蛋白酶体19S调节性颗粒亚基PSMD11作为靶点用于预防或治疗癌症的制作方法

技术特征：
1.一种蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11的下调剂、或psmd11基因的下调剂的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗肿瘤药物或组合物，所述药物或组合物用于预防或治疗人体内kras突变激活所引起的癌症。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11的下调剂选自下组：(a)、降低psmd11活性的物质；(b)、下调psmd11的表达水平、稳定性或有效作用时间的物质。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述psmd11多肽的下调剂为：psmd11的结合多肽、psmd11的化学小分子下调剂、psmd11修饰多肽修饰酶或其组合。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述psmd11基因的下调剂为：抑制psmd11基因启动子驱动表达能力的下调剂、psmd11基因特异性的过表达多肽、psmd11基因特异性的基因组编辑或mrna分子下调剂或其组合，包括但不限于crispr/cas9分子，sirna分子、crispr/casrx分子等。5.如权利1要求所述的用途，其特征在于，所述的kras突变激活所引起的癌症选自下组：乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、淋巴癌、甲状腺癌；进一步优选的，所述的肿瘤为胰腺癌；最优选的，所述的肿瘤为kras突变激活所引起的胰腺癌。6.如权利1要求所述的用途，其特征在于，所述蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11选自下组：(a)、氨基酸序列如seq id no.2所示的多肽；(b)、氨基酸序列如seq id no.2所示的多肽的截短体；(c)、将(a)或(b)所示的氨基酸序列经过一个或多个(通常为1
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60个，较佳地1
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30个，更佳地1
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20个，更佳地1
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10个，更佳地1
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5个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的具有(a)或(b)多肽功能的psmd11衍生物，或其活性片段；(d)、氨基酸序列序列与seq id no.2所示的氨基酸序列相比，同源性≥90％(较佳地≥95％，更佳地≥98％，最佳地≥99％)的psmd11衍生物，或其活性片段。7.一种抑制肿瘤细胞的方法，其特征在于，包括步骤如下：在蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11下调剂或psmd11基因下调剂存在的条件下，处理肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞生长。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，与对照肿瘤细胞相比，所述肿瘤细胞中psmd11亚基的活性降低20％以上，较佳地降低50％以上，更佳地降低80％以上；所述肿瘤细胞中psmd11的基因表达水平降低20％以上，较佳地降低50％以上，更佳地降低80％以上。9.蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11或其编码基因的用途，用于制备对肿瘤进行预防或治疗的药物；进一步优选的，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、淋巴癌；最优选的，所述的肿瘤为胰腺癌。10.特异性识别蛋白酶体19s调节性颗粒亚基psmd11或其编码基因的试剂的用途，用于制备诊断或预后肿瘤的试剂或试剂盒；进一步优选，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、淋巴癌、甲状腺癌；最优选的，所述的肿瘤为胰腺癌。

技术总结
本发明涉及蛋白酶体19S调节性颗粒亚基PSMD11作为靶点用于预防或治疗癌症。本发明首次证明PSMD11对于Kras癌基因诱导的胰腺癌细胞是一个重要的存活因子。在胰腺癌小鼠模型中PSMD11单等位基因或双等位基因条件性敲除可完全阻断胰腺癌的发生和进展，并显著延长胰腺癌小鼠的生存期。急性敲除PSMD11可在体内外诱导大量胰腺癌细胞凋亡和肿瘤消退。并且PSMD11单等位基因敲除后未发现对小鼠有明显的毒副作用，证实PSMD11是胰腺癌或其他癌症治疗和预防的有效靶点。防的有效靶点。


技术研发人员：亓同钢 王乐乐 赵林林 赵金铭 张莹莹
受保护的技术使用者：山东大学第二医院
技术研发日：2021.09.27
技术公布日：2021/12/13