一种2,4-二酰基取代环己醇的氢化去-[2+2+2]环裂解方法与流程

一种2,4
‑
二酰基取代环己醇的氢化去
‑
[2 2 2]环裂解方法
技术领域
[0001]
本发明属于化工技术领域，涉及一种2,4
‑
二酰基取代环己醇的氢化去
‑
[2 2 2]环裂解方法，具体涉及一种稀土催化氢解2,4
‑
二酰基取代环己醇，实现去
‑
[2 2 2]裂环反应的方法。


背景技术：

[0002]
现有技术公开了，在天然先导药物分子结构优化、生物质及有害废弃物降解转化成有价值的小分子过程中，当前面临的最重要和最大的挑战课题之一是拆解惰性饱和六元碳环结构(med.res.rev.2004，24,182
‑
212；j.med.chem.2013，56,9673
‑
9682；top.catal.2018，61,183
‑
198)。数十年来，虽然有关碳
‑
碳键活化吸引了广大化学工作者浓厚的研究兴趣，但是有限数量的已知去
‑
[2 2 2]环加成反应主要限于张力环并六元碳环的扩环异构，如顺式
‑
三(环丙烷)并环己烷和三(环丁烷)并环己烷通过扩环异构形成相应的9元或12元环轮烯(angew.chem.int.ed.2007,46,6894
‑
6898；j.chem.soc.,perkin trans.1999,2,2349
‑
2355.)，且反应条件苛刻。温和条件下，同时断裂非张力六元碳环的三个或更多碳
‑
碳键的反应迄今尚未见报道。烯烃连续插入m
‑
c键已经成为合成碳骨架聚合物和碳环化合物时高效构建c
‑
c键的重要工具(j.am.chem.soc.2012,134,715
‑
722；j.am.chem.soc.2019,141,12624
‑
12633.)。但遗憾的是，其逆反应，即金属烷基配合物的连续β
‑
碳消除反应却鲜有报道(chem.eur.j.2013,19,540
‑
547.)，其原因主要是因为大部分金属烷基配合物在可以发生c
‑
c键断裂的条件下，具有优先发生β
‑
h消除反应的倾向。金属烷基配合物通过β
‑
c消除释放烯烃分子在热力学上是不利的过程(j.am.chem.soc.2019,141,18630
‑
18640.)。
[0003]
大量研究结果表明，从六元碳环切除2个或4个环碳原子片段是一种有效地提高某些天然产物生物活性和降低其成瘾性(或毒性)的有效方法(med.res.rev.2004，24,182
‑
212；j.med.chem.2013，56,9673
‑
9682；nature,2021,589,474
–
479.)。然而，通过连续氢解非张力非极性c(sp3)
‑
c(sp3)键的方法，实现氢化去[2 2 2]
‑
或[2 4]
‑
环裂解却尚未成功。研究揭示，连续氢解非张力非极性c(sp3)
‑
c(sp3)键之所以困难，主要是源于三方面的因素：(1)相关c
‑
c键键能高，反应在热力学上不利；(2)普通催化剂很难直接与目标c
‑
c键发生作用；(3)所需条件下，常常更易发生c
‑
h键或其它官能团的活化。有研究显示，在均相催化反应中，当前常见的惰性c
‑
c键活化催化剂是后过渡金属，其c
‑
c键断裂主要是通过低价金属物种插入c
‑
c键或金属络合物中间体的β
‑
碳消除反应实现。由于缺乏螯合作用帮助时金属很难接近c
‑
c单键及后过渡烷基络合物中间体更倾向发生β
‑
h消除反应而不是β
‑
c消除反应等原因，造成了可断裂的c
‑
c键范围受限并难以发生c
‑
c键连续断裂。本领域周知，稀土
‑
氢键与稀土
‑
碳键的键能之差比对应的过渡金属小，这将有利于阻止竞争β
‑
h竞争消除反应发生；还有，稀土金属与过渡金属的性质差异决定了二者与相同基质反应时存在化学选择性和区域选择性差异。因此，利用稀土金属发展与过渡金属具有互补性的活化c
‑
c键方法值得期待，必将成为未来的新研究热点。遗憾的是，当前温和条件下稀土催化的c
‑
c键氢解反应
研究还是一片空白。
[0004]
基于现有技术的现状，本技术的发明人拟提供一种2,4
‑
二酰基取代环己醇的氢化去
‑
[2 2 2]环裂解方法，具体涉及一种稀土催化氢解2,4
‑
二酰基取代环己醇，实现去
‑
[2 2 2]裂环反应的方法。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种在有内在更活泼的不饱和官能团存在时能实现多个c(sp3)
‑
c(sp3)键连续氢解的策略，实现式(i)所示化合物发生氢化去
‑
[2 2 2]裂环反应的方法。具体涉及一种2,4
‑
二酰基取代环己醇的氢化去
‑
[2 2 2]环裂解方法，尤其是一种稀土催化氢解2,4
‑
二酰基取代环己醇，实现去
‑
[2 2 2]裂环反应的方法。本发明能填补稀土催化领域的空白，为c(sp3)
‑
c(sp3)键活化研究开辟新局面，解决有机合成和资源循环利用过程中稳定六元碳环难以发生环碎裂问题。
[0006]
具体的，
[0007]
本发明的2,4
‑
二酰基取代环己醇的氢化去
‑
[2 2 2]环裂解方法，包括如下步骤：
[0008]
氮气保护下，在稀土催化体系中，以式(i)所示化合物为反应物，以二级醇(胺)类化合物作为氢源，通过选择性碳
‑
碳单键连续氢解，实现去
‑
[2 2 2]裂环反应，得到氢解产物(ii)和(ⅲ)；其反应式为：
[0009][0010]
上式中，代表性的环已醇如式中所示；
[0011]
所述的催化剂为稀土烷基配合物、稀土芳基配合物、稀土胺基配合物、稀土烷氧基配合物、稀土烃硫基配合物、稀土脒基配合物等。
[0012]
所述稀土金属为sc、y、la、ce、pr、nd、sm、eu、gd、tb、dy、ho、er、tm、yb、lu；
[0013]
所述的溶剂为甲苯、二甲苯、dmf、thf、己烷；
[0014]
所述的氢源包括：二级醇，二级胺；所述的氢源优选为：二芳基甲醇。
[0015]
以摩尔比计算：式(i)化合物/稀土催化剂为1/0.005
‑
0.30，式(i)化合物/氢源为1/0.8
‑
5。
[0016]
氢解化合物(i)的反应温度为20
‑
150℃，优选60
‑
110℃。
[0017]
其特征在于，氢解化合物(i)的反应时间1
‑
72h。
[0018]
本发明的催化转移氢化裂解2,4
‑
二酰基取代环己醇的方法，与现有的工艺路线相比较，具有以下优点：
[0019]
1)传统的环己醇开环反应通常只能断裂1根碳
‑
碳键，2
‑
酰基取代环己醇的开环(去aldol反应)需要多步反应过程才能实现(chem.rev.2021，121,300
‑
326；angew.chem.int.ed.2016，55,15319
‑
15322；eur.j.org.chem.2020，420
–
423)；而本方法首次实现了环己醇的3个环碳
‑
碳键同时断裂，这也是首例六元碳环的氢化去
‑
[2 2 2]裂环反
应。
[0020]
2)本发明所述氢化去
‑
[2 2 2]裂环反应方法具有操作简便，官能团兼容性好，选择性高，无需额外添加剂，产物分离提纯简便，催化剂易得或制备。
[0021]
3)环己醇结构单元广泛存在于天然产物和人工化学合成产品中，本发明方法对于通过裂环反应简化修饰已有天然产物或复杂药物分子具有较好的潜在应用前景。
[0022]
采用本发明方法可以实现克级的碳
‑
碳键氢解反应，得到相应的还原产物；此外，反应条件温和，操作简便，反应选择性可控性强。
具体实施方式
[0023]
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但所述实施例并不限制本发明的保护范围.
[0024]
实施例1
[0025]1‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇的氢化环裂解：
[0026][0027]
氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、(4
‑
甲氧基苯基)苄醇(0.55mmol)和催化剂y[n(sime3)2]3(1mol％)，100℃于2ml甲苯中反应24h，氢解产物苯乙酮和1，3二苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为62％和67％。
[0028]
实施例2氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.55mmol)和催化剂y[ch2(sime3)]3(5mol％)，60℃于2ml二甲苯中反应72h，苯乙酮和1，3二苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为67％和70％。
[0029]
实施例3氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.55mmol)和催化剂y(ochph2)3(5mol％)，100℃于2ml二甲苯中反应12h，苯乙酮和1，3二苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为71％和72％。
[0030]
实施例4氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.40mmol)和催化剂la(ochph2)3(10mol％)，120℃于2ml二甲苯中反应12h，苯乙酮和1，3二苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为67％和70％。
[0031]
实施例5氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(2.5mmol)和催化剂y(sph)3(5mol％)，120℃于2ml二甲苯中反应24h，苯乙酮和1，3二苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为47％和45％。
[0032]
苯乙酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98
‑
7.95(m,2h),7.58
‑
7.55(m,1h),7.48
‑
7.44(m,2h),2.61(s,3h)；
[0033]
1，3二苯基
‑1‑
丙酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99
‑
7.97(m,2h),7.59
‑
7.56(m,1h),7.49
‑
7.46(m,2h),7.34
‑
7.21(m,5h),3.33(t,j＝7.7hz,2h),3.11
‑
3.07(m,2h)。
[0034]
实施例6
[0035]1‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇的氢化环裂解：
[0036][0037]
氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、(4
‑
甲氧基苯基)苄醇(0.56mmol)和催化剂y[n(sime3)2]3(5mol％)，110℃于2ml dmf中反应12h，苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对甲基苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为76％和氢解产物78％。
[0038]
实施例7氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.56mmol)和催化剂y(ochph2)3(5mol％)，60℃于2ml thf中反应72h，苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对甲基苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为52％和60％。
[0039]
1，3二苯基
‑1‑
丙酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.99(d,j＝7.48hz,2h),7.59(t,j＝7.24hz,1h),7.49(t,j＝7.68hz,2h),7.20
–
7.14(m,4h),3.32(t,j＝7.36hz,2h),3.07(t,j＝7.84hz,2h),2.36(s,3h)。
[0040]
实施例8
[0041]1‑
苯基
‑
3，5
‑
二对溴苯基
‑
2，4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇的氢化环裂解：
[0042][0043]
氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3，5
‑
二对溴苯基
‑
2，4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二异丁胺(2.5mmol)和催化剂sm[n(sime3)2]3(10mol％)，80℃于2ml己烷中反应72h，氢解产物苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对溴苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为65％和71％。
[0044]
实施例9氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3，5
‑
二对溴苯基
‑
2，4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.50mmol)和催化剂cp2yph(3mol％)，110℃于2ml二甲苯中反应24h，苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对溴苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为75％和78％。
[0045]
1苯基
‑3‑
对溴苯基
‑1‑
丙酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.99(d,j＝7.48hz,2h),7.59(t,j＝7.24hz,1h),7.49(t,j＝7.68hz,2h),7.20
–
7.14(m,4h),3.32
[0046]
实施例10
[0047]1‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇的氢化环裂解：
[0048][0049]
氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二苯甲醇(0.55mmol)和催化剂lu[ch2c6h4(nme2‑
o)]3(2mol％)，80℃于2ml甲苯中反应48h，苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对甲氧基苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为73％和71％。
[0050]
实施例11氮气保护下，加入原料1
‑
苯基
‑
3,5
‑
二对甲苯基
‑
2,4
‑
二苯甲酰基
‑1‑
环己醇(0.50mmol)、二异丙基胺(2.0mmol)和催化剂yph3(20mol％)，110℃于2ml甲苯中反应72h，苯乙酮和1
‑
苯基
‑3‑
对甲氧基苯基
‑1‑
丙酮的分离收率分别为41％和45％。
[0051]1‑
苯基
‑3‑
对甲氧基苯基
‑1‑
丙酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99
–
7.96(m,2h),7.59
–
7.55(m,1h),7.49
–
7.45(m,2h),7.20
–
7.18(m,2h),6.85(d,j＝8.6hz,2h),3.81(s,3h),3.28(t,j＝7.7hz,2h),3.02(t,j＝7.7hz,2h)。
[0052]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。