OAB-14合成工艺的制作方法

oab
‑
14合成工艺
技术领域
1.本发明涉及oab
‑
14合成工艺的改进，属于药物合成技术领域。


背景技术：

2.oab
‑
14，化学名称为4
‑
(3
‑
(2
‑
氨乙基)脲基)
‑
n
‑
(1,1,4,4,5,5,8,8
‑
八甲基
‑
1,2,3,4,5,6,7,8
‑
八氢蒽
‑9‑
基)苯甲酰胺，是我公司在研的一类新药，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔兹海默症发病机制非常复杂，目前有很多学说，比较公认的有胆碱能学说、aβ淀粉样蛋白斑块学说、tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激学说等等，针对这些学说都有一些相应的在研药物，目前主要集中在aβ淀粉样蛋白、tau蛋白等靶点，但减少aβ淀粉样蛋白产生的γ分泌酶抑制剂相继在ⅲ期临床试验失败，加上针对aβ淀粉样蛋白的疫苗an
‑
1792的失败，使研究方向转移到增加aβ淀粉样蛋白清除、减少tau蛋白过度磷酸化和γ分泌酶调节剂等。
3.oab
‑
14是基于science杂志报道aβ淀粉样蛋白清除化合物bexarotene这种作用机制改造得到一类结构全新的化合物中的一个，oab
‑
14能明显减少脑内aβ淀粉样蛋白沉积和降低tau蛋白过度磷酸化，明显改善app/ps1双转基因ad模型小鼠学习记忆障碍。
4.之前生产工艺(参看下面的反应流程)，是用4
‑
氨基
‑
n
‑
(1,1,4,4,5,5,8,8
‑
八甲基
‑
1,2,3,4,5,6,7,8
‑
八氢蒽
‑9‑
基)苯甲酰胺(简称中间体7或oab
‑
14
‑
7)先与三光气反应得到酰氯中间体，然后酰氯中间体再与乙二胺反应得到目标产物。由于此酰氯中间体非常活泼，非常容易发生其他副反应。在采用之前工艺生产过程中，本步骤会生成大量的不溶物，初步推测为聚合物，但是由于此不溶物难溶于常用溶剂，所以常规分析无法对其进行定性，同时不溶物的生成大大降低了反应收率。在一个原料药的最后一步关键合成工艺造成这么大的物料损失，说明此步工艺是失败的，所以我们有必要对本步工艺进行改进，目的是得到收率更高，质量更好的产品，从而证明此工艺优化的可行性。
[0005][0006]
为了避免之前工艺的弊端，我们用氯甲酸苯酯代替三光气进行反应，此时得到的苯酯中间体由于有较大的空间位阻，同时缺少了活性基团，所以不会再产生之前的副反应。这在我们中试生产过程中已经进行了验证，之前工艺得到的粗品在配量的60倍体积质量比
溶剂存在下，热滤后会有大量不溶物被活性炭吸附，说明反应副产生成了大量的不溶物。但是改进后的工艺在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后没有任何固体不溶物被活性炭吸附，说明没有不溶物生成。新工艺的改进，对反应收率有较大的提高，同时质量也较之前工艺要好一些，粗品含量可以达到99.0％以上，满足了我们为制剂进行动物实验备料的条件。
[0007]


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了oab
‑
14合成工艺：
[0009]
(1)在oab
‑
14的中间体7或oab
‑
14
‑
7中加入无水碳酸钾，再吸入二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；
[0010]
(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；
[0011]
(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，tlc确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到oab
‑
14。
[0012]
所述的oab
‑
14合成工艺：
[0013]
氯甲酸苯酯用量为1.5eq.～5eq.；
[0014]
苯酯中间体反应时间为3～6.5h；
[0015]
无水碳酸钾用量为1eq.～4eq.；
[0016]
乙二胺用量为4eq.～16eq.；
[0017]
三乙胺用量为2eq.～4eq.；
[0018]
粗品反应时间为2～5h。
[0019]
所述的oab
‑
14合成工艺：
[0020]
氯甲酸苯酯用量为2.5eq.；
[0021]
苯酯中间体反应时间为5.5h；
[0022]
无水碳酸钾用量为2.5eq.；
[0023]
乙二胺用量为8eq.；
[0024]
三乙胺用量为3eq.；
[0025]
粗品反应时间为3h。
附图说明
[0026]
附图1为：实施例1苯酯中间体hplc谱图；其色谱峰：
[0027]
色谱峰结果
[0028] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12159710714840.059 45301.2022690209085367531.7313.7752971.1433.233011737674168118297.1973.2249931.1043.584101177111970.838 3240 54.2901716121460.142 71110.8665.38622442570.0194.8680620.9775.81917151120.0141.3436861.09
[0029]
附图2为：实施例2苯酯中间体hplc谱图；其色谱峰：
[0030]
色谱峰结果
[0031] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾1215942488750.039 44391.2522433763411300.0701.743090 32691164821285041.5191.5553101.1743.23010397102152246495.8303.2551771.0953.5848343992150.769 312864.2891451718360.13472730.9175.38816411830.0155.07919085.85317615451541.6240.778912.55
[0032]
附图3为：实施例3苯酯中间体hplc谱图；其色谱峰：
[0033]
色谱峰结果
[0034]
保留时间面积峰高％面积usp分高度usp理论塔板数usp拖尾1213117323930.01450471.2622.42730314550.0241.702339 32.643283068483912.2731.1348191.0843.152120117761656335396.4662.9343831.0253.474110510125970.887 2714 63.6711788723640.144
ꢀꢀꢀ
74.1441857921850.149 58080.8384.6591048680.008
ꢀꢀꢀ
95.16228102820.023 61881.00108.1991444390.012 12511.73
[0035]
附图4为：实施例4苯酯中间体hplc谱图；其色谱峰：
[0036]
色谱峰结果
75.6411039680.008
ꢀꢀꢀ
[0047]
附图8为：实施例8苯酯中间体hplc谱图；其色谱峰：
[0048]
色谱峰结果
[0049] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.15819924320.015 47991.2022.42841164230.031 1239 32.6896660781183625.027 53001.1343.22812360512175933693.2873.2249531.0953.581122288138400.9231.553821 64.2882095526330.1582.9872410.8874.9001148970.0092.263776 85.38731103400.0231.657632 95.8166481724490.4890.9012721.94108.64649093230.0375.0570530.98
[0050]
附图9为：实施例1粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0051]
色谱峰结果
[0052] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.41528934050.01924761.0322.694112514210150.7231.6459711.1333.34440996790.0264.24709243.58135655670.0231.4275531.1254.28432364430.0213.8779250.9867.2331543785230920699.1883.354290.62
[0053]
附图10为：实施例2粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0054]
色谱峰结果
[0055] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.41732244540.021 25070.9522.692112440209240.7241.6258531.1333.20227892660.01843.34258039430.037 6754 53.57749287720.0321.3972131.1364.28241725770.0273.8779901.0377.2541540511030864399.1423.364320.62
[0056]
附图11为：实施例3粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0057]
色谱峰结果
[0058] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.69399008183850.787 58721.13
23.34539506930.0314.357548 33.58037485910.0301.4572421.1944.28531924400.0253.8982591.0557.1371247475925784599.1273.254030.62
[0059]
附图12为：实施例4粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0060]
色谱峰结果
[0061] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.44261178110400.413 45381.0922.693123812220780.8361.7358571.2333.34445787740.0314.277262 43.58039626250.0271.4374661.1854.28534364770.0233.8980921.0367.2471460799629924698.6703.414440.62
[0062]
附图13为：实施例5粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0063]
色谱峰结果
[0064] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.41322813040.01921970.8922.696102309191990.8501.6259541.1233.35328725060.0244.4177101.0643.59022753510.0191.4673961.3254.29823963400.0203.9283571.0666.8661192199122838499.0682.803040.63
[0065]
附图14为：实施例6粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0066]
色谱峰结果
[0067] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾1241522172950.01822851.0522.695109949205110.8851.605g311.1333.35232375630.0264.3975421.0443.58721393300.0171.4372601.2254.29624883430.0203.8680691.0266.9571230521023684699.0342.863290.63
[0068]
附图15为：实施例7粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0069]
色谱峰结果
[0070]
保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板
数
usp
拖尾
12.41435464780.024241209522.698111874206220.7561.6657981.1333.12919131900.013
43.35544937290.030 675753.59139676040.0271.3970661.1964.30236354880.0253.8479571.0177.2391466668029704499.1253.404450.65
[0071]
附图16为：实施例8粗品hplc谱图；其色谱峰：
[0072]
色谱峰结果
[0073] 保留时间面积峰高％面积usp分离度usp理论塔板数usp拖尾12.4255999698720.383 36901.1622.694197676358451.2611.7457501.1433.12631773570.020
ꢀꢀꢀ
43.349711210780.045 6232 53.58658117970.0371.316250 64.29350076900.0323.6878531.0977.1971539993127901398.2222.933190.62
具体实施方式
[0074]
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
[0075]
实施例1
[0076]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(20.1g，2.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5.5h。
[0077]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.47g白色固体。
[0078]
hplc检测含量97.197％，另外oab
‑
14
‑
7残留1.731％，收率81.17％。
[0079]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(9g，6eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.51g oab
‑
14粗品。
[0080]
hplc检测含量99.188％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.723％，苯酯中间体残留0.026％；收率81.66％.
[0081]
实施例2
[0082]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(20.80g，3.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(24.2g，3.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5h。
[0083]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到18.97g白色固体。
[0084]
hplc检测含量95.83％，另外oab
‑
14
‑
7残留1.519％，收率70.71％。
[0085]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(5.07g，2eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至
回流。回流反应3.5h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.54goab
‑
14粗品。
[0086]
hplc检测含量99.142％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.724％，苯酯中间体残留0.037％；收率83.12％。
[0087]
实施例3
[0088]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(24.26g，3.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(28.2g，3.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4.5h。
[0089]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.63g白色固体。
[0090]
hplc检测含量96.466％，另外oab
‑
14
‑
7残留2.273％，收率81.16％。
[0091]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(15g，10eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.23goab
‑
14粗品。
[0092]
hplc检测含量99.127％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.787％，苯酯中间体残留0.031％；收率79.17％。
[0093]
实施例4
[0094]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(27.73g，4.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(32.2g，4.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4h。
[0095]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.56g白色固体。
[0096]
hplc检测含量95.550％，另外oab
‑
14
‑
7残留2.955％，收率80.13％。
[0097]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.1g，4eq.)，乙二胺(18g，12eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4.5h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到6.81goab
‑
14粗品。
[0098]
hplc检测含量98.670％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.836％，苯酯中间体残留0.031％；收率74.93％。
[0099]
实施例5
[0100]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(13.86g，2.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(36.2g，4.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.5h。
[0101]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到22.37g白色固体。
[0102]
hplc检测含量96.417％，另外oab
‑
14
‑
7残留2.305％，收率83.89％。
[0103]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(21g，14eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升
温至回流。回流反应5h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到5.08goab
‑
14粗品。
[0104]
hplc检测含量99.068％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.850％，苯酯中间体残留0.024％；收率55.62％。
[0105]
实施例6
[0106]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(10.40g，1.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(40.3g，5.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.0h。
[0107]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到20.98g白色固体。
[0108]
hplc检测含量97.087％，另外oab
‑
14
‑
7残留1.622％，收率79.23％。
[0109]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(6.33g，2.5eq.)，乙二胺(24g，16eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2.5h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到4.64goab
‑
14粗品。
[0110]
hplc检测含量99.034％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.885％，苯酯中间体残留0.026％；收率50.43％。
[0111]
实施例7
[0112]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(6.93g，1.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(16.08g，2.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6h。
[0113]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到17.56g白色固体。
[0114]
hplc检测含量96.469％，另外oab
‑
14
‑
7残留2.275％，收率65.89％。
[0115]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.13g，4eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.56goab
‑
14粗品。
[0116]
hplc检测含量99.125％，另外oab
‑
14
‑
7残留0.756％，苯酯中间体残留0.030％；收率82.77％。
[0117]
实施例8
[0118]
在500ml四口瓶中加入oab
‑
14
‑
7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(12.07g，1.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6.5h。
[0119]
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.32g白色固体。
[0120]
hplc检测含量93.287％，另外oab
‑
14
‑
7残留5.027％，收率77.36％。
[0121]
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(6g，4eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回
流。回流反应3h，tlc确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.11goab
‑
14粗品。
[0122]
hplc检测含量98.222％，另外oab
‑
14
‑
7残留1.261％，苯酯中间体残留0.045％；收率79.77％。