一种具有治疗糖尿病足的外用制剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及临床疾病预防领域，具体是一种具有治疗糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳及其制备方法。


背景技术：

2.糖尿病足是糖尿病综合因素引起的足部疼痛、皮肤深溃疡、肢端坏疽等病变总称，是糖尿病慢性并发症之一。
3.足部溃疡是糖尿病的一种表现，主要是因为患者下肢血管狭窄或阻塞，使得足部的血流供应明显减少，容易合并严重感染，而且伤口不易愈合，最终形成溃疡，严重者甚至需要截肢。由于糖尿病患者还容易出现周围神经的病变，足部的保护性感觉减退或丧失，一旦出现炎症、外伤等，患者往往不能及时感知，导致病变扩大并造成严重后果。
4.因此糖尿病患者的足部保护就显得十分重要。而目前，市场上尚无专用于糖尿病病人足部防护的防护用品。


技术实现要素：

5.鉴于现有技术的缺陷，本发明一种具有治疗糖尿病足的外用制剂及其制备工艺。所述外用制剂主要由以下原料制备而成：甘油、起泡剂、纯净水、尿素、中药提取液、海鱼表皮粘液提取液、酯类物质组成。
6.具体而言，本发明的外用制剂，以体积重量比计算，含有以下组分：
[0007][0008]
进一步优选为：
[0009][0010]
进一步地，所述的外用制剂还可以添加中药提取液，所述的中药提取液可以是红
花提取液、连翘提取液、金银花提取液、紫草提取液中的一种或多种组合。
[0011]
进一步地，海鱼表皮粘液提取液来自海鱼可以是鳕鱼、石斑鱼、三文鱼、金枪鱼、黄花鱼、带鱼、鲳鱼、鲅鱼、多宝鱼中的一种。
[0012]
进一步地，发泡剂选自椰子油、氨基酸、橄榄油、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠中的一种或多种。更进一步地，以体积比计算，发泡剂选自氨基酸和椰子油，以重量体积比计算，氨基酸：橄榄油＝2:3。
[0013]
进一步地，酯类物质选自磷脂、月桂酸、豆蔻酸、甘油三酯、卵磷脂、胆固醇、吐温80和去氧胆酸钠中的一种或多种。更进一步地，酯类物质选自甘油三酯和胆固醇，以重量比计算，甘油三酯：胆固醇＝1:1。
[0014]
进一步地，为了提高糖尿病足的治疗效果，本发明的中药提取物提取工艺：
[0015]
1)粗提：物料加入蒸馏水，水浴振荡温度45
‑
5℃，20
‑
40min，振荡频率80
‑
150 转/分，在振荡条件下进行提取滤液，旋转蒸发器中减压浓缩至，提取温度在50
‑
60℃、溶剂ph值在8.5
‑
9.5，提取3次，合并滤液备用；
[0016]
2)精提：采用大孔吸附树脂nka吸附步骤1)的滤液，吸附流速5ml/min，用50％的乙醇水溶液解吸剂，解吸流速2bv/h，精提产物浓缩室温避光放置。
[0017]
进一步地，本发明的中药提取物提取工艺：
[0018]
1)粗提：中药物料加入蒸馏水(液料比20ml/g)，水浴振荡温度55℃，维持30min，振荡频率120转/分，在振荡条件下进行提取滤液，旋转蒸发器中减压浓缩至，提取温度在55℃、溶剂ph值在9.0，提取3次合并滤液，备用。
[0019]
2)精提：精提：采用大孔吸附树脂nka吸附步骤1)的滤液，吸附流速5ml /min，用50％的乙醇水溶液解吸剂，解吸流速2bv/h，精提产物浓缩室温避光放置，备用。
[0020]
进一步地，本发明的海鱼表皮粘液提取液制备工艺：
[0021]
1)取海鱼若干条，放在纯净水中，加入5％氯化钠溶液，水温低于20℃用，喂养2
‑
3天，纯净水过滤，过滤之后的清水，弃之，过滤物备用；
[0022]
2)将海鱼解剖，取其表皮并置于高速组织捣碎机中，以4000～4500r/min 的转速粉碎35～45min，得到匀浆液，并与步骤1)的过滤物混合，搅拌均匀，得到混合液；
[0023]
3)将步骤2)混合液，再加入纯净水混合，浓缩至相对密度1.1
‑
1.15，然后再浓缩液中加入100％的乙醇使体积分数达到70％，旋转蒸干，收集沉淀物，
[0024]
沉淀物加入适量的纯净水制成胶体，即得海鱼表皮粘液提取液。
[0025]
进一步地，本发明所述的制剂为为外用制剂，进一步优选为外用膏剂，所述的外用膏剂为软膏剂、糊剂、涂膜剂、搽剂、泡沫乳中的一种或多种。所述的外用膏剂为泡沫乳。
[0026]
本发明的第二个目的在于，提供了泡沫乳的组分和制备工艺：
[0027][0028]
1)现将海鱼表皮粘液与甘油、水和尿素混合，加入中药提取物、酯类物质，最后加入发泡剂的混合液，在无菌的环境以及45～50℃温度下搅拌10
‑
30min；
[0029]
2)混合液置入慕斯瓶中，备用。
[0030]
与现有技术相比，本发明采用了药理实验和临床实验分别证实了本发明的外用制剂具有治疗作用，以小鼠为例在治疗后第7、10、14天，本发明外用制剂治疗效果可以看出，本发明的外用制剂能有效防止糖尿病足的湿润，不易干裂，及改善皮肤局部血液循环的综合作用，从而有效减少与避免糖尿病足部的发生，很大程度上可以阻断糖尿病足的病程发展。
[0031]
本发明的外用制剂使用方便，成本低，携带更为方便，工艺相对简单，适合进一步的工业化大生产。
附图说明
[0032]
图1：使用本发明的实施例5的泡沫乳治疗1天之后糖尿病足前后的变化。
具体实施例
[0033]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034]
实施例1：本发明所述的中药提取物提取工艺具体如下：
[0035]
1)粗提：中药物料加入蒸馏水(液料比20ml/g)，水浴振荡温度55℃，维持30min，振荡频率120转/分，在振荡条件下进行提取滤液，旋转蒸发器中减压浓缩至，提取温度在55℃、溶剂ph值在9.0，提取3次合并滤液，备用。
[0036]
2)精提：精提：采用大孔吸附树脂nka吸附步骤1)的滤液，吸附流速5ml /min，用50％的乙醇水溶液解吸剂，解吸流速2bv/h，精提产物浓缩室温避光放置，备用。
[0037]
所述的中药原材料为红花、连翘、金银花、紫草中的任意一种也可以是两种以上进行混提。
[0038]
实施例2：海鱼表皮粘液提取液制备工艺：
[0039]
1)取海鱼10kg若干条，放在1.5l纯净水中，加入5％氯化钠溶液(水：氢氧化钠的体积比为1:0.15)，水温控制在15
‑
20℃，喂养2
‑
3天，纯净水过滤，过滤之后的清水，弃之，过滤
物备用；
[0040]
2)将海鱼解剖，取其表皮并置于高速组织捣碎机中，以4000～4500r/min的转速粉碎35～45min，得到匀浆液，并与步骤1)的过滤物混合，搅拌均匀，得到混合液；
[0041]
3)将步骤2)混合液加入纯净水混合，浓缩至相对密度1.1
‑
1.15，然后再向浓缩液中加入100％的乙醇使体积分数达到70％，旋转蒸干，收集沉淀物，沉淀物加入纯净水(以g/ml计算，沉淀物：水＝1:0.5)，制备成胶体，即得海鱼表皮粘液提取液。
[0042]
所述的海鱼表皮粘液提取液来自海鱼可以是鳕鱼、石斑鱼、三文鱼、金枪鱼、黄花鱼、带鱼、鲳鱼、鲅鱼、多宝鱼中的一种或者两种以上的鱼种进行混合提取。具体见实施例各组。
[0043]
实施例3：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0044][0045]
制备方法：
[0046]
1)现将鳕鱼表皮粘液提取液与甘油、水和尿素混合，加入甘油、胆固醇，最后加入氨基酸、橄榄油的混合液，在无菌的环境以及45～50℃温度下搅拌 10
‑
30min；
[0047]
2)混合液置入慕斯瓶中，备用。
[0048]
实施例4：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0049][0050][0051]
制备方法：
[0052]
1)现将鳕鱼表皮粘液提取液与甘油、水和尿素混合，加入红花提取液、甘油、胆固醇，最后加入氨基酸、橄榄油的混合液，在无菌的环境以及45～50℃温度下搅拌10
‑
30min；
[0053]
2)混合液置入慕斯瓶中，备用。
[0054]
实施例5：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0055][0056]
制备方法：
[0057]
1)现将鳕鱼表皮粘液提取液与甘油、水和尿素混合，加入红花提取液、甘油、胆固醇，最后加入氨基酸、橄榄油的混合液，在无菌的环境以及45～50℃温度下搅拌10
‑
30min；
[0058]
2)混合液置入慕斯瓶中，备用。
[0059]
实施例6：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0060][0061][0062]
制备方法同实施例3。
[0063]
实施例7：一种用于糖尿病患者足部皮肤的乳膏剂组成，以体积比计算，具体如下：
[0064][0065]
乳膏剂的制备方法为：
[0066]
1)现将鳕鱼表皮粘液提取液与甘油、水和尿素混合，加入红花提取液、甘油、胆固醇，最后加入氨基酸、橄榄油的混合液，在无菌的环境以及45～50℃温度下搅拌10
‑
30min；
[0067]
2)混合液置入包装瓶中，备用。
[0068]
实施例8：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0069][0070][0071]
制备方法同实施例3。
[0072]
对比实施例1：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0073][0074]
制备方法同实施例3。
[0075]
对比实施例2：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0076][0077]
制备方法同实施例3。
[0078]
对比实施例3：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0079][0080][0081]
制备方法同实施例3。
[0082]
对比实施例4：一种用于糖尿病患者足部皮肤的泡沫乳组成，以体积比计算，具体如下：
[0083][0084]
制备方法同实施例3。
[0085]
验证实施例
[0086]
1)本发明的药物组合物的抗菌试验
[0087]
1.1材料和方法
[0088]
1)菌种和培养基：沙氏培养基，金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌和绿脓杆
[0089]
菌(以上菌种均购自北京北纳创联生物技术研究院)。
[0090]
2)药物：按照本发明实施例3～8，对比例1～4的原料和方法制成的药物组合物原液。
[0091]
3)方法：制备沙氏培养基并装入锥形瓶中，湿热灭菌。用无菌方法分别取本发明实施例3
‑
6，对比例1～4与灭菌生理盐水1∶20稀释液各1ml注入消毒的平皿内，每个剂量组10个平皿(平皿直径为10cm)，然后倾入沙氏培养时接种上述四种菌(直径约0.5mm的菌团)。保温(37℃)培养6天。观察菌落生长状态以及有无杂菌生长，测量菌落直径(mm)并与空白组比较。
[0092]
表1各实施例组的抗菌效果(n＝10)
[0093][0094]
注：与对比实施例1对比，
*
p＜0.05，
&
p＜0.01；
[0095]
与对比实施例4对比，
#
p＜0.05，
@
p＜0.01；
[0096]
由上表1可知，本发明实施例3
‑
6有明显的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等致病菌有明显的抑制或杀灭作用，可以看出的是，实施例5
‑
8的抗菌效果优于实施例3
‑
4，而实施例3
‑
4的抗菌效果优于对比实施例1
‑
4。
[0097]
2)临床实验及典型病例
[0098]
(一)本发明中药组合物治疗糖尿病足的临床疗效观察
[0099]
1资料与方法
[0100]
1.1一般资料
[0101]
选2019年1月
‑
2021年9月期间山东省立医院收治的糖尿病足溃疡(dfu) 患者，选择其中符合临床试验标准的30例作为研究对象，通过随机数字表随机分为观察组和对照组。
[0102]
观察组共10例，其中男5例，女5例；年龄50～65岁，平均年龄(55.44
±
4.50) 岁；糖尿病病程5～10年，平均(7.11
±
1.22)年；dfu病程10～25d，平均(15.66
±
7.14) d；溃疡面积(5.77
±
3.39)cm2；wagner分级：ⅰ级1例，ⅱ级8例，ⅲ级1例，ⅳ级0例。
[0103]
对照1组共10例，其中男5例，女5例；年龄51～66岁，平均(56.58
±
5.60) 岁；糖尿病病程5～12年，平均(7.38
±
3.55)年；dfu病程10～24d，平均(16.03
±
4.91) d；溃疡面积(5.88
±
3.20)cm2；wagner分级：ⅰ级2例，ⅱ级7例，ⅲ级0例，ⅳ级1例。
[0104]
对照2组共10例，其中男5例，女5例；年龄52～65岁，平均(55.58
±
3.21) 岁；糖尿病病程5～11年，平均(7.22
±
2.57)年；dfu病程11～25d，平均(15.03
±
3.91) d；溃疡面积(6.28
±
2.20)cm2；wagner分级：ⅰ级1例，ⅱ级6例，ⅲ级2例，ⅳ级1例。
[0105]
通过对观察组和治疗组的一般资料比较，两组在年龄、病程、溃疡面积等方面差异
无统计学意义(p＞0.05)，不具有可比性。
[0106]
1.2诊断标准和入组标准
[0107]
1.2.1诊断标准
[0108]
①
：西医诊断：参考《中国糖尿病足诊治指南》，有明确糖尿病史，足部有干裂、感染、溃疡或坏疽结合辅助检查确诊为dfu。
[0109]
②
：年龄50～65岁，且血糖控制良好。
[0110]
③
：wagner分级
ⅰ‑ⅳ
级，创面面积≤10cm2。
[0111]
④
：签署知情同意书。
[0112]
1.2.2排除标准
[0113]
符合“1.2.1的诊断标准”才被纳入本临床实验。但需要排除以下(1)
‑
(6)
[0114]
(1)合并遗传性、传染性疾病或恶性肿瘤；(2)明显肝肾功能不全或严重营养不良；(3)合并严重感染，引起全身症状，体温＞38℃，白细胞计数＞11
×
109个/l；(4)妊娠或哺乳期女性，(5)精神疾病史；(6)药物过敏史。
[0115]
1.3方法
[0116]
观察组和实验组的患者服用降糖药物控制血糖水平，改善微循环，控制血压、血脂水平以及其他情况。对照组和观察组给予常规方法治疗，控制患者的血糖、防止伤口感染。
[0117]
观察组的糖尿病足采用本发明实施例5的泡沫乳进行外用涂抹，每天3次，间隔时间8小时，用量均匀涂抹，泡沫厚度1
‑
2cm。
[0118]
对照1组的糖尿病足采本对比实施例2的泡沫乳进行外用涂抹，每天3次，间隔时间8小时，用量均匀涂抹，泡沫厚度1
‑
2cm。
[0119]
对照2组的糖尿病足本对比实施例4的泡沫乳进行外用涂抹，每天3次，间隔时间8小时，用量均匀涂抹，泡沫厚度1
‑
2cm。
[0120]
两组均在连续治疗4周后评价临床治疗效果。
[0121]
1.4观察指标
[0122]
所有检测项目均分别于治疗前、治疗2周及治疗4周后进行：
[0123]
(1)sk
‑
iii皮肤水份检测仪测试前臂内侧水分含量，取5个点测量并取算术平均值，受试者再使用上述泡沫乳，均匀涂抹于足的全部，涂均至完全吸收， 2小时后用皮肤水份测试仪测试前臂内侧水分含量，取5个点测量并取算术平均值。
[0124]
(2)记录观察治疗过程中发生的不良反应。
[0125]
1.5疗效指标
[0126]
1.5.1皮肤水分含量
[0127]
使用泡沫乳2小时后皮肤水分含量增减率＝使用泡沫乳2小时后的皮肤平均水分
‑
使用泡沫乳前皮肤平均水分。
[0128]
1.5.2糖尿病足的治疗标准
[0129]
治愈：足部皮肤干裂程度完全缓解，湿润度在90％以上，皮肤平均水分前后增加量在5％以上。
[0130]
显效：足部皮肤干裂程度明显缓解，湿润度在80％以上，皮肤平均水分前后增加量在3％
‑
5％。
[0131]
有效：足部皮肤干裂程度有效缓解，湿润度在70％以上，皮肤平均水分前后增加量
在0％
‑
3％。
[0132]
无效：足部皮肤干裂程度没有缓解，湿润度在70％以下，皮肤平均水分前后没有增加甚至加重。
[0133]
总有效率＝治愈率 显效率 有效率。
[0134]
1.6统计学方法
[0135]
使用spss26.0软件进行统计分析，计量资料用表示，组间比较使用独立样本t检验，计数资料采用％表示，采用卡方检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。
[0136]
2结果
[0137]
2.1本发明泡沫乳对糖尿病足的影响
[0138]
表2皮肤水分含量测试结果表(n＝10)
[0139][0140]
注：与对照1组对比，
*
p＜0.05，
#
p＜0.01；
[0141]
与对照2组对比，
￥
p＜0.05，
△
p＜0.01。
[0142]
由上表2可知，本发明实施例5的泡沫乳有很好的保湿作用，使用后可明显提高皮肤水分含量，具有保湿润糖尿病的功效。其中实施例5的观察组的保湿效果优于对照1
‑
2组的保湿效果。
[0143]
表3两组患者临床疗效比较(例，％)
[0144]
组别治愈显效有效无效总有效率观察组2(20)7(70)1(10)0(0)100对照1组1(10)5(50)3(30)1(10)90对照2组0(0)6(60)2(20)2(20)80
[0145]
由上表3可知，本发明实施例5的泡沫乳有很好的治疗作用，实施例5的观察组的治疗效果优于对照1
‑
2组。