一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法，具体涉及一种羟乙磺酸哌柏西利片的处方及制备工艺。


背景技术：

2.哌柏西利(palbociclib)是2015年2月3日由美国fda批准上市的全球首个cdk4/6激酶抑制剂，由pfizer研发、生产以及销售。被批准与letrozole(来曲唑)共同作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雄激素受体(er)阳性，人表皮生长因子受体2(her2)阴性的晚期乳腺癌患者。
3.哌柏西利在治疗er阳性、her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗具有很好的疗效；自2015年美国上市以来，在全球上百个国家以及地区上市。辉瑞公司开发哌柏西利胶囊(palbociclib capsules)，商品名：ibrancer；原料药是哌柏西利游离碱。
4.然而，哌柏西利胶囊产品在生产过程中具有原料药溶解度差，引湿性大的缺点。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本技术提供一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂及其制备方法，本发明提供一种羟乙磺酸哌柏西利的片剂及其制备工艺，本发明优化产品以羟乙磺酸哌柏西利为原料药，并对剂型改良为羟乙磺酸哌柏西利片，可解决溶解度差，引湿性大的问题，而且符合质量与稳定要求，可在生产上推广。
6.本发明提供一种羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂，其为羟乙磺酸哌柏西利片剂，采用干法制粒、压片制备而成，所述干法制粒的颗粒休止角小于45
°
；
7.所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的制备辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
8.针对现有产品的缺点，本技术开发了一种羟乙磺酸哌柏西利片剂，该制剂产品活性成分为羟乙磺酸哌柏西利，它为淡黄色至橙色粉末，是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。其优势包括引湿性小，溶解度好，解决了溶解度差，引湿性大的问题，并且可提供其稳定性。但是，羟乙磺酸哌柏西利原料药实际生产中处方工艺仍具有流动性差，不利于生产的问题，因此，本研究首次对其制备工艺进一步改良，并优化处方。
9.在本发明的实施例中，将羟乙磺酸哌柏西利原料药分别在水、ph 1.0盐酸溶液、ph6.8磷酸盐缓冲液和ph4.5醋酸盐缓冲液四种介质中，按照溶解度测定方法，对原料药溶解度进行考察。结果如下：
10.从表1可知，羟乙磺酸哌柏西利在ph 1.0盐酸溶液中的溶解度最好，在ph6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度最差，因此羟乙磺酸哌柏西利溶解度具有一定的ph依赖型。
11.表1羟乙磺酸哌柏西利在不同介质中的溶解度
[0012][0013]
在处方上，所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的制备辅料包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂这些药学可接受的辅料类型。对于辅料的具体种类，本发明实施例采用与羟乙磺酸哌柏西利相容性良好的辅料。在本发明的优选实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖中的一种或两种，具体为微晶纤维素和乳糖(一水乳糖)。所述填充剂在羟乙磺酸哌柏西利片剂的质量比可为54％
‑
56％；所述微晶纤维素与乳糖的质量比为(1
‑
3)：1，优选为2：1。
[0014]
在本发明的优选实施例中，所述崩解剂选自交联聚维酮(pvpp)，可采用巴斯夫、湖北葛店人福等公司的市售产品。在原辅料选择中，由于原研产品中的崩解剂(羧甲基淀粉钠)在原辅料相容性结果中杂质有增长趋势，并且处方筛选中，含有羧甲基淀粉钠的处方回收率低；而本发明优选以崩解剂交联聚维酮作为处方中的关键功能性辅料。具体地，所述崩解剂在羟乙磺酸哌柏西利片剂的质量比例可为4％
‑
8％，优选为5％
‑
7％，更优选为6％。
[0015]
在本发明的优选实施例中，所述助流剂为胶态二氧化硅(或称胶体二氧化硅)，主要降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性；所述润滑剂为硬脂酸镁，可减少物料与冲模之间的摩擦力。本发明将不同润滑作用机制的辅料并用；所述润滑剂在羟乙磺酸哌柏西利片剂的质量比例可为1％
‑
3％，优选为2％，利于流动性等。并且，所述助流剂的用量比例可为1％
‑
2％。
[0016]
通过处方筛选，本发明优化选择微晶纤维素、一水乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁，作为所述羟乙磺酸哌柏西利片剂的辅料。本发明实施例设计不同的处方组成，以粉末中间体的流动性、可填充性、溶出行为等为指标，考察填充剂、崩解剂以及润滑剂的用法用量等，逐步调整处方中辅料用量，从而确定处方中辅料的组成。
[0017]
在本发明实施例最优处方中，填充剂微晶纤维素与填充剂乳糖的质量比为2：1，崩解剂交联聚维酮用量为6％，2％的硬脂酸镁作为润滑剂用量。并且，所述的羟乙磺酸哌柏西利片的规格为125mg用量mg/粒。
[0018]
相应地，本技术实施例提供如前文所述羟乙磺酸哌柏西利的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0019]
将羟乙磺酸哌柏西利原料药过筛，然后与辅料混合进行干法制粒，颗粒休止角小于45
°
，再进行压片，得到羟乙磺酸哌柏西利片剂。
[0020]
片剂的制备工艺可分为湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片、半干式颗粒压片四种方式。不同的工艺、制备方法对产品的溶出具有一定的影响。粉末直压工艺制备具有提供崩解性和溶出度，降低生产成本，可重复性好等优势，但是其对原辅料有一定的限制性，其应符合：
①
有良好的流动性和可压性；
②
对空气、湿、热稳定；
③
能与多种药物配伍，有较大的“容纳量”(即能与较高百分比的药物配合而不影响压片性能)，亦不影响主药的生物利用度；
④
粒度与大多数药物相近等。而干法制粒工艺的优点与粉末直压工艺类似，但其过
程比粉末直压多了过筛、混合、压块、粉碎、整粒等步骤，这减少了粉末直压中由于混合不均匀导致的溶出不稳定等问题。
[0021]
本发明一些实施例制备羟乙磺酸哌柏西利片的具体过程如下：
[0022]
原料药过40目筛，除去硬块，备用。将辅料胶态二氧化硅，乳糖过80目筛，除去硬块，备用。
[0023]
称取处方量的微晶纤维素与原料药羟乙磺酸哌柏西利过40目筛，混合。称取处方量的一水乳糖、交联聚维酮，和上述步骤的物料一起过40目筛3次，自封袋中混匀。采用干法制粒机制粒；根据干颗粒重量，加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，至自封袋中总混，手摇5分钟，压片，即得。
[0024]
本研究中采用干法制粒工艺制备，主要原因在于：(1)原料药遇水、加热不稳定，湿法制粒需要加水、干燥过程，致使产品杂质超限，故首先排除湿法制粒工艺；(2)经试验，粉末直压流动性不及干法制粒(休止角比，45.9
°
：36.9
°
)，并且粉末直压在四种不同溶出介质中的溶出度也明显不如干法制粒。在制剂处方筛选过程中，本技术综合考虑各方因素，在实际筛选中创造性地获得了原辅料最佳方案，有利于生产。
[0025]
按照上述处方，本研究对干法制粒工艺过程中的压块、整粒进行了重点考察。结果表明，实际生产中工艺参数在生产过程中起着至关重要的作用，其中，送料速度、压力大小、压辊转速的过高或过低都影响着工业生产或产品质量。
[0026]
在本发明的具体实施例中，所述干法制粒的送料速度为4
‑
8rpm，优选为5
‑
6rpm；压辊转速为2
‑
6rpm。并且，所述干法制粒的压辊压力可为20
‑
50kg/cm3，优选为30
‑
40kg/cm3。
[0027]
在本发明的具体实施例中，所述干法制粒采用两级整粒筛网，作为优选：一级整粒筛为2.0mm，二级整粒筛为1.0mm。
[0028]
在本发明的具体实施例中，所述干法制粒的颗粒休止角可为32
°‑
44
°
；所述干法制粒的松密度可为0.4
‑
0.6g/cm3，振实密度为0.5
‑
0.8g/cm3。此外，本发明对压片工艺参数并无特殊限制，采用常规操作即可。
[0029]
休止角是常用来衡量颗粒流动性的一个指数，休止角可反映粉末流动的难易程度，休止角小则流动性好。一般认为休止角α＜30
°
时流动性很好，α＞45
°
时流动性差。在本技术实施例中，采用本领域常规的流动性分析仪测定得到休止角。
[0030]
本发明实施例最优工艺采用干法制粒的工艺，工艺参数包括：送料速度6rpm，压辊转速4rpm，压辊压力为30kg/cm3，一级整粒筛为2.0mm，二级整粒筛为1.0mm。
[0031]
本发明实施例建立了羟乙磺酸哌柏西利片最优处方与制备工艺，符合质量与稳定要求，成功解决了原制剂制备、生产工艺的不足。
附图说明
[0032]
图1为本发明实施例1不同填充剂比例处方溶出结果；
[0033]
图2为本发明实施例2不同崩解剂比例处方溶出结果；
[0034]
图3为本发明实施例3不同厂家崩解剂处方溶出结果；
[0035]
图4为本发明实施例4不同比例的润滑剂处方溶出结果；
[0036]
图5为本发明实施例6不同送料速度以及压辊转速溶出结果；
[0037]
图6为本发明实施例7不同压辊压力考察溶出结果；
[0038]
图7为本发明实施例8不同整粒筛网溶出结果；
[0039]
图8为本发明实施例9最优工艺参数批次在四种不同溶出介质中的溶出结果。
具体实施方式
[0040]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0041]
为了进一步理解本技术，下面结合实施例对本技术进行具体地描述。
[0042]
以下实施例中，所涉及的原辅料来源、规格如下：原料药来源于北京百灵威科技有限公司，辅料均为常规市售品。
[0043]
实施例1
[0044]
为考察填充剂微晶纤堆素与乳糖的比例，制备了以下3个处方，并选择ph4.5醋酸盐缓冲液作为处方筛选的介质，考察指标为ph4.5介质中15分钟时溶出度(按照药典对片剂进行溶出测定)，详见下表2。
[0045]
表2不同填充剂比例处方组成
[0046][0047][0048]
填充剂比例考察结果如下：
[0049]
从图1溶出数据可得，填充剂微晶纤维素与乳糖的比例变化对溶出无明显影响，根据经验选择微晶纤维素：乳糖＝2:1的比例用量。
[0050]
实施例2
[0051]
制备4％、6％、8％比例的崩解剂的处方，考察不同比例崩解剂在ph4.5介质中15分钟时溶出度，详见下表3。
[0052]
表3不同崩解剂用量处方的制备
[0053][0054]
崩解剂用量的考察结果如下：
[0055]
从图2溶出数据可得，4％比例的崩解剂处方15分钟溶出达不到85％，6％与8％比例的崩解剂溶出无明显差异，故选择6％比例的崩解剂为最优比例。
[0056]
实施例3
[0057]
崩解剂交联聚维酮作为处方中的关键功能性辅料，我们考虑选择不同生产厂家的崩解剂进行筛选，制备处方，考察其ph4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出行为，具体见表4。
[0058]
表4不同厂家崩解剂处方制备
[0059][0060]
崩解剂不同厂家的考察结果如下：
[0061]
从图3溶出数据可得，两个厂家的崩解剂溶出无明显差异，该研究选择进口的德国巴斯夫的交联聚维作为处方中的崩解剂。
[0062]
实施例4
[0063]
为考察硬脂酸镁的用量对颗粒流动性、溶出行为等的影响，制备不同比例的润滑剂的处方，并考察其中间体颗粒的流动性和在ph4.5醋酸盐中溶出，详见表5。
[0064]
表5不同比例的润滑剂处方的制备
[0065][0066][0067]
润滑剂用量的考察结果如下：
[0068]
从图4溶出数据可得，3％比例的润滑剂在15min溶出度达不到85％，1％和2％的比例的润滑剂溶出度均达到85％，但是不同比例润滑剂的休止角分别为：41.7
°
(1％)、37.1
°
(2％)和36.2
°
(3％)。1％比例的润滑剂流动性略差，故选择2％的硬脂酸镁作为润滑剂用量。
[0069]
综上可得，初定最优处方如下表6：
[0070]
表6羟乙磺酸哌柏西利片125mg规格初定处方
[0071][0072]
实施例5
[0073]
根据辅料种类以及常规辅料使用量，分别采用粉末直接填充制备和干法制粒制备，考察不同制剂工艺处方的流动性，松密度，振实密度，4个介质中的溶出情况。详见表7。
[0074]
表7粉末直接填充制备和干法制粒制备及考察
[0075]
[0076][0077]
制备工艺方法筛选结果如下：
[0078]
粉末直接填充物料的流动性差，不利于生产；上述自研片剂处方两种制备方式在ph1.0盐酸介质中的溶出都能达到85％以上，但是在ph4.5和水介质中粉末直接填充工艺溶出均慢于干法制粒工艺。两处方在ph6.8介质中6个小时溶出均不到70％，可能是因ph6.8介质中原料药饱和溶解度小导致。综合溶出情况，我们选择干法制粒作为羟乙磺酸哌柏西利片剂制备工艺。详见表8。
[0079]
表8制备工艺方法筛选结果
[0080][0081]
实施例6
[0082]
干法制粒参数
‑
送料速度与压辊转速考察：采用最优处方，设置不同送料速度及压辊转速，考察对物料粒度分布、及流动性、松密度、振实密度以及在ph4.5介质中溶出的情况，详见表9。
[0083]
表9不同送料速度以及压辊转速考察参数
[0084][0085]
送料速度以及压辊转速考察结果如下：
[0086]
从表10和图5可得，送料速度与压辊转速对溶出影响不大，但是送料速度太小，会导致细粉偏多，物料流动性差。因此送料速度与压辊转速要适宜，故选择送料速度6rpm，压辊转速4rpm。
[0087]
表10不同送料速度以及压辊转速考察粒度分布以及流动性结果
[0088][0089]
实施例7
[0090]
前期研究表明，压力小于20g/cm3时，压不成片，细粉太多，压辊压力在30g/cm3时，可压成片，硬度适当。压力大于50g/cm3时，压成的片色泽加深，片子太硬，滚轴易卡死。故20
‑
50g/cm3的压力下，考察对物料粒度分布、及流动性、松密度、振实密度以及在ph4.5介质中溶出的情况，详见表11。
[0091]
表11不同压辊压力考察参数
[0092][0093]
压辊压力考察结果如下：
[0094]
从表12和图6可得，不同压辊压力之间无明显差异，但是压辊压力为50kg/cm3时，ph4.5介质15分钟溶出度仅为80.0％。因此，综合分析暂定干法制粒工艺的压辊压力为30kg/cm3左右。
[0095]
表12不同压辊压力考察粒度分布以及流动性结果
[0096][0097]
实施例8
[0098]
整粒筛网大小影响干颗粒的大小，进而影响物料流动性和溶出行为，故按照下表13，制备不同的处方，考察对物料粒度分布、及流动性、松密度、振实密度以及在ph4.5介质中溶出的情况，详见下表。
[0099]
表13不同整粒筛网考察参数
[0100][0101]
筛网考察结果如下：
[0102]
从表14和图7可得，当一级整粒筛网为1.2mm、二级整粒筛网为1.0mm时，物料细粉偏多，流动性差；当一级整粒筛网为5.0mm、二级整粒筛网为1.5mm时，物料中20目以上颗粒占36.86％，大颗粒太多，片剂重量差异不易控制，且溶出变慢。故选择一级整粒筛网为2.0mm、二级整粒筛网为1.0mm的2号筛网。
[0103]
表14不同整粒筛网考察粒度分布以及流动性结果
[0104][0105]
实施例9
[0106]
通过对送料速度、压辊压力、转速以及筛网的筛查，最终获得表15的最优干法制粒参数。以上实施例1
‑
4的配方筛选，按照最优工艺进行制备。
[0107]
表15最优干法制粒参数
[0108][0109]
按照以上最优处方规格制备3批，每批批量1000，测定4个介质中的溶出，以考察处方工艺的稳定性，结果如图8。
[0110]
根据图8溶出曲线，最优处方和工艺的产品在盐酸溶液和水中10min时溶出可达85％以上，而在醋酸中为60％左右，磷酸盐中为30％左右。
[0111]
由以上实施例可知，本发明优化产品以羟乙磺酸哌柏西利为原料药，并对剂型改良为羟乙磺酸哌柏西利片，可解决溶解度差，引湿性大的问题，而且符合质量与稳定要求，可在生产上推广。
[0112]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。