吡唑化合物以及制备和使用该化合物的方法与流程

吡唑化合物以及制备和使用该化合物的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2015年4月22日提交的美国临时专利申请号62/151,274的较早提交日期的的权益，将其通过引用以其全文结合在此。
发明领域
3.本披露涉及吡唑化合物，以及用于制备和使用这些化合物的方法的实施例，如用于抑制白介素受体相关的激酶(irak)并且用于治疗与irak相关的疾病和病症。
4.发明背景
5.白介素
‑
1受体相关的激酶(irak)是信号处理(如toll
‑
样受体(tlr)和白介素
‑
1受体(il
‑
1r)信号处理)的重要介体。irak已经涉及调节控制炎症、细胞凋亡和细胞分化的信号传导网络。已经在人类基因组中鉴定出四种irak基因(irak1、irak2、irak3和irak4)，并且研究已经揭示了不同的非冗余生物学作用。已经显示irak1和irak4展现激酶活性。


技术实现要素：

6.在此披露的是吡唑化合物以及包含此类化合物的组合物，这些化合物尤其作为激酶抑制剂(如irak抑制剂)是有用的。某些披露的实施例涉及具有以下化学式的吡唑化合物
[0007][0008]
或者其盐、溶剂化物、n
‑
氧化物或前药，其中r是脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、芳基、卤代、酰胺或cn；r1是h、脂肪族或杂脂肪族；或者r和r1与其所附接的原子一起形成杂环基环；r2是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环脂肪族、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族；每个r3独立地是h、脂肪族、卤素、杂脂肪族、
‑
o
‑
脂肪族、杂环基、芳基、芳脂肪族、
‑
o
‑
杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基、亚磺酰基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；y是从1至所讨论的特定系统上的可能的取代基的数量；并且het
‑
1是杂芳基。在一些实施例中，r是烷基、酰胺、杂芳基或cn。
[0009]
在某些实施例中，该化合物具有化学式
[0010][0011]
其中x是从1至所讨论的特定系统上可能的取代基的数量，并且het
‑
2是杂芳基。
[0012]
在一些实施例中，如果存在，het
‑
1和het
‑
2独立地是5元至6元杂芳基，并且可以选自呋喃、噻吩、吡唑、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、1,3,4
‑
三唑、1,2,3
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑、1,2,5
‑
噁二唑、1,2,3
‑
噻二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑、1,2,5
‑
噻二唑、四唑、嘧啶、吡啶、1,2,3
‑
三嗪、1,2,4
‑
三嗪、1,3,5
‑
三嗪、吡嗪、或哒嗪。在具体的实施例中，het
‑
1是呋喃、噻唑或噁唑。在其他实施例中，het
‑
2是吡啶、嘧啶、吡嗪、噁二唑或噻唑。
[0013]
在一些实施例中，该化合物具有化学式
[0014][0015]
其中het
‑
3是杂环，并且z是从1至所讨论的特定系统上可能的取代基的数量。het
‑
3可以是5元或6元杂芳基，并且在一些实施例中het
‑
3选自呋喃、噻吩、吡唑、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、1,3,4
‑
三唑、1,2,3
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑、1,2,5
‑
噁二唑、1,2,3
‑
噻二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑、1,2,5
‑
噻二唑或四唑。在具体的实施例中，het
‑
3是吡唑。
[0016]
该化合物可以具有选自以下各项的化学式
[0017][0018][0019]
关于这些化学式，r4、r5、r6和r7各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、芳基、芳脂肪族、
‑
o
‑
杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基或亚磺酰基。在一些实例中，该化合物具有化学式
[0020][0021]
在某些实施例中，该化合物具有选自以下各项的化学式
[0022][0023][0024]
关于这些化学式，r8、r9和r
10
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、
‑
o
‑
脂肪族、芳脂肪族、杂环基、磺酰基、硝基、oh、卤素、卤代烷基、羧基酯、氰基、酰基、氨基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯，并且r
11
、r
12
、r
13
和r
14
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、羧基酯、氰基或氨基。
[0025]
在具体的实施例中，该化合物具有选自以下各项的化学式
其中het
‑
3是杂芳基，并且在一些实施例中，是
[0026]
在以上化学式的具体的实施例中，r8、r9、r
11
、r
12
、r
13
和r
14
各自独立地是h或烷基，并且r
10
是h、烷基、羧基酯、酰基、烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、杂环烷基或芳烷基。
[0027]
在以上化学式的任一个中，r4、r5、r6和r7可以各自独立地是h、卤素、卤代烷基、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基或
‑
o
‑
杂环基。在某些实例中，r5是h、卤素、卤代烷基、烷氧基、
‑
o
‑
杂环基或杂环基，并且在具体的实例中，r5是h、f、cf3、甲氧基、吗啉
‑4‑
基、1
‑
甲基哌
啶
‑4‑
基、
‑
o
‑
ch2c(ch3)2oh或
‑
o
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)。在某些实例中，r4、r6和r7中每一个独立地是h、cf3、f。
[0028]
r2可以是h、酰胺、烷基(尤其是低级烷基)、环烷基、杂脂肪族、杂脂环基或卤代烷基，和/或可以包含环丁基、氮杂环丁烷基、吗啉基、4
‑
甲基哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在某些实施例中，r2是h、甲基、二氟甲基、三氟乙基、异丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、n
‑
叔丁基氧基羰基氮杂环丁烷
‑3‑
基、3
‑
甲基氧基环丁基、3
‑
苄基氧基环丁基、3
‑
乙基氧基环丁基、3
‑
异丙基环丁基、3
‑
羟基环丁基、4
‑
乙氧基环己基、4
‑
羟基环己基、4
‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)环己基、3
‑
乙基氧基环戊基、或3
‑
羟基环戊基。并且在一些实例中，r
10
是h、烷基、羧基酯、酰基、烷基磷酸酯、烷基膦酸酯或芳烷基。在某些实施例中，r1是r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
r
a
、
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
r
a
或
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
r
a
；每个m独立地是1、2或3；r2是r
a
、r
b
、被1、2或3个r
b
取代的r
a
、被r
b
和r
c
取代的r
a
、被r
c
取代的r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
a
，
‑
(ch2)
n
‑
r
a
，
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
b
或
‑
(ch2)
n
‑
r
b
；r4、r5、r6和r7中每一个独立地是r
a
、r
b
、被r
c
取代的r
a
、
‑
or
a
、
‑
o
‑
(cr
a
r
a
)
p
‑
r
b
；r
10
是r
a
、r
b
、被
‑
op(o)(r
f
)2取代的r
a
、被1、2或3个r
b
取代的r
a
、被r
c
取代的r
a
、被
‑
p(o)(r
f
)2取代的r
a
、芳烷基、
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
a
、
‑
(ch2)
n
‑
r
a
或
‑
c(o)c(r
a
)2nr
a
r
b
；n是1、2或3；p是1、2或3；对于每次出现，r
a
独立地是h、d、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6环烯基、或c3‑6杂脂环基；对于每次出现，r
b
独立地是
‑
oh、
‑
cf3、
‑
or
c
、
‑
nr
d
r
d
、
‑
c(o)oh、
‑
c(o)r
c
、
‑
c(o)or
c
、
‑
c(o)nr
d
r
d
或卤素；对于每次出现，r
c
独立地是c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6杂脂环基、芳烷基、被1、2或3个r
e
取代的c1‑6烷基、被1、2或3个r
e
取代的c3‑6环烷基、或者被1、2或3个r
e
取代的c3‑6杂脂环基；对于每次出现，r
d
独立地是h、任选地被1、2或3个r
e
取代的c1‑6烷基、任选地被1、2或3个r
e
取代的c3‑6环烷基、或者两个r
d
基团与其结合的氮一起形成任选地被c1‑6烷基取代的c3‑6杂脂环基部分(如吗啉基、哌啶基、n
‑
甲基哌啶基或吡咯烷基)；对于每次出现，r
e
独立地是卤素、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6杂脂环基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or
a
、
‑
oc(o)r
a
或
‑
o
‑
芳烷基；对于每次出现，r
f
独立地是
‑
or
a
、
‑
o
‑
m

或
‑
o
‑
[m
2
]
0.5
；每个m

独立地是碱金属离子或铵离子；并且m
2
是碱土金属离子。
[0029]
在具体的实施例中，r2是ch3och2ch2‑
、ch3och2ch2och2ch2‑
、ch3ch2och2ch2‑
、甲基、4
‑
吡喃基、f、cf3或h，r3是h，和/或r4、r5、r6和r7独立地是h、f或cf3。
[0030]
在以上实施例的任一个中，该化合物可以是盐，如药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的碱加成盐。在某些实例中，该化合物是盐酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。在其他实例中，该化合物是钠盐、钙盐、铵盐、三甲基胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或钾盐。
[0031]
而且，在此披露的是包含披露的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物的实施例。该组合物也可以包含另外的治疗剂。可替代地，这些吡唑化合物或者包含这些吡唑化合物的组合物可以作为与一种或多种第二治疗剂的组合给予。
[0032]
也披露了用于给予吡唑化合物或包含一种或多种吡唑化合物的组合物的方法的实施例。例如，在此披露的是用于治疗不同类型的疾病的方法的实施例，如通过抑制酶(如激酶，例如包含使irak蛋白质与有效量的吡唑化合物接触的irak蛋白质)。在一些实施例中，该方法包括在体外接触蛋白质。在其他实施例中，该irak蛋白质可以是在受试者中。示例性化合物可以具有从大于0至5μm(如从大于0至1μm)的ec
50
。在某些实施例中，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的吡唑化合物或包含该吡唑化合物的组合物。该方
法可以是治疗指示irak调节剂或抑制剂的疾病或病症的方法。
[0033]
本发明的前述和其他目标、特征和优势将从以下详细说明中变得清楚。
具体实施方式
[0034]
i.定义
[0035]
提供以下术语和方法的解释以更好的描述本披露并指导本领域普通技术人员实践本披露。单数形式“一个/一种”(a/an)和“该”(the)是指一个/一种或多于一个/一种，除非上下文另外明确指示。术语“或”是指陈述的可替代性元素的单个元素或者两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指示。如在此使用，“包含”意指“包括”。因此，“包含a或b，”意指“包括a、b、或a和b”而不排除另外的元素。在此引用的所有参考文献(包括专利和专利申请)通过引用并入。
[0036]
除非另外指明，所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字，如在说明书或权利要求书中使用的将被理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非明确地或隐含地另外说明，提出的数值参数是可能取决于所希望的所需性能和/或在标准测试条件/方法下的检测限度的近似值。当直接地或明确地区别实施例和所讨论的现有技术时，实施例的数量不是近似的，除非引用词语“约”。
[0037]
除非另外解释，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然类似或等同于在此所述的那些的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。这些材料、方法、以及实例仅是说明性的，并且不旨在进行限制。
[0038]
当描绘或描述化学结构时，除非另外清楚地说明，假定所有碳包括氢以致于每个碳符合四价化合价。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示有九个氢原子。该九个氢原子描绘在左手边结构中。
[0039][0040]
有时结构中的特定原子在本文的化学式中描述为具有氢或氢原子，例如
‑
ch2ch2‑
。本领域普通技术人员将会理解，上述描述的技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构的描述的简洁性和简单性。
[0041]
本领域普通技术人员将理解可以将这些定义组合以进一步描述具体的化合物。例如，羟基脂肪族是指被羟基(
‑
oh)基团取代的脂肪族基团，并且卤代烷基芳基是指被烷基基团取代的芳基基团，其中该烷基基团也被卤素取代，并且其中附接至母体结构的附接点经由芳基部分，因为芳基是该取代基的基本名称。
[0042]
如在此使用，术语“经取代的”是指术语中所有后来的修饰部分，例如在术语“经取代的芳基c1‑8烷基”中取代可以发生在芳基c1‑8烷基基团的“c1‑8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。另外举例来说，烷基包括经取代的环烷基基团。
[0043]
当用于修饰具体的基团或部分时，“经取代的”意指指定基团或部分的至少一个、以及或许两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基基团替代。在具体
的实施例中，基团、部分或取代基可以是经取代的或未经取代的，除非明确地定义为“未经取代的”或“经取代的”。因此，在此指定的任何基团可以是未经取代的或经取代的。在具体的实施例中，该取代基可以或不可以明确地定义为经取代的，但仍然考虑为任选地经取代的。例如，“烷基”取代基可以是未经取代的或经取代的，但是“未经取代的烷基”可以不是经取代的。
[0044]
除非另外指明，在指定基团或部分中的饱和的碳原子上用于取代一个或多个氢原子的“取代基”或”取代基基团”是
‑
r
60
、卤代、＝o、
‑
or
70
、
‑
sr
70
、
‑
n(r
80
)2、卤代烷基、全卤代烷基、
‑
cn、
‑
no2、＝n2、
‑
n3、
‑
so2r
70
、
‑
so3‑
m

、
‑
so3r
70
、
‑
oso2r
70
、
‑
oso3‑
m

、
‑
oso3r
70
、
‑
p(o)(o
‑
)2(m

)2、
‑
p(o)(o
‑
)2m
2
、
‑
p(o)(or
70
)o
‑
m

、
‑
p(o)(or
70
)2、
‑
c(o)r
70
、
‑
c(s)r
70
、
‑
c(nr
70
)r
70
、
‑
co2‑
m

、
‑
co2r
70
、
‑
c(s)or
70
、
‑
c(o)n(r
80
)2、
‑
c(nr
70
)(r
80
)2、
‑
oc(o)r
70
、
‑
oc(s)r
70
、
‑
oco2‑
m

、
‑
oco2r
70
、
‑
oc(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)r
70
、
‑
nr
70
c(s)r
70
、
‑
nr
70
co2‑
m

、
‑
nr
70
co2r
70
、
‑
nr
70
c(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)n(r
80
)2、
‑
nr
70
c(nr
70
)r
70
和
‑
nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
是任选地被1、2、或3个oh取代的c1‑6烷基；对于每次出现，每个r
70
独立地是氢或r
60
；对于每次出现，每个r
80
独立地是r
70
，或者可替代地两个r
80
基团与其结合的氮原子一起形成3元至7元杂脂环基，该杂脂环基任选地包括选自o、n和s的从1个至4个相同或不同的另外的杂原子，其中n任选地具有h或c1‑
c3烷基取代；并且每个m

是具有净单个正电荷的反离子。对于每次出现，每个m

独立地是例如，碱金属离子(如k

、na

、li

)；铵离子(如

n(r
60
)4；质子化的氨基酸离子(如赖氨酸离子或精氨酸离子)；或碱土金属离子(如[ca
2
]
0.5
、[mg
2
]
0.5
或[ba
2
]
0.5
(下标“0.5”意指例如，对于此类二价碱土离子的反离子之一可以是本发明的化合物的电离的形式，并且其他典型的反离子(如氯化物)或两个电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子，或者双重电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子)。作为具体的实例，
‑
n(r
80
)2包括
‑
nh2、
‑
nh
‑
烷基、
‑
nh
‑
吡咯烷
‑3‑
基、n
‑
吡咯烷基、n
‑
哌嗪基、4n
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基、n
‑
吗啉基等。在单个碳上的任何两个氢原子可以被＝o、＝nr
70
、＝n
‑
or
70
、＝n2或＝s替代。
[0045]
除非另外指明，用于在含有不饱和碳的基团的不饱和碳原子上替代氢原子的取代基基团是
‑
r
60
、卤代、
[0046]
‑
o
‑
m

、
‑
or
70
、
‑
sr
70
、
‑
s
‑
m

、
‑
n(r
80
)2、全卤代烷基、
‑
cn、
‑
ocn、
‑
scn、
‑
no、
‑
no2、
[0047]
‑
n3、
‑
so2r
70
、
‑
so3‑
m

、
‑
so3r
70
、
‑
oso2r
70
、
‑
oso3‑
m

、
‑
oso3r
70
、
‑
po3‑2(m

)2、
[0048]
‑
po3‑2m
2
、
‑
p(o)(or
70
)o
‑
m

、
‑
p(o)(or
70
)2、
‑
c(o)r
70
、
‑
c(s)r
70
、
‑
c(nr
70
)r
70
、
[0049]
‑
co2‑
m

、
‑
co2r
70
、
‑
c(s)or
70
、
‑
c(o)nr
80
r
80
、
‑
c(nr
70
)n(r
80
)2、
[0050]
‑
oc(o)r
70
、
‑
oc(s)r
70
、
‑
oco2‑
m

、
‑
oco2r
70
、
‑
oc(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)r
70
、
[0051]
‑
nr
70
c(s)r
70
、
‑
nr
70
co2‑
m

、
‑
nr
70
co2r
70
、
‑
nr
70
c(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)n(r
80
)2、
[0052]
‑
nr
70
c(nr
70
)r
70
和
‑
nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
、r
70
、r
80
和m

是如先前所定义的，其条件是在经取代的烯烃或炔烃的情况下，这些取代基不是
‑
o
‑
m

、
‑
or
70
、
‑
sr
70
或
‑
s
‑
m

。
[0053]
除非另外指明，用于在含有此类氮原子的基团中的氮原子上替换氢原子的取代基基团是
‑
r
60
、
‑
o
‑
m

、
‑
or
70
、
‑
sr
70
、
‑
s
‑
m

、
‑
n(r
80
)2、全卤代烷基、
‑
cn、
‑
no、
‑
no2、
‑
s(o)2r
70
、
‑
so3‑
m

、
‑
so3r
70
、
‑
os(o)2r
70
、
‑
oso3‑
m

、
‑
oso3r
70
、
‑
po
32
‑
(m

)2、
‑
po
32
‑
m
2
、
‑
p(o)(or
70
)o
‑
m

、
‑
p(o)(or
70
)(or
70
)、
‑
c(o)r
70
、
‑
c(s)r
70
、
‑
c(nr
70
)r
70
、
‑
co2r
70
、
‑
c(s)or
70
、
‑
c(o)nr
80
r
80
、
‑
c(nr
70
)nr
80
r
80
、
‑
oc(o)r
70
、
‑
oc(s)r
70
、
‑
oco2r
70
、
‑
oc(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)r
70
、
‑
nr
70
c(s)r
70
、
‑
nr
70
co2r
70
、
‑
nr
70
c(s)or
70
、
‑
nr
70
c(o)n(r
80
)2、
‑
nr
70
c(nr
70
)r
70
和
‑
nr
70
c(nr
70
)n(r
80
)2，其中r
60
、
r
70
、r
80
和m

是如先前所定义的。
[0054]
在一个实施例中，经取代的基团具有1个取代基、2个取代基、3个取代基、或4个取代基。
[0055]
另外地，在基团或部分被经取代的取代基取代的实施例中，此类经取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分中，该第一基团是在第二基团上的取代基，该第二基团本身是在第三基团上的取代基，该基团或部分附接至母体结构，该第一(最外面的)基团可以仅被未经取代的取代基取代。例如，在包含
‑
(芳基
‑
1)
‑
(芳基
‑
2)
‑
(芳基
‑
3)的基团中，芳基
‑
3可以仅被不是其自身经取代的取代基取代。
[0056]“酰基”是指基团
‑
c(o)r，其中r是h、脂肪族、杂脂肪族、杂环或芳基。示例性酰基部分包括但不限于
‑
c(o)h、
‑
c(o)烷基、
‑
c(o)c1‑
c6烷基、
‑
c(o)c1‑
c6卤代烷基
‑
c(o)环烷基、
‑
c(o)烯基、
‑
c(o)环烯基、
‑
c(o)芳基、
‑
c(o)杂芳基或
‑
c(o)杂环基。具体的实例包括
‑
c(o)h、
‑
c(o)me、
‑
c(o)et或
‑
c(o)环丙基。
[0057]“脂肪族”是指实质上基于烃的基团或部分，包括烷基、烯基、炔基基团、其环形版本，如环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列、以及所有的立体和位置异构体。除非另外明确说明，脂肪族基团含有从一个至二十五个碳原子；例如，从一个至十五个、从一个至十个、从一个至六个、从一个至四个碳原子。
[0058]“低级脂肪族”是指含有从一个至十个碳原子的脂肪族基团。脂肪族基团可以是经取代的或未经取代的，除非明确地提及“未经取代的脂肪族”或“经取代的脂肪族”。脂肪族基团可以被一个或多个取代基取代(在脂肪族链中对于每个亚甲基碳多达两个取代基，或者在脂肪族链中对于
‑
c＝c
‑
双键的每个碳多达一个取代基，或者对于末端次甲基基团的碳多达一个取代基)。示例性取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、酰基、醛、酰胺、氨基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、环烷基、二烷基氨基、卤代、卤代脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、杂环脂肪族、羟基、氧代、磺酰胺、巯基、硫代烷氧基、磷酸酯、或其他官能团。
[0059]“烷氧基”是指基团
‑
or，其中r是经取代的或未经取代的烷基基团。在某些实例中，r是c1‑6烷基基团。甲氧基(
‑
och3)和乙氧基(
‑
och2ch3)是示例性烷氧基基团。在经取代的烷氧基中，r是经取代的烷基，在本披露的化合物中有用的实例包括卤代烷氧基基团，如
‑
ocf2h。
[0060]“烷氧基烷基”是指基团
‑
烷基
‑
or，其中r是经取代的或未经取代的烷基基团。
‑
ch2ch2‑
o
‑
ch2ch3是示例性烷氧基烷基基团。
[0061]“烷基”是指饱和的脂肪族烃基基团，该烃基基团具有从1至25个碳原子，典型地1至10个碳原子，如1至6个碳原子(c1‑
c6烷基)。烷基部分可以是经取代的或未经取代的。举例来说，此术语包括直链或支链的烃基基团，如甲基(ch3)、乙基(
‑
ch2ch3)、正丙基(
‑
ch2ch2ch3)、异丙基(
‑
ch(ch3)2)、正丁基(
‑
ch2ch2ch2ch3)、异丁基(
‑
ch2ch2(ch3)2)、仲丁基(
‑
ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(
‑
c(ch3)3)、正戊基(
‑
ch2ch2ch2ch2ch3)、和新戊基(
‑
ch2c(ch3)3)。
[0062]“氨基”是指基团
‑
nh2、
‑
nhr、或
‑
nrr，其中每个r独立地选自h、脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂环，或者两个r基团和与其附接的氮一起形成杂环。此类杂环的实例包括其中两个r基团与其所附接的氮一起形成
‑
(ch2)2‑5‑
环的那些，该环任选地被一个或两个杂原子基团
(如
‑
o
‑
或
‑
n(r
g
))间断，如在基团中，其中r
g
是r
70
、
‑
c(o)r
70
、
‑
c(o)or
60
或
‑
c(o)n(r
80
)2。
[0063]“酰胺”是指基团
‑
n(h)酰基或
‑
c(o)氨基。
[0064]
除非另外指明，“芳基”或“芳香族”是指从5个至15个环原子的芳香族的基团，该芳香族基团具有单环(例如苯基)或至少一个环是芳香族的多个稠合的环(例如萘基)。对于具有多个环的基团，其至少一个是芳香族的并且一个不是，然而此类基团是指“芳基”，其条件是附接至该化合物的剩余部分的附接点是通过芳基基团的芳香族部分的原子。芳基基团可以是单环的、二环的、三环的或四环的。除非另外说明，芳基基团可以是经取代的或未经取代的。
[0065]“芳脂肪族”是指经由脂肪族部分附接至母体的芳基基团。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基团，如苄基和苯基乙基。
[0066]“羧基”(“carboxyl”或“carboxy”)或“羧酸酯”是指
‑
co2h、
‑
c(o)o
‑
或其盐。
[0067]“羧基酯”(“carboxyl ester”或“carboxy ester”)是指基团
‑
c(o)or，其中r是脂肪族、杂脂肪族、环、和杂环，包括芳基和杂芳基。
[0068]“氰基”是指基团
‑
cn。
[0069]“环脂肪族”是指环状脂肪族基团，该环状脂肪族基团具有具有单个环(例如环己基)、或多个环(如稠合的、桥接的或螺环系统，其至少一个是脂肪族的，条件是附接点是通过环脂肪族基团的脂肪族区域的原子)。环脂肪族包括饱和和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。示例性环脂肪族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基和环己烯基。
[0070]“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0071]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性卤代烷基部分是cf3。
[0072]“杂脂肪族”是指具有至少一个杂原子的脂肪族化合物或基团，即一个或多个碳原子已经被具有至少一对孤对电子的原子(典型地氮、氧、磷、硅或硫)取代。杂脂肪族化合物或基团可以是经取代的或未经取代的、支链的或非支链的、非环状的或环状的(如杂脂环基基团)、手性的或非手性的，并且可以包括杂环、杂环基、杂环脂肪族、或杂环基团。
[0073]“杂芳基”是指一种芳基基团，在该芳基基团中一个或多个碳原子(如次甲基(
‑
ch＝)或次亚乙烯基(
‑
ch＝ch
‑
)基团)分别已经被三价或二价的杂原子替代，以这样的方式以保持芳香性，如通过芳香族基团特有的连续的、离域的π电子系统，以及对应于休克尔规则的平面外的π电子的数目(4n 2)确定的。
[0074]“杂环烷基”和“杂环基烷基”是指经由烷基部分附接至母体结构的杂环基部分，例如，(四氢吡喃
‑4‑
基)甲基、(吡啶
‑4‑
基)甲基、吗啉代乙基或哌嗪
‑1‑
基乙基。
[0075]“杂环基”、“杂环”(“heterocyclo”和“heterocycle”)是指芳香族的和非芳香族的环系统，并且更具体地是指包含碳原子和至少一个(如从一个至五个)杂原子的稳定的三至五元环部分。该杂环基部分可以是单环的部分，或可以包含多个环，如在二环的或三环的环系统中，条件是这些环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可以包括稠合的或桥接的环系统以及螺环系统；并且在杂环基部分中的氮、磷、碳、硅或硫原子可以任选地氧化为各种氧化的状态。为了方便，特别地但不是排他地，那些定义为环形的芳香族的氮不是意指
包括其相应的n
‑
氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物；除非上下文另外明确地排除，相应的吡啶基
‑
n
‑
氧化物作为本发明的另一种化合物被包括在内。此外，环形的氮原子可以任选地分成四部分。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂环脂肪族部分，其是部分或完全饱和的杂环基环。因此，术语如“杂环基烷基”包括杂脂环基烷基和杂芳基烷基。杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2
‑
氧代哌嗪基、2
‑
氧代哌啶基、2
‑
氧代吡咯烷基、2
‑
氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4
‑
哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂二环庚烷、二氮杂庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基。
[0076]“羟基”是指基团
‑
oh。
[0077]“硝基”是指基团
‑
no2。
[0078]“磷酸酯”是指基团
‑
o
‑
p(o)(or')2，其中每个
‑
or'独立地是
‑
oh、
‑
o
‑
脂肪族(如
‑
o
‑
烷基)、
‑
o
‑
芳基、或
‑
o
‑
芳烷基，或者
‑
or’是
‑
o
‑
m

，其中m

是具有单个正电荷的反离子。每个m

可以是碱离子(如k

、na

、li

)；铵离子(如

n(r")4，其中r"是h、脂肪族、杂环基或芳基)；或碱土离子(如[ca
2
]
0.5
、[mg
2
]
0.5
、或[ba
2
]
0.5
)。烷基磷酸酯是指基团
‑
烷基
‑
磷酸酯(如例如
‑
ch2op(o)(oh)2)或其盐(如
‑
ch2op(o)(o
‑
na

)2)。
[0079]“膦酸酯”是指基团
‑
p(o)(or')2，其中每个
‑
or'独立地是
‑
oh、
‑
o
‑
脂肪族(如
‑
o
‑
烷基、
‑
o
‑
芳基、或
‑
o
‑
芳烷基)，或其中
‑
or’是
‑
o
‑
m

，并且m

是具有单个正电荷的反离子。每个m

可以是碱金属离子(如k

、na

、li

)；铵离子(如

n(r")4，其中r"是h、脂肪族、杂环基或芳基)；或碱土金属离子(如[ca
2
]
0.5
、[mg
2
]
0.5
、或[ba
2
]
0.5
)。烷基膦酸酯是指基团
‑
烷基
‑
膦酸酯，如例如
‑
ch2p(o)(oh)2、或
‑
ch2p(o)(o
‑
na

)2。
[0080]“患者”或“受试者”是指哺乳动物或其他动物，特别地是人类。因此，所披露的方法可应用于人类治疗和兽医应用两者。
[0081]“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的物质，其包括在活性成分的配制品中。如在此使用，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或其可以与药物组合物的颗粒进行物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性试剂和/或改性药物组合物的性能。赋形剂可以包括但不限于，抗粘附剂、粘合剂、包衣、肠溶包衣、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸着剂、防腐剂、佐剂、载体或运载体。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(如二糖、多糖和糖醇)、蛋白质、合成的聚合物、交联聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、
麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(也称为维生素e tpgs或tpgs)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄醇、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、淀粉乙醇酸钠、酒石黄、阿斯巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、焦亚硫酸氢钠或羊毛脂。
[0082]“佐剂”是改良其他试剂(典型地活性成分)的效果的赋形剂。佐剂通常是药学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答改良活性成分的作用。佐剂也可以作为用于配制品的稳定剂。示例性佐剂包括但不限于，氢氧化铝、明矾、磷酸铝、杀死的细菌、角鲨烯、洗涤剂、细胞因子、石蜡油、和组合佐剂(如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂)。
[0083]“药学上可接受的载体”是指作为载体或运载体的赋形剂，如悬浮助剂、增溶助剂或雾化助剂。药学上可接受的载体是常规的。remington:the science and practice of pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，费城科学大学，编辑：lippincott、williams、和wilkins，宾夕法尼亚州费城，第21版(2005)，描述了适合于药物递送一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的组合物和配制品。
[0084]
通常，载体的性质将取决于所采用的具体的给予模式。例如，肠胃外配制品通常包括可注射液体，这些可注射液体包括药学上或生理学上可接受的液体，如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖、甘油或类似物如运载体。在一些实例中，该药学上可接受的载体可以是无菌的以适合于给予至受试者(例如，通过肠胃外、肌内、或皮下注射)。除了生物学中性载体之外，待给予的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和ph缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
[0085]“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员将已知的衍生自各种有机和无机反离子的化合物的药学上可接受的盐，并且仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐等；以及当分子含有碱性官能性时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是保留游离碱的生物有效性同时通过酸配伍形成的“药学上可接受的盐”的子集。具体地，所披露的化合物与各种药学上可接受的酸形成盐，这些药学上可接受的酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟基乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等)的“药学上可接受的盐”的子集。示例性盐是铵、钾、钠、钙、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺以及碱离子交换树脂(如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(tris)、乙醇胺、2
‑
二甲基氨基乙醇、2
‑
二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n
‑
乙基哌啶、聚胺树脂等)的盐。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。(参见例如，s.m.berge等人，“pharmaceutical salts”[药用盐]，j.pharm.sci.[药物科学杂志]1977；66:1
‑
19，将其通过引用结合在此)。在具体的披露的实施例中，该吡唑化合物可以是甲酸盐或钠盐。
[0086]“药学有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗特定的障碍或疾病，或足以减轻或根除其一种或多种症状和/或足以预防该疾病或障碍发生的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重程度、待治疗患者的年龄等而变化。该治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定。
[0087]“前药”是指例如通过肠道中的水解或酶促转化在体内转化以产生生物学活性化合物(特别地母体化合物)的化合物。前药部分的普通实例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于磷酸酯基团和羧酸的酯，如脂肪族酯，特别地烷基酯(例如c1‑6烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯，如
‑
ch2‑
o
‑
p(o)(or')2或其盐，其中r'是h或c1‑6烷基。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于，伯胺、仲胺和叔烷基酰胺(例如具有在约一个与约六个碳之间)。根据本发明的化合物的所披露的示例性实施例的酰胺和酯可以根据常规方法制备。前药的透彻讨论提供在以下文献中：t.higuchi和v.stella，"pro
‑
drugs as novel delivery systems,"[作为新型递送系统的前药]，a.c.s.symposium series[a.c.s.会议录]的第14卷，以及bioreversible carriers in drug design[药物设计中的生物可逆载体]，编辑edward b.roche，american pharmaceutical association[美国制药协会]和pergamon press[培格曼出版社]，1987，这两者都通过引用结合在此用于所有目的。
[0088]“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。该溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(如水、乙醇等)组合时，在此描述的化合物能够以非溶剂化物的连同溶剂化物的形式存在。本发明所披露的化合物的溶剂化物形式在本文所披露的实施例的范围内。
[0089]“磺酰胺”是指基团或部分
‑
so2氨基、或
‑
n(r
c
)磺酰基(其中r
c
是h、脂肪族、杂脂肪族、环和杂环，包括芳基和杂芳基)。
[0090]“硫烷基”是指基团或
‑
sh、
‑
s
‑
脂肪族、
‑
s
‑
杂脂肪族、
‑
s
‑
环、
‑
s
‑
杂环基，包括
‑
s
‑
芳基和
‑
s
‑
杂芳基。
[0091]“亚磺酰基”是指基团或部分
‑
s(o)h、
‑
s(o)脂肪族、
‑
s(o)杂脂肪族、
‑
s(o)环、
‑
s(o)杂环基，包括
‑
s(o)芳基和
‑
s(o)杂芳基。
[0092]“磺酰基”是指基团：
‑
so2h、
‑
so2脂肪族、
‑
so2杂脂肪族、
‑
so2环、
‑
so2杂环基，包括
‑
so2芳基和
‑
so2杂芳基。
[0093]
如在此使用的，“治疗”(treating或treatment)涉及在患者和受试者(特别是具有感兴趣的疾病或病症的人类)中治疗感兴趣的疾病或病症，并且包括(举例来说)且不限于：
[0094]
(i)预防疾病或病症在患者或受试者中发生，特别地，当此类患者或受试者易患该病症但还没有诊断为患有其时；
[0095]
(ii)抑制该疾病或病症，例如阻止或减缓其发展；
[0096]
(iii)减轻该疾病或病症，例如，引起疾病或病症或其症状的消退；或者
[0097]
(iv)稳定该疾病或病症。
[0098]
如在此使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换地使用或可以不同，因为具体的弊病或病症可以不具有已知的致病因素(所以病因尚未确定)，并且因此还不被认为是疾病而
仅是不希望的病症或综合征，其中由临床医生鉴定出或多或少特定的一系列症状。
[0099]
以上定义和以下通用化学式不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别此类不允许的取代模式。
[0100]
在此提及的任何基团可以任选地被至少一个(可能两个或更多个)在此定义的取代基取代。也就是说，除非上下文另外指示或特定的结构式排除了取代，经取代的基团具有至少一个(可能两个或更多个)可取代的氢，该氢由如在此定义的一个或多个取代基替代。
[0101]
本领域普通技术人员将理解化合物可以展示互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些披露的化合物可以包括一个或多个手性的中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映体及其混合物(如外消旋混合物)。作为另一个实例，某些披露的化合物可以存在若干种互变异构体形式，包括烯醇形式及其混合物。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、化学式和化合物图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构、或几何异构形式之一，可以理解的是所披露的化合物涵盖在此描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式、连同这些各种不同异构形式的混合物。在有限旋转(例如在酰胺键周围或两个直接附接的环(如吡唑和吡啶环)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
[0102]
在任何实施例中，存在于该化合物中或者在该化合物内的特定基团或部分中的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的陈述包括含重氢的烷基，其中存在的从一个到最大数量的氢可以被氘替代。例如，乙基可以是c2h5或c2h5(其中从1至5个氢被氘替代)。
[0103]
ii.irak
‑
活性化合物和包含irak
‑
活性化合物的组合物
[0104]
a.吡唑
[0105]
在此披露的是吡唑化合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的方法。在一个实施例中，这些披露的化合物是酪氨酸激酶抑制剂。在具体的实施例中，这些化合物在阻断一个或多个细胞因子信号传导途径(如il
‑
17信号传导途径)中有用。对于某些实施例，这些吡唑化合物对治疗抑制白介素
‑
1受体
‑
相关的激酶(irak)途径是治疗有用的病症是有用的。在一些实施例中，这些化合物直接抑制irak蛋白质，如irak1、irak2、irak3或irak4。
[0106]
在本发明的范围内的示例性吡唑化合物具有通式1
[0107][0108]
或其盐、前药、n
‑
氧化物或溶剂化物，其中这些化合物不是披露在wo2011/043371中的化合物。关于化学式1，r是脂肪族，包括烷基；杂脂肪族；杂芳基；芳基；cn；卤代；或酰胺。在一些实施例中，r是烷基，特别是cf3、杂芳基、酰胺或cn。r1是h、脂肪族或杂脂肪族。可替代地，r和r1与其所附接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个环原子(特别地5个、6个、或7个环原子)的环，如杂环基环。het
‑
1是杂芳基，并且可以包含单个环或多个环，如稠合的环系统。r2是h；包括烷基、烯基、炔基、环烷基、和环烯基的脂肪族；杂脂肪
族；包括杂芳基和杂环脂肪族的杂环基；酰胺；芳基；或芳脂肪族。y是从1至所讨论的特定系统上可能的取代基的数量，如从1个至2个、3个、4个、5个、或至少6个。每个r3独立地是h；包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基的脂肪族；卤素；杂脂肪族；
‑
o
‑
脂肪族，如烷氧基；包括杂芳基和杂环脂肪族的杂环基；芳基；芳脂肪族；
‑
o
‑
杂环基；羟基；硝基；氰基；羧基；羧基酯；酰基；酰胺；氨基；磺酰基；磺酰胺；硫烷基；亚磺酰基；卤代烷基；烷基磷酸酯；或烷基膦酸酯。het
‑
1可以是未经取代的(如果对于特定部分的所有出现r3是h)或经取代的。在化学式i的一些实施例中，r3不是吡啶基。在其他实施例中，r3不是吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基。
[0109]
对于化学式1的某些实施例，het
‑
1可以是5元至6元杂芳基。在一些实施例中，het
‑
1是5元杂芳基环。在具体的实例中，het
‑
1是呋喃；噻吩；吡唑；吡咯；咪唑；噁唑；噻唑；异噁唑；异噻唑；三唑，如1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、或1,3,4
‑
三唑；噁二唑，如1,2,3
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑、或1,2,5
‑
噁二唑；噻二唑，如1,2,3
‑
噻二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑、或1,2,5
‑
噻二唑；或四唑。在具体的实例中，het
‑
1是呋喃、噻唑或噁唑，如呋喃
‑2‑
基、呋喃
‑3‑
基、噻唑
‑2‑
基、噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑5‑
基、噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基或噁唑
‑5‑
基。
[0110]
在化学式1的一些实施例中，r2是h、烷基、环脂肪族，典型地是环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂脂肪族、或杂环脂肪族。在一些实例中，r2可以被羟基基团取代。
[0111]
在一些实施例中，r1是r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
r
a
、
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
(cr
a
r
a
)
m
‑
o
‑
r
a
、
‑
[(ch2)
m
‑
o
‑
]
n
‑
r
a
或
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
r
a
，其中每个m和n独立地是1、2或3；
[0112]
r2是r
a
、r
b
、被1、2、或3个r
b
取代的r
a
、r被r
b
和r
c
取代的r
a
、被r
c
取代的r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
a
、
‑
(ch2)
n
‑
r
a
、
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
b
、
‑
(ch2)
n
‑
r
b
、
‑
[(ch2)
m
‑
o
‑
]
n
‑
r
a
、
‑
[(ch2)
m
‑
o
‑
]
n
‑
[被1、2或3个r
b
取代的r
a
]、或
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
(ch2)
m
‑
o
‑
r
a
，其中每个m和n独立地是1、2或3；
[0113]
对于每次出现，r
a
独立地是h、d、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6环烯基或c3‑6杂脂环基；
[0114]
对于每次出现，r
b
独立地是
‑
oh、
‑
cf3、
‑
or
c
、
‑
nr
d
r
d
、
‑
c(o)oh、
‑
c(o)r
c
、
‑
c(o)or
c
、
‑
c(o)nr
d
r
d
或卤素；
[0115]
对于每次出现，r
c
独立地是c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6杂脂环基、芳烷基、被1、2或3个r
e
取代的c1‑6烷基、被1、2或3个r
e
取代的c3‑6环烷基、或者被1、2或3个r
e
取代的c3‑6杂脂环基；
[0116]
对于每次出现，r
d
独立地是h、任选地被1、2或3个r
e
取代的c1‑6烷基、任选地被1、2或3个r
e
取代的c3‑6环烷基、或者两个r
d
基团与其连接的氮一起形成任选地被c1‑6烷基取代的并且任选地被一个或两个
‑
o
‑
或
‑
n(r
g
)(其中r
g
是r
70
、
‑
c(o)r
70
、
‑
c(o)or
60
或
‑
c(o)n(r
80
)2)间断的c3‑6杂脂环基部分；并且
[0117]
对于每次出现，r
e
独立地是卤素、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、c3‑6杂脂环基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or
a
、
‑
oc(o)r
a
或
‑
o
‑
芳烷基。
[0118]
关于化学式1，het
‑
1可以是：1a)5元杂芳基；1b)6元杂芳基；1c)选自呋喃、噻唑、或噁唑；1d)呋喃；1e)噁唑；1f)噻唑；1g)呋喃
‑2‑
基；1h)至少在位置5被取代的呋喃
‑2‑
基；1i)至少在位置5被杂芳基部分取代的呋喃
‑2‑
基；1j)噁唑
‑4‑
基；1k)至少在位置2被取代的噁唑
‑4‑
基；1l)至少在位置2被杂芳基部分取代的噁唑
‑4‑
基；1m)2
‑
(吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
基；
1n)2
‑
((1
‑
环丙基甲基)吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
基；1o)噻唑
‑4‑
基；1p)至少在位置2被取代的噻唑
‑4‑
基；或1q)至少在位置2被杂芳基部分取代的噻唑
‑4‑
基。
[0119]
关于het
‑
1实施例1a至1q，与1a至1q组合，r可以是：2a)杂芳基；2b)脂肪族；2c)5元杂芳基；2d)6元杂芳基；2e)烷基；2f)酰胺；2g)
‑
cf3；2g)
‑
cn；2h)
‑
c(o)nh2；2i)选自吡啶、噻唑、噁二唑、吡嗪、或嘧啶；2j)噻唑
‑2‑
基；2k)嘧啶
‑2‑
基；2l)吡啶
‑2‑
基；2m)吡嗪
‑2‑
基；2n)噁二唑
‑2‑
基；2o)5
‑
吗啉基吡啶
‑2‑
基；2p)5
‑
(n
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基；2q)5
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)吡啶
‑2‑
基；2r)5
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基氧基)吡啶
‑2‑
基；2s)5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基；2t)3
‑
氟吡啶
‑2‑
基；2u)1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基；2v)5
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基；2w)3
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基；2x)6
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基；2y)5
‑
氟吡啶
‑2‑
基；2z)4
‑
氟吡啶
‑2‑
基；或2aa)6
‑
氟吡啶
‑2‑
基；3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基。
[0120]
本领域普通技术人员将理解2a至2aa的任一个可以与1a至1q的任一个组合以形成在此类取代基之间的任何和所有组合物。
[0121]
关于het
‑
1实施例1a至1q和r实施例2a至2ab，与1a至1q和2a至2aa组合，r1是：3a)脂肪族；3b)杂脂肪族；3c)h；或3d)
‑
ch2ch2och2ch2och3。
[0122]
可替代地，关于het
‑
1实施例1a至1q，r和r1一起形成组合的实施例3e)6元杂环基环，该6元杂环基环包含r和r1附接的原子。
[0123]
本领域普通技术人员将理解，适当时，3a至3e的任一个可以与1a至1q的任一个和2a至2aa的任一个组合以形成在此类取代基之间的任何和所有组合物。
[0124]
关于het
‑
1实施例1a至1q、r实施例2a至2aa和r1实施例3a至3d、或组合的r和r1实施例3e，与1a至1q、和2a至2aa以及3a至3d、或3e任意组合，r2可以是：4a)h、脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳基、酰胺或芳脂肪族；4b)h、烷基、环烷基、环烯基或杂环脂肪族；4c)杂环脂肪族；4d)烷基；4e)被o
‑
烷基、n(烷基)2、oh、卤素、杂环基、或其组合取代的环烷基；4f)四氢吡喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮杂环丁烷；4g)环丁基、环戊基、环己基、或环丁烯基；4h)
‑
c1‑6烷基
‑
o
‑
c1‑6烷基或
‑
c1‑6烷基
‑
o
‑
c1‑6烷基
‑
o
‑
c1‑6烷基；4i)
‑
ch2ch2och2ch2och3；4j)
‑
ch2ch2och2ch3；4k)
‑
ch2ch2och2ch2f；4l)
‑
ch2ch2och2chf2；4m)
‑
ch2ch2och2cf3；4n)h；4o)ch2c(ch3)2oh；4p)ch2ch2och3；4q)ch2ch2oh；4r)
‑
ch2cf3；4s)
‑
chf2；4t)
‑
ch2ch(oh)cf3；4u)
‑
ch2(oh)(cf3)2；4v)
‑
c(o)n(ch3)2；4w)
‑
c(o)n(et)2；4x)
‑
c(o)
‑
吗啉；4y)苄基；4z)3
‑
氟环丁
‑2‑
烯
‑1‑
基；4aa)3,3
‑
二氟环丁
‑1‑
基；4ab)四氢吡喃
‑4‑
基；4ac)氧杂环丁烷
‑3‑
基；4ad)(1r,3r)
‑3‑
乙氧基环丁基；4ae)(1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基；4af)(1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基；4ag)(1r,3r)
‑3‑
羟基环丁基；4ah)(1s,3s)
‑3‑
二甲基氨基环丁基；4ai)(1r,3r)
‑3‑
二甲基氨基环丁基；4aj)(3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基；4ak)甲基；4al)1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4am)3
‑
甲氧基环丁基；4an)(1r,3r)
‑3‑
甲氧基环丁基；4ao)(1s,3s)
‑3‑
甲氧基环丁基；4ap)3
‑
苄基氧基环丁基；4aq)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4ar)1
‑
乙酰氧基氮杂环丁烷
‑3‑
基；4as)1
‑
(叔丁基氨基甲酰)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4at)1
‑
(丙基氨基甲酰)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4au)1
‑
(环丙基氨基甲酰)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4av)1
‑
(环丙烷羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4aw)1
‑
(叔丁基羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4ax)1
‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4ay)1
‑
(异丙烷羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4az)1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4ba)1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基；4bb)1
‑
(2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基；4bc)异丙基；4bd)2
‑
吗啉代乙基；4be)(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基；4bf)四氢吡喃
‑3‑
基；4bg)(四氢吡喃
‑4‑
基)甲基；
4bh)(3
‑
(羟基甲基)氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基；4bi)2
‑
(二乙基氨基)乙基；4bj)2
‑
氟乙基；4bk)(1r,3r)
‑3‑
羟基环戊基；4bl)(1r,3s)
‑3‑
羟基环戊基；4bm)(1s,3r)
‑3‑
羟基环戊基；4bn)(1s,3s)
‑3‑
羟基环戊基；4bo)1,4
‑
二氧杂螺[4,5]癸
‑8‑
基；4bp)(1s,3s)
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)环丁基；4bq)(1r,3r)
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)环丁基；4br)(1s,3s)
‑3‑
(2
‑
三氟乙氧基)环丁基；4bs)(1r,3r)
‑3‑
(2
‑
三氟乙氧基)环丁基；4bt)(1s,3s)
‑3‑
异丙氧基环丁基；4bu)(1r,3r)
‑3‑
异丙氧基环丁基；4bv)(1r,3r)
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基；4bw)(1s,3s)
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基；4bx)(1s,3s)
‑3‑
乙氧基
‑
d5)环丁基；4by)(1r,3r)
‑3‑
乙氧基
‑
d5)环丁基；4bz)(1r,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基；4ca)(1r,3s)
‑3‑
乙氧基环戊基；4cb)(1s,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基；4cc)(1s,3s)
‑3‑
乙氧基环戊基；4cd)(1r,3r)
‑3‑
羟基环己基；4ce)(1s,3s)
‑3‑
羟基环己基；4cf)(1r,3r)
‑3‑
乙氧基环己基；4cg)(1s,3s)
‑3‑
乙氧基环己基；4ch)(1r,3s)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基；4ci)(1s,3s)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基；4cj)(1r,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基；4ck)(1s,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基；或4cl)四氢呋喃
‑3‑
基。
[0125]
本领域普通技术人员将理解在化学式1中的4a至4cl的任一个可以与1a至1q的任一个、2a至2k的任一个以及3a至3d的任一个、或3e组合以形成在此类取代基之间的任何和所有组合物。
[0126]
在一些实施例中，r是杂芳基，导致化合物具有化学式2
[0127][0128]
关于化学式2，het
‑
2是杂芳基，并且可以包含单个环或多个环，如在稠合的环系统中。x是从1至所讨论的特定系统上可能的取代基的数量，如从1至2个、3个、4个、5个、或至少6个，并且每个r3独立地是如先前对于化学式1所定义的。het
‑
2可以是未经取代的(如果对于特定部分的所有出现r3是h)或经取代的。在化学式2的具体的实施例中，het
‑
2不是四唑基或噁二唑基。
[0129]
het
‑
2可以是5元至6元杂芳基。在一些实例中，het
‑
2是呋喃；噻吩；吡唑；吡咯；咪唑；噁唑；噻唑；异噁唑；异噻唑；三唑，如1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、或1,3,4
‑
三唑；噁二唑，如1,2,3
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑或1,2,5
‑
噁二唑；噻二唑，如1,2,3
‑
噻二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑或1,2,5
‑
噻二唑；四唑；嘧啶；吡啶；三嗪，如1,2,3
‑
三嗪、1,2,4
‑
三嗪或1,3,5
‑
三嗪；吡嗪；或哒嗪。在具体的实例中，het
‑
2是：吡啶，如吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基；嘧啶、如嘧啶
‑2‑
基；嘧啶
‑4‑
基或嘧啶
‑5‑
基；吡嗪、如吡嗪
‑2‑
基；或噻唑、如噻唑
‑2‑
基、噻唑
‑4‑
基或噻唑
‑5‑
基。
[0130]
在化学式2的一些实施例中，het
‑
1是经取代的杂芳基。在一些实施例中，het
‑
1被至少杂环部分取代，导致化合物具有化学式3
[0131][0132]
关于化学式3，het
‑
1、r、het
‑
2、r2、r3、x和y是如以上对于化学式1和2所定义的。het
‑
3是杂环并可以是未经取代的(如果对于het
‑
3上的所有出现r3是h)或经取代的。z是从1至所讨论的特定系统上可能的取代基的数量，如从1个至2个、3个、4个、5个、或至少6个。
[0133]
在化学式3的一些实施例中，het
‑
3是5元至6元杂环，如5元至6元杂芳基或杂脂环基部分。在一些实施例中，het
‑
3是呋喃；噻吩；吡唑，如吡唑
‑3‑
基、或吡唑
‑4‑
基；吡咯；咪唑；噁唑；噻唑；异噁唑；异噻唑；三唑，如1,2,3
‑
三唑、1,2,4
‑
三唑、或1,3,4
‑
三唑；噁二唑，如1,2,3
‑
噁二唑、1,2,4
‑
噁二唑、1,3,4
‑
噁二唑或1,2,5
‑
噁二唑；噻二唑，如1,2,3
‑
噻二唑、1,2,4
‑
噻二唑、1,3,4
‑
噻二唑或1,2,5
‑
噻二唑；四唑；嘧啶；吡啶；三嗪，如1,2,3
‑
三嗪、1,2,4
‑
三嗪或1,3,5
‑
三嗪；吡嗪；或哒嗪。在一些实施例中，het
‑
3不是吡啶基。在某些实施例中，het
‑
3不是吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡嗪基、喹啉基、或吡咯并吡啶基。在具体的实施例中，het
‑
3是吡唑并且可以是吡唑
‑4‑
基。每个r3独立地可以是h、脂肪族、烷氧基、杂脂肪族、羧基酯、芳脂肪族(如芳烷基)、no2、cn、oh、卤代烷基(如cf3)、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。
[0134]
关于化学式3和het
‑
1实施例1a至1q的任一个、r实施例2a至2ab的任一个、r1实施例3a至3d的任一个、或组合的r和r1实施例3e、以及r2实施例4a至4cl的任一个，与1a至1q、2a至2ab、3a至3d、或3e、以及4a至4cl的任何组合，het
‑
3可以是：5a)5元杂芳基；5b)6元杂芳基；5c)吡唑；5d)吡咯；5e)吡唑
‑4‑
基；5f)吡咯
‑3‑
基；5g)5
‑
硝基吡咯
‑3‑
基；5h)1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基；5i)1
‑
(叔丁氧基羰基)吡唑
‑4‑
基；5j)3
‑
甲基吡唑
‑4‑
基；5k)1
‑
(((二
‑
叔丁氧基膦酰基)氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5l)1
‑
(((叔丁氧基(羟基)膦酰基)氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5m)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5n)3
‑
三氟甲基吡唑
‑4‑
基；5o)1
‑
((1
‑
(异丁酰基氧基)乙氧基)羰基)吡唑
‑4‑
基；5p)1
‑
((叔丁氧基羰基)
‑
d
‑
缬氨酰)吡唑
‑4‑
基；5q)1
‑
((1
‑
甲基环丙氧基)羰基)吡唑
‑4‑
基；5r)1
‑
(((1
‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)氧基)羰基)吡唑
‑4‑
基；5s)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基钠盐；5t)1
‑
乙基吡唑
‑4‑
基；5u)1
‑
异戊基吡唑
‑4‑
基；5v)1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5w)1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)吡唑
‑4‑
基；5x)3,5
‑
二甲基吡唑
‑4‑
基；5y)1
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5z)1
‑
((二乙氧基膦酰基)甲基)吡唑
‑4‑
基；5aa)1
‑
(膦酰基甲基)吡唑
‑4‑
基；5ab)1
‑
(膦酰基甲基)吡唑
‑4‑
基钠盐；5ac)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基钾盐；5ad)1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)吡唑
‑4‑
基；5ae)吡唑
‑3‑
基；5af)1
‑
(环丁基)吡唑
‑4‑
基；5ag)5
‑
氟
‑1‑
((2
‑
(三甲基
‑
λ4‑
硫烷基)乙氧基)甲基)
‑
吡唑
‑4‑
基；5ah)5
‑
氟吡唑
‑4‑
基；5ai)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基钙盐；5aj)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基铵盐；5ak)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基赖氨酸盐；5al)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基精氨酸盐；5am)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基三(羟基甲基)氨基甲烷盐；5an)1
‑
((膦酰氧基)甲基)吡唑
‑4‑
基三乙胺盐；5ao)1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑
‑4‑
基；或5ap)1
‑
二氟甲基吡唑
‑4‑
基。
[0135]
本领域普通技术人员将理解5a至5ap的任一个可以与1a至1q的任一个、2a至2ab的任一个以及3a至3d的任一个、或3e、以及4a至4cl的任一个组合以形成在此类取代基之间的任何或所有组合物。
[0136]
在化学式3的一些实施例中，het
‑
2是吡啶，导致具有化学式4的化合物
[0137][0138]
在化学式4的某些实施例中，吡啶环是2
‑
吡啶基，导致具有化学式5的化合物
[0139][0140]
关于化学式4和化学式5，r4‑
r7各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、芳基、芳脂肪族、
‑
o
‑
杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫烷基或亚磺酰基。在一些实施例中，r4‑
r7各自独立地是h、脂肪族、卤素、卤代烷基、杂脂肪族、烷氧基、杂环基、或
‑
o
‑
杂环基。在具体的实施例中，r4‑
r7可以独立地是h、卤素、卤代烷基、烷基、杂环基、烷氧基、或
‑
o
‑
杂环基。在根据化学式4和5的化合物的一个实施例中，r4‑
r7的至少一个不是h，例如在一个实施例中，r4不是h。
[0141]
在某些实施例中，r4、r5、r6、和r7中每一个独立地是r
a
、r
b
、被r
c
取代的r
a
、
‑
or
a
、
‑
o
‑
(cr
a
r
a
)
p
‑
r
b
(其中p是1、2或3)，并且r
a
、r
b
和r
c
是如先前所定义的。在具体的实例中，r5是h、f、cf3、甲氧基、吗啉
‑4‑
基、1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基、
‑
o
‑
ch2c(ch3)2oh、或
‑
o
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)，和/或r4、r6和r7是h、f或cf3。
[0142]
在化学式4的一些实施例中，het
‑
3是吡唑，导致具有通式6的化合物
[0143][0144]
化学式6的某些实施例进一步满足化学式7
[0145][0146]
关于化学式6和化学式7，r2‑
r7和het
‑
1是如先前对于化学式5所定义的；r8、r9和r
10
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、
‑
o
‑
脂肪族(如烷氧基)、芳脂肪族(如芳烷基)、杂环基、磺酰基、硝基、oh、卤代烷基、羧基酯、氰基、酰基、氨基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。r
10
可以是h、脂肪族、
‑
o
‑
脂肪族(如烷氧基)、杂脂肪族、羧基酯、酰基、芳脂肪族(如芳烷基)、no2、cn、oh、卤代烷基(如cf3)、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。在具体的实例中，r
10
是h、烷基、羧基酯、酰基、烷基磷酸酯、烷基膦酸酯、杂环烷基或芳烷基。在某些实例中，r8和r9各自独立地是h、烷基或卤代烷基(如三氟甲基)。在某些实施例中，het
‑
1是呋喃、噻唑或噁唑，并且在具体的实施例中，r8和r9都是h，r8和r9之一是h且另一个是低级烷基(如甲基、或三氟甲基)，或r8和r9两者是低级烷基。
[0147]
在化学式6
‑
7的一些实施例中，r
10
是r
a
、r
b
、被
‑
op(o)(r
f
)2取代的r
a
、被1、2或3个r
b
取代的r
a
、被r
c
取代的r
a
、被
‑
p(o)(r
f
)2取代的r
a
、芳烷基、
‑
(cr
a
r
a
)
n
‑
r
a
、
‑
(ch2)
n
‑
r
a
或
‑
c(o)c(r
a
)2nr
a
r
b
，其中n、r
a
、r
b
和r
c
是如先前所定义的，并且对于每次出现r
f
独立地是
‑
or
a
、
‑
o
‑
m

(其中每个m

独立地是碱金属离子(如k

、na

、li

)或铵离子(如

nh4或

n(r
a
)4)、或
‑
o
‑
[m
2
]
0.5
(其中m
2
是碱土金属离子(如mg
2
、ca
2
或ba
2
))。在化学式6
‑
7的化合物的某些实例中，r
10
是
‑
ch2op(o)(oh)2或其盐。
[0148]
在化学式5的其他实施例中，het
‑
1是呋喃、噻唑或噁唑，如呋喃
‑2‑
基、呋喃
‑3‑
基、噻唑
‑2‑
基、噻唑
‑4‑
基、噻唑
‑5‑
基、噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基或噁唑
‑5‑
基。在某些实施例中，该化合物具有选自以下各项的通式
[0149]
[0150][0151]
关于化学式8、9和10，r2‑
r7、het
‑
3和z是如先前对于化学式5所定义的；并且r
11
‑
r
14
各自独立地是h、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、羧基酯、氰基或氨基。在某些实施例中，该化合物具有选自以下各项的化学式
[0152][0153]
关于化学式11、12和13，r2‑
r7、z和het
‑
3是如先前对于化学式5所定义的；r
11
‑
r
14
各自可以独立地是h、c1‑6烷基、cf3、酰基、cn、或oh。在某些实例中，r
11
、r
12
、r
13
和r
14
各自独立地是h或烷基，并且在具体的实例中，r
11
、r
12
、r
13
和r
14
是h。
[0154]
在化学式8
‑
13的一些实施例中，het
‑
3是吡唑，如吡唑
‑1‑
基、吡唑
‑3‑
基、吡唑
‑4‑
基或吡唑
‑5‑
基。在具体的实施例中，该化合物具有选自以下各项的化学式：
[0155][0156]
其中r2‑
r
10
是如关于化学式7所定义的。
[0157]
在化学式1的某些实施例中，r和r1与其所附接的原子一起形成杂环基环。在化学式1的某些实施例中，化合物具有选自以下各项的化学式
[0158][0159]
其中het
‑
3是杂芳基。
[0160]
在化学式1的其他实施例中，r是脂肪族，如烷基(尤其是cf3)；cn；或酰胺。在化学式1的某些实施例中，化合物可以具有选自以下各项的化学式
[0161][0162]
其中het
‑
3是杂芳基。关于化学式20和30
‑
32，r
15
和r
16
中每一个独立地是h；脂肪族，如烷基(尤其是甲基)；芳基；杂芳基；或与其所附接的氮一起形成杂环基环，如吗啉、哌啶、或哌嗪。
[0163]
在化学式17
‑
32的一些实施例中，het
‑
3是吡唑，并且在某些实施例中，
部分是其中r8、r9和r
10
是如先前所定义的。
[0164]
在任何以上化学式的某些实施例中，r4、r6、r7是h、卤素、或卤代烷基；r5是h、卤素、卤代烷基、烷氧基或n(r
d
r
d
)(其中每个r
d
独立地是如先前所定义的)；r
11
、r
12
、r
13
和r
14
是h；并且r8和r9两者都是h，或r8和r9之一是h且另一个是甲基或三氟甲基、或r8和r9两者都是甲基。在一些实施例中，r4、r5、r6、和r7中每一个独立地是h、f或cf3。
[0165]
根据化学式1的一些示例性化合物包括：
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176][0177]
在其他实施例中，根据化学式1的化合物选自
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190][0191]
在其他实施例中，根据化学式1的化合物选自
[0192][0193]
根据化学式1的示例性化合物包括：
[0194]
i
‑
1：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺2,2,2
‑
三氟乙酸酯；
[0195]
i
‑
2：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0196]
i
‑
3：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0197]
i
‑
4：叔丁基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0198]
i
‑
5：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0199]
i
‑
6：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸；
[0200]
i
‑
7：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0201]
i
‑
8：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0202]
i
‑
9：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0203]
i
‑
10：二叔丁基((4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)磷酸酯；
[0204]
i
‑
11：叔丁基((4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)磷酸氢酯；
[0205]
i
‑
12：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0206]
i
‑
13：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0207]
i
‑
14：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠；
[0208]
i
‑
15：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0209]
i
‑
16：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0210]
i
‑
17：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺盐酸盐；
[0211]
i
‑
18：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0212]
i
‑
19：1
‑
(异丁酰基氧基)乙基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0213]
i
‑
20：叔丁基(s)
‑
(1
‑
(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯；
[0214]
i
‑
21：1
‑
甲基环丙基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0215]
i
‑
22：1
‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0216]
i
‑
23：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0217]
i
‑
24：5
‑
(5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(丙氧基甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑
4
‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0218]
i
‑
25：n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0219]
i
‑
26：5
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0220]
i
‑
27：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
反式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0221]
i
‑
28：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0222]
i
‑
29：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0223]
i
‑
30：5
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0224]
i
‑
31：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0225]
i
‑
32：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0226]
i
‑
33：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(二甲基氨基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0227]
i
‑
34：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(二甲基氨基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0228]
i
‑
35：(4
‑
(5
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双钠盐；
[0229]
i
‑
36：(4
‑
(5
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0230]
i
‑
37：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0231]
i
‑
38：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0232]
i
‑
39：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0233]
i
‑
40：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0234]
i
‑
41：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0235]
i
‑
42：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0236]
i
‑
43：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
异戊基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0237]
i
‑
44：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
异戊基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0238]
i
‑
45：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0239]
i
‑
46：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0240]
i
‑
47：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0241]
i
‑
48：5
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0242]
i
‑
49：5
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0243]
i
‑
50：n
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑5‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0244]
i
‑
51：n
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑5‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0245]
i
‑
52：5
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0246]
i
‑
53：5
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0247]
i
‑
54：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0248]
i
‑
55：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠；
[0249]
i
‑
56：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0250]
i
‑
57：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0251]
i
‑
58：5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0252]
i
‑
59：5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0253]
i
‑
60：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0254]
i
‑
61：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0255]
i
‑
62：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0256]
i
‑
63：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0257]
i
‑
64：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0258]
i
‑
65：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0259]
i
‑
66：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0260]
i
‑
67：n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0261]
i
‑
68：5
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0262]
i
‑
69：5
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0263]
i
‑
70：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯，甲酸盐；
[0264]
i
‑
71：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐，顺式异构体；
[0265]
i
‑
72：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，顺式异构体；
[0266]
i
‑
73：n
‑
{1
‑
(3
‑
苄基氧基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，反式异构体；
[0267]
i
‑
74：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯；
[0268]
i
‑
75：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0269]
i
‑
76：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0270]
i
‑
77：n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，游离碱；
[0271]
i
‑
78：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，tfa盐；
[0272]
i
‑
79：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0273]
i
‑
80：二叔丁基
‑
[[4
‑
{4
‑
(5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基}甲基]磷酸酯；
[0274]
i
‑
81：[4
‑
{5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]甲基磷酸二氢酯；
[0275]
i
‑
82：[4
‑
{5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]甲基磷酸钠；
[0276]
i
‑
83：n
‑
{1
‑
(1
‑
乙酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，游离碱；
[0277]
i
‑
84：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
(叔丁基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱；
[0278]
i
‑
85：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
异丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱；
[0279]
i
‑
86：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱。
[0280]
i
‑
87：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
环丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0281]
i
‑
88：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
环丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺；
[0282]
i
‑
89：n
‑
[1
‑
{1
‑
(环丙烷羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0283]
i
‑
90：n
‑
[1
‑
{1
‑
(环丙烷羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0284]
i
‑
91：n
‑
[1
‑
{1
‑
新戊酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0285]
i
‑
92：n
‑
[1
‑
{1
‑
新戊酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0286]
i
‑
93：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0287]
i
‑
94：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0288]
i
‑
95：n
‑
[1
‑
{1
‑
异丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0289]
i
‑
96：n
‑
[1
‑
{1
‑
异丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0290]
i
‑
97：n
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
{1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺，tfa盐；
[0291]
i
‑
98：n
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
{1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0292]
i
‑
99：n
‑
[1
‑
{1
‑
丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0293]
i
‑
100：n
‑
[1
‑
{1
‑
丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0294]
i
‑
101：n
‑
{1
‑
(1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0295]
i
‑
102：n
‑
{1
‑
(1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0296]
i
‑
103：n
‑
[1
‑
{1
‑
(2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0297]
i
‑
104：n
‑
[1
‑
{1
‑
(2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0298]
i
‑
105：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0299]
i
‑
106：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0300]
i
‑
107：n
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0301]
i
‑
108：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0302]
i
‑
109：n
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0303]
i
‑
110：n
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0304]
i
‑
111：n
‑
(1
‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0305]
i
‑
112：n
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0306]
i
‑
113：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0307]
i
‑
114：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
异丙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0308]
i
‑
115：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0309]
i
‑
116：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0310]
i
‑
117：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0311]
i
‑
118：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0312]
i
‑
119：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0313]
i
‑
120：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0314]
i
‑
121：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0315]
i
‑
122：5
‑
(1
‑
环丁基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺2,2,2
‑
三氟乙酸酯；
[0316]
i
‑
123：5
‑
(1
‑
环丁基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0317]
i
‑
124：n
‑
(1
‑
((1s,4s)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0318]
i
‑
125：n
‑
(1
‑
((1s,4s)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0319]
i
‑
126：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0320]
i
‑
127：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0321]
i
‑
128：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0322]
i
‑
129：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0323]
i
‑
130：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0324]
i
‑
131：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0325]
i
‑
132：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0326]
i
‑
133：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0327]
i
‑
134：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0328]
i
‑
135：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0329]
i
‑
136：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0330]
i
‑
137：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0331]
i
‑
138：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0332]
i
‑
139：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0333]
i
‑
140：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0334]
i
‑
141：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0335]
i
‑
142：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0336]
i
‑
143：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0337]
i
‑
144：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0338]
i
‑
145：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0339]
i
‑
146：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0340]
i
‑
147：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0341]
i
‑
148：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0342]
i
‑
149：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0343]
i
‑
150：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0344]
i
‑
151：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0345]
i
‑
152：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0346]
i
‑
153：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；
[0347]
i
‑
154：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸酯；
[0348]
i
‑
155：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺；或
[0349]
i
‑
156：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0350]
根据化学式1的化合物的示例性实施例也包括：
[0351]
ii
‑
1：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0352]
ii
‑
2：1
‑
(异丁酰基氧基)乙基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0353]
ii
‑
3：叔丁基(r)
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯；
[0354]
ii
‑
4：2
‑
(1
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0355]
ii
‑
5：1
‑
甲基环丙基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0356]
ii
‑
6：1
‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯；
[0357]
ii
‑
7：二乙基((4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)膦酸酯；
[0358]
ii
‑
8：((4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)膦酸钠；
[0359]
ii
‑
9：((4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)膦酸；
[0360]
ii
‑
10：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0361]
ii
‑
11：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0362]
ii
‑
12：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
反式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0363]
ii
‑
13：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0364]
ii
‑
14：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0365]
ii
‑
15：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(二甲基氨基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0366]
ii
‑
16：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双钠盐；
[0367]
ii
‑
17：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0368]
ii
‑
18：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0369]
ii
‑
19：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0370]
ii
‑
20：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0371]
ii
‑
21：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0372]
ii
‑
22：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0373]
ii
‑
23：2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0374]
ii
‑
24：2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0375]
ii
‑
25：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0376]
ii
‑
26：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0377]
ii
‑
27：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0378]
ii
‑
28：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0379]
ii
‑
29：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0380]
ii
‑
30：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0381]
ii
‑
31：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0382]
ii
‑
32：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0383]
ii
‑
33：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0384]
ii
‑
34：n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0385]
ii
‑
35：(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0386]
ii
‑
36：(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠；
[0387]
ii
‑
37：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0388]
ii
‑
38：(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钾；
[0389]
ii
‑
39：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0390]
ii
‑
40：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0391]
ii
‑
41：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0392]
ii
‑
42：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0393]
ii
‑
43：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0394]
ii
‑
44：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0395]
ii
‑
45：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0396]
ii
‑
46：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0397]
ii
‑
47：n
‑
(1
‑
((3
‑
(羟基甲基)氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0398]
ii
‑
48：n
‑
(1
‑
((3
‑
(羟基甲基)氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0399]
ii
‑
49：n
‑
(1
‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐；
[0400]
ii
‑
50：n
‑
(1
‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0401]
ii
‑
51：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0402]
ii
‑
52：n
‑
(1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0403]
ii
‑
53：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0404]
ii
‑
54：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯，游离碱；
[0405]
ii
‑
55：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，tfa盐；
[0406]
ii
‑
56：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0407]
ii
‑
57：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，游离碱，顺式异构体；
[0408]
ii
‑
58：n
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0409]
ii
‑
59：n
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0410]
ii
‑
60：n
‑
(1
‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0411]
ii
‑
61：n
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0412]
ii
‑
62：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0413]
ii
‑
63：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺2,2,2
‑
三氟乙酸酯；
[0414]
ii
‑
64：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0415]
ii
‑
65：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0416]
ii
‑
66：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0417]
ii
‑
67：(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(2
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮；
[0418]
ii
‑
68：(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(2
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮2,2,2
‑
三氟乙酸酯；
[0419]
ii
‑
69：(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(1
‑
(3
‑
乙氧基环丁基)
‑
1,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮2,2,2
‑
三氟乙酸酯；
[0420]
ii
‑
70：n
‑
(3
‑
氨基甲酰
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0421]
ii
‑
71：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑1‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0422]
ii
‑
72：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0423]
ii
‑
73：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0424]
ii
‑
74：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0425]
ii
‑
75：n
‑
(3
‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0426]
ii
‑
76：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
异丙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0427]
ii
‑
77：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钾；
[0428]
ii
‑
78：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钙；
[0429]
ii
‑
79：n
‑
(1
‑
((1r,3r)
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0430]
ii
‑
80：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸铵；
[0431]
ii
‑
81：5
‑
氨基
‑5‑
羧基戊烷
‑1‑
铵(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯；
[0432]
ii
‑
82：1
‑
(4
‑
氨基
‑4‑
羧基丁基)胍鎓(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯；
[0433]
ii
‑
83：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0434]
ii
‑
84：1,3
‑
二羟基
‑2‑
(羟基甲基)丙
‑2‑
铵(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸氢酯；
[0435]
ii
‑
85：三乙铵(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸氢酯；
[0436]
ii
‑
86：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0437]
ii
‑
87：n
‑
(1
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0438]
ii
‑
88：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0439]
ii
‑
89：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0440]
ii
‑
90：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0441]
ii
‑
91：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0442]
ii
‑
92：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0443]
ii
‑
93：2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0444]
ii
‑
94：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0445]
ii
‑
95：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0446]
ii
‑
96：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0447]
ii
‑
97：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0448]
ii
‑
98：2
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0449]
ii
‑
99：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0450]
ii
‑
100：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0451]
ii
‑
101：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡嗪
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0452]
ii
‑
102：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0453]
ii
‑
103：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0454]
ii
‑
104：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0455]
ii
‑
105：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0456]
ii
‑
106：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0457]
ii
‑
107：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0458]
ii
‑
108：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0459]
ii
‑
109：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0460]
ii
‑
110：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0461]
ii
‑
111：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0462]
ii
‑
112：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0463]
ii
‑
113：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0464]
ii
‑
114：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0465]
ii
‑
115：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0466]
ii
‑
116：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0467]
ii
‑
117：n
‑
(1
‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0468]
ii
‑
118：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0469]
ii
‑
119：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0470]
ii
‑
120：n
‑
(1
‑
苄基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0471]
ii
‑
121：n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑
4
‑
甲酰胺；
[0472]
ii
‑
122：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0473]
ii
‑
123：n
‑
(1
‑
(((1r,3r)
‑3‑
羟基环丁基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0474]
ii
‑
124：n
‑
(1
‑
(((1r,3r)
‑3‑
羟基环丁基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0475]
ii
‑
125：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0476]
ii
‑
126：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0477]
ii
‑
127：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(乙氧基
‑
d5)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0478]
ii
‑
128：n
‑
(1
‑
(二乙基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0479]
ii
‑
129：n
‑
(1
‑
(吗啉
‑4‑
羰基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0480]
ii
‑
130：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0481]
ii
‑
131：n
‑
(1
‑
(吗啉
‑4‑
羰基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0482]
ii
‑
132：n
‑
(1
‑
(3
‑
氟环丁
‑2‑
烯
‑1‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0483]
ii
‑
133：n
‑
(1
‑
(3
‑
氟环丁
‑2‑
烯
‑1‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0484]
ii
‑
134：n
‑
(1
‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0485]
ii
‑
135：n
‑
(1
‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0486]
ii
‑
136：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0487]
ii
‑
137：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0488]
ii
‑
138：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0489]
ii
‑
139：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0490]
ii
‑
140：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0491]
ii
‑
141：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,3r)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧
基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0492]
ii
‑
142：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,3r)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0493]
ii
‑
143：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0494]
ii
‑
144：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0495]
ii
‑
145：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0496]
ii
‑
146：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0497]
ii
‑
147：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0498]
ii
‑
148：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0499]
ii
‑
149：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0500]
ii
‑
150：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0501]
ii
‑
151：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0502]
ii
‑
152：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0503]
ii
‑
153：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0504]
ii
‑
154：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0505]
ii
‑
155：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0506]
ii
‑
156：n
‑
(1
‑
((1s,3r)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0507]
ii
‑
157：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0508]
ii
‑
158：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0509]
ii
‑
159：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0510]
ii
‑
160：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0511]
ii
‑
161：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0512]
ii
‑
162：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0513]
ii
‑
163：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；\
[0514]
ii
‑
164：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠；
[0515]
ii
‑
165：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0516]
ii
‑
166：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0517]
ii
‑
167：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,3r)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0518]
ii
‑
168：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,3r)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0519]
ii
‑
169：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0520]
ii
‑
170：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸酯；
[0521]
ii
‑
171：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0522]
ii
‑
172：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0523]
ii
‑
173：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯；
[0524]
ii
‑
174：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0525]
ii
‑
175：n
‑
(1
‑
((1s,4s)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0526]
ii
‑
176：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0527]
ii
‑
177：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,4s)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0528]
ii
‑
178：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；
[0529]
ii
‑
179：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)环己基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺；或
[0530]
ii
‑
180：n
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0531]
在其他实施例中，根据化学式1的化合物是
[0532]
iii
‑
1：2
‑
(1
‑
(环丙基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0533]
iii
‑
2：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0534]
iii
‑
3：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0535]
iii
‑
4：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0536]
iii
‑
5：n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0537]
iii
‑
6：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；
[0538]
iii
‑
7：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺；或
[0539]
iii
‑
8：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[0540]
b.合成
[0541]
所披露的吡唑化合物可以如以下例示的进行制备，并且将会被有机合成领域的普通技术人员所理解。示例性合成可以包括根据方案1的以下第1反应步骤：
[0542][0543]
方案1
[0544]
在适合促进反应的温度下，将乙酰基化合物2与二甲基甲酰胺二甲基缩醛4反应以形成中间体化合物6。适合的温度典型地为从85℃至130℃。然后将中间体化合物6与水合肼8反应以形成吡唑化合物10。该反应在适合的溶剂(例如醇(如乙醇、甲醇或异丙醇))中进行，并典型地加热至如回流。
[0545]
下面根据方案2提供示例性合成中的第2反应步骤：
[0546][0547]
方案2
[0548]
使用适合的硝化剂或试剂12的混合物使化合物10发生硝化以形成化合物14。适合的硝化条件包括使化合物10与硝酸(如发烟硝酸)反应(任选地在硫酸的存在下)。典型地，缓慢地添加化合物10和硝酸，一个添加至另一个。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并可以允许其温至室温以促进该反应。任选地，可以添加另外的硝化剂或硝化剂的混合物以促进该反应进行完全。然后将该反应淬灭，如通过添加水和/或冰，并将产物从水性溶液中分离或萃取，并且如果需要的话进行纯化。适合于从在此所披露的任何反应中纯化产物的纯化技术包括但不限于结晶、蒸馏和/或色谱法。
[0549]
继续参考方案2，然后使化合物14与化合物16反应以形成化合物18。化合物16包含所希望的r1部分和适合的离去基团(lg)。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将r1部分添加至化合物14上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物14与化合物16反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n
‑
甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物18从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[0550]
然后使化合物18与适合于将硝基部分还原为胺的还原剂20进行反应。适合的还原剂包括但不限于：在催化剂(如钯催化剂)的存在下的氢气；任选地在催化剂(如镍催化剂)的存在下的硼氢化物(如硼氢化钠)；在乙酸中的锌金属；或者在水或水和酸中的铁粉末。在某些实施例中，使用氢气，在钯碳催化剂的存在下，并且在适合的溶剂(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些实施例中，使用还原剂和/或技术的组合。例如，使用包含第一还原剂和/或技术的第一方法可以首先进行还原，但产生产物的混合物。可以重复第一方法，和/或可以进行包含第二还原剂和/或技术的第二方法。如通过分析技术(如lc
‑
ms、tlc或hplc)指示的，一旦该反应完全，将产物化合物22分离并且如果需要的话进行纯化。
[0551]
下面根据方案3，提供示例性反应顺序的第3步骤：
[0552][0553]
方案3
[0554]
使化合物22与羧酸24反应以形成化合物26。将羧酸24通过任何适合的方法活化，然后与化合物22上的胺反应。适合的活化方法包括但不限于：通过用亚硫酰氯处理；通过用1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化六氟磷酸酯(hatu)和碱(如二异丙基乙基胺(dipea))处理；通过用羰基二咪唑(cdi)处理；或通过用碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(dcc)或1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc))处理来形成酰基氯。
[0555]
然后使用任何适合在两个环之间形成键的偶联反应，使化合物26与化合物28进行偶联以形成化合物30。在以上实例中显示硼酸偶联，其中在化合物26上的离去基团lg典型地是溴或碘。其他适合的偶联官能团包括三烷基锡或硼酸酯。该偶联反应典型地在适合的催化剂的存在下进行。对于硼酸偶联，该催化剂典型地是钯催化剂，如pdcl2(dppf)2、pd[p(ph)3]2cl2、乙酸钯和三苯基膦、或四(三苯基膦)钯(0)。该反应在碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，并在适合的溶剂或溶剂混合物(如二噁烷、二噁烷/水或dme/乙醇/水)中进行。该反应可以在适合的温度(如从50℃至125℃，典型地约100℃)下加热，和/或搅动适合的一段时间(如从1小时至3天、从6小时至24小时、或从12小时至18小时)以促进该反应进行完全。然后将化合物30从反应混合物中分离并且通过适合的技术进行纯化。
[0556]
可替代的示例性合成可以包括根据方案4的以下第1反应步骤：
[0557][0558]
方案4
[0559]
使用适合的硝化剂或试剂34的混合物使化合物32发生硝化以形成化合物36。适合的硝化条件包括使化合物32与硝酸(如发烟硝酸)反应(任选地在硫酸的存在下)。典型地，缓慢地添加化合物32和硝酸，一个添加至另一个。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并可以允许其温至室温以促进该反应。任选地，可以添加另外的硝化剂或硝化剂的混合物以促进该反应进行完全。然后将该反应淬灭，如通过添加水和/或冰，并将产物从水性溶液中分离或萃取，并且如果需要的话进行纯化。适合于从在此所披露的任何反应中纯化产物的纯化技术包括但不限于结晶、蒸馏和/或色谱法。
[0560]
继续参考方案4，然后使化合物36与化合物38反应以形成化合物40。化合物38包含所希望的环(如环丁基、环戊基、或环己基环)和适合的离去基团(lg)。适合的离去基团包括
将充当离去基团以促进将环添加至化合物36上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物36与化合物38反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n
‑
甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物40从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[0561]
然后将化合物40与适合将羰基部分还原至羟基的还原剂42反应。适合的还原剂包括但不限于硼氢化钠、二异丁基氢化铝或氢化铝锂。该反应在适合于促进该反应的溶剂(如醇，特别是甲醇或乙醇；thf；或二乙醚)中进行。可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，如需要的话，冷却至如低于20℃、低于10℃、低于0℃或更低，或者该反应可以在室温下进行。如通过分析技术(如lc
‑
ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如柱色谱法)将产物化合物44分离并且如果有必要的话进行纯化。
[0562]
任选地，化合物44可以与化合物46反应以形成化合物48。化合物46包含所希望的r
x
部分和适合的离去基团lg。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将r
x
部分添加至化合物44上的任何基团。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱或其他试剂或促进该反应的试剂的存在下，使化合物44与化合物46反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n
‑
甲基吡咯烷酮或其组合。促进该反应的适合的碱或试剂包括但不限于三氟甲磺酸银、2,6
‑
二叔丁基吡啶、氢化钠、或其组合。典型地，将化合物46缓慢地与该反应组合。可以使用冷却(如通过冰浴)将反应温度维持在适合的范围内，如从约0℃至小于50℃、从0℃至20℃、或从0℃至10℃。完成添加后，允许反应进行直至反应基本上完全，并且可以允许其温至室温，或者可以将反应加热至如50℃、100℃或更高以促进该反应。如通过分析技术(如lc
‑
ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如柱色谱法)将产物化合物48分离并且如果有必要的话进行纯化。
[0563]
可替代地，化合物40可以根据方案5的示例性合成途径进行制备：
[0564][0565]
方案5
[0566]
关于方案5，使化合物36与化合物50反应以形成化合物52。化合物50包含所希望的环(如环丁基、环戊基、或环己基环)、适合的离去基团(lg)、以及保护的羰基部分(如缩醛或缩酮)。在以上实例中显示了环状缩酮部分。适合的离去基团包括将充当离去基团以促进将
环添加至化合物36上的任何基团，并且包括但不限于卤素(典型地溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物36与化合物50反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n
‑
甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物52从反应混合物中分离，并且如果需要的话通过适合的技术(如柱色谱法)进行纯化。
[0567]
然后使化合物52与适合的试剂54反应以形成化合物40。试剂54可以是适合于去除保护基团和/或形成羰基部分的任何试剂。在方案5中显示的示例性合成中，保护基团是环状缩酮，并且适合的试剂54包括但不限于吡啶鎓甲苯磺酸酯(ppts)、对甲苯磺酸、盐酸、或乙酸。该反应在适合于促进该反应的溶剂或溶剂的混合物(如丙酮、thf、乙酸、水、或其组合)中进行。可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者如需要的话，在回流下，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物40从反应混合物中分离，并且如果需要的话通过适合的技术(如柱色谱法)进行纯化。
[0568]
下面根据方案6提供示例性反应顺序的第2步骤：
[0569][0570]
方案6
[0571]
然后使化合物48与适合于将硝基部分还原为胺的还原剂56进行反应。在某些实施例中，其中所希望的产物化合物包含羟基部分，可以使用化合物44替代化合物48。适合的还原剂包括但不限于：在催化剂(如钯催化剂)的存在下的氢气；任选地在催化剂(如镍催化剂)的存在下的硼氢化物(如硼氢化钠)；在乙酸中的锌金属；或者在水或水和酸中的铁粉末。在某些实施例中，使用氢气，在钯碳催化剂的存在下，并且在适合的溶剂(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些实施例中，使用还原剂和/或技术的组合。例如，使用包含第一还原剂和/或技术的第一方法可以首先进行还原，但产生产物的混合物。可以重复第一方法，和/或可以进行包含第二还原剂和/或技术的第二方法。如通过分析技术(如lc
‑
ms、tlc或hplc)指示的，一旦该反应完全，将产物化合物58分离并且如果需要的话进行纯化。
[0572]
使化合物58与羧酸60反应以形成化合物62。将羧酸60通过任何适合的方法活化，然后与化合物58上的胺反应。适合的活化方法包括但不限于：通过用亚硫酰氯处理；通过用1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化六氟磷酸酯(hatu)和碱(如二异丙基乙基胺(dipea))处理；通过用羰基二咪唑(cdi)处理；或通过用碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(dcc)或1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc))处理来形成酰基氯。
[0573]
然后使用任何适合在两个环之间形成键的偶联反应，使化合物62与化合物64进行偶联以形成化合物66。在以上实例中显示硼酸酯偶联，其中在化合物62上的离去基团lg典型地是溴或碘。其他适合的偶联官能团包括三烷基锡或硼酸。该偶联反应典型地在适合的催化剂的存在下进行。对于硼酸酯或硼酸偶联，该催化剂典型地是钯催化剂，如pdcl2(dppf)2、pd[p(ph)3]2cl2、乙酸钯和三苯基膦、或四(三苯基膦)钯(0)。该反应在碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行，并在适合的溶剂或溶剂混合物(如二噁烷、二噁烷/水或dme/乙醇/水)中进行。该反应可以在适合的温度(如从50℃至125℃，典型地约100℃)下加热，和/或搅动适合的一段时间(如从1小时至3天、从6小时至24小时、或从12小时至18小时)以促进该反应进行完全。然后将化合物66从反应混合物中分离并且通过适合的技术进行纯化。
[0574]
某些实施例可以包含磷酸酯部分。方案7提供某些此类实施例的示例性合成：
[0575][0576]
方案7
[0577]
使化合物68与化合物70反应以形成化合物72。化合物70包含所希望的r
y
部分和适合的离去基团lg。典型的r
y
部分包括但不限于脂肪族(如烷基，典型地甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)；芳基；杂脂肪族；或杂环。两个r
y
部分可以是相同的或不同的。适合的离去基团包括但不限于卤素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。在适合的溶剂中并典型地在碱的存在下，使化合物68与化合物70反应。适合的溶剂包括促进该反应的任何溶剂，如非质子溶剂。适合的溶剂包括但不限于dmf、thf、dmso、乙腈、氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、dma、二噁烷、n
‑
甲基吡咯烷酮或其组合。适合的碱包括将促进该反应的任何碱，如氢化物(典型地是氢化钠)或碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)。如所希望的，可以将该反应加热至如50℃、100℃或更高，或者该反应可以在室温下进行。然后将化合物72从反应混合物中分离并且如果需要的话进行纯化。
[0578]
然后使化合物72与化合物74反应以形成化合物76。化合物74可以是适合在化合物76中形成酸部分的任何化合物。化合物74可以是酸性试剂，如三氟乙酸、盐酸、或氢溴酸，或者其可以是碱性试剂，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。适合的溶剂包括但不限于氯化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)、醇(如甲醇和乙醇)、水或其组合。可以将该反应加热至如50℃、100
℃或更高，如需要的话，冷却至如低于20℃、低于10℃、低于0℃或更低，或者该反应可以在室温下进行。如通过分析技术(如lc
‑
ms、tlc或hplc)指示的，一旦反应完全，通过适合的技术(如通过搅动，如通过搅拌或超声处理)，在适合的溶剂或溶剂系统中，将产物化合物76分离并且如果需要的话进行纯化。适合的溶剂或溶剂系统包括但不限于丙酮/水、丙酮、二乙醚、或醇/水。
[0579]
然后使化合物76与化合物78反应以形成盐化合物80。化合物78可以是将为盐化合物80提供适合的平衡离子ca的任何化合物，如氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、铵、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、或氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)。本领域普通技术人员将理解如果反离子ca具有单个正电荷(如处于na

、k

、li

或nh
4
的形式)，则化合物80将包含两个ca离子，然而如果反离子ca具有两个正电荷(如处于ca
2
形式)，则化合物80将包含一个ca离子。
[0580]
c.治疗剂的组合
[0581]
本发明的吡唑化合物可以单独使用、彼此组合使用、或作为其他已制定的疗法的辅料使用、或与其他已制定的疗法组合使用。在另一个方面，本发明的化合物可以与对正在治疗的障碍或病症有用的其他治疗剂组合使用。这些化合物可以同时、以任何顺序依次、通过相同的给予途径或不同的途径进行给予。
[0582]
在一些实施例中，第二治疗剂是镇痛剂、抗生素、抗凝剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酰环化酶c激动剂、肠促分泌素、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂、或其组合。该抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。在某些实施例中，该非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐、环氧合酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁、或其组合。在一些实施例中，该免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗t细胞抗体、或其组合。在一个实施例中，该抗体是英利昔单抗。
[0583]
在一些实施例中，本发明的化合物可以与其他抗癌剂或细胞毒素剂一起使用。各种种类的抗癌剂和抗肿瘤化合物包括但不限于烷化剂、抗代谢药、bcl
‑
2抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷类、抗生素、酶、细胞因子、铂配位络合物、蛋白酶体抑制剂、经取代的尿素酶、激酶抑制剂、激素类和激素拮抗剂、以及低甲基化剂(例如dnmt抑制剂，如阿扎胞苷和地西他滨)。示例性烷化剂包括但不限于氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、乙撑亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸盐(例如白消安)和卡莫司汀。示例性抗代谢药包括，举例但不限于叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤类似物巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、和硫唑嘌呤。示例性长春花生物碱包括，举例但不限于长春花碱、长春新碱、紫杉醇和秋水仙碱。示例性抗生素包括，举例但不限于放线菌素d、柔红霉素和博来霉素。作为抗肿瘤剂有效的示例性酶包括l
‑
天冬酰胺酶。示例性配位化合物包括，举例但不限于顺铂和卡铂。示例性激素和激素相关的化合物包括，举例但不限于肾上腺皮质类固醇(强的松和地塞米松)；芳香酶抑制剂(格鲁米特、福美司坦、和阿那曲唑)；孕酮化合物(己酸羟孕酮、甲羟孕酮)；和抗雌激素化合物它莫西芬。
[0584]
这些和其他有用的抗癌剂化合物描述在merck index[默克索引]，第13版，(o'neil m.j.等人编辑)merck publishing group[默克出版集团](2001)；以及goodman和
gilman，the pharmacological basis of therapeutics[治疗的药理学基础]，第12版，brunton l.l.编辑，第60
‑
63章，mcgraw hill[麦格劳
‑
希尔集团]，(2011)中，其两者通过引用结合在此。
[0585]
在ctla 4抗体中可以与本披露的抑制剂组合使用的是由百时美施贵宝公司(bristol
‑
myers squibb)以出售的伊匹木单抗。
[0586]
用于组合的其他化疗剂包括免疫肿瘤试剂，如检查点途径抑制剂，例如pd
‑
1抑制剂(如纳武单抗和lambrolizumab)和pd
‑
l1抑制剂(如派姆单抗、medi
‑
4736和mpdl3280a/rg7446)。用于与在此披露的化合物组合的另外的检查点抑制剂包括抗
‑
lag
‑
3试剂，如bms
‑
986016(mdx
‑
1408)。
[0587]
用于与本披露的抑制剂组合的另外的化疗剂包括抗
‑
slamf7试剂(如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(bms
‑
901608))、抗
‑
kir试剂(如抗
‑
kir单克隆抗体利瑞单抗(lirilumab)(bms
‑
986015))和抗
‑
cd137试剂(如完全人源性单克隆抗体尤尔单抗(urelumab)(bms
‑
663513)。
[0588]
与本发明的化合物组合有用的另外的抗增殖化合物包括，举例但不限于，针对生长因子受体(例如抗
‑
her2)的抗体；和细胞因子(如干扰素
‑
α和干扰素
‑
γ、白介素
‑
2和gm
‑
csf)。
[0589]
与本发明吡唑化合物组合有用的另外的化疗剂包括蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米、卡非佐米、麻瑞佐米(marizomib)等。
[0590]
与本披露的化合物组合有用(特别是在治疗恶性肿瘤中)的激酶抑制剂的实例包括btk抑制剂(如依鲁替尼)、cdk抑制剂(如帕博西尼)、egfr抑制剂(如阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奥斯替尼和凡德替尼(vandetinib))、mek抑制剂(如曲美替尼)、raf抑制剂(如达拉菲尼、索拉非尼和威罗菲尼)、vegfr抑制剂(如阿西替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕唑帕尼)、bcr
‑
abl抑制剂(如博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼和尼罗替尼)、syk抑制剂(如福他替尼(fostamatinib))、和jak抑制剂(如鲁索利替尼(ruxolitinib))。在其他实施例中，第二治疗剂可以选自以下中的任一个：
[0591]
镇痛药
‑
吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、醋氨酚、氢可酮、丁丙诺啡、曲马多、文拉法辛、氟吡汀、哌替啶、喷他佐辛、右吗拉胺、地匹哌酮；
[0592]
抗生素
‑
氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、和巴龙霉素)、碳青霉烯类(例如厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、和美罗培南)、头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢吡普(cefobiprole))、糖肽(例如替考拉宁、万古霉素和特拉万星)、林可酰胺(例如克林霉素和林可霉素)、脂肽(例如达托霉素)、大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素)、单环β
‑
内酰胺类(例如氨曲南)、硝基呋喃(例如呋喃唑酮和呋喃妥因)、青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、替莫西林和替卡西林))、青霉素组合物(例如阿莫西林/克拉维酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、和替卡西林/克拉维酸)、多肽(例如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素b)、喹诺酮(例如环丙沙星、
依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星和替马沙星)、磺酰胺(例如磺胺米隆、磺酰氨基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、和甲氧苄氨嘧啶
‑
磺胺甲噁唑)、四环素(例如地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、氧四环素和四环素)、抗分支杆菌化合物(例如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin、rifampin)、利福布汀、利福喷丁、和链霉素)、以及其他(如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、梭链孢酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普汀(quinuprisin)/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替加环素和替硝唑)；
[0593]
抗体
‑
抗
‑
tnf
‑
α抗体，例如英利昔单抗(remicade
tm
)、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗；抗
‑
b细胞抗体，例如利妥昔单抗；抗
‑
il
‑
6抗体，例如托珠单抗；抗
‑
il
‑
1抗体，例如阿那白滞素；抗pd
‑
1和/或抗
‑
pd
‑
l1抗体，例如纳武单抗、派姆单抗、佩蒂单抗(pidilizumab)、bms
‑
936559、mpdl3280a、amp
‑
224、medi4736；艾克司单抗(ixekizumab)、布朗德柳单抗(brodalumab)、奥法木单抗、斯瑞克单抗(sirukumab)、克立昔单抗、克拉扎克单抗(clazakiumab)、斐扎克单抗(fezakinumab)、斐替克单抗(fletikumab)、马瑞林单抗(mavrilimumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、三瑞林单抗(sarilumab)、赛库克单抗(secukinumab)、托利珠单抗(toralizumab)、扎木单抗；
[0594]
抗凝剂
‑
华法林(coumadin
tm
)，苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素、苯茚二酮、肝素、磺达肝癸钠、艾卓肝素(idraparinux)、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班(argatrobam)、达比加群、西米拉坦、巴曲酶、裂纤酶；
[0595]
抗炎剂
‑
类固醇(例如布地奈德)、非类固醇抗炎剂(例如氨基水杨酸盐(例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、和巴柳氮)、环氧合酶抑制剂(cox
‑
2抑制剂，如罗非考昔、塞来昔布)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁)；
[0596]
免疫抑制剂
‑
巯基嘌呤、皮质类固醇(如地塞米松、氢化可的松、强的松、甲基强的松龙、和泼尼松龙)、烷化剂(例如环磷酰胺)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢霉素、西罗莫司以及他克莫司)、肌苷一磷酸脱氢酶(impdh)抑制剂(例如麦考酚酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤)、以及设计用于抑制细胞免疫同时保留接受者的体液免疫反应完整的药剂，包括各种抗体(例如抗淋巴细胞球蛋白(alg)、抗胸腺细胞球蛋白(atg)、单克隆抗
‑
t
‑
细胞抗体(okt3))以及放射。硫唑嘌呤目前可从salix制药公司的商标名称azasan下获得；巯基嘌呤目前可从gate制药公司的商标名称purinethol下获得；泼尼松和泼尼松龙目前可从罗克珊实验室公司(roxane laboratories,inc.)获得；甲基泼尼松龙目前可从辉瑞公司(pfizer)获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从惠氏
‑
斯特公司(wyeth
‑
ayerst)的商标名称rapamune下获得；他克莫司目前可从藤泽公司(fujisawa)商标名称prograf下获得；环孢霉素目前可从诺华公司(novartis)的商标名称sandimmune和雅培公司(abbott)的商标名称gengraf下获得；impdh抑制剂(例如吗替麦考酚酯和麦考酚酸)目前可从罗氏公司(roche)的商标名称cellcept下和诺华公司(novartis)的商标名称myfortic下获得；硫唑嘌呤目前可从葛兰素史克公司(glaxo smith kline)的商标名称imuran下获得；并且抗体目前可从奥托生物技
术公司(ortho biotech)的商标名称orthoclone下、诺华公司(novartis)的商标名称simulect(巴利昔单抗)下以及罗氏公司(roche)的商标名称zenapax(达利珠单抗)下获得；以及
[0597]
鸟苷酸环化酶c受体激动剂或肠促分泌素
‑‑
例如在linzess名下出售的利那洛肽(linaclotide)。
[0598]
这些不同的药剂可以根据其标准或常规剂量来使用，如在伴随这些药物的可商购形式的处方信息中所指明的(还参见，医生案头参考[the physician’s desk reference]的2006年版本中的处方信息)，将其披露内容通过引用结合在此。
[0599]
d.包含吡唑化合物的组合物
[0600]
所披露的吡唑化合物可以是单独、以任何组合、和与至少一种第二治疗剂组合、或与至少一种第二治疗剂辅助使用，而且这些吡唑化合物和至少一种第二治疗剂可以与任何适合的添加剂组合使用，该添加剂对于形成向受试者给予的组合物有用。添加剂可以包括在用于各种目的的药物组合物内，如用于稀释向受试者递送的组合物、用于促进配制的进行、用于向配制品提供有利的材料特性、用于促进递送装置分散、用于稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲液)、用于向配制品提供满意的或可口的味道或稠度等。典型的添加剂包括，举例但不限于：药学上可接受的赋形剂；药学上可接受的载体；和/或佐剂，如单糖、二糖、和聚糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、或其组合；表面活性剂，如山梨醇、双磷脂酰胆碱、和卵磷脂；膨胀剂；缓冲液，如磷酸盐和柠檬酸缓冲液；抗粘附剂，如硬脂酸镁；粘结剂，如糖类(包括二糖类，如蔗糖和乳糖)、聚糖(如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素酯(如羟丙基纤维素)、明胶、合成的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚烯二醇)；包衣(如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白质玉米醇溶蛋白、和明胶)；释放助剂(如肠溶包衣)；崩解剂(如交聚维酮、交联的羧甲基纤维钠、和淀粉乙醇酸钠)；填充剂(如二碱式磷酸钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、和硬脂酸镁)；风味剂和甜味剂(如薄荷、樱桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草；润滑剂(如矿物油，例示为滑石或二氧化硅、脂肪(例示为植物硬脂)、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(如抗氧化剂，例示为维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄醇、和硒、氨基酸(例示为半胱氨酸和甲硫氨酸)、柠檬酸和柠檬酸钠、对羟基苯甲酸酯类(例示为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；封装剂；胶质；造粒剂；及其组合。
[0601]
iii.使用方法
[0602]
a.疾病/障碍
[0603]
所披露的吡唑化合物、连同其组合和/或组合物可以用于减轻、治疗或预防各种疾病和/或障碍。在具体的实施例中，该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物可以用于治疗或预防自身免疫疾病、炎性障碍、心血管疾病、神经障碍、神经退行性障碍、过敏性障碍、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植排斥、肺损伤、呼吸系统疾病、缺血性病症、以及细菌和病毒感染。
[0604]
在一些实施例中，该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物可以用于治疗或预防过敏性疾病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、i型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天
疱疮、肉状瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病或哮喘。
[0605]
该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物也可以用于减轻、治疗或预防与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节障碍。可以用本发明的化合物治疗的炎性或免疫调节障碍的实例包括但不限于器官或组织的移植、通过移植带来的移植物
‑
与
‑
宿主疾病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、系统性硬化、重症肌无力、i型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、血管球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后血管球性肾炎)、炎症性和增生性皮肤疾病、牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特
‑
小柳
‑
原田三氏综合征、肉状瘤病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或根深哮喘、晚期哮喘和气道高反应、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热烧伤有关的肠道病变、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合症、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林
‑
巴利综合征、美尼尔氏病、多发神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉状瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤t细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、肖格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、齿龈病变、牙周组织、牙槽骨、骨质牙(substantia ossea dentis)、血管球性肾炎、通过预防脱毛或提供头发发生和/或促进头发生成和头发生长的男性型脱发或脱发秃发症、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里氏综合症(sezary's syndrome)、爱迪生氏病、器官保存后发生的缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕、角膜碱性烧伤、皮炎多形性红斑、线性iga大疱皮炎和水泥皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌转移和低气压病、由组胺或白三烯
‑
c4释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、b型病毒性肝炎、非a型/非b型肝炎、肝硬化、酒精性肝病(包括酒精性肝硬变)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚发性肝功能衰竭、“慢加急”肝功能衰竭、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、hcmv感染、aids、癌症、老年性痴呆、帕金森氏病、创伤、或慢性细菌感染。
[0606]
在某些实施例中，本发明化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症引
起的疼痛。
[0607]
在某些实施例中，该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、牛皮癣(特别是脓疱性牛皮癣)、i型糖尿病、ii型糖尿病、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征、冷吡啉蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、系统性幼年型特发性关节炎、成人发作斯蒂尔氏病(adult's onset still's disease)、痛风、痛风发作、假痛风、sapho综合征、卡斯尔曼病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、dira(il
‑
1受体拮抗剂的缺乏)阿耳茨海默病、帕金森氏病。
[0608]
可以由该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物治疗的增生性疾病包括良性或恶性肿瘤、实体瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤)、头颈肿瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、il
‑
1驱动的障碍、myd88驱动的障碍(如abc弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤t淋巴细胞瘤或慢性淋巴细胞白血病)、郁积或无痛多发性骨髓瘤、或血液恶性肿瘤(包括白血病、急性髓性白血病(aml)、dlbcl、abc dlbcl、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、卡波西氏肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大b细胞淋巴瘤)。具体地，本披露的化合物可用于治疗药物抗性恶性肿瘤，如抗jak抑制剂依鲁替尼抗性恶性肿瘤的那些，包括依鲁替尼抗性血液恶性肿瘤，如依鲁替尼抗性cll和依鲁替尼抗性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
[0609]
可以使用该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物治疗的过敏性障碍的实例包括但不限于哮喘(例如变应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管ige介导的哮喘、非特应性哮喘、支气管哮喘、非变应性哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理紊乱引起的内因性哮喘、未知或不明显原因引起的特发性气喘、肺气肿哮喘、运动诱发的哮喘、情绪诱发的哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起或与之相关的感染性哮喘、早期哮喘、气喘婴儿综合征、毛细支气管炎、咳嗽变异性哮喘或药物性哮喘)、过敏性支气管肺曲霉病(abpa)、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管运动性鼻炎、鼻液倒流、脓性或非脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎、以及筛骨、额骨、上颌骨、或蝶骨窦炎。
[0610]
作为另一个实例，类风湿性关节炎(ra)典型地导致肿胀、疼痛、运动损失和全身目标关节的压痛。ra的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。通常一个细胞层厚的滑膜变成强烈细胞，并假定为与淋巴组织相似的形式(包括树突状细胞、t细胞、b细胞和nk细胞、巨噬细胞和浆细胞簇)。此过程以及包括形成抗原
‑
免疫球蛋白复合物的大量免疫病理学机
制最终导致关节的完整性破坏，该破坏导致关节处或附近畸形、功能永久丧失和/或骨侵蚀。该吡唑化合物、吡唑化合物的组合或其组合物可以用于治疗、减轻或预防任何一个、若干个或所有ra的这些症状。因此，在ra的上下文中，当实现通常与ra相关的任何症状的降低或减轻时，化合物被认为提供治疗益处，而不管治疗是否导致对下面的ra的联合治疗和/或循环类风湿因子(“rf”)的量减少。
[0611]
美国风湿病学会(acr)已经制定了定义ra的改善和临床缓解的标准。一旦此类参数、acr20(acr标准为20％的临床改善)要求在拉伸和肿胀关节计数中改善20％，以及以下5个参数中的3个改善20％：患者整体评价、医师整体评价、患者疼痛评价、残疾程度和急性期反应物水平。这些标准分别在acr50和acr70中提高了50％和70％。其他标准包括paulu的标准和放射学进展(如sharp评分)。
[0612]
在一些实施例中，当患者展现acr20时，经受ra的患者获得治疗益处。在具体实施例中，可以实现acrc50或甚至acr70的acr改善。
[0613]
b.配制和给予
[0614]
包含本发明的活性化合物的药物组合物(或其前药)可以通过常规混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封装、包埋或冻干过程来制造。可以使用一种或多种生理上可接受的赋形剂、稀释剂、载体、佐剂或助剂以常规方式配制这些组合物，以提供药学上可使用的制剂。
[0615]
活性化合物或前药能够以药物组合物本身，或以水合物、溶剂化物、n
‑
氧化物或药学上可接受的盐的形式进行配制。典型地，此类盐比对应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比对应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。
[0616]
本发明的药物组合物可以采取几乎任何适于给予的模式，包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内、注射(如腹腔内或静脉内)、透皮、直肠、阴道等，或采取适合通过吸入或吹入给予的形式。
[0617]
对于局部给予来说，该一种或多种活性化合物、水合物、溶剂化物、n
‑
氧化物或药学上可接受的盐或一种或多种前药可以配制为如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
[0618]
系统性配制品包括为通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)给予而设计的那些，连同为经皮、穿粘膜、口服或肺部给予而设计的那些。
[0619]
有用的可注射的制剂包括水性或油性运载体中的一种或多种活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的这些配制品能以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。
[0620]
可替代地，在使用之前，可注射的配制品能以用于与适合的运载体复水的粉末形式提供，该运载体包括但不限于无菌的、热原自由水、缓冲剂、葡萄糖溶液等。为此，该一种或多种活性化合物可以通过任何本领域已知的技术(例如冷冻干燥)来干燥，并且在使用之前进行复水。
[0621]
对于穿粘膜给予，在该配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂是本领域已知的。
[0622]
对于口服给予，药物组合物可以采取以下形式：例如通过常规手段用药学上可接
受的赋形剂(例如结合剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；和/或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠))制备的锭剂、片剂或胶囊。这些片剂可以通过本领域中熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣来包衣。
[0623]
用于口服给予的液体制剂可以采取以下形式：例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以作为一种在使用前用水或其他适合的运载体进行化合的干燥产品而存在。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂(例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性运载体(例如杏仁油、油酯类、乙醇、cremophore
tm
或分馏植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸))来制备。这些制剂还可以酌情包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂以及甜味剂。
[0624]
如所熟知的，用于口服给予的制剂可以进行适合地配制以给出该活性化合物或前药的受控释放。
[0625]
对于口腔含化给予，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0626]
对于直肠和阴道给予途径来说，该一种或多种活性化合物可以配制为包含常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞留型灌肠剂)栓剂或软膏。
[0627]
对于鼻内给予或通过吸入或吹入给予，该一种或多种活性化合物、水合物、溶剂化物、n
‑
氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药可以使用适合的推进剂从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式便利地被递送，该推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他适合的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可以配制用于在一个吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如包括明胶的胶囊和药筒)，这些胶囊或药筒包含该化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0628]
适合于使用商业上可获得的鼻内喷雾装置的鼻内给予的水性悬浮液制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5 20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1 0.2mg/ml)；聚山梨醇酯80(80；0.5 5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1 15mg/ml)；苯乙醇(1 4mg/ml)；和葡萄糖(20 50mg/ml)。最终悬浮液的ph可以调节至从约ph 5至ph 7的范围，典型的是约5.5的ph。
[0629]
适合于经由吸入给予化合物的水性悬浮液的另一具体实例含有20mg/ml化合物或前药、1％(v/v)聚山梨醇酯80(80)、50mm柠檬酸和/或0.9％氯化钠。
[0630]
对于眼部给予，该一种或多种活性化合物或一种或多种前药可以配制成适合于向眼睛给予的溶液、乳液、悬浮液等。适合于向眼睛给予化合物的各种运载体是本领域已知的。具体的非限制性实例描述在美国专利号6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851中，将其通过引用结合在此。
[0631]
对于延长递送，该一种或多种活性化合物或一种或多种前药可以配制成用于通过移植或肌内注射给予的贮库制剂。该活性成分可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶的衍生物，例如被配制成微溶的盐。可替代地，可以使用制造为缓慢释放一种或多种活性化合物用于经皮吸收
的粘着盘或贴片的透皮递送系统。为此，渗透促进剂可以用于促进一种或多种活性化合物的透皮渗透。适合的透皮贴剂描述在例如，美国专利号5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475中，将其通过引用结合在此。
[0632]
可替代地，可以采用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送一种或多种活性化合物或一种或多种前药的递送运载体的熟知的实例。还可以采用某些有机溶剂(如二甲亚砜(dmso))，尽管通常是以更大的毒性为代价。
[0633]
如果需要，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包括含有一种或多种活性化合物的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有给予说明书。
[0634]
c.剂量
[0635]
该吡唑化合物或吡唑化合物的组合将通常以有效实现预期的结果的量来使用，例如以有效治疗或预防具体病症的量。该一种或多种吡唑化合物或其组合物，可以在治疗上进行给予以实现治疗益处，或在预防上进行给予以实现预防益处。治疗益处意指正在治疗的潜在障碍的根除或缓解和/或与该潜在障碍相关的一种或多种症状的根除或缓解，这样使得尽管该患者可能仍被这种潜在障碍所折磨，但是该患者在感觉或病症上报告减轻。例如，向患有过敏症的患者给予化合物，不但当这种潜在的变应性反应被根除或缓解时，而且当该患者在暴露于过敏原后与过敏症相关的症状的严重性或持续时间上报告减少时提供治疗益处。作为另一个实例，在哮喘的上下文中的治疗益处包括在哮喘发作开始后的呼吸改善或哮喘发作的频率或严重性的降低。无论是否实现了改善，治疗益处还包括该疾病的进展的停止或放慢。
[0636]
如由本领域技术人员已知的，吡唑化合物的优选剂量将还取决于各种因素，包括正被治疗的患者或受试者的年龄、体重、总体健康、和病症的严重性。当通过吸入给予时，剂量也可能需要调整以适应个体的性别和/或个体的肺容量。也可以调整剂量以适应患有多于一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺气肿、支气管炎、肺炎和呼吸道感染)的个体。一种或多种吡唑化合物或其组合物的剂量和给予频率还将取决于该一种或多种吡唑化合物是否配制用于治疗病症的急性发作或用于障碍的预防性治疗。本领域人员或普通技术人员将能够针对具体个体确定最佳剂量。
[0637]
对于预防性给予，可以将该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物给予至处于发展先前描述的病症之一的风险的患者或受试者。例如，如果不知道患者或受试者对具体的药物是否过敏，可以在给予该药物之前给予该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物以避免或减轻对该药物的过敏反应。可替代地，可以使用预防性给予以避免或减轻被诊断为该潜在的障碍的患者的症状的发作。例如，在过敏原的预期暴露之前，可以向过敏症受害者给予一种或多种吡唑化合物、或其组合物。还可以将吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物向健康个体预防性地给予以预防该障碍的发作，该健康个体反复暴露于上述疾病之一已知的药剂。例如，可以将吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物给予反复暴露于已知引起过敏的过敏原(如胶乳)的健康个体，以试图防止个体发展过敏症。可替代地，可以在参加引发哮喘发作的活动之前向患有哮喘的患者给予吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物以减轻哮喘发作的严重性或完全避免哮喘发作。
[0638]
可以最初从体外测定中估计有效剂量。例如，可以配制用于受试者的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的ic
50
或ec
50
的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度。fingl和woodbury，"general principles"[一般原则]，在：goodman和gilman的the pharmaceutical basis of therapeutics[药物治疗基础]，第1章，第1
‑
46页，pergamon press[培格曼出版社]，以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外的指导。
[0639]
在一些实施例中，所披露的化合物具有从大于0至20μm(如从大于0至10μm、从大于0至5μm、从大于0至1μm、从大于0至0.5μm、或从大于0至0.1μm)的ec
50
。
[0640]
也可以从体内数据(如动物模型)估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的疗效的动物模型是本领域中熟知的。适合的超敏反应或过敏反应的动物模型描述在：foster，(1995)allergy[过敏]，50(增刊21):6
‑
9、讨论34
‑
38；以及tumas等人，(2001)，j.allergy clin.immunol.[过敏临床免疫学杂志]107(6):1025
‑
1033中。适合的过敏性鼻炎的动物模型描述在：szelenyi等人，(2000)，arzneimittelforschung[药物研究]50(11):1037
‑
42；kawaguchi等人(1994)，clin.exp.allergy[临床与实验变态反应]24(3):238
‑
244；以及sugimoto等人，(2000)，immunopharmacology[免疫药理学]48(1):1
‑
7中。本领域普通技术人员可以调整这样的信息以确定适合于人类给予的剂量。
[0641]
所披露的吡唑化合物的剂量将典型地在从约大于0mg/kg/天(如0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天)高达至少约100mg/kg/天的范围内。更典型地，该剂量(或有效量)可以在至少每天一次给予的从约0.0025mg/kg至约1mg/kg的范围内，如从0.01mg/kg至约0.5mg/kg、或从约0.05mg/kg至约0.15mg/kg。总日剂量典型地在每天从约0.1mg/kg至约5mg/kg或至约20mg/kg的范围内，如每天从0.5mg/kg至约10mg/kg或从每天约0.7mg/kg至约2.5mg/kg。除了其他因素之外，剂量可以更高或更低，取决于该吡唑化合物的活性、其生物利用度、给予方式以及以上讨论的各种因素。
[0642]
可以针对个体调整剂量和剂量间隔，以提供足以维持治疗或预防效果的吡唑化合物的血浆水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每周一次、每周多次(例如每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次给予，除其他事物以外，这取决于给予方式、正被治疗的具体适应症、以及处方医师的判断。无需过度的实验，本领域普通技术人员能够最优化有效的局部剂量。
[0643]
包含一种或多种所披露的吡唑化合物的组合物典型地包含从大于0至高达99％的吡唑化合物、或化合物、和/或其他治疗剂(按质量百分比)。更典型地，包含一种或多种所披露的吡唑化合物的组合物包含从约1至约20总重量百分比的吡唑化合物和其他治疗剂，以及从约80至约99重量百分比的药学上可接受的添加剂。
[0644]
优选地，该吡唑化合物、吡唑化合物的组合、或其组合物将提供治疗或预防益处而不引起实质的毒性。吡唑化合物的毒性可以使用标准制药程序进行确定。在毒性和治疗(或预防)作用之间的剂量比率是治疗指数。展现高的治疗指数的吡唑化合物是优选的。
[0645]
iv.实例
[0646]
实例1
[0647]
胺106的制备：
[0648][0649]
将2
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶(10g)悬浮在浓缩的磺酸(30ml)中，然后将发烟硝酸(6.5ml，2当量)在搅拌的同时逐滴添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其通过倾倒进冰水(500ml)中淬灭。将该水性溶液通过添加固体碳酸钠中和直至ph达到约8。将白色沉淀物通过过滤收集、用水洗涤并干燥以给出2
‑
(4
‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶102(13g，99％产率)。
[0650]
将2
‑
(4
‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶102(2g)、和1
‑
溴
‑3‑
乙氧基环丁烷(90％反式异构体，2g)悬浮在thf(20ml)和dmf(10ml)中。将氢化钠(60％在油中，670mg，1.5当量)添加至该反应中。将反应溶液在100℃下加热3天，然后蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％
‑
100％)进行纯化以给出产物104。
[0651]
将化合物104溶解在etoac(100ml)中并用10％pd
‑
c催化剂(200mg)填充。将反应混合物在40psi氢气下震摇1小时。lc
‑
ms指示硝基基团完全还原。将催化剂通过硅藻土过滤出并用etoac(5x 20ml)洗涤。将滤液进行浓缩以给出胺106(在两个步骤中，1.4g，52％产率)。
[0652]
实例2
[0653]
i
‑
28的示例性合成：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0654][0655]
将化合物106(700mg)、5
‑
溴
‑2‑
糠酸(622mg，1.2当量)、和1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化六氟磷酸酯(hatu)(1.54g，1.5当量)溶解在thf(30ml)中，并将二异丙基乙胺(dipea)(0.7ml，1.5当量)添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％
‑
100％)
进行纯化以给出产物108(1g，87％产率)。
[0656]
将化合物108(1g)、吡唑
‑4‑
硼酸(780mg，3当量)、na2co3(2.45g，10当量)和pdcl2(dppf)2(250mg)在二噁烷(15ml)和水(15ml)中搅拌。将反应混合物在100℃下加热过夜。lc
‑
ms指示完全转化为产物。将反应混合物蒸发并通过combiflash色谱法(2.0m nh3/meoh在dcm中＝0
‑
20％)进行纯化以给出所希望的产物i
‑
28(750mg，77％产率)。1h nmr(300mhz,dmso)δ13.25(br,1h),11.63(s,1h),8.72(dd,j＝6.0hz,1h),8.39(s,1h),8.25(s,1h),8.06(d,j＝6.9hz,1h),7.95(m,2h),7.42(m,1h),7.26(d,j＝3.9hz,1h),6.77(d,j＝3.3hz,1h),4.60(p,j＝7.8hz,1h),3.83(p,j＝7.5hz,1h),3.40(q,j＝6.9hz,2h),2.79(m,2h),2.41(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):419.60(mh )。
[0657]
实例3
[0658]2‑
甲基
‑1‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)丙
‑2‑
醇(110)的制备。
[0659][0660]
称出氢化钠(1.657g，41.4mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的干反应管中并冷却至0℃。将其小心地悬浮在86ml thf中，并将该系统用氮气吹扫。将2
‑
(4
‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶(3.928g，20.7mmol)添加进40ml二甲基甲酰胺中，随后用7ml二甲基甲酰胺洗涤。将其在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟。然后将其冷却至0℃并添加异丁烯氧化物(5.5ml，61.9mmol)。将该反应搅拌温至室温，在100℃下加热3小时并在室温下搅拌过夜。将反应用氢化钠(0.445g，11.2mmol)和异丁烯氧化物(1.8ml，20.3mmol)再填充，并在100℃再次加热2小时。将反应用水淬灭并浓缩至干燥；将残余物在饱和水性碳酸氢钠与乙酸乙酯之间进行分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，在两个批次中获得1.92g的标题化合物110(35％产率)。
[0661]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(s,1h),8.72
‑
8.45(m,1h),7.95
‑
7.88(m,1h),7.71
‑
7.65(m,1h),7.51
‑
7.43(m,1h),4.89(s,1h),4.14(s,2h),1.14(s,6h)。m/z＝263(m h)

。
[0662]
实例4
[0663]1‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇112的制备。
[0664]
[0665]
在100ml乙酸乙酯中，将2
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)丙
‑2‑
醇110(0.994g，3.8mmol)添加至parr反应瓶中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pa碳(0.404g，0.2mmol)填充。将其在parr氢化器上在60psi氢气下运行过夜。将该反应通过硅藻土进行过滤，用甲醇洗涤，在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在高真空下干燥之后获得0.723g的标题化合物112(82％产率)。
[0666]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.51(ddt,j＝5.0,1.9,0.9hz,1h),7.85
‑
7.71(m,2h),7.23
‑
7.11(m,2h),4.98(s,2h),4.68(s,1h),3.92(s,2h),1.08(s,6h)。m/z＝233(m h)

。
[0667]
实例5
[0668]5‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺114的制备。
[0669][0670]
称出5
‑
溴呋喃
‑2‑
甲酸(0.148g，0.77mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中。将其溶解在33ml二氯甲烷中，并添加二异丙基乙胺(0.20ml，1.2mmol)，随后添加hatu(0.381g，1.0mmol)。将其在室温下搅拌30分钟，并将1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇112(0.214g，0.92mmol)添加进13ml二氯甲烷溶液中。将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得0.358g的标题化合物114(基于氨基吡唑，96％质量平衡；在纯化的产物中保留羟丁基相关的副产品。将其直接使用)。
[0671]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.82(s,1h),8.65(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.34(s,1h),8.02
‑
7.90(m,2h),7.41(ddd,j＝7.2,5.0,1.6hz,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.88(d,j＝3.6hz,1h),4.77(s,1h),4.11(s,2h),1.12(s,6h)。m/z＝405/407(m h)

(溴同位素)。
[0672]
实例6
[0673]
制备i
‑
1：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0674][0675]
将在1.7ml预混合的7/3二甲氧基乙烷/乙醇溶液中的5
‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺114(49mg，0.12mmol)添加至具有磁力搅拌棒的微波反应小瓶中。称出(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)硼酸(99mg，0.78mmol)并添加至该小瓶中。添加2m水性碳酸钠溶液(0.41ml，0.82mmol)并使该反应经受剧烈的表面下的氮气喷射。添加pd[p(ph)3]2cl2(16mg，0.02mmol)，将该管在氮气下密封，然后在微波中在130℃下加热30分钟。将该反应在管中处理，首先用乙酸乙酯稀释。将其按顺序用盐水、1m水性氢氧化钠溶液、和盐水洗涤，将水性层从管底部吸出。将水性层用乙酸乙酯反萃取两次，并将合并有机层在小瓶中经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤进另一个小瓶中，蒸发，并通过制备型hplc进行纯化。在干燥之后，获得呈tfa盐的6mg的标题化合物i
‑
1(10％产率；回收另外的12mg较不纯的产物)。
[0676]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.65(s,1h),8.75(ddd,j＝5.0,1.8,0.9hz,1h),8.38(s,1h),8.19(s,1h),8.02(dt,j＝8.2,1.2hz,1h),7.99
‑
7.92(m,1h),7.90(d,j＝0.7hz,1h),7.43(ddd,j＝7.3,4.9,1.4hz,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),4.78(s,1h),4.11(s,2h),3.95(s,3h),1.12(s,6h)。m/z＝407(m h)

。
[0677]
实例7
[0678]
制备i
‑
3：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0679][0680]
称出5
‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺114(0.289g，0.71mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的微波反应管中。添加吡唑
‑4‑
硼酸(0.511g，4.6mmol)，随后添加10ml的7:3二甲氧基乙烷/乙醇溶液。将碳酸钠(0.514g，4.8mmol)溶解在2.42ml水中并添加至该反应中。使其经受剧烈的表面下氮气喷射。添加pd[p(ph)3]2cl2(60mg，0.09mmol)，将该管在氮下密封，然后在微波中在130℃下加热30分钟。
[0681]
在经硫酸钠干燥之前，将该溶液稀释进乙酸乙酯中，首先用盐水洗涤、然后用1m水性氢氧化钠洗涤、然后再用盐水洗涤。(对碱洗涤分析所希望的产物以检测水性层的潜在损失)。将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后获得0.180g的标题化合物i
‑
3(64％产率)。
[0682]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.27(s,1h),11.67(s,1h),8.74(ddd,j＝5.0,1.8,0.9hz,1h),8.38(s,1h),8.26(s,1h),8.10
‑
7.80(m,3h),7.43(ddd,j＝7.3,5.0,1.4hz,1h),7.27(d,j＝3.5hz,1h),6.78(d,j＝3.5hz,1h),4.78(s,1h),4.11(s,2h),1.13(s,6h)。m/z＝393(m h)

。
[0683]
实例8
[0684]
制备i
‑
4：叔丁基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[0685][0686]
称出5
‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺(2.435g，6.0mmol)并添加至具有磁力搅拌棒的反应管中。添加1
‑
boc
‑
吡唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯(3.535g，12.0mmol)，并将这些溶解在60ml二甲基甲酰胺中。称出并添加碳酸铯(3.916g，12.0mmol)，并使该反应经受剧烈的表面下氮气喷射。添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(0.491g，0.60mmol)，随后添加ag2o(1.391g，6.0mmol)。将该管在氮气下密封并在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液与在相同的条件下运行的0.64mmol预示反应组合，并通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干燥并在乙酸乙酯和水之间分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将产物溶液过滤、在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。将纯的级分合并，浓缩并在高真空下干燥以给出2.2g的标题化合物i
‑
4(69％总产率)。
[0687]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ11.83(s,1h),8.69(ddd,j＝5.0,1.9,1.0hz,1h),8.60
‑
8.33(m,2h),8.29
‑
7.91(m,2h),7.79(ddd,j＝8.1,7.5,1.7hz,1h),7.28
‑
7.21(m,2h),6.62(d,j＝3.6hz,1h),4.35(t,j＝5.6hz,2h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),3.51(q,j＝7.0hz,2h),1.72(s,9h),1.19(t,j＝7.0hz,3h)。m/z＝493(m h)

。
[0688]
实例9
[0689]2‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺116的制备。
[0690][0691]
称出2
‑
溴噻唑
‑4‑
甲酸(0.257g，1.2mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在53ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.322ml，1.8mmol)，随后添加hatu(0.611g，1.6mmol)并将该反应在室温下搅拌60分钟。将1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇112(0.344g，1.5mmol)添加进21ml二氯甲烷溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。发现含有产物的级分全部都含有作为污染物的羟基氮杂苯并三唑。将这些浓缩并在乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠之间分配。将水性层用乙酸乙酯洗涤直至产物完全萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤、浓缩并在高真空下干燥得到0.429g纯的标题化合物114(82％
产率)。
[0692]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.23(s,1h),8.70
‑
8.57(m,1h),8.42(d,j＝5.7hz,2h),8.06
‑
7.87(m,2h),7.39(ddd,j＝7.3,4.9,1.5hz,1h),4.78(s,1h),4.12(s,2h),1.12(s,6h)。m/z＝422/424(m h)

(溴同位素)。
[0693]
实例10
[0694]
制备ii
‑
1：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0695][0696]
称出2
‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺116(0.212g，0.50mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的微波反应小瓶中。添加1
‑
boc
‑
吡唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯(0.944g，3.2mmol)，随后添加4.9ml二甲氧基乙烷和2.1ml乙醇。将碳酸钠(0.362g，3.4mmol)溶解在1.7ml水中并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射并添加pd[p(ph)3]2cl2(60mg，0.09mmol)。将管在氮气下密封并在微波中在130℃下加热30分钟。
[0697]
将该溶液稀释进乙酸乙酯中并用饱和水性碳酸氢钠和盐水洗涤。将乳化层用乙酸乙酯反萃取三次，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。将其过滤、浓缩，并通过柱色谱法进行纯化，干燥后给出0.160g的标题化合物ii
‑
1(78％产率)。
[0698]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.21(s,1h),8.77(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.45(s,1h),8.44
‑
8.05(br s,2h),8.28(s,1h),8.03
‑
7.90(m,2h),7.42(ddd,j＝7.4,4.9,1.4hz,1h),4.79(s,1h),4.12(s,2h),1.13(s,6h)。m/z＝410(m h)

。
[0699]
实例11
[0700]
制备ii
‑
11：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0701][0702]
将化合物106(680mg)、2
‑
溴噻唑
‑4‑
甲酸(658mg，1.2当量)、和hatu(1.5g，1.5当量)溶解在thf(30ml)中，并将dipea(0.7ml，1.5当量)添加至该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物通过combiflash色谱法(etoac在己烷中＝10％
‑
100％)进行纯化以给出产物118(980mg，83％产率)。
[0703]
将化合物118(1g)、吡唑
‑4‑
硼酸(750mg，3当量)、na2co3(2.37g，10当量)和pdcl2(dppf)2(200mg)在二噁烷(15ml)和水(15ml)中搅拌。将反应混合物在100℃下加热过夜。lc
‑
ms指示完全转化为产物。将反应混合物蒸发并通过combiflash色谱法(2.0m nh3/meoh在dcm中＝0
‑
20％)进行纯化以给出所希望的产物ii
‑
11(700mg，72％产率)。1h nmr(300mhz,dmso)δ13.41(br,1h),12.18(s,1h),8.75(d,j＝4.5hz,1h),8.46(m,2h),8.27(s,1h),8.06(m,2h),7.93(m,1h),7.42(m,1h),4.61(p,j＝8.1hz,1h),3.84(p,j＝6.9hz,1h),3.41(q,j＝6.9hz,2h),2.80(m,2h),2.44(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):436.56(mh )。
[0704]
实例12
[0705]4‑
硝基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑120的制备
[0706][0707]
将72ml浓硫酸添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中并冷却至0℃。称出3
‑
(三氟甲基)
‑
吡唑(12.070g，88.70mmol)并将其逐渐地添加。附接另外的漏斗并用90％发烟硝酸(36ml，766mmol)填充。将其在0℃下逐滴添加，并将反应搅拌温至室温过夜。然后在室温下将该反应用上文描述的相同的硝酸(19ml，404mmol)再次填充，然后停止。在室温下继续搅拌过夜。
[0708]
将该反应倾倒进冰中并通过缓慢添加200g碳酸钠中和。用1m盐酸将ph调节至6，并将该溶液用乙酸乙酯萃取六次。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、并浓缩至油。将其结
晶，并将固体用最少的二氯甲烷洗涤，在干燥后给出3.250g的标题化合物120。将第二次收获物从滤液中分离以给出多于1.752g产物(31％产率)。另外的产物保留在滤液中。
[0709]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.16(s,1h)。m/z＝180(m
‑
h)
‑
。
[0710]
实例13
[0711]3‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环丁烷
‑1‑
酮122的制备。
[0712][0713]
将化合物120(1.2356g，6.82mmol)在去了皮重的反应烧瓶中干燥并称重。将其吸收在22ml四氢呋喃中，并添加磁力搅拌棒。将3
‑
溴环丁烷
‑1‑
酮(1.3837g，9.29mmol)在去了皮重的小瓶中称重，并向该反应中添加11ml四氢呋喃溶液。称出并添加碳酸钾(1.417g，10.25mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。
[0714]
接下来将反应用在5ml四氢呋喃中的3
‑
溴环丁烷
‑1‑
酮(1.232g，8.27mmol)重新进行填充，并在室温下搅拌过夜。然后将该混合物浓缩以去除thf，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将其过滤并浓缩，并且使其自发地结晶。收集固体，用最小体积的二氯甲烷洗涤，并在高真空下浓缩以给出677.2mg的标题化合物122。在从滤液中结晶之后，将第二次收获物分离给出多于432.2mg的产物122(65％产率)。1d noe实验证实了吡唑烷基化的n1分配。
[0715]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.44(s,1h),5.34(p,j＝6.9hz,1h),3.67(d,j＝6.7hz,4h)。没有观察到母体离子。
[0716]
实例14
[0717]
(1s,3s)
‑3‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环丁
‑1‑
醇124的制备。
[0718][0719]
将化合物122(601.0mg，2.41mmol)在去了皮重的反应烧瓶中干燥并称重。将其溶解在12ml甲醇中，添加磁力搅拌棒，并将该溶液冷却至0℃。称出并添加硼氢化钠(137.9mg，3.64mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。在hplc显示完全之后，将其浓缩在二氧化硅上并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得536.2mg的标题化合物124(88％产率)。
[0720]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.23(s,1h),5.38(d,j＝6.7hz,1h),4.63
‑
4.46(m,1h),4.06
‑
3.89(m,1h),2.83
‑
2.70(m,2h),2.42
‑
2.29(m,2h)。m/z＝252(m h)

。
[0721]
实例15
[0722]1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑4‑
硝基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑126的制备。
[0723][0724]
将化合物124(189.6mg，0.76mmol)转移到具有磁力搅拌棒的5ml二氯甲烷的反应管中。称出并添加三氟甲磺酸银(586.2mg，2.28mmol)，并添加2,6
‑
二叔丁基吡啶(0.58ml，2.62mmol)。将该反应冷却至0℃并添加乙基碘化物(0.20ml，2.50mmol)。然后去除冷却水浴，并将其在室温下搅拌过夜。将该反应与另一个在相同的条件下运行的反应(46.0mg，0.18mmol)组合，并通过硅藻土进行过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得172.8mg纯的标题化合物126(66％产率)。
[0725]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ8.33(s,1h),4.46(tt,j＝9.0,7.5hz,1h),3.90(tt,j＝7.5,6.4hz,1h),3.47(q,j＝7.0hz,2h),3.03
‑
2.91(m,2h),2.57
‑
2.44(m,2h),1.23(t,j＝7.0hz,3h)。m/z＝280(m h)

。
[0726]
实例16
[0727]1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
胺128的制备。
[0728][0729]
在30ml乙酸乙酯中，将化合物126(231.4mg，0.83mmol)添加至parr反应瓶中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pa碳(90.1mg，0.04mmol)填充。将其在parr氢化器上在50psi氢气下运行5小时。将该反应通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并浓缩至干燥。hplc显示复合物混合物。将110.6mg的此残余物溶解在10ml甲醇中。称出并添加nicl
2 x水合物(400.1mg，1.68mmol，呈六水合物)，并将该混合物冷却至0℃。称出硼氢化钠(127.4mg，3.4mmol)并将其分批缓慢地添加。允许该反应搅拌过夜，温至室温。将其通过硅藻土进行过滤，用甲醇洗涤，在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得76.2mg呈油状的标题化合物。(使用相似的条件将从氢化作用回收的残余物的剩余物还原，并获得另外的46.1mg的标题化合物128，59％产率)。
[0730]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ7.17(s,1h),4.31(tt,j＝9.1,7.5hz,1h),3.82(tt,j＝7.6,6.5hz,1h),3.44(q,j＝7.0hz,2h),2.93
‑
2.80(m,2h),2.45
‑
2.32(m,2h),1.22(t,j＝7.0hz,3h)。m/z＝250(m h)

。
[0731]
实例17
[0732]2‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺130制备。
[0733][0734]
称出2
‑
溴噻唑
‑4‑
甲酸(61.4mg，0.30mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在12ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.077ml，0.44mmol)，随后添加hatu(145.4mg，0.38mmol)并将该反应在室温下搅拌45分钟。将化合物128(73mg，0.29mmol)添加进5ml二氯甲烷溶液中并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩，然后将纯的级分在高真空下干燥得到71.0mg标题化合物130(55％产率)。
[0735]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.12(s,1h),8.40(s,1h),8.13(s,1h),4.52
‑
4.32(m,1h),3.86(tt,j＝7.6,6.5hz,1h),3.46(q,j＝7.0hz,2h),2.91(dddd,j＝9.3,7.5,6.5,2.9hz,2h),2.52(qdd,j＝9.9,5.2,2.6hz,2h),1.23(t,j＝7.0hz,3h)。m/z＝439/441(m h)

(溴同位素)。
[0736]
实例18
[0737]
制备ii
‑
62：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0738][0739]
在溶液(4.2ml二甲氧基乙烷和3.0ml乙醇)中，将化合物130(67.7mg，0.15mmol)转移到具有磁力搅拌棒的微波反应管中。称出并添加1
‑
boc
‑
吡唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯(290.6mg，1.0mmol)。将碳酸钠(109.0mg，1.0mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在1.0ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(18.4mg，0.03mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热30分钟。该溶液在乙酸乙酯和饱和水性碳酸氢钠之间进行分配。将水性层用乙酸乙酯萃取三次以上，并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将其过滤、浓缩并经受柱色谱法。将最纯的级分浓缩以给出固体，将该固体用乙腈研磨并在高真空下浓缩以给出8.0mg的标题化合物ii
‑
62。(回收另外的较不纯的物质)。
[0740]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.44(s,1h),8.45(s,1h),8.12(s,2h),8.08(s,1h),
4.43(ddd,j＝16.6,9.3,7.5hz,1h),3.87(tt,j＝7.7,6.4hz,1h),3.47(q,j＝7.0hz,2h),2.92(dddd,j＝9.3,7.5,6.5,3.3hz,2h),2.54(tdd,j＝9.3,7.7,2.9hz,2h),1.23(t,j＝7.0hz,3h)。m/z＝427(m h)

。
[0741]
实例19
[0742]2‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺132的制备。
[0743][0744]
称出溴噻唑
‑4‑
甲酸(416.2mg，2.00mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并吸收在40ml二氯甲烷中。添加二异丙基乙胺(0.52ml，3.0mmol)，随后添加hatu(990.4mg，2.60mmol)并将该反应在室温下搅拌45分钟。将1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
胺(329.4mg，2.00mmol)添加进10ml二氯甲烷溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。在干燥之后，获得471.6mg的标题化合物132(66％产率，回收另外的较不纯的物质)。
[0745]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.12(s,1h),8.29(s,1h),8.13(s,1h),3.96(s,3h)。m/z＝355/357(m h)

(溴同位素)。
[0746]
实例20
[0747]
制备ii
‑
63：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺三氟乙酸盐。
[0748][0749]
称出化合物132(100.0mg，0.28mmol)和1
‑
boc
‑
吡唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯(531.4mg，1.80mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的微波反应管中。添加7.7ml二甲氧基乙烷和5.5ml乙醇。将碳酸钠(200.2mg，1.89mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在2.0ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(34.4mg，0.05mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热30分钟。将其浓缩以去除二甲氧基乙烷和乙醇，并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将其通过制备型hplc进行纯化以给出化合物ii
‑
64。在干燥之后，获得54.3mg呈三氟乙酸盐的标题化合物ii
‑
63。
[0750]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.61(s,1h),8.32(s,1h),8.25(s,2h),3.95(s,3h)。m/z＝343(m h)

。
[0751]
实例21
[0752]
(1s,3s)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环丁
‑1‑
醇134的制备。
[0753][0754]
称出(1s,3s)
‑3‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑4‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环丁
‑1‑
醇(1.070g，3.85mmol)并将其添加至具有磁力搅拌棒的烧瓶中，并溶解在98ml乙酸乙酯中。将其置于氮气下并用(湿的)10％pa碳(117.8mg，0.014mmol)填充。在用氮气彻底吹扫之后，将其在氢气球下搅拌3小时。然后将该反应通过硅藻土过滤，用过量乙酸乙酯洗涤。将滤液进行浓缩并干燥以给出呈泡沫的标题化合物134的定量回收。将其用于下一个反应中而未经进一步纯化。
[0755]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.47
‑
8.31(m,1h),7.79
‑
7.62(m,1h),7.35
‑
7.22(m,2h),5.26(d,j＝6.6hz,1h),4.94(s,2h),4.34
‑
4.18(m,1h),3.93(td,j＝7.4,6.0hz,1h),2.71(dtd,j＝8.7,7.1,3.0hz,2h),2.27(qd,j＝8.7,2.9hz,2h)。m/z＝249(m h)

。
[0756]
实例22
[0757]2‑
溴
‑
n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺136的制备。
[0758][0759]
在去了皮重的反应烧瓶中将化合物134(0.96g，3.85mmol)干燥并称重。将其溶解在30ml二氯甲烷中，并与磁力搅拌棒一起添加10ml二甲基甲酰胺。
[0760]
称出并添加2
‑
溴噻唑
‑4‑
甲酸(800.6mg，3.85mmol)。添加二异丙基乙胺(1.0ml，5.7mmol)，随后添加hatu(1.901g，5.00mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将其在二氧化硅上直接浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩，然后将纯的级分在高真空下干燥得到1.158g的标题化合物136(69％产率)。
[0761]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.14(s,1h),8.57
‑
8.48(m,2h),8.44(s,1h),7.91(ddd,j＝11.5,8.4,1.3hz,1h),7.52(ddd,j＝8.4,4.6,3.8hz,1h),5.34(d,j＝6.9hz,1h),4.52(tt,j＝9.1,7.3hz,1h),4.05
‑
3.91(m,1h),2.86
‑
2.72(m,2h),2.39(qd,j＝8.6,2.8hz,2h)。m/z＝438/440(m h)

(溴同位素)。
[0762]
实例23
[0763]
制备ii
‑
65：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0764][0765]
将在溶液(13ml二甲氧基乙烷和5.5ml乙醇)中的化合物136(0.497g，1.13mmol)转移到具有磁力搅拌棒的微波反应管中。称出并添加1
‑
boc
‑
吡唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯(1.334g，4.53mmol)。将碳酸钠(0.480g，4.53mmol)称重在去了皮重的小瓶中，溶解在4.5ml水中，并添加至该反应中。使该溶液经受剧烈的表面下氮气喷射。称出并添加pd[p(ph)3]2cl2(79.6mg，0.11mmol)，并将管在氮气下密封。将其在微波下在100℃下加热90分钟。将其浓缩以去除二甲氧基乙烷和乙醇，并用乙酸乙酯萃取四次。然而，存在基本上不溶解的固体。将其收集并反复用甲醇洗涤。在干燥之后，其给出174.0mg的90％纯度的标题化合物。
[0766]
将来自萃取的合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并与沉淀物固体的甲醇洗液组合。将该溶液在二氧化硅上浓缩并通过柱色谱法进行纯化。浓缩纯的级分给出固体，将该固体用最少的二氯甲烷研磨。在干燥之后，获得169.2mg的纯的标题化合物ii
‑
65。
[0767]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.43(s,1h),12.09(s,1h),8.66(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.57(s,1h),8.50(s,1h),8.30(s,1h),8.11(s,1h),7.91(ddd,j＝11.5,8.4,1.3hz,1h),7.54(ddd,j＝8.4,4.6,3.8hz,1h),5.34(d,j＝6.9hz,1h),4.61
‑
4.42(m,1h),3.98(h,j＝7.4hz,1h),2.80(dtd,j＝9.6,6.9,2.8hz,2h),2.47
‑
2.33(m,2h)。m/z＝426(m h)

。
[0768]
实例24
[0769]2‑
(4
‑
硝基
‑1‑
(1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶138的制备
[0770][0771]
将2
‑
(4
‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶(950mg，5.00mmol)、1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸
‑8‑
基4
‑
甲基苯磺酸酯(1.69g，5.41mmol)和cs2co3(2.44g，7.50mmol)在无水thf:dmf(15ml，4:1，v/v)中的搅拌悬浮液加热至100℃并搅拌16小时。将该反应混合物稀释在水(50ml)中，用etoac(3x 50ml)萃取，并将有机层用盐水(50ml)洗涤，将mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％etoa在己烷中，梯度)给出呈浅棕色半固体的化合物138(910mg，55.14％)。ms(m/e):330.34(mh )。
[0772]
实例25
[0773]4‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环己
‑1‑
酮140的制备。
[0774][0775]
向化合物138(910mg，2.75mmol)在丙酮:h2o(20ml，1:1，v/v)中的搅拌溶液中添加吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.38g，5.50mmol)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将丙酮在真空中蒸发，将水性层用naoh淬灭至ph＝8，用etoac(3x 50ml)萃取，将有机层用盐水洗涤(50ml)，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％meoh在dcm中，梯度)给出呈深棕色油的化合物140(600mg，76.08％)。ms(m/e):286.29(mh )。
[0776]
实例26
[0777]
(反式)
‑4‑
(4
‑
硝基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)环己
‑1‑
醇142的制备。
[0778][0779]
在0℃下，将nabh4(20mg，0.524mmol)添加至2(600mg，2.10mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中，搅拌0.5小时，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％meoh(1m nh3溶液)在dcm中，梯度)得到呈粘性油的产物142(362mg，60％)。
[0780]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ8.77(d,j＝4.8hz,1h),8.29(s,1h),7.84(m,2h),7.36(m,1h),4.24(m,1h),3.76(m,1h),3.46(s,1h),2.14(m,8h)。
[0781]
lcms:纯度：87.43％。ms(m/e):288.31(mh )。
[0782]
实例27
[0783]2‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑4‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶146的制备。
[0784][0785]
在
‑
20℃下，将nah(60％分散在矿物油中，60mg，1.50mmol)添加至化合物142(360mg，1.25mmol)和碘乙烷(200μl，2.50mmol)在无水dmf(8ml)中的搅拌溶液。允许反应混合物温至室温持续2小时。将反应混合物在水(40ml)中稀释，用etoac(3x 50ml)萃取，并将
有机层用盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％etoac在己烷中，梯度)得到呈粘性油的产物146(296mg，74.93％)。ms(m/e):316.36(mh )。
[0786]
实例28
[0787]1‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
胺148的制备。
[0788][0789]
将化合物146(290g，0.917mmol)在etoac(10ml)中的溶液与pd/c(10％wt，50mg)在50psi h2(g)下氢化12小时，通过硅藻土过滤并浓缩以给出呈粘性油的化合物148(230mg，87.61％)。ms(m/e):286.38(mh )。
[0790]
实例29
[0791]2‑
溴
‑
n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺150的制备。
[0792][0793]
将hatu(458mg，1.20mmol)添加至在室温下持续10分钟的2
‑
溴噻唑
‑4‑
甲酸(184mg，0.883mmol)和dipea(280μl，1.61mmol)在无水thf(4ml)中的搅拌溶液中，随后添加化合物148(230mg，0.803mmol)在无水thf(4ml)中的溶液。在1小时之后，将反应混合物在水(10ml)中稀释，用etoac(3x 20ml)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％etoac在己烷中，梯度)得到呈半固体的产物150，将其未经进一步纯化使用。评估定量产率。ms(m/e):476.39(mh )。
[0794]
实例30
[0795]
制备ii
‑
145：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[0796][0797]
将粗化合物150(0.803mmol)、1h
‑
吡唑
‑4‑
硼酸(180mg，1.61mmol)、pd(dppf)cl2(65.6mg，0.080mmol)、2m na2co3(1.61ml，3.21mmol)和无水1,4
‑
二噁烷(10ml)的混合物在105℃下加热并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用etoac(3x 30ml)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，浓缩并进行柱色谱法(0
‑
100％etoac在己烷中，梯度)给出半固体，将其递交用于分析纯化，随后冷冻干燥以得到呈白色蓬松固体的标题化合物ii
‑
145(75mg，20.15％)。
[0798]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(s,1h),12.18(s,1h),8.74(d,j＝4.8hz,1h),8.49(s,1h),8.35(s,1h),8.27(s,1h),8.10(s,1h),7.97(m,2h),7.39(t,j＝6.9hz,1h),4.29(t,j＝11.7hz,1h),3.47(td,j＝7.1,5.8hz,2h),3.35(t,j＝11.7hz,1h),2.09(d,j＝11.6hz,4h),1.87(q,j＝11.8hz,2h),1.35(q,j＝11.2hz,2h),1.10(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):463.56(mh )。
[0799]
使用实例1
‑
23的方法制备以下示例性化合物。以下提供对于这些另外的化合物的特征数据。
[0800]
i
‑
5：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0801][0802]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.66(s,1h),8.75
‑
8.73(m,ih),8.38(s,ih),8.12
‑
7.92(m,4h),7.45
‑
7.41(m,1h),7.29
‑
7.27(m,ih),6.79
‑
6.78(m,ih),4.37(t,j＝6.7hz,2h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h)；lcms(m/z):379.52(mh )。
[0803]
i
‑
6：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸。
[0804][0805]
lcms(m/z):393.49(mh )。
[0806]
i
‑
7：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0807][0808]
lcms(m/z):380.54(mh )。
[0809]
i
‑
8：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0810][0811]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.09(s,1h),8.93(d,j＝3.3hz,2h),8.46(s,ih),7.49(t,j＝6.7hz,1h),7.33(d,j＝3.3hz,1h),6.70(d,j＝3.3hz,1h),4.40(t,j＝6.7hz,2h),3.76(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h),2.50(s,3h)；lcms(m/z):394.45(mh )。
[0812]
i
‑
9：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0813][0814]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.43(s,1h),8.67
‑
8.64(m,1h),8.41(s,ih),8.05
‑
7.91(m,3h),7.43
‑
7.29(m,1h),7.30(d,j＝3.3hz,1h),6.69(d,j＝3.3hz,1h),4.37(t,j＝6.7hz,2h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h),2.53(s,3h)；lcms(m/z):393.53(mh )。
[0815]
i
‑
10：二叔丁基((4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)磷酸酯。
[0816][0817]1h nmr(cdcl3,300mhz):δ11.86(s,1h),8.77
‑
8.75(m,1h),8.41(s,ih),8.12
‑
8.07(m,2h),7.98(s,1h),7.80
‑
7.74(m,1h),7.23(d,j＝6.7hz,1h),6.52(d,j＝3.3hz,1h),5.94(d,j＝13.3hz,2h),4.34(t,j＝6.7hz,2h),3.83(t,j＝6.7hz,2h),3.37(s,3h),1.44(s,18h)；lcms(m/z):601.70(mh )。
[0818]
i
‑
11：叔丁基((4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)磷酸氢酯。
[0819][0820]1h nmr(cdcl3,300mhz):δ11.61(s,1h),8.51
‑
8.49(m,1h),8.26(s,ih),8.00
‑
7.93(m,2h),7.77(s,1h),7.66
‑
7.58(m,2h),7.14
‑
7.10(m,1h),7.03(d,j＝3.3hz,1h),6.37(d,j＝3.3hz,1h),5.79
‑
5.70(m,2h),4.26(t,j＝6.7hz,2h),3.78(t,j＝6.7hz,2h),3.34(s,3h),1.27(s,9h)；lcms(m/z):545.74(mh )。
[0821]
i
‑
12：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯。
[0822][0823]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.71(s,1h),8.86
‑
8.84(m,1h),8.38
‑
8.37(m,2h),8.06
‑
7.92(m,3h),7.43
‑
7.39(m,1h),7.30(d,j＝3.3hz,1h),6.88(d,j＝3.3hz,1h)5.92(d,j＝10.0hz,2h),4.38(t,j＝6.7hz,2h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h)；lcms(m/z):489.51(mh )。
[0824]
i
‑
13：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0825][0826]
lcms(m/z):447.67(mh )。
[0827]
i
‑
14：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠。
[0828][0829]1h nmr(d2o,300mhz):δ7.90
‑
7.86(m,2h),7.48(s,1h),7.45(t,j＝10.0hz,1h),7.28
‑
7.23(m,2h),6.96
‑
6.92(m,1h),6.65(d,j＝3.3hz,1h),6.23(d,j＝3.3hz,1h),),5.64(d,j＝3.3hz,2h),4.02(t,j＝6.7hz,2h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.35(s,3h)；lcms(m/z):489.24(mh )。
[0830]
i
‑
15：n
‑
(1
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0831][0832]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.31(s,1h),8.98(d,j＝3.3hz,2h),8.43(s,1h),7.50(t,j＝6.7hz,1h),7.31(d,j＝3.3hz,1h),6.79(d,j＝6.7hz,1h),4.98(t,j＝6.7hz,
1h),4.27(t,j＝6.7hz,2h),3.84
‑
3.78(m,1h)；lcms(m/z):366.55(mh )。
[0833]
i
‑
16：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0834][0835]
lcms(m/z):423.60(mh )。
[0836]
i
‑
17：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺盐酸盐。
[0837][0838]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.65(s,1h),8.75
‑
8.73(m,1h),8.40(s,1h),8.12(s,2h),8.04
‑
7.93(m,2h),7.29(d,j＝3.3hz,1h),6.79(d,j＝6.7hz,1h),4.37(t,j＝6.7hz,1h),3.84(t,j＝6.7hz,2h),3.56
‑
3.53(m,2h),3.44
‑
3.41(m,2h),3.22(s,3h)；lcms(m/z):423.62(mh )。
[0839]
i
‑
18：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0840][0841]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.40(s,1h),8.63
‑
8.61(m,1h),8.40(s,1h),8.02
‑
7.89(m,3h),7.40
‑
7.36(m,1h),7.27(d,j＝3.3hz,1h),6.66(d,j＝3.3hz,1h),4.34(t,j＝6.7hz,1h),3.81(t,j＝6.7hz,2h),3.53
‑
3.50(m,2h),3.41
‑
3.37(m,2h),3.18(s,3h),2.47(s,3h)；lcms(m/z):437.66(mh )。
[0842]
i
‑
19：1
‑
(异丁酰基氧基)乙基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[0843][0844]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.72(s,1h),8.80(s,1h),8.75
‑
8.73(m,1h),8.38(d,j＝3.3hz,2h),8.05
‑
7.94(m,2h),7.44
‑
7.40(m,1h),7.34(d,j＝3.3hz,1h),7.10(d,j＝3.3hz,1h),7.05
‑
7.00(m,1h),4.38(t,j＝6.7hz,1h),3.76(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h),2.63(s,j＝3.3hz,1h),1.66(d,j＝6.7hz,3h),1.11(d,j＝6.7hz,6h)；lcms(m/z):537.68(mh )。
[0845]
i
‑
20：叔丁基(s)
‑
(1
‑
(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯。
[0846][0847]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.71(s,1h),8.92(s,1h),8.76
‑
8.74(m,1h),8.40(s,2h),8.05
‑
7.93(m,2h),7.50
‑
7.41(m,2h),7.36(d,j＝3.3hz,1h),7.12(d,j＝3.3hz,1h),5.25
‑
5.20(m,1h),4.38(t,j＝6.7hz,1h),3.76(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h),1.84(s,1h),1.39(s,9h),0.93(s,j＝6.7hz,6h)；lcms(m/z):578.76(mh )。
[0848]
i
‑
21：1
‑
甲基环丙基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[0849][0850]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.71(s,1h),8.75
‑
8.72(m,2h),8.39(s,1h),8.31(s,1h),8.05
‑
7.94(m,2h),7.45
‑
7.41(m,1h),7.33(d,j＝3.3hz,1h),7.06(d,j＝6.7hz,1h),4.38(t,j＝6.7hz,1h),3.76(t,j＝6.7hz,2h),3.27(s,3h),1.69(s,3h),1.16(t,j＝6.7hz,1h),0.86(t,j＝6.7hz,2h)；lcms(m/z):477.66(mh )。
[0851]
i
‑
22：1
‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[0852]
[0853]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ11.73(s,1h),8.71
‑
8.70(m,1h),8.64(s,1h),8.39(s,1h),8.30(s,1h),8.04
‑
7.92(m,2h),7.40
‑
7.33(m,1h),7.21(d,j＝6.7hz,1h),7.07(d,j＝3.3hz,1h),6.83(d,j＝6.7hz,1h),4.47(s,2h),4.38(t,j＝6.7hz,1h),3.75(t,j＝6.7hz,2h),3.67(s,3h),3.27(s,3h),1.61(s,6h)；lcms(m/z):615.79(mh )。
[0854]
i
‑
23：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0855][0856]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ13.27(s,1h),11.67(s,1h),8.75
‑
8.73(m,1h),8.42(s,1h),8.26(s,1h),8.06
‑
7.95(m,3h),7.45
‑
7.43(m,1h),7.28(d,j＝3.3hz,1h),6.79(d,j＝3.3hz,1h),4.53(s,br,1h),4.02
‑
3.98(m,2h),3.53
‑
3.45(m,2h),2.04(s,br,4h)；lcms(m/z):405.56(mh )。
[0857]
i
‑
24：5
‑
(5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(丙氧基甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0858][0859]
lcms(m/z):437.54(mh )。
[0860]
i
‑
25：n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0861][0862]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.20(br,1h),11.61(s,1h),8.70(d,j＝6.6hz,1h),8.44(s,1h),8.20(s,1h),8.8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.96
‑
7.90(m,2h),7.42
‑
7.38(m,1h),7.23(d,j＝3.6hz,1h),6.72(d,j＝3.6hz,1h),5.66(p,j＝6.6hz,1h),4.94
‑
4.87(m,4h)；
lcms：纯度：100％；ms(m/e):377.47(mh )。
[0863]
i
‑
26：5
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0864][0865]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.76(d,j＝7.8hz,1h),8.48(s,1h),8.18(s,1h),8.11(d,j＝10.2hz,1h),7.97(dt,j＝7.5,1.8hz,1h),7.89(s,1h),7.45(ddd,j＝7.5,4.8,1.2hz,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.75(d,j＝3.6hz,1h),5.71(p,j＝6.9hz,1h),4.97
‑
4.94(m,4h),3.94(s,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):391.48(mh )。
[0866]
i
‑
27：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
反式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0867][0868]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.25(s,1h),11.64(s,1h),8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.40(s,1h),8.25(s,1h),8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.42(m,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.9hz,1h),5.06(p,j＝6.0hz,1h),4.28(m,1h),3.40(q,j＝6.9hz,2h),2.74
‑
2.66(m,2h),1.14(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：91.98％；ms(m/e):419.60(mh )。
[0869]
i
‑
29：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0870][0871]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.40(s,1h),8.64(d,j＝4.8hz,1h),8.41(s,1h),
8.07(d,j＝7.8hz,1h),7.93(m,1h),7.39(m,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.67(d,j＝3.6hz,1h),4.60(p,j＝6.9hz,1h),3.83(p,j＝7.5hz,1h),3.40(q,j＝6.9hz,2h),2.79(m,2h),2.41(m,2h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：91.56％；ms(m/e):433.52(mh )。
[0872]
i
‑
30：5
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0873][0874]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.99(br,1h),11.43(s,1h),8.67(d,1h),8.51(s,1h),8.12(d,j＝7.8hz,1h),7.97(t,j＝8.4hz,1h),7.85(s,1h),7.43(d,j＝5.7hz,1h),7.30(d,j＝3.6hz,1h),6.67(d,j＝3.9hz,1h),5.70(p,j＝6.9hz,1h),4.96
‑
4.92(m,4h),2.54(s,3h)；lcms：纯度：88.90％；ms(m/e):391.51(mh )。
[0875]
i
‑
31：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0876][0877]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.62(s,1h),8.74(d,j＝5.4hz,1h),8.39(s,1h),8.18(s,1h),8.06(d,j＝8.1hz,1h),7.94(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.88(s,1h),7.43(ddd,j＝7.5,5.0,1.3hz,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.75(d,j＝3.6hz,1h),4.60(p,j＝8.4hz,1h),3.94(s,3h),3.83(p,j＝6.6hz,1h),3.40(q,j＝6.9hz,2h),2.84
‑
2.75(m,2h),2.46
‑
2.36(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：91.65％；ms(m/e):433.57(mh )。
[0878]
i
‑
32：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0879]
[0880]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.23(br,1h),11.64(s,1h),8.72(d,j＝5.1hz,1h),8.41(s,1h),8.25(br,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.40(m,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.3hz,1h),5.31(d,j＝6.6hz,1h),4.42(m,1h),3.96(q,j＝7.2hz,1h),2.79(m,2h),2.40(m,2h)；lcms：纯度：92.77％；ms(m/e):391.56(mh )。
[0881]
i
‑
34：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
(二甲基氨基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0882][0883]
lcms:纯度：94.57％；ms(m/e):418.59(mh )。
[0884]
i
‑
35：(4
‑
(5
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双钠盐。
[0885][0886]
1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.77(d,1h),7.50(m,3h),7.16(m,2h),6.94(m,1h),6.50(d,1h),6.03(d,j＝3.3hz,1h),5.50(d,j＝9.9hz,2h),4.07(t,j＝8.1hz,1h),3.86(t,j＝6.9hz,1h),3.44(q,j＝6.9hz,2h),2.73(m,2h),2.10(q,j＝9.3hz,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：98.27％；ms(m/e):529.62(mh )。
[0887]
i
‑
37：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸盐。
[0888][0889]
ms(esi)(m/z):393[m h]

[0890]
i
‑
38：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0891][0892]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.65(s,1h),8.74(d,j＝4.9hz,1h),8.39(s,1h),8.11(s,2h),8.02(d,j＝7.9hz,1h),7.94(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.42(t,j＝6.1hz,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.79(t,j＝5.3hz,2h),3.45(q,j＝7.1hz,3h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):393[m h]

。
[0893]
i
‑
39：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0894][0895]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.77
‑
8.71(m,1h),8.39(s,1h),8.24(d,j＝0.7hz,1h),8.02(dt,j＝8.1,1.2hz,1h),7.98
‑
7.91(m,1h),7.91(d,j＝0.8hz,1h),7.42(ddd,j＝7.3,5.0,1.4hz,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.76(d,j＝3.5hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),4.24(q,j＝7.3hz,2h),3.79(t,j＝5.3hz,2h),3.45(q,j＝7.0hz,2h),1.45(t,j＝7.3hz,3h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):421[m h]

。
[0896]
i
‑
41：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0897][0898]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.47(s,1h),8.63(ddd,j＝5.1,1.8,1.0hz,1h),8.50(d,j＝1.2hz,1h),8.43(s,1h),8.01(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.92(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.38(ddd,j＝7.3,5.0,1.4hz,1h),7.34(dd,j＝3.6,0.6hz,1h),6.80(d,j＝3.6hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.79(t,j＝5.3hz,2h),3.45(q,j＝7.0hz,2h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):461[m h]

。
[0899]
i
‑
43：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
异戊基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0900][0901]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.73(ddd,j＝5.0,1.7,1.0hz,1h),8.39(s,1h),8.25(d,j＝0.7hz,1h),8.02(dt,j＝8.0,1.2hz,1h),7.98
‑
7.93(m,1h),7.93
‑
7.89(m,1h),7.40(ddd,j＝7.3,5.0,1.4hz,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.75(d,j＝3.5hz,1h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),4.23(t,j＝7.2hz,2h),3.78(t,j＝5.3hz,2h),3.45(q,j＝7.0hz,2h),1.74(q,j＝6.9hz,2h),1.51(dp,j＝13.4,6.7hz,1h),1.08(t,j＝7.0hz,3h),0.93(d,j＝6.6hz,6h)；ms(esi)(m/z):463[m h]

。
[0902]
i
‑
45：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0903][0904]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.39(s,1h),8.19(d,j＝0.7hz,1h),8.02(dt,j＝8.1,1.2hz,1h),7.94(ddd,j＝8.0,7.3,1.7hz,1h),7.90(s,1h),7.70
‑
7.47(m,1h),7.43(ddd,j＝7.3,4.9,1.4hz,1h),7.28(dd,j＝3.6,0.5hz,1h),6.83
‑
6.70(m,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.95(s,3h),3.79(t,j＝5.3hz,2h),3.45(q,j＝7.0hz,2h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):407[m h]

。
[0905]
i
‑
47：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0906][0907]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40
‑
12.84(m,1h),11.67(s,1h),8.75(dt,j＝5.0,1.3hz,1h),8.34(s,1h),8.26(s,1h),8.16
‑
7.81(m,3h),7.42(ddd,j＝7.5,5.0,1.3hz,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.5hz,1h)；ms(esi)(m/z):321[m h]

.
[0908]
i
‑
48：5
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
((3
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸盐。
[0909][0910]
ms(esi)(m/z):489[m h]

。
[0911]
i
‑
50：n
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑5‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸盐。
[0912][0913]
ms(esi)(m/z):627[m h]

。
[0914]
i
‑
52：5
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸盐。
[0915][0916]
ms(esi)(m/z):525[m h]

。
[0917]
i
‑
54：(4
‑
(5
‑
((1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯。
[0918][0919]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.70(s,1h),8.83(dt,j＝5.0,1.3hz,1h),8.36(d,j＝8.6hz,2h),8.09
‑
7.86(m,3h),7.49
‑
7.33(m,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.86(d,j＝
3.6hz,1h),5.88(d,j＝10.9hz,2h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),3.78(t,j＝5.3hz,2h),3.45(dd,j＝14.0,7.0hz,2h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):503[m h]

。
[0920]
i
‑
56：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0921][0922]
ms(esi)(m/z):407[m h]

。
[0923]
i
‑
58：5
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0924][0925]
ms(esi)(m/z):421[m h]

。
[0926]
i
‑
60：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺甲酸盐。
[0927][0928]
ms(esi)(m/z):411[m h]

。
[0929]
i
‑
62：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0930]
[0931]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.83(s,1h),8.38(s,1h),8.11(s,1h),8.09(d,j＝3.3hz,1h),7.82(d,j＝3.3hz,1h),7.29(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.61(tt,j＝8.9,7.3hz,1h),3.82(qd,j＝7.6,6.4hz,1h),3.40(q,j＝7.0hz,2h),2.80(dddd,j＝11.5,7.1,5.9,2.6hz,2h),2.46
‑
2.31(m,2h),1.14(t,j＝7.1hz,3h)
[0932]
ms(esi)(m/z):425[m h]

。
[0933]
i
‑
64：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0934][0935]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.25(s,1h),10.82(s,1h),8.38(s,1h),8.26(s,1h),8.09(d,j＝3.3hz,1h),7.98(s,1h),7.80(d,j＝3.3hz,1h),7.30(dd,j＝3.6,0.5hz,1h),6.79(d,j＝3.5hz,1h),4.37(t,j＝5.2hz,2h),3.82(t,j＝5.2hz,2h),3.58
‑
3.50(m,2h),3.45
‑
3.38(m,2h),3.21(d,j＝0.5hz,3h)；ms(esi)(m/z):429[m h]

。
[0936]
i
‑
65：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[0937][0938]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.83(s,1h),8.40(d,j＝1.0hz,1h),8.09(dd,j＝3.4,1.0hz,2h),7.81(dd,j＝3.2,1.2hz,1h),7.70
‑
7.50(m,3h),7.30(dd,j＝3.6,1.2hz,1h),6.79(dd,j＝3.6,1.1hz,1h),4.56(tt,j＝10.6,6.0hz,1h),3.99(dt,j＝11.5,3.3hz,2h),3.48(td,j＝11.2,4.1hz,2h),2.09
‑
1.95(m,4h)；ms(esi)(m/z):411[m h]

。
[0939]
i
‑
67：n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0940][0941]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.72(d,j＝4.8hz,1h),8.34(s,1h),8.25(bs,1h),8.01
‑
7.9(m,3h),7.43
‑
7.38(m,1h),7.26(d,j＝3.3hz,1h),6.76(d,j＝3.3hz,1h),3.93
(s,3h)；ms(m/e)335.16mh

。
[0942]
i
‑
69：5
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0943][0944]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.34(s,1h),8.17(s,1h),8.00
‑
7.9(m,3h),7.43
‑
7.39(m,1h),7.26(d,j＝3.3hz,1h),6.74(d,j＝3.6hz,1h),3.9(s,3h)；ms(m/e)349.12mh 。
[0945]
i
‑
70：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯，甲酸盐。
[0946][0947]
ms(m/e)476.51mh

[0948]
i
‑
71：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐，顺式异构体。
[0949][0950]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(d,j＝4.2hz,1h),8.39(s,1h),8.25(bs,1h),8.07
‑
8.05(m,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.45
‑
7.4(m,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.9hz,1h),4.64
‑
4.58(m,1h),3.78
‑
3.73(m,1h),3.2(s,3h),2.84
‑
2.78(m,2h),2.45
‑
2.39(m,2h)；ms(m/e)405.4mh 。
[0951]
i
‑
72：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，顺式异构体。
[0952][0953]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(d,j＝4.2hz,1h),8.39(s,1h),8.25(bs,1h),8.07
‑
8.04(m,1h),7.97
‑
7.92(m,2h),7.44
‑
7.4(m,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.9hz,1h),4.64
‑
4.58(m,1h),3.78
‑
3.73(m,1h),3.2(s,3h),2.84
‑
2.78(m,2h),2.45
‑
2.39(m,2h)；ms(m/e)405.5mh 。
[0954]
i
‑
73：n
‑
{1
‑
(3
‑
苄基氧基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，反式异构体。
[0955][0956]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(d,j＝5.7hz,1h),8.41(s,1h),8.25(bs,1h),8.07
‑
8.04(m,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.44
‑
7.4(m,1h),7.37
‑
7.36(m,4h),7.33
‑
7.28(m,1h),7.26(d,j＝3.3hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),5.15
‑
5.1(m,1h),4.45(s,2h),4.43
‑
4.38(m,1h),2.77
‑
2.59(m,2h),2.58
‑
2.52(m,2h)；ms(m/e)481.53mh 。
[0957]
i
‑
74：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯。
[0958][0959]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝4.2hz,1h),8.45(s,1h),8.24(m,1h),8.09
‑
8.06(m,1h),7.99
‑
7.95(m,1h),7.46
‑
7.42(m,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),5.34
‑
5.32(m,1h),4.32(t,j＝8.4hz,2h),4.2(m,2h),1.42(s,9h)；ms(m/e)476.78mh 。
[0960]
i
‑
75：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，反式异构体。
[0961][0962]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(d,j＝4.2hz,1h),8.4(s,1h),8.25(bs,1h),8.07
‑
8.05(m,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.44
‑
7.4(m,1h),7.27(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.9hz,1h),5.08
‑
5.03(m,1h),4.21
‑
4.17(m,1h),3.2(s,3h),2.73
‑
2.64(m,2h)；ms(m/e)405.51mh 。
[0963]
i
‑
77：n
‑
{1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，游离碱。
[0964][0965]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.72(d,j＝4.8hz,1h),8.34(s,1h),8.25(bs,1h),8.01
‑
7.9(m,3h),7.43
‑
7.38(m,1h),7.26(d,j＝3.3hz,1h),6.76(d,j＝3.3hz,1h),3.93(s,3h)；ms(m/e)335.16mh 。
[0966]
i
‑
78：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，tfa盐。
[0967][0968]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.78
‑
8.76(m,1h),8.58(s,1h),8.15
‑
7.99(m,4h),7.51
‑
7.46(m,1h),7.29(d,j＝3.3hz,1h),6.78(d,j＝3.3hz,1h),5.56
‑
5.51(m,1h),4.46
‑
4.39(m,4h)；ms(m/e)376.45mh 。
[0969]
i
‑
80：二叔丁基
‑
[[4
‑
{4
‑
(5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基}甲基]磷酸酯。
[0970]
[0971]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.84(d,j＝5.1hz,1h),8.37(s,1h),8.35(s,1h),8.08(bs,1h),8.01
‑
7.9(m,2h),7.39
‑
7.35(m,1h),7.29(d,j＝3.3hz,1h),6.87(d,j＝3.6hz,1h),5.97(s,1h),5.93(s,1h),3.93(s,3h),1.37(s,18h)；ms(m/e)557.69mh 。
[0972]
i
‑
81：[4
‑
{5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑
2基}
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]甲基磷酸二氢酯。
[0973][0974]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.82(d,j＝4.8hz,1h),8.35(s,1h),8.34(bs,1h),8.04(s,1h),7.99
‑
7.92(m,2h),7.41
‑
7.37(m,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.86(d,j＝3.6hz,1h),5.88(d,j＝10.8hz,2h),3.93(s,3h)；ms(m/e)445.53mh 。
[0975]
i
‑
82：[4
‑
{5
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)呋喃
‑2‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]甲基磷酸钠。
[0976][0977]1h nmr(300mhz,d2o)δ8.11(bs,1h),7.95(s,1h),7.71(s,1h),7.56(t,j＝8.4hz,1h),7.49(s,1h),7.37
‑
7.34(m,1h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),6.78(d,j＝3.9hz,1h),6.36(d,j＝3.6hz,1h),5.6(d,j＝6.6hz,2h),3.6(s,3h)；ms(m/e)445.53mh 。
[0978]
i
‑
83：n
‑
{1
‑
(1
‑
乙酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，游离碱。
[0979][0980]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝4.2hz,1h),8.53(s,1h),8.1
‑
8.08(m,1h),7.99
‑
7.94(m,1h),7.47
‑
7.43(m,1h),7.28(d,j＝3.3hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),5.43
‑
5.34(m,1h),4.58(t,j＝8.7hz,1h),4.5
‑
4.46(m,1h),4.31(t,j＝9.6hz,1h),4.2
‑
4.16(m,1h),1.84(s,3h)；ms(m/e)418.61mh 。
[0981]
i
‑
84：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
(叔丁基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱。
[0982][0983]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝4.8hz,1h),8.47(s,1h),8.07
‑
8.05(m,1h),7.99
‑
7.93(m,1h),7.47
‑
7.42(m,1h),7.28(d,j＝3.3hz,1h),6.77(d,j＝3.3hz,1h),5.87(s,1h),5.3
‑
5.25(m,1h),4.24(t,j＝8.4hz,2h),4.14
‑
4.09(m,2h),1.26(s,9h)；ms(m/e)475.65mh 。
[0984]
i
‑
85：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
异丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱。
[0985][0986]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.73(m,1h),8.47(s,1h),8.25(bs,1h),8.08
‑
8.05(m,1h),7.99
‑
7.96(m,2h),7.47
‑
7.42(m,1h),7.29
‑
7.28(m,1h),6.78
‑
6.76(m,1h),6.25(d,j＝8.1hz,1h),5.31(m,1h),4.24(t,j＝8.4hz,2h),4.14
‑
4.09(m,2h),3.76
‑
3.69(m,1h),1.07(s,3h),1.05(s,3h)；ms(m/e)461.58mh 。
[0987]
i
‑
86：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，游离碱。
[0988][0989]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75
‑
8.74(m,1h),8.47(s,1h),8.25(bs,1h),8.08
‑
8.05(m,1h),7.99
‑
7.93(m,2h),7.47
‑
7.42(d,j＝3.3hz,1h),7.29
‑
7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.49(m,1h),6.25(d,j＝8.1hz,1h),5.32(m,1h),4.25(t,j＝8.4hz,2h),4.16
‑
4.12(m,2h),3.0
‑
2.94(m,2h),1.45
‑
1.38(m,2h),0.84(t,j＝7.5hz,3h)；ms(m/e)461.58mh 。
[0990]
i
‑
87：3
‑
[4
‑
{5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
n
‑
环丙基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0991][0992]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(bs,1h),8.47(bs,1h),8.14
‑
8.04(bs,2h),8.08
‑
7.94(m,1h),7.47
‑
7.42(m,1h),7.29
‑
7.27(m,1h),6.76(m,1h),5.31(m,1h),4.24
‑
4.21(m,2h),4.18
‑
4.12(m,2h),0.55(m,2h),0.4(m,2h)；ms(m/e)459.57mh 。
[0993]
i
‑
89：n
‑
[1
‑
{1
‑
(环丙烷羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0994][0995]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝5.1hz,1h),8.52(s,1h),8.5(s,1h),8.1
‑
8.08(m,1h),7.99
‑
7.94(m,1h),7.47
‑
7.43(m,1h),7.28(d,j＝3.3hz,1h),6.77(d,j＝3.9hz,1h),5.47
‑
5.43(m,1h),4.73(t,j＝8.4hz,1h),4.6(m 1h),4.37
‑
4.3(m,1h),4.2
‑
4.16(m,1h),1.66
‑
1.59(m,1h),0.76(s,2h),0.74(s,2h)；ms(m/e)444.61mh 。
[0996]
i
‑
91：n
‑
[1
‑
{1
‑
新戊酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[0997][0998]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝4.5hz,1h),8.51(s,1h),8.3
‑
8.2(ms,1h),8.08
‑
8.05(m,1h),7.99
‑
7.94(m,2h),7.47
‑
7.43(m,1h),7.29
‑
7.27(m,1h),6.78
‑
6.76(m,1h),5.37(m,1h),1.16(s,9h)；ms(m/e)460.61mh 。
[0999]
i
‑
93：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1000][1001]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.74(m,1h),8.49b(s,1h),8.25
‑
8.2(bs,1h),8.06(m,1h),7.96(m,2h),7.44(m,1h),7.28(m,1h),6.77(m,1h),5.34(m,1h),4.32
‑
4.25(m,4h),1.77(bs,4h)；ms(m/e)473.6mh 。
[1002]
i
‑
95：n
‑
[1
‑
{1
‑
异丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1003][1004]
ms(m/e)446.55mh 。
[1005]
i
‑
97：n
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
{3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
{1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}呋喃
‑2‑
甲酰胺，tfa盐。
[1006][1007]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.74(d,j＝4.5hz,1h),8.54(s,1h),8.09
‑
8.07(m,1h),7.99
‑
7.94(m,1h),7.46
‑
7.42(m,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.3hz,1h),5.21
‑
5.16(m,1h),3.89(t,j＝7.8hz,2h),3.74(t,j＝7.2hz,2h),3.38(q,j＝9.9hz,2h)；ms(m/e)458.55mh 。
[1008]
99
[1009]
i
‑
75：n
‑
[1
‑
{1
‑
丁酰基氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1010][1011]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75
‑
8.74(m,1h),8.52(s,1h),8.09
‑
8.06(m,1h),7.99
‑
7.94(m,2h),7.47
‑
7.43(m,1h),7.29
‑
7.27(m,1h),6.78
‑
6.77(m,1h),5.39(m,1h),4.59(t,j＝8.7hz,1h),4.5
‑
4.45(m,1h),4.32(t,j＝9.9hz,1h),4.2
‑
4.16(m,1h),2.1(t,j＝7.5hz,2h),1.53(q,j＝7.5hz,2h),0.9(t,j＝7.2hz,9h)；ms(m/e)446.58mh 。
[1012]
i
‑
101：n
‑
{1
‑
(1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1013][1014]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.29(d,j＝5.7hz,1h),8.07(s,1h),7.8(s,1h),7.63
‑
7.61(m,1h),7.55
‑
7.49(m,1h),7.01
‑
6.97(m,1h),6.83(d,j＝3.6hz,1h),6.33(d,j＝3.6hz,1h),4.64
‑
4.59(m,1h),3.26(t,j＝8.1hz,2h),m(t,2h)；ms(m/e)390.55mh 。
[1015]
i
‑
103：n
‑
[1
‑
{1
‑
(2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑3‑
基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1016][1017]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.76(m,1h),8.55(s,1h),8.53(s,1h),8.25(m,1h),8.11
‑
8.08(m,1h),7.99
‑
7.94(m,2h),7.47
‑
7.43(m,1h),7.29(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.3hz,1h),5.46(m,1h),4.8(m,1h),4.69(m,1h),4.57(m,1h),4.4(m,1h),4.3(m,1h),2.79(m,1h),1.9(m,2h)；ms(m/e)480.49mh 。
[1018]
i
‑
105：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1019][1020]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.66(s,1h),8.38(d,j＝2.9hz,1h),8.28(s,1h),8.10(s,2h),7.85(d,j＝8.9hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.25(d,j＝3.6hz,1h),6.74(d,j＝3.6hz,1h),3.91(s,3h),3.80(t,j＝4.9hz,4h),3.27(t,j＝4.9hz,4h)。
[1021]
lcms(m/z):420.55(mh )。
[1022]
i
‑
106：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1023][1024]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.31(s,1h),11.69(s,1h),8.37(d,j＝2.9hz,1h),8.27(m,8.27
‑
8.23,2h),7.98(s,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),3.90(s,3h),3.32(t,j＝6.4hz,4h),2.51(t,j＝6.4hz,4h),2.26(s,3h)。
[1025]
lcms(m/z):433.72(mh )。
[1026]
i
‑
107：n
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1027][1028]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.30(s,1h),11.46(s,1h),8.43(s,1h),8.32(s,1h),8.27(s,1h),8.01
‑
7.91(m,2h),7.60(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.72(s,1h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),1.25(s,6h)。
[1029]
lcms(m/z):423.60(mh )。
[1030]
i
‑
108：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(5
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1031][1032]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.34(s,1h),11.45(s,1h),8.32(s,1h),8.25(d,j＝2.6hz,1h),7.94(d,j＝9.2hz,1h),7.45(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),6.62(s,1h),5.48(p,j＝5.4,5.0hz,1h),5.00(t,j＝6.9hz,2h),4.70
‑
4.63(m,2h),3.92(s,3h)。
[1033]
lcms(m/z):407.35(mh )。
[1034]
i
‑
109：n
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1035][1036]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.33(s,1h),11.55(s,1h),8.44(d,j＝2.9hz,1h),8.35(s,1h),8.30(s,1h),8.00
‑
7.97(m,2h),7.62(dd,j＝8.9,3.0hz,1h),7.31(d,j＝3.5hz,1h),6.81(d,j＝3.5hz,1h),3.96(s,3h),3.96(s,3h)；lrms(m h)m/z 365.57。
[1037]
i
‑
110：n
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1038][1039]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.31(s,1h),11.70(s,1h),8.78(ddd,j＝5.0,1.6,1.0hz,1h),8.42(s,1h),8.31
‑
8.30(m,1h),8.08(ddd,j＝8.1,1.1,1.1hz,1h),8.02
‑
7.96(m,2h),7.46(ddd,j＝7.3,5.0,1.3hz,1h),7.31(d,j＝3.5hz,1h),6.82(d,j＝3.5hz,1h),4.67(hept,j＝6.7hz,1h),1.53(d,j＝6.7hz,6h)；lrms(m h)m/z 363.67。
[1040]
i
‑
111：n
‑
(1
‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1041][1042]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ11.82(s,1h),10.31(v br s,1h),8.67(ddd,j＝5.0,1.7,1.0hz,1h),8.41(s,1h),8.09(ddd,j＝8.1,1.1,1.1hz,1h),7.99(s,2h),7.78(ddd,j＝8.0,7.6,1.8hz,1h),7.26
‑
7.21(m,2h，与chcl3部分重叠),6.53(d,j＝3.5hz,1h),4.30(t,j＝6.7hz,2h),3.73
‑
3.70(m,4h),2.90(t,j＝6.7hz,2h),2.54
‑
2.51(m,4h)；lrms(m h)m/z 434.84。
[1043]
i
‑
112：n
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1044][1045]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.33(br s,1h),11.69(s,1h),8.77(ddd,j＝5.0,1.6,1.0hz,1h),8.46(s,1h),8.15(br s,2h),8.06(ddd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.98(ddd,j＝7.7,7.7,1.7hz,1h),7.46(ddd,j＝7.3,5.0,1.4hz,1h),7.32(d,j＝3.6hz,1h),6.82(d,j＝3.6hz,1h),4.35(t,j＝6.5hz,2h),3.41(br s,2h),2.80(t,j＝6.5hz,3h),2.50(br s，与dmso部分重叠，2h),2.34(br s,4h),2.17(s,3h)；lrms(m h)m/z 447.76。
[1046]
i
‑
113：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1047][1048]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.66(s,1h),8.74(d,j＝6.7hz,1h),8.42(s,1h),8.27(s,1h),8.05
‑
7.93(m,3h),7.46
‑
7.42(m,1h),7.28(d,j＝3.3hz,1h),6.79(d,j＝3.3hz,
1h),4.43(t,j＝6.7hz,2h),4.16
‑
4.01(m,4h)；lcms(m/z):447.13(mh )。
[1049]
i
‑
114：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
异丙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1050][1051]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.63(s,1h),8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.38(s,1h),8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.97(t,j＝7.8hz,1h),7.42(t,d＝6.3hz,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),4.58(m,1h),3.89(p,j＝6.6hz,1h),3.62(p,j＝6.3hz,1h),2.78(m,2h),2.41(m,2h),1.10(d,j＝6.3hz,6h)；lcms：纯度：91.77％；ms(m/e):433.22(mh )。
[1052]
i
‑
115：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1053][1054]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.27(s,1h),11.69(s,1h),8.81(d,j＝7.5hz,1h),8.76(s,1h),8.27(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.03(t,j＝8.1hz,1h),7.96(s,1h),7.92(t,j＝58.5hz,1h),7.55(dd,j＝7.4,5.0hz,1h),7.34(d,j＝3.6hz,1h),6.79(d,j＝3.6hz,1h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):371.18(mh )。
[1055]
i
‑
116：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1056]
[1057]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.22(s,1h),10.43(s,1h),8.50(s,1h),8.33(d,j＝8.1hz,1h),8.20(t,j＝8.1hz,1h),8.15(s,1h),7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.64(p,j＝7.9hz,1h),3.84(p,j＝6.9hz,1h),3.41(q,j＝6.9hz,2h),2.85
‑
2.77(m,2h),2.44
‑
2.37(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):487.25(mh )。
[1058]
i
‑
117：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1059][1060]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.26(s,1h),11.67(s,1h),8.76(d,j＝5.1hz,1h),8.54(s,1h),8.26(s,1h),8.05
‑
7.95(m,3h),7.47(t,j＝5.1hz,1h),7.29(d,j＝3.6hz,1h),6.78(d,j＝3.3hz,1h),5.28(q,j＝9.1hz,2h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):403.18(mh )；lcms:纯度：100％；ms(m/e):403.18(mh )。
[1061]
i
‑
119：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1062][1063]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.36(s,1h),8.11(s,2h),8.07(d,j＝3.3hz,1h),7.78(d,j＝3.2hz,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.5hz,1h),4.34(t,j＝5.3hz,2h),3.81
‑
3.71(m,2h),3.43(q,j＝7.0hz,2h),1.06(t,j＝7.0hz,3h)。
[1064]
ms(esi)(m/z):399[m h]

[1065]
i
‑
120：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺。
[1066][1067]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.20(s,1h),10.78(s,1h),8.32(s,1h),8.20(s,1h),8.03(d,j＝3.3hz,1h),7.91(s,1h),7.76(d,j＝3.3hz,1h),7.24(d,j＝3.6hz,1h),6.73
(d,j＝3.6hz,1h),5.11(dq,j＝8.5,4.1hz,1h),4.03
‑
3.88(m,3h),3.76(td,j＝8.3,5.8hz,1h),2.42
‑
2.31(m,1h),2.30
‑
2.17(m,1h)。
[1068]
ms(esi)(m/z):397[m h]

[1069]
i
‑
122：5
‑
(1
‑
环丁基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1070][1071]
ms(esi)(m/z):429[m h]

[1072]
i
‑
124：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1073][1074]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.23(s,1h),11.64(s,1h),8.72(d,j＝3.0hz,1h),8.34(s,1h),7.98(m,3h),7.39(m,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),6.49(s,1h),4.58(m,1h),4.27(m,1h),3.85(m,1h),2.21(m,2h),1.88(m,4h),1.58(m,2h)。lcms:纯度：81.36％。ms(m/e):418.46(mh )。
[1075]
i
‑
126：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1076][1077]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.26(s,1h),11.64(s,1h),8.71(d,j＝5.1hz,1h),8.35(s,1h),8.24(m,1h),7.95(m,3h),7.40(t,j＝6.9hz,1h),7.25(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),4.66(m,1h),4.25(m,1h),4.27(m,1h),3.52(m,1h),1.95(m,6h),1.38(m,2h)。lcms:纯度：89.15％。ms(m/e):418.46(mh )。
[1078]
i
‑
128：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((反式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧
基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1079][1080]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.25(s,1h),11.64(s,1h),8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.42(s,1h),8.25(s,1h),8.07(d,j＝7.8hz,1h),7.96(t,j＝7.8hz,1h),7.43(t,j＝6.0hz,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),5.08(m,1h),4.54(m,1h),4.06(m,2h),2.74(m,2h),2.58(m,2h)。lcms:纯度：92.43％。ms(m/e):472.43(mh )。
[1081]
i
‑
130：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1082][1083]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.20(s,1h),11.59(s,1h),8.67(d,j＝4.2hz,1h),8.30(s,1h),8.19(s,1h),7.92(m,2h),7.35(m,2h),7.21(d,j＝3.3hz,1h),4.77(m,1h),3.93(m,1h),3.40(m,2h),2.04(m,4h),1.81(m,2h),1.73(t,j＝6.9hz,3h).lcms:纯度：93.93％。ms(m/e):446.51(mh )。
[1084]
i
‑
132：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1085][1086]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.20(s,1h),11.59(s,1h),8.67(d,j＝4.8hz,1h),8.38(s,1h),8.20(s,1h),7.92(m,2h),7.35(m,1h),7.21(d,j＝3.3hz,1h),6.71(d,j＝3.6hz,1h),4.24(m,1h),3.44(m,2h),2.01(m,4h),1.81(m,2h),1.32(m,2h),1.05(t,j＝
6.9hz,3h)。lcms:纯度：98.04％。ms(m/e):432.48(mh )。
[1087]
i
‑
134：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1088][1089]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.72(d,j＝4.8hz,1h),8.43(d,j＝14.7hz,1h),8.10(s,1h),7.94(m,2h),7.41(m,1h),7.27(m,1h),6.77(d,j＝3.6hz,1h),4.79(m,1h),4.20(m,1h),2.39(m,2h),2.06(m,2h),1.80(m,2h)。lcms:纯度：93.14％。ms(m/e):404.43(mh )。
[1090]
i
‑
136：n
‑
(1
‑
((反式)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1091][1092]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.63(s,1h),8.71(d,j＝3.9hz,1h),8.43(d,j＝6.3hz,1h),8.37(s,1h),8.09(m,1h),7.93(m,3h),7.40(m,1h),7.27(m,1h),7.76(d,j＝3.6hz,1h),4.97(m,1h),4.37(m,1h),2.33(m,2h),2.07(m,2h),1.93(m,2h)。lcms:纯度：90.43％。ms(m/e):404.43(mh )。
[1093]
i
‑
138：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1094][1095]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.24(s,1h),11.20(s,1h0,8.71(d,j＝3.0hz,1h),
8.40(s,1h),8.26(s,1h),8.12(m,1h),7.88(m,2h),7.27(m,1h),6.76(m,1h),4.60(m,1h),3.82(m,1h),3.36(m,2h),2.77(m,2h),2.42(m,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):436.45(mh )。
[1096]
i
‑
140：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1097][1098]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.81(s,1h),8.66(d,j＝3.3hz,1h),8.42(s,1h),8.14(m,1h),7.79(m,1h),7.48(m,2h),7.25(m,2h),6.53(m,1h),5.29(m,1h),4.42(m,1h),3.97(m,1h),3.64(m,1h),2.75(m,1h),2.17(m,1h),1.59(m,1h),1.29(t,j＝7.5hz,3h)。lcms:纯度：94.28％。ms(m/e):436.45(mh )。
[1099]
i
‑
142：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1100][1101]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.25(s,1h),11.44(s,1h),8.62(m,1h),8.45(s,1h),8.09(s,2h),7.91(m,1h),7.54(m,1h),7.27(m,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),4.62(m,1h),3.81(m,1h),3.39(m,2h),2.79(m,2h),2.41(m,2h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):436.45(mh )。
[1102]
i
‑
144：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1103][1104]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.28(s,1h),10.90(s,1h),8.44(s,1h),8.23(s,1h),8.12(m,1h),7.98(m,1h),7.50(m,2h),7.27(m,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.62(m,1h),3.83(m,1h),3.37(m,2h),2.80(m,2h),2.48(m,2h,1.15(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):436.45(mh )。
[1105]
i
‑
146：5
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1106][1107]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.63(s,1h),8.74(t,j＝4.8hz,1h),8.42(s,1h),8.09(s,1h),8.05(s,1h),7.93(m,2h),7.42(m,1h),7.26(d,j＝3.9hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),5.08(m,1h),4.54(m,1h),4.06(m,2h),2.75(m,2h),2.54(m,2h)。lcms:纯度：95.52％。ms(m/e):472.43(mh )。
[1108]
i
‑
148：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1109][1110]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.02(s,1h),8.81(m,1h),8.50(m,2h),8.29(s,1h),7.80(s,1h),7.76(m,1h),7.34(m,2h),4.56(m,1h),3.84(m,1h),3.43(m,2h),2.80(m,2h),2.42(m,2h),1.16(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):436.45(mh )。
[1111]
i
‑
150：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1112][1113]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.24(s,1h),11.45(s,1h),8.62(d,j＝4.5hz,1h),8.48(s,1h),8.25(s,1h),7.91(m,2h),7.52(m,1h),7.27(d,j＝3.3hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),5.10(m,1h),4.51(m,1h),4.03(m,2h),2.72(m,2h),2.54(m,2h)。lcms:纯度：97.7％。ms(m/e):490.42(mh )。
[1114]
i
‑
152：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1115][1116]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.24(s,1h),11.44(s,1h),8.62(d,j＝4.5hz,1h),8.46(s,1h),8.24(s,1h),7.91(m,2h),7.54(m,1h),7.27(d,j＝3.3hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),4.64(m,1h),4.06(m,2h),3.58(m,1h),2.83(m,2h),2.54(m,2h)。lcms:纯度：94.59％。ms(m/e):490.42(mh )。
[1117]
i
‑
154：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1118][1119]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.26(s,1h),11.47(s,1h),8.62(d,j＝4.2hz,1h),
8.50(s,2h),8.41(s,1h),7.90(m,2h),7.50(m,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),6.76(d,j＝3.6hz,1h),4.31(m,1h),3.46(m,2h),3.36(m,1h),2.05(m,4h),1.82(m,2h),1.35(m,2h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):464.50(mh )。
[1120]
i
‑
156：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)呋喃
‑2‑
甲酰胺
[1121][1122]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.26(s,1h),10.75(s,1h),8.48(s,1h),8.21(s,1h),8.13(m,1h),7.98(s,1h),7.29(m,2h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),4.63(m,1h),3.83(m,1h),3.42(m,2h),2.78(m,2h),2.41(m,2h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):454.44(mh )。
[1123]
ii
‑
2：1
‑
(异丁酰基氧基)乙基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[1124][1125]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ12.23(s,1h),9.12(s,1h),8.75
‑
8.73(m,ih),8.48
‑
8.43(m,3h),8.02
‑
7.91(m,2h),7.42
‑
7.38(m,1h),7.05
‑
7.00(m,ih),3.96(s,3h),2.63(septet,j＝6.7hz,ih),1.66(d,j＝6.7hz,3h),1.14
‑
1.11(m,6h)；
[1126]
lcms(m/z):422.60(mh )。
[1127]
ii
‑
3：叔丁基(s)
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯。
[1128][1129]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ12.22(s,1h),9.21(s,1h),8.79
‑
8.76(m,ih),8.51
‑
8.44(m,3h),8.02
‑
7.91(m,2h),7.53
‑
7.40(m,2h),5.26
‑
5.24(m,ih),3.96(s,3h),1.40(s,9h),1.23
‑
1.18(m,1h),0.95(d,j＝6.7hz,6h),0.86
‑
0.80(m,1h)；
[1130]
lcms(m/z):551.72(mh )。
[1131]
ii
‑
4：2
‑
(1
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1132][1133]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.23(s,1h),8.95(s,1h),8.77(d,j＝6.2hz,1h),8.44(s,1h),8.40(s,1h),8.34(s,1h),8.05
‑
7.87(m,2h),7.42(t,j＝6.6hz,1h),3.96(s,3h),2.45(s,3h)；
[1134]
lcms(m/z):464.61(mh )。
[1135]
ii
‑
5：1
‑
甲基环丙基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[1136][1137]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.23(s,1h),9.02(t,j＝0.6hz,1h),8.73(ddd,j＝5.0,1.7,0.9hz,1h),8.58
‑
8.27(m,3h),8.15
‑
7.77(m,3h),7.41(ddd,j＝7.1,4.9,1.5hz,1h),3.96(d,j＝0.6hz,3h),1.69(s,3h),1.33
‑
1.04(m,2h),1.03
‑
0.70(m,2h)；
[1138]
lcms(m/z):450.60(mh )。
[1139]
ii
‑
6：1
‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
甲酸酯。
[1140][1141]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.34
‑
12.12(m,1h),9.07
‑
8.85(m,1h),8.83
‑
8.61(m,1h),8.54
‑
8.34(m,2h),7.96(dtd,j＝16.9,8.0,1.4hz,2h),7.38(ddd,j＝7.3,4.8,1.3hz,1h),7.34
‑
7.11(m,2h),6.94
‑
6.70(m,2h),4.49(s,2h),3.96(d,j＝1.1hz,3h),3.81
‑
3.60(m,5h),1.80
‑
1.47(m,6h)；
[1142]
lcms(m/z):588.74(mh )。
[1143]
ii
‑
7：二乙基((4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)膦酸酯。
[1144][1145]
lcms(m/z):502.52(mh )。
[1146]
ii
‑
8：((4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)膦酸钠。
[1147][1148]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ8.14(t,j＝6.0hz,2h),7.94
‑
7.69(m,1h),7.71
‑
7.45(m,3h),7.31(t,j＝9.7hz,1h),7.25
‑
7.01(m,1h),4.29(d,j＝13.3hz,2h),3.67(s,3h)；
[1149]
lcms(m/z):446.50(mh )。
[1150]
ii
‑
10：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡
唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1151][1152]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.21(s,1h),8.96
‑
8.67(m,1h),8.48(d,j＝2.8hz,2h),8.42
‑
8.22(m,1h),8.25
‑
7.80(m,3h),7.59
‑
7.19(m,1h),4.56(s,1h),4.00(dd,j＝10.8,3.7hz,2h),3.73
‑
3.39(m,2h),2.19
‑
1.82(m,4h)；
[1153]
lcms(m/z):422.52(mh )。
[1154]
ii
‑
12：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
反式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1155][1156]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.18(s,1h),8.75(d,j＝4.2hz,1h),8.47(m,2h),8.27(s,1h),8.09(s,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.93(t,j＝7.2hz,1h),7.42(dd,j＝5.1hz,1h),5.06(p,j＝6.9hz,1h),4.28(p,j＝6.6hz,1h),3.40(q,j＝6.9hz,2h),2.71(m,2h),1.14(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：86.42％；ms(m/e):436.50(mh )。
[1157]
ii
‑
13：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1158][1159]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.15(s,1h),8.77(d,j＝4.5hz,1h),8.46(s,1h),8.43(s,1h),8.27(s,1h),8.04(m,2h),7.93(t,j＝8.7hz,1h),7.42(dd,j＝6.0hz,1h),4.61(p,j＝7.5hz,1h),3.95(s,3h),3.83(p,j＝6.6hz,1h),3.41(q,j＝6.9hz,2h),2.80
(m,2h),2.41(m,2h),1.14(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：96.61％；ms(m/e):450.77(mh )。
[1160]
ii
‑
14：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1161][1162]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.19(s,1h),8.75(d,j＝4.5hz,1h),8.48(s,2h),8.28(s,1h),8.10(s,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),7.93(t,j＝8.4hz,1h),7.41(ddd,j＝7.4,4.9,1.3hz,1h),5.32(d,j＝6.6hz,1h),4.48(p,j＝6.6hz,1h),3.96(q,j＝6.6hz,1h),2.82
‑
2.74(m,2h),2.41
‑
2.34(m,2h)；lcms：纯度：97.58％；ms(m/e):408.53(mh )。
[1163]
ii
‑
15：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(二甲基氨基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1164][1165]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(br,1h),12.19(s,1h),8.76(d,j＝4.5hz,1h),8.52(d,j＝8.7hz,2h),8.28(s,1h),8.12(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.94(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.42(dd,j＝6.6hz,1h),4.73(p,j＝8.1hz,1h),2.71(m,2h),2.40(s,6h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):435.57(mh )。
[1166]
ii
‑
16：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双钠盐。
[1167][1168]
1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.77(s,1h),7.67(s,1h),7.50(s,1h),7.45(s,1h),
7.31(s,1h),7.08(m,2h),6.95(s,1h),5.50(d,j＝9.3hz,2h),4.10(t,j＝7.5hz,1h),3.87(t,j＝7.5hz,1h),3.46(q,j＝6.9hz,2h),2.78(m,2h),2.14(m,2h),1.12(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.57(mh )。
[1169]
ii
‑
18：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1170][1171]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.20(s,1h),8.76(ddd,j＝4.9,1.7,1.0hz,1h),8.46(s,1h),8.29(d,j＝0.5hz,1h),8.06
‑
7.87(m,2h),7.42(ddd,j＝7.3,4.9,1.4hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.80(t,j＝5.3hz,2h),3.50
‑
3.42(m,2h),1.17
‑
1.00(m,3h)；ms(esi)(m/z):410[m h]

。
[1172]
ii
‑
19：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1173][1174]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.82(s,1h),8.70(d,j＝1.1hz,1h),8.60(dt,j＝5.0,1.4hz,1h),8.51(s,1h),8.48(s,1h),8.00(dt,j＝8.1,1.2hz,1h),7.90(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.36(ddd,j＝7.4,5.0,1.3hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.79(t,j＝5.3hz,2h),3.46(dd,j＝14.0,7.0hz,2h),1.09(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):478[m h]

。
[1175]
ii
‑
21：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1176][1177]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.64(ddd,j＝5.0,1.7,0.9hz,1h),8.51(s,1h),8.31(d,j＝0.6hz,1h),8.05
‑
7.98(m,1h),7.92(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.67
‑
7.50(m,3h),7.44
‑
7.35(m,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.84
‑
3.75(m,2h),3.46(q,j＝6.9hz,2h),2.70(s,3h),1.15
‑
1.02(m,3h)；ms(esi)(m/z):424[m h]

。
[1178]
ii
‑
23：2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1179][1180]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,1h),8.58(dd,j＝3.9,2.7hz,1h),8.53(s,1h),8.35(d,j＝0.3hz,1h),8.07
‑
7.97(m,1h),7.91(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.38(ddd,j＝7.5,5.0,1.3hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.84
‑
3.74(m,2h),3.50
‑
3.41(m,2h),2.63(s,3h),2.57(s,3h),1.09(t,j＝7.0hz,3h)；ms(esi)(m/z):438[m h]

。
[1181]
ii
‑
26：n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1182][1183]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.20(s,1h),8.76(d,j＝4.8hz,0h),8.59
‑
8.45(s br,1h),8.43(s,1h),8.30(d,j＝0.4hz,1h),8.13(s br,1h),8.02
‑
7.89(m,2h),7.41(ddd,j＝7.2,4.9,1.5hz,1h),3.96(s,3h)；ms(esi)(m/z):352[m h]

。
[1184]
ii
‑
27：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1185][1186]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.82(s,1h),8.62(ddd,j＝5.1,1.7,0.9hz,1h),8.45(s,1h),8.27(s,1h),8.05
‑
7.95(m,1h),7.89(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.83
‑
7.65(m,1h),7.36(ddd,j＝7.4,5.0,1.3hz,1h),3.94(s,3h),2.68(s,3h)；ms(esi)(m/z):366[m h]

。
[1187]
ii
‑
28：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1188][1189]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.21(s,1h),8.82
‑
8.73(m,1h),8.46(d,j＝0.8hz,1h),8.36
‑
8.27(m,3h),8.06
‑
7.87(m,2h),7.46
‑
7.37(m,1h),4.38(t,j＝5.4hz,2h),3.81
‑
3.72(m,2h),3.27(s,3h)；ms(esi)(m/z):395[m h]

。
[1190]
ii
‑
29：n
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1191][1192]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.85(s,1h),8.67
‑
8.61(m,1h),8.49(s,1h),8.30(s,1h),8.15(s,1h),8.05
‑
7.99(m,1h),7.92(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.39(ddd,j＝7.4,5.0,1.3hz,1h),4.38(t,j＝5.2hz,2h),3.76(t,j＝5.2hz,2h),3.27(s,3h),2.69(s,3h)；ms(esi)(m/z):410[m h]

。
[1193]
ii
‑
31：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1194][1195]
ms(esi)(m/z):424[m h]

。
[1196]
ii
‑
32：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸盐。
[1197][1198]
ms(esi)(m/z):338[m h]

。
[1199]
ii
‑
34：n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1200][1201]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.43(s,1h),12.22(s,1h),8.78(ddd,j＝5.0,1.8,0.9hz,1h),8.56(s,1h),8.50(d,j＝3.5hz,0h),8.29(s,1h),8.10(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.96(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.45(ddd,j＝7.5,4.9,1.3hz,1h),5.72(tt,j＝7.4,6.5hz,1h),4.98(dd,j＝6.9,2.0hz,4h)；ms(esi)(m/z):394[m h]

。
[1202]
ii
‑
36：(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钠。
[1203][1204]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.21(s,1h),8.86(dt,j＝4.8,1.3hz,1h),4.68
‑
4.35(m,2h),8.63(d,j＝0.8hz,1h),8.38(s,1h),8.23(s,1h),8.02(d,j＝0.8hz,1h),7.96
‑
7.81(m,2h),7.42(ddd,j＝6.9,4.9,1.5hz,1h),5.72(d,j＝10.9hz,2h),3.94(s,3h)；ms(esi)(m/z):462[m h]

。
[1205]
ii
‑
37：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1206][1207]1h nmr(300mhz,丙酮
‑
d6)δ11.75(d,j＝2.6hz,1h),8.31(dt,j＝3.0,1.4hz,1h),8.09
‑
7.94(m,1h),7.95
‑
7.78(m,2h),7.63
‑
7.41(m,2h),6.96(dddd,j＝7.4,4.9,2.3,1.2hz,1h),3.98
‑
3.85(m,2h),3.45
‑
3.34(m,2h),3.16
‑
3.05(m,2h),2.97(dt,j＝3.0,1.8hz,2h),2.76(s,3h)；ms(esi)(m/z):440[m h]

。
[1208]
ii
‑
38：(4
‑
(4
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钾。
[1209][1210]
ms(esi)(m/z):462[m h]

。
[1211]
ii
‑
39：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1212][1213]
ms(esi)(m/z):454[m h]

。
[1214]
ii
‑
41：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1215][1216]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.87(s,1h),8.67(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.62(s,1h),8.52(s,1h),8.32(s,1h),8.17
‑
8.09(m,1h),7.96(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.44(ddd,j＝7.6,5.0,1.3hz,1h),5.80
‑
5.66(m,1h),4.98(dd,j＝6.9,1.7hz,4h),2.69(s,3h)；ms(esi)(m/z):408[m h]

。
[1217]
ii
‑
43：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸盐。
[1218][1219]
ms(esi)(m/z):408[m h]

。
[1220]
ii
‑
45：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸盐。
[1221][1222]
ms(esi)(m/z):436[m h]

。
[1223]
ii
‑
47：n
‑
(1
‑
((3
‑
(羟基甲基)氧杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺甲酸盐。
[1224][1225]
ms(esi)(m/z):438[m h]

。
[1226]
ii
‑
49：n
‑
(1
‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，甲酸盐。
[1227][1228]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.19(s,1h),8.76(dt,j＝4.9,1.4hz,1h),8.48(s,1h),8.37
‑
8.30(m,2h),8.29(s,1h),8.04
‑
7.98(m,1h),7.93(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.41(ddd,j＝7.3,4.9,1.4hz,1h),4.25(t,j＝6.4hz,2h),3.60
‑
3.44(m,4h),2.85(t,j＝6.4hz,2h),0.93(t,j＝7.1hz,6h)；ms(esi)(m/z):437[m h]

。
[1229]
ii
‑
54：叔丁基
‑3‑
[4
‑
{2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑2‑
甲酰氨基}
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸酯，游离碱。
[1230][1231]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.76(d,j＝5.1hz,1h),8.55(s,1h),8.5(bs,1h),8.29(s,1h),8.11
‑
8.05(m,2h),7.98
‑
7.92(m,1h),7.46
‑
7.42(m,1h),5.38
‑
5.33(m,1h),4.33(t,j＝8.7hz,2h),4.23
‑
3.36(m,2h),1.42(s,9h)；ms(m/e)493.62mh

。
[1232]
ii
‑
55：n
‑
{1
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，tfa盐。
[1233][1234]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.8(d,j＝5.1hz,1h),8.66(s,1h),8.3(s,2h),8.13
‑
8.1(m,1h),8.03
‑
7.98(m,1h),7.5
‑
7.46(m,1h),5.57
‑
5.52(m,1h),4.45
‑
4.41(m,4h)；ms(m/e)393.54mh

。
[1235]
ii
‑
57：n
‑
{1
‑
(3
‑
甲氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，游离碱，顺式异构体。
[1236][1237]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.75(d,j＝4.8hz,1h),8.49(bs,1h),8.46(s,1h),8.26(bs,1h),8.1(bs,1h),8.05
‑
8.03(m,1h),7.96
‑
7.91(m,1h),4.64
‑
4.59(m,1h),3.78
‑
3.74(m,1h),2.83
‑
2.78(m,2h),2.43
‑
2.39(m,2h)；ms(m/e)422.58mh

。
[1238]
ii
‑
58：n
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1239][1240]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.48(s,1h),12.11(s,1h),8.55(s,1h),8.45(dd,j＝3.0,0.6hz,1h),8.42(s,1h),8.32(s,1h),8.16(br s,1h),7.99(dd,j＝8.9,0.6hz,1h),7.62(dd,j＝8.9,3.0hz,1h),3.97(s,6h)；lrms(m h)m/z382.66。
[1241]
ii
‑
59：n
‑
(1
‑
异丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1242][1243]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.47(s,1h),12.25(s,1h),8.80(ddd,j＝4.9,1.7,1.0hz,1h),8.55
‑
8.54(m,1h),8.49(s,1h),8.32(s,1h),8.16(d,j＝1.5hz,1h),8.06(ddd,j＝8.1,1.2,1.2hz,1h),7.97(ddd,j＝7.7,7.7,1.8hz,1h),7.45(ddd,j＝7.4,4.9,1.3hz,1h),4.67(hept,j＝6.7hz,1h),1.54(d,j＝6.7hz,6h)；lrms(m h)m/z 380.65。
[1244]
ii
‑
60：n
‑
(1
‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1245][1246]1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ12.40(s,1h),10.38(br s,1h),8.72(ddd,j＝4.9,1.8,1.0hz,1h),8.46(s,1h),8.17(s,2h),8.09
‑
8.06(m,2h),7.77(ddd,j＝8.0,7.5,1.8hz,1h),7.26
‑
7.21(m,1h，与chcl3部分重叠),4.31(t,j＝6.7hz,2h),3.74
‑
3.70(m,4h),2.91(t,j＝6.7hz,2h),2.55
‑
2.52(m,4h)；lrms(m h)m/z 451.75
[1247]
ii
‑
61：n
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1248][1249]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.49(br s,1h),12.24(s,1h),8.80(br d,j＝4.9hz,1h),8.53(s,1h),8.35(v br s,2h),8.34(s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.97(ddd,j＝7.5,7.5,1.7hz,1h),7.45(ddd,j＝7.2,5.0,1.4hz,1h),4.36(t,j＝6.5hz,2h),3.40(br s,2h),2.81(t,j＝6.5hz,2h),2.51(s，与dmso部分重叠，2h),2.35(br s,4h),2.18(s,3h)；lrms(m h)m/z 464.74。
[1250]
ii
‑
66：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1251][1252]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.21(s,1h),8.78
‑
8.76(m,1h),8.49(s,2h),8.30(s,1h),8.12(s,br,1h),8.03
‑
7.92(m,2h),7.46
‑
7.41(m,1h),4.44(t,j＝6.7hz,2h),4.13(q,j＝10.8hz,2h),4.04(t,j＝6.7hz,2h)；lcms(m/z):464.11(mh )。
[1253]
ii
‑
67：(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(2
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮。
[1254][1255]1hnmr(300mhz,meod
‑
d4)δ8.28(s,1h),8.17(s,1h),7.92(m,1h),4.48
‑
4.37(m,1h),4.06
‑
4.02(m,2h),3.95
‑
3.87(m,1h),2.87
‑
2.78(m,4h),2.48
‑
2.39(m,2h),2.10
‑
2.04(m,2h),1.21(t,j＝6.7hz,3h)；lcms(m/z):399.21(mh )。
[1256]
ii
‑
68：r927583(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(2
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮，作为tfa盐。
[1257][1258]1hnmr(300mhz,meod
‑
d4)δ8.17(s,br,3h),7.92(s,1h),4.44
‑
4.37(m,1h),4.02
‑
3.89(m,4h),3.49(q,j＝6.7hz,2h),2.83
‑
2.53(m,6h),2.07(s,br,2h),1.21(t,j＝6.7hz,3h),4.13(q,j＝10.8hz,2h)。
[1259]
ii
‑
69：r927597：(2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
基)(1
‑
(3
‑
乙氧基环丁基)
‑
1,5,6,7
‑
四氢
‑
4h
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)甲酮，作为tfa盐。
[1260][1261]
位置异构体与r927583(ii
‑
68，上文)的63:37混合物。
[1262]
ii
‑
70：n
‑
(3
‑
氨基甲酰
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1263][1264]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),11.25(s,1h),8.40(s,1h),8.39(s,1h),8.29(s,1h),8.00(s,1h),7.73(s,1h),7.55(s,1h),4.65
‑
4.54(m,1h),3.87
‑
3.78(m,1h),3.40(q,j＝6.7hz,2h),2.83
‑
2.74(m,2h),2.47
‑
2.37(m,2h),1.13(t,j＝6.7hz,2h)；lcms(m/z):402.20(mh )。
[1265]
ii
‑
71：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑1‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1266][1267]
lcms(m/z):584.33(mh )。
[1268]
ii
‑
72：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1269][1270]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.17(s,1h),8.75
‑
8.73(m,1h),8.49
‑
8.46(m,2h),8.36(s,1h),8.07
‑
8.04(m,1h),7.97
‑
7.91(m,1h),7.44
‑
7.39(m,1h),4.68
‑
4.57(m,1h),3.90
‑
3.80(m,1h),3.42(q,j＝6.7hz,2h),2.85
‑
2.73(m,2h),2.45
‑
2.42(m,2h),1.15(t,j＝6.7hz,2h)；lcms(m/z):454.22(mh )。
[1271]
ii
‑
73：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺，作为甲酸盐。
[1272][1273]
lcms(m/z):454.15(mh )。
[1274]
ii
‑
74：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1275][1276]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.88(s,1h),9.43(s,1h),8.55(s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),4.77
‑
4.66(m,1h),3.91
‑
3.81(m,1h),3.42(q,j＝6.7hz,2h),2.88
‑
2.79(m,2h),2.47
‑
2.37(m,2h),1.15(t,j＝6.7hz,2h)；lcms(m/z):427.24(mh )。
[1277]
ii
‑
75：n
‑
(3
‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1278][1279]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.89(s,1h),9.41(s,1h),8.56(s,1h),8.36(s,1h),4.71
‑
4.59(m,1h),4.02
‑
3.92(m,2h),3.53
‑
3.44(m,2h),2.07
‑
2.03(m,4h)；lcms(m/z):413.13(mh )。
[1280]
ii
‑
76：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
异丙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1281][1282]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.18(s,1h),8.75(d,j＝5.1hz,1h),8.49(s,1h),8.45(s,1h),8.28(s,1h),8.10(s,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.93(t,j＝8.7hz,1h),7.42(t,j＝6.6hz,1h),4.58(p,j＝7.8hz,1h),3.89(p,j＝7.5hz,1h),3.63(p,j＝6.0hz,1h),2.85
‑
2.76(m,2h),2.43
‑
2.36(m,2h),1.10(d,j＝6.0hz,6h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):450.19(mh )。
[1283]
ii
‑
77：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双钾盐。
[1284][1285]
向在乙腈(2ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(300mg)的混合物中添加1.0n氢氧化钾水性溶液(1.1ml，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(1ml)和异丙醇(5ml)中。将该混合物在70℃下搅拌五分钟直至形成澄清溶液。将该溶液冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x 1ml)洗涤并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的钾盐(280mg)。
[1286]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.83(d,1h),7.80(s,1h),7.64(s,1h),7.42(s,1h),7.41(m,1h),7.29(s,1h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),6.89(m,1h),5.57(d,j＝8.1hz,2h),4.13(m,1h),3.91(t,j＝7.8hz,1h),3.49(q,j＝7.2hz,2h),2.83(m,2h),2.19(m,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.23(mh )。
[1287]
ii
‑
78：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸钙盐。
[1288][1289]
向在乙腈(2ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(309mg)的混合物中添加氢氧化钙(42mg，1当量)。在超声处理五分钟之后，将该反应混合物冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(1ml)和异丙醇(5ml)中。将该混合物在70℃下搅拌五分钟，然后冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x 1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的钙盐(300mg)。
[1290]
lcms:纯度：95.41％；ms(m/e):546.22(mh )。
[1291]
ii
‑
79：n
‑
(1
‑
((1r,3r)
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1292][1293]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.17(s,1h),8.74(d,j＝5.1hz,1h),8.49(s,1h),8.46(s,1h),8.27(s,1h),8.10(s,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),7.93(t,j＝8.4hz,1h),7.40(t,j＝6.6hz,1h),5.06(s,1h),5.04(p,j＝7.8hz,1h),1.37(s,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):422.22(mh )。
[1294]
ii
‑
80：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双铵盐。
[1295][1296]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡
啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加在甲醇溶液中的2.0n铵(0.37ml，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x 1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的铵盐(180mg)。
[1297]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.71(s,2h),7.56(s,1h),7.33(m,2h),7.19(s,1h),7.08(d,j＝8.1hz,1h),6.82(t,j＝5.7hz,1h),5.53(d,j＝7.8hz,2h),4.08(p,j＝7.8hz,1h),3.89(m,1h),3.48(q,j＝7.2hz,2h),2.79(m,2h),2.13(m,2h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.15(mh )。
[1298]
ii
‑
81：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双赖氨酸盐。
[1299][1300]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加l
‑
赖氨酸(107mg，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x 1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双赖氨酸盐(200mg)。
[1301]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.82(m,1h),7.79(s,1h),7.63(s,1h),7.41(s,1h),7.39(m,1h),7.28(s,1h),7.16(d,j＝9.0hz,1h),6.88(m,1h),5.56(d,j＝8.1hz,2h),4.12(m,1h),3.90(t,j＝7.8hz,1h),3.61(t,j＝5.7hz,2h),3.48(q,j＝6.9hz,2h),2.88(t,j＝7.5hz,4h),2.82(m,2h),2.16(m,2h),1.80
‑
1.72(m,4h),1.63
‑
1.53(m,4h),1.42
‑
1.29(m,4h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.15(mh )。
[1302]
ii
‑
82：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸双精氨酸盐。
[1303][1304]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(200mg)的混合物中添加l
‑
精氨酸(128mg，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和异丙醇(3ml)中。将所得沉淀物通过过滤收集，用异丙醇(3x 1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双精氨酸盐(200mg)。将该盐再次溶解在水(0.5ml)和丙酮(8ml)中。在50℃下加热10分钟之后，将该溶液冷却至室温。将所得沉淀物通过过滤收集，用丙酮洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的双精氨酸盐(120mg)。
[1305]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.88(d,j＝5.4hz,1h),7.84(s,1h),7.68(s,1h),7.46(s,1h),7.41(d,j＝6.3hz,1h),7.33(s,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),6.92(m,1h),5.57(d,j＝8.7hz,2h),4.15(t,j＝8.7hz,1h),3.91(t,j＝6.6hz,1h),3.62(t,j＝6.0hz,2h),3.49(q,j＝7.2hz,2h),3.08(t,j＝6.9hz,4h),2.82(m,2h),2.11(m,2h),1.80
‑
1.72(m,4h),1.63
‑
1.44(m,4h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.15(mh )。
[1306]
ii
‑
83：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯。
[1307][1308]
将n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺(59g)和碳酸铯(88g，2当量)悬浮在二甲基甲酰胺(500ml)中，将二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(53g，1.5当量)添加至该反应中，并允许该混合物在室温下搅拌16
‑
20小时。将该反应混合物用水(1l)稀释并用乙酸乙酯(2x 800ml)萃取。将合并的有机层在室温下蒸发并使用torrent 柱色谱法(乙酸乙酯在己烷中，20％至100％)进行纯化以给出呈无色油的前药酯(85g，95％产率)。lcms:纯度：100％；ms(m/e):658.38(mh )。
[1309]
将二叔丁基((4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡
唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)磷酸酯(85g)溶解在无水二氯甲烷(700ml)中，将所得溶液冷却至0℃并逐滴添加三氟乙酸(150ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌6小时，当lc
‑
ms分析显示完全转化为酸时，将溶液在室温下在旋转蒸发仪上蒸发。将残余物进一步在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈酸性的浅黄色半固体，并随后使用以形成盐。
[1310]
在丙酮(10ml)和水(0.5ml)中，将(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯(100mg)在50℃下搅拌过夜。将该浑浊溶液冷却至室温。通过过滤收集白色沉淀物，用丙酮洗涤并在高真空下在室温下干燥24小时(90mg)。
[1311]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.20(s,1h),8.83(d,j＝4.8hz,1h),8.61(s,1h),8.46(s,1h),8.32(s,1h),8.18(s,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.93(t,j＝6.9hz,1h),7.40(t,j＝6.0hz,1h),5.90(d,j＝11.1hz,2h),4.60(t,j＝8.4hz,1h),3.83(t,j＝6.6hz,1h),3.41(q,j＝6.9hz,2h),2.80(m,2h),2.42(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.15(mh )。
[1312]
ii
‑
84：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸tris盐。
[1313][1314]
向在乙腈(1ml)和水(1ml)中的(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸酯(118mg)的混合物中添加三(羟基甲基)氨基甲烷(52mg，2当量)。在超声处理五分钟之后，将该溶液冷冻干燥持续24小时。将所得粉末悬浮在水(0.5ml)和丙酮(5ml)中。将该溶液在50℃下搅拌30分钟并冷却至室温。在室温下一周之后，将所得沉淀物通过过滤收集，用丙酮(3x 1ml)洗涤，并在高真空下在室温下干燥24小时以给出呈白色固体的单tris盐(120mg)。
[1315]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.83(m,2h),7.65(s,1h),7.43(s,1h),7.40(d,j＝7.5hz,1h),7.30(s,1h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),6.90(t,j＝6.0hz,1h),5.57(d,j＝8.1hz,2h),4.13(t,j＝7.5hz,1h),3.91(t,j＝6.9hz,1h),3.60(s,6h),3.49(q,j＝6.9hz,2h),2.82(m,2h),2.18(m,2h),1.14(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.16(mh )。
[1316]
ii
‑
85：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸三乙胺盐。
[1317][1318]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ7.81(d,1h),7.77(s,1h),7.61(s,1h),7.39(s,2h),7.26(s,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),6.87(t,j＝6.6hz,1h),5.55(d,j＝9.0hz,2h),4.11(p,j＝8.4hz,1h),3.90(p,j＝7.1hz,1h),3.48(q,j＝7.1hz,2h),3.05(q,j＝7.4hz,6h),2.80(m,2h),2.15(m,2h),1.13(t,j＝7.3hz,12h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):546.15(mh )。
[1319]
ii
‑
86：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1320][1321]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.45(s,1h),11.84(s,1h),9.04(s,1h),8.53(s,2h),8.32
‑
8.30(m,2h),8.23(d,j＝8.1hz,1h),8.12(s,1h),4.65(p,j＝7.5hz,1h),3.84(p,j＝6.6hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.82(m,2h),2.42(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)；；lcms：纯度：94.79％；ms(m/e):502.27(mh )。
[1322]
ii
‑
87：n
‑
(1
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1323][1324]
lcms:纯度：91.70％；ms(m/e):422.16(mh )。
[1325]
ii
‑
88：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻
唑
‑4‑
甲酰胺。
[1326][1327]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.26(s,1h),8.85
‑
8.82(m,2h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),8.13
‑
8.10(m,2h),8.02(t,j＝8.7hz,1h),7.93(t,j＝59.1hz,1h),7.55(dd,j＝7.5,4.9hz,1h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):388.10(mh )。
[1328]
ii
‑
89：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1329][1330]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.43(s,1h),11.68(s,1h),9.05(d,j＝4.8hz,1h),8.48(m,1h),8.38(d,j＝7.9hz,1h),8.28(s,3h),7.66(dd,j＝8.1,4.9hz,1h),4.62(p,j＝8.1hz,1h),3.83(p,j＝7.2hz,1h),3.40(q,j＝7.0hz,2h),2.82
‑
2.73(m,2h),2.45
‑
2.38(m,2h),1.12(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：92.15％；ms(m/e):504.22(mh )。
[1331]
ii
‑
90：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1332][1333]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(s,1h),10.93(s,1h),8.60(s,1h),8.38
‑
8.33(m,3h),8.19(t,j＝7.9hz,1h),8.05(s,1h),7.87(d,j＝7.6hz,1h),4.64(p,j＝8.4hz,1h),3.84(p,j＝7.1hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.86
‑
2.77(m,2h),2.42
‑
2.38(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):504.22(mh )。
[1334]
ii
‑
91：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1335][1336]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.80(s,1h),8.67(s,1h),8.59(d,j＝5.0hz,1h),8.51(s,1h),8.44(s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.90(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.36(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),4.61(p,j＝7.5hz,1h),3.83(p,j＝6.9hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.82
‑
2.76(m,2h),2.43
‑
2.40(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):504.22(mh )。
[1337]
ii
‑
92：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1338][1339]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.19(s,1h),11.83(s,1h),8.63(d,j＝5.1hz,1h),8.50(s,1h),8.29(s,1h),8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.99(m,1h),7.92(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.39(t,j＝6.0hz,1h),4.61(p,j＝8.1hz,1h),3.83(p,j＝6.9hz,1h),3.41(q,j＝7.1hz,2h),2.85
‑
2.76(m,2h),2.68(s,3h),2.43
‑
2.37(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):450.25(mh )。
[1340]
ii
‑
93：2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1341]
[1342]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.79(s,1h),11.61(s,1h),8.57(d,j＝4.8hz,1h),8.53(s,1h),8.33(s,1h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.91(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.37(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),4.61(p,j＝7.5hz,1h),3.83(p,j＝6.9hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.85
‑
2.76(m,2h),2.56(br,6h),2.43
‑
2.37(m,2h),1.13(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):464.23(mh )。
[1343]
ii
‑
94：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1344][1345]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.22(s,1h),8.79(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.61(s,1h),8.50(s,1h),8.31(s,1h),8.11(s,1h),8.02(d,j＝6.6hz,1h),7.96(td,j＝8.1,1.8hz,1h),7.47(dd,j＝8.7,1.5hz,1h),5.29(q,j＝9.0hz,2h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):420.15(mh )。
[1346]
ii
‑
95：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1347][1348]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.88(s,1h),8.89(s,1h),8.72(s,1h),8.66(d,j＝4.2hz,1h),8.54(s,1h),8.14
‑
8.10(m,2h),7.99(t,j＝8.1hz,1h),7.94(t,j＝58.8hz,1h),7.50(dd,j＝6.0,1.2hz,1h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):456.10(mh )。
[1349]
ii
‑
96：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1350][1351]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.20(s,1h),11.93(s,1h),8.88(s,1h),8.72(d,j＝5.4hz,1h),8.37(s,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),8.01(t,j＝7.5hz,2h),7.94(t,j＝58.8hz,1h),7.54(t,j＝6.3hz,1h),2.69(s,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):402.14(mh )。
[1352]
ii
‑
97：n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1353][1354]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.26(s,1h),8.84(d,j＝3.7hz,2h),8.61(s,1h),8.42(s,1h),8.23(s,1h),8.12(d,j＝8.1hz,1h),8.01(t,j＝8.1hz,1h),7.94(t,j＝59.1hz,1h),7.54(ddd,j＝7.5,4.9,1.3hz,1h),5.31(q,j＝9.0hz,2h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):470.15(mh )。
[1355]
ii
‑
98：2
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1356][1357]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.27(s,1h),9.02(s,1h),8.84(m,2h),8.48(s,1h),8.41(s,1h),8.12(d,j＝9.0hz,1h),8.02(t,j＝8.1hz,1h),7.94(t,j＝58.5hz,2h),7.55(ddd,j＝7.5,4.9,1.3hz,1h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):438.09(mh )。
[1358]
ii
‑
99：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1359][1360]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.87(s,1h),8.59(s,1h),8.36
‑
8.32(m,2h),8.18(t,j＝7.9hz,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝7.6hz,1h),4.65(p,j＝8.1hz,1h),3.85(p,j＝6.5hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.82(m,2h),2.42(m,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)；lcms：纯度：94.50％；ms(m/e):518.33(mh )。
[1361]
ii
‑
100：2
‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1362][1363]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.18(s,1h),11.88(s,1h),8.68
‑
8.65(m,2h),8.32(s,1h),8.05
‑
7.92(m,3h),7.44(t,j＝5.8hz,1h),5.29(q,j＝9.1hz,2h),2.68(s,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):434.26(mh )。
[1364]
ii
‑
101：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑3‑
(吡嗪
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1365][1366]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),11.68(s,1h),9.24(d,j＝1.5hz,1h),8.80(dd,j＝2.6,1.6hz,1h),8.63(d,j＝2.6hz,1h),8.54(s,1h),8.51(s,1h),8.30(s,1h),8.11(d,j＝1.7hz,1h),5.33(d,j＝7.0hz,1h),4.52(p,j＝7.2hz,1h),3.97(h,j＝6.6hz,1h),2.84
‑
2.75(m,2h),2.43
‑
2.39(m,2h)；lcms：纯度：96.50％；ms(m/e):409.16(mh )。
[1367]
ii
‑
102：n
‑
(1
‑
((1,3
‑
顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1368][1369]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(s,1h),11.91(s,1h),8.98(d,j＝4.9hz,2h),8.51(s,2h),8.30(s,1h),8.10(s,1h),7.49(t,j＝4.9hz,1h),4.65(p,j＝8.5hz,1h),3.85(p,j＝7.3hz,1h),3.41(q,j＝7.0hz,2h),2.85
‑
2.76(m,2h),2.43(m,2h),1.14(t,j＝7.0hz,3h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):437.19(mh )。
[1370]
ii
‑
103：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1371][1372]
ms(esi)(m/z):570[m h]

[1373]
ii
‑
105：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1374][1375]
ms(esi)(m/z):529[m h]

[1376]
ii
‑
107：2
‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)丙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1377][1378]
ms(esi)(m/z):638[m h]

[1379]
ii
‑
109：6n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1380][1381]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(s,1h),11.43(s,1h),8.48(s,1h),8.45(s,1h),8.31(s,1h),8.11(d,j＝3.3hz,1h),7.78(d,j＝3.3hz,1h),7.65
‑
7.48(m,2h),4.36(t,j＝5.2hz,2h),3.77(dd,j＝5.7,4.9hz,2h),3.45(q,j＝7.0hz,2h),1.07(t,j＝7.0hz,3h)。
[1382]
ms(esi)(m/z):416[m h]

[1383]
ii
‑
111：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1384][1385]
ms(esi)(m/z):428[m h]

[1386]
ii
‑
113：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1387][1388]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.43(s,1h),8.45(s,1h),8.31(s,1h),8.11(d,j＝3.3hz,1h),7.78(d,j＝3.3hz,1h),4.36(t,j＝5.3hz,2h),3.82(dd,j＝5.7,4.9hz,2h),3.56
‑
3.52(m,2h),3.43
‑
3.39(m,2h),3.20(s,3h)。
[1389]
ms(esi)(m/z):446[m h]

[1390]
ii
‑
115：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
(噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1391][1392]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.48(s,1h),11.45(s,1h),8.46(s,1h),8.30(s,1h),8.12(d,j＝3.3hz,1h),7.79(d,j＝3.3hz,1h),5.16(dq,j＝8.5,4.5hz,1h),4.08
‑
3.99(m,1h),3.98(d,j＝4.9hz,2h),3.82(td,j＝8.3,5.8hz,1h),2.47
‑
2.39(m,1h),2.30(dddd,j＝13.3,7.7,5.8,3.7hz,1h)。
[1393]
ms(esi)(m/z):414[m h]

[1394]
ii
‑
117：n
‑
(1
‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1395][1396]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.45(s,1h),12.18(s,1h),8.74(ddd,j＝4.9,1.8,1.0hz,1h),8.46(s,1h),8.30(s,2h),8.27(s,1h),7.99(dt,j＝8.0,1.2hz,1h),7.91(ddd,j＝8.0,7.4,1.8hz,1h),7.39(ddd,j＝7.4,4.9,1.3hz,1h),4.22(t,j＝6.4hz,2h),2.83(t,j＝6.4hz,2h),2.52
‑
2.44(m,4h),0.90(t,j＝7.1hz,6h)。
[1397]
ms(esi)(m/z):437[m h]

[1398]
ii
‑
118：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1399][1400]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.19(s,1h),8.75(ddd,j＝4.9,1.8,1.0hz,1h),8.47(s,1h),8.30(s,2h),8.28(s,1h),7.99(dt,j＝8.0,1.2hz,1h),7.91(ddd,j＝8.0,7.4,1.8hz,1h),7.40(ddd,j＝7.4,5.0,1.3hz,1h),4.58
‑
4.54(m,1h),4.45
‑
4.42(m,1h),4.38(t,j＝5.3hz,2h),3.88(t,j＝5.3hz,2h),3.73
‑
3.68(m,1h),3.65
‑
3.60(m,1h)。
[1401]
ms(esi)(m/z):428[m h]

[1402]
ii
‑
120：n
‑
(1
‑
苄基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1403][1404]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.21(s,1h),8.75(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.52(s,1h),8.49(s,1h),8.26(s,1h),8.10(s,1h),7.99(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.91(ddd,j＝8.1,7.5,1.8hz,1h),7.47
‑
7.25(m,6h),5.44(s,2h)。
[1405]
ms(esi)(m/z):428[m h]

[1406]
ii
‑
121：n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1407][1408]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.40(s,1h),12.18(s,1h),8.75(ddt,j＝4.9,1.7,0.9hz,1h),8.47(d,j＝0.7hz,1h),8.27(d,j＝0.9hz,1h),8.04(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.97
‑
7.88(m,1h),7.45
‑
7.37(m,1h),5.08
‑
4.77(m,1h),2.63
‑
2.35(m,4h),1.82(dtd,j＝10.5,7.2,2.2hz,2h)。
[1409]
ms(esi)(m/z):392[m h]

[1410]
ii
‑
122：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1411][1412]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.43(s,1h),12.21(s,1h),8.75(ddd,j＝4.9,1.8,1.0hz,1h),8.48(s,2h),8.27(s,1h),8.13(s,1h),7.99(dt,j＝8.1,1.1hz,1h),7.95
‑
7.84(m,1h),7.38(ddd,j＝7.5,4.9,1.2hz,1h),6.11(tt,j＝54.9,3.7hz,1h),4.40(t,j＝5.2hz,2h),3.96(t,j＝5.3hz,2h),3.72(td,j＝15.1,3.8hz,2h)。
[1413]
ms(esi)(m/z):446[m h]

[1414]
ii
‑
123：n
‑
(1
‑
(((1r,3r)
‑3‑
羟基环丁基)甲基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1415][1416]
ms(esi)(m/z):422[m h]

[1417]
ii
‑
125：n
‑
(1
‑
(二甲基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1418][1419]
ms(esi)(m/z):409[m h]

[1420]
ii
‑
127：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(乙氧基
‑
d5)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1421][1422]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.19(s,1h),8.75(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.49(s,1h),8.45(s,1h),8.27(s,1h),8.11(s,1h),8.03(dt,j＝8.1,1.1hz,1h),7.91(ddd,j＝8.0,7.5,1.8hz,1h),7.39(ddd,j＝7.5,4.9,1.2hz,1h),4.57(tt,j＝9.0,7.4hz,1h),3.79(tt,j＝7.7,6.6hz,1h),2.78(dddd,j＝9.9,9.0,4.8,2.7hz,2h),2.41(dddd,j＝10.6,9.0,6.7,2.8hz,2h)。
[1423]
ms(esi)(m/z):441[m h]

[1424]
ii
‑
128：n
‑
(1
‑
(二乙基氨基甲酰)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1425][1426]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.20(s,1h),8.81(ddd,j＝5.0,1.7,1.0hz,1h),8.76(s,1h),8.34(s,1h),8.32
‑
8.16(m,2h),8.11
‑
7.97(m,2h),7.52(ddd,j＝7.3,4.9,1.4hz,1h),3.55(d,j＝8.8hz,4h),1.27(t,j＝6.9hz,6h)。
[1427]
ms(esi)(m/z):437[m h]

[1428]
ii
‑
129：n
‑
(1
‑
(吗啉
‑4‑
羰基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1429][1430]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.21(s,1h),8.83(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.77(s,1h),8.35(s,1h),8.33
‑
8.23(m,2h),8.11(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),8.02(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.54(ddd,j＝7.5,4.9,1.3hz,1h),3.81(s,4h),3.72(dd,j＝5.6,3.6hz,4h)。
[1431]
ms(esi)(m/z):451[m h]

[1432]
ii
‑
130：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
(2
‑
氟乙氧基)环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1433][1434]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.18(s,1h),8.75(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.53
‑
8.47(m,1h),8.46(s,1h),8.27(s,1h),8.11(s,1h),8.04(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.92(ddd,j＝8.1,7.5,1.8hz,1h),7.41(ddd,j＝7.5,4.9,1.2hz,1h),4.68
‑
4.54(m,2h),4.52
‑
4.45(m,1h),3.90(tt,j＝7.7,6.5hz,1h),3.68
‑
3.63(m,1h),3.60
‑
3.54(m,1h),2.82(dddd,j＝11.6,7.3,6.0,2.7hz,2h),2.53
‑
2.39(m,2h)。
[1435]
ms(esi)(m/z):454[m h]

[1436]
ii
‑
132：n
‑
(1
‑
(3
‑
氟环丁
‑2‑
烯
‑1‑
基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1437][1438]
ms(esi)(m/z):408[m h]

[1439]
ii
‑
134：n
‑
(1
‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1440][1441]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.19(s,1h),8.77(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.56(s,1h),8.29(s,1h),8.06(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.95(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.44(ddd,j＝7.5,4.9,1.3hz,1h),5.07(qd,j＝8.4,6.5hz,1h),3.28
‑
3.14(m,4h)。
[1442]
ms(esi)(m/z):428[m h]

[1443]
ii
‑
136：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1444][1445]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.37(s,1h),10.30(s,1h),8.32(s,1h),8.23(s,1h),5.34(d,j＝7.0hz,1h),4.50(tt,j＝9.1,7.3hz,1h),3.95(q,j＝7.0hz,1h),2.83
‑
2.69(m,2h),2.33(dddd,j＝10.9,9.1,6.7,2.7hz,2h)。
[1446]
ms(esi)(m/z):356[m h]

[1447]
ii
‑
137：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1448][1449]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.32(s,1h),8.25(s,2h),8.15(s,1h),3.94(s,3h)。
[1450]
ms(esi)(m/z):300[m h]

[1451]
ii
‑
138：n
‑
(3
‑
氰基
‑1‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1452][1453]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.29(s,1h),8.22(s,2h),8.06(s,1h),8.05
‑
7.54(m,2h),4.54
‑
4.28(m,1h),3.92(q,j＝6.9hz,1h),3.84
‑
3.68(m,2h),2.67(q,j＝8.6,7.9hz,2h),2.34
‑
2.17(m,2h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)。
[1454]
ms(esi)(m/z):384[m h]

[1455]
ii
‑
140：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1456][1457]
ms(esi)(m/z):496[m h]

[1458]
ii
‑
141：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((反式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1459][1460]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.18(s,1h),8.76(d,j＝4.8hz,1h),8.49(s,2h),8.28(s,1h),8.10(m,2h),7.94(m,1h),7.42(t,j＝6.6hz,1h),5.09(m,1h),4.54(m,1h),4.05(m,2h),2.71(m,2h),2.60(m,2h)。lcms:纯度：88.96％。ms(m/e):489.48(mh )。
[1461]
ii
‑
143：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
羟基环己基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1462][1463]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.18(s,1h),8.74(d,j＝4.8hz,1h),8.49(s,1h),8.42(s,1h),8.27(s,1h),8.10(s,1h),7.98(m,1h),7.91(t,j＝7.8hz,1h),7.39(t,j＝6.0hz,1h),4.66(d,j＝4.2hz,1h),4.25(t,j＝11.1hz,1h),3.53(m,1h),2.02(m,2h),1.90(m,4h),1.37(m,2h)。lcms:纯度：94.52％。ms(m/e):435.51(mh )。
[1464]
ii
‑
147：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1465][1466]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.36(s,1h),12.14(s,1h),8.69(d,j＝4.8hz,1h),8.45(s,1h),8.22(s,1h),8.05(s,1h),7.89(m,2h),7.45(m,2h),7.35(m,1h),4.77(m,1h),3.93(m,2h),3.41(m,2h),2.12(m,2h),1.98(m,2h),1.80(m,2h),1.50(t,j＝8.4hz,3h)。lcms:纯度：96.91％。ms(m/e):449.53(mh )。
[1467]
ii
‑
149：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1468][1469]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.18(s,1h),8.75(t,j＝0.9hz,1h),8.50(d,j＝15.6hz,1h),8.27(m,3h),7.95(m,2h),7.38(m,1h),4.80(m,1h),4.21(m,1h),3.60(m,1h),2.19(m,2h),2.12(m,2h),1.81(m,2h)。lcms:纯度：95.63％。ms(m/e):421.48(mh )。
[1470]
ii
‑
151：n
‑
(1
‑
((反式)
‑3‑
羟基环戊基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1471][1472]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.17(s,1h),8.73(t,j＝1.8hz,1h),8.44(s,1h),8.27(m,3h),7.92(m,2h),7.40(m,1h),4.98(m,1h),4.38(m,1h),3.44(m,1h),2.24(m,2h),2.07(m,3h),1.72(m,1h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):421.48(mh )。
[1473]
ii
‑
153：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1474][1475]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.36(s,1h),11.76(s,1h),8.68(d,j＝3.0hz,1h),8.47(s,1h),8.42(s,1h),8.23(s,1h),8.06(s,1h),7.85(m,1h),7.50(m,1h),4.54(m,1h),3.75(m,1h),3.40(m,2h),2.74(m,2h),2.42(m,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：96.80％。ms(m/e):453.50(mh )。
[1476]
ii
‑
155：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基
‑2‑
氟环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1477][1478]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ12.39(s,1h),8.71(d,j＝3.9hz,1h),8.47(s,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),8.07(s,1h),7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.56(m,2h),7.25(t,j＝3.9hz,1h),5.17(m,1h),4.36(m,1h),3.93(m,1h),3.64(m,1h),2.76(t,j＝8.7hz,1h),2.18(q,j＝18.6hz,1h),1.55(s,1h),1.29(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：96.40％。ms(m/e):453.50(mh )。
[1479]
ii
‑
157：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1480][1481]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.05(s,1h),8.56(m,1h),8.52(s,1h),8.49(s,1h),8.28(s,1h),8.09(s,1h),7.90(t,j＝9.9hz,1h),7.53(m,1h),4.61(m,1h),3.83(m,1h),3.42(m,2h),2.81(m,2h),2.42(m,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):453.50(mh )。
[1482]
ii
‑
158：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1483][1484]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.25(s,1h),11.43(s,1h),8.78(m,1h),8.45(s,1h),8.26(s,1h),7.95(s,1h),7.79(m,1h),7.36(m,1h),7.28(d,j＝3.6hz,1h),4.61(m,1h),3.83(m,1h),3.41(m,2h),2.80(m,2h),2.41(m,2h),(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):453.50(mh )。
[1485]
ii
‑
160：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1486][1487]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),11.58(s,1h),8.50(s,1h),8.46(s,1h),8.29(s,1h),8.16(s,1h),8.13(m,1h),7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.20(d,j＝7.8hz,1h),4.63
(m,1h),3.83(m,1h),3.40(m,2h),2.80(m,2h),2.45(m,2h),1.14(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):453.50(mh )。
[1488]
ii
‑
161：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1489][1490]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.43(s,1h),12.18(s,1h),8.76(t,j＝4.2hz,1h),8.48(t,j＝3.0hz,2h),8.13(s,1h),8.04(d,j＝6.9hz,1h),7.96(m,2h),7.43(m,1h),5.07(m,1h),4.54(m,1h),4.08(m,2h),2.74(m,2h),2.61(m,2h)。lcms:纯度：97.81％。ms(m/e):489.48(mh )。
[1491]
ii
‑
163：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯
[1492][1493]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.10(s,1h),8.72(m,1h),8.60(s,1h),8.52(s,1h),8.34(s,1h),8.17(s,1h),7.89(m,1h),7.50(m,1h),5.92(s,1h),5.88(s,1h),4.63(m,1h),3.83(m,1h),3.40(m,2h),2.82(m,2h),2.44(m,2h),1.13(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：95.89％。ms(m/e):563.50(mh )。
[1494]
ii
‑
164：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二钠
[1495]
[1496]1h nmr(300mhz,氧化氘)δ8.11(s,1h),8.04(d,j＝4.2hz,1h),8.00(s,1h),7.68(s,1h),7.56(s,1h),7.41(t,j＝8.1hz,1h),7.16(m,1h),5.62(s,1h),5.59(s,1h),4.30(m,1h),3.93(m,1h),3.50(m,2h),2.85(m,2h),2.26(m,2h),1.12(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：95.89％。ms(m/e):563.50(mh )。
[1497]
ii
‑
165：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1498][1499]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.37(s,1h),12.00(s,1h),8.60(d,j＝4.8hz,1h),8.48(s,1h),8.40(s,1h),8.24(s,1h),8.18(s,1h),7.83(m,1h),7.46(m,1h),4.58(m,1h),3.98(m,2h),3.54(m,1h),2.78(m,2h),2.44(m,2h)。lcms:纯度：96.48％。ms(m/e):507.47(mh )。
[1500]
ii
‑
167：n
‑
(3
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((反式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1501][1502]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.06(s,1h),8.66(d,j＝4.5hz,1h),8.55(s,1h),8.28(m,3h),7.91(m,1h),7.55(m,1h),5.11(m,1h),4.52(m,1h),4.05(m,2h),2.71(m,2h),2.48(m,2h)。lcms:纯度：95.89％。ms(m/e):507.47(mh )。
[1503]
ii
‑
169：n
‑
(1
‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1504][1505]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.42(s,1h),12.07(s,1h),8.64(d,j＝3.3hz,1h),8.48(s,2h),8.28(s,1h),8.09(s,1h),7.87(m,1h),7.53(m,1h),4.32(m,1h),3.44(m,2h),3.35(m,1h),2.06(m,4h),1.92(m,2h),1.38(m,2h),1.10(t,j＝6.9hz,3h)。lcms:纯度：97.81％。ms(m/e):481.55(mh )。
[1506]
ii
‑
170：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1507][1508]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.37(s,1h),11.53(s,1h),8.49(d,j＝6.9hz,1h),8.24(m,4h),8.08(m,1h),7.93(m,1h),7.16(d,j＝7.5hz,1h),4.60(m,1h),4.00(m,3h),2.78(m,2h),2.46(m,2h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):507.47(mh )。
[1509]
ii
‑
172：n
‑
(3
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
羟基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1510][1511]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.44(s,1h),11.58(s,1h),8.53(s,1h),8.50(s,1h),8.41(s,1h),8.28(s,1h),8.10(m,1h),7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.20(d,j＝7.8hz,1h),5.32(m,1h),4.50(m,1h),3.96(m,1h),2.79(m,2h),2.40(m,2h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):425.45(mh )。
[1512]
ii
‑
173：(4
‑
(4
‑
((1
‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基甲酰)噻唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基磷酸二氢酯
[1513][1514]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.59(s,1h),8.61(s,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),8.22(s,1h),8.10(m,1h),7.96(m,1h),7.21(d,j＝6.6hz,1h),5.86(s,1h),5.82(s,1h),4.63(m,1h),3.84(m,1h),3.40(m,2h),2.81(m,2h),2.43(m,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):563.51(mh )。
[1515]
ii
‑
174：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1516][1517]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),11.46(s,1h),8.56(s,1h),8.44(s,1h),8.30(s,1h),8.14(m,2h),7.32(m,1h),4.62(m,1h),3.83(m,1h),3.39(m,2h),2.80(m,2h),2.40(m,2h),1.15(t,j＝7.5hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):471.49(mh )。
[1518]
ii
‑
175：n
‑
(1
‑
((顺式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1519][1520]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),12.07(s,1h),8.65(d,j＝4.2hz,1h),8.49(s,1h),8.45(s,1h),8.28(s,1h),8.08(s,1h),7.85(m,1h),7.50(m,1h),4.33(m,1h),3.55(m,1h),3.43(m,2h),2.05(m,2h),1.91(m,4h),1.59(m,2h),1.14(t,j＝6.6hz,3h)。
lcms:纯度：100％。ms(m/e):481.55(mh )。
[1521]
ii
‑
176：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((反式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1522][1523]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),11.47(s,1h),8.53(s,1h),8.49(s,1h),8.44(s,1h),8.30(s,1h),8.09(s,1h),7.28(m,1h),4.33(m,1h),3.46(m,1h),3.35(m,2h),2.10(m,2h),1.86(m,4h),1.33(m,2h),1.11(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：97.57％。ms(m/e):499.54(mh )。
[1524]
ii
‑
177：n
‑
(3
‑
(3,6
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((顺式)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺
[1525][1526]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.41(s,1h),11.47(s,1h),8.53(s,1h),8.49(s,1h),8.44(s,1h),8.29(s,1h),8.09(s,1h),7.28(m,1h),4.36(m,1h),3.55(m,1h),3.43(m,2h),2.05(m,2h),1.90(m,4h),1.59(m,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h)。lcms:纯度：100％。ms(m/e):499.54(mh )。
[1527]
ii
‑
178：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑3‑
(1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1528][1529]
lcms(m/z):455.28(mh )。
[1530]
ii
‑
179：n
‑
(1
‑
((1r,4r)
‑4‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)环己基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1531][1532]1h nmr(dmso d6,300mhz):δ13.42(s,1h),11.93(s,1h),8.98(d,j＝6.7hz,2h),8.50(s,br,2h),8.31(s,ih),8.12(s,1h),0 7.50
‑
7.47(m,1h),6.16
‑
5.78(m,1h),4.35
‑
4.27(m,1h),3.00
‑
2.88(m,2h),2.12
‑
1.82(m,6h),1.29
‑
1.17(m,2h)；lcms(m/z):500.18(mh )。
[1533]
ii
‑
180：n
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
((1r,4r)
‑4‑
乙氧基环己基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噻唑
‑4‑
甲酰胺。
[1534][1535]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.67(s,1h),8.68(d,j＝2.4hz,1h),8.49(s,0h),8.28(s,1h),8.11(ddd,j＝11.3,9.1,2.4hz,1h),4.31(t,j＝11.6hz,1h),3.47(q,j＝7.0hz,2h),2.08(d,j＝11.5hz,4h),1.85(q,j＝12.3,11.9hz,2h),1.35(q,j＝10.7hz,2h),1.10(t,j＝7.0hz,3h)。lcms(m/z):500.44(mh )。
[1536]
iii
‑
1：2
‑
(1
‑
(环丙基甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡
唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1537][1538]
1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.99(s,1h),8.82(d,j＝4.8hz,1h),8.72(s,1h),8.52(s,1h),8.38(s,1h),8.08(s,1h),7.98
‑
7.88(m,2h),7.40
‑
7.36(m,1h),4.09(d,j＝6.9hz,2h),3.93(s,3h),1.32(m,1h),0.59
‑
0.53(m,2h),0.45
‑
0.40(m,2h)；lcms：纯度：100％；ms(m/e):390.59(mh )。
[1539]
iii
‑
2：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1540][1541]1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.54(s,1h),12.04(s,1h),8.86(ddd,j＝5.0,1.7,0.9hz,1h),8.74(s,1h),8.61
‑
8.49(m,1h),8.46(s,1h),8.26
‑
8.08(m,1h),8.04
‑
7.98(m,1h),7.93(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.44
‑
7.34(m,1h),4.67
‑
4.42(m,1h),4.06
‑
3.95(m,2h),3.55
‑
3.42(m,2h),2.04(h,j＝5.0,4.3hz,4h)；ms(esi)(m/z):406[m h]

。
[1542]
iii
‑
3：n
‑
(1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1543][1544]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.02(s,1h),8.86(d,j＝6.7hz,2h),8.74(s,1h),8.44(s,1h),8.34(s,1h),8.01
‑
7.90(m,2h),7.42
‑
7.38(m,1h),4.37(t,j＝6.7hz,2h),3.79(t,j＝6.7hz,2h),3.46(q,j＝6.7hz,2h),1.09(t,j＝6.7hz,3h)；lcms(m/z):394.21(mh )。
[1545]
iii
‑
4：n
‑
(1
‑
((1s,3s)
‑3‑
乙氧基环丁基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1546][1547]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.01(s,1h),8.86(d,j＝6.7hz,1h),8.74(s,1h),8.45(s,1h),8.33(s,1h),8.06
‑
8.03(m,1h),7.97
‑
7.92(m,1h),7.43
‑
7.39(m,1h),4.65
‑
4.59(m,1h),3.87
‑
3.82(m,1h),3.42(q,j＝6.7hz,2h),2.86
‑
2.77(m,2h),2.45
‑
2.41(m,1h),1.15(t,j＝6.7hz,3h)；lcms(m/z):420.21(mh )。
[1548]
iii
‑
5：n
‑
(1
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺，作为甲酸盐。
[1549][1550]
lcms(m/z):376.20(mh )。
[1551]
iii
‑
6：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1552][1553]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.02(s,1h),8.86(d,j＝6.7hz,1h),8.74(s,1h),8.44(s,1h),8.34(s,1h),8.01
‑
7.90(m,2h),7.42
‑
7.38(m,1h),4.37(t,j＝6.7hz,2h),3.84(t,j＝6.7hz,2h),3.56
‑
3.53(m,2h)；3.44
‑
3.41(m,2h)；3.22(s,3h)；lcms(m/z):424.24(mh )。
[1554]
iii
‑
7：2
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑1‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1555][1556]1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.03(s,1h),8.87(d,j＝6.7hz,1h),8.74(s,1h),8.46(s,1h),8.01
‑
7.94(m,2h),7.43
‑
7.39(m,1h),4.44(t,j＝6.7hz,2h),4.13
‑
4.01(m,4h)；lcms(m/z):448.17(mh )。
[1557]
iii
‑
8：n
‑
(1
‑
(2
‑
(2,2
‑
二氟乙氧基)乙基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑4‑
基)噁唑
‑4‑
甲酰胺。
[1558][1559]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ13.53(s,1h),12.04(s,1h),8.84(ddd,j＝5.0,1.8,1.0hz,1h),8.71(s,1h),8.46(s,1h),7.98(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),7.89(ddd,j＝8.1,7.4,1.8hz,1h),7.36(ddd,j＝7.4,4.9,1.3hz,1h),6.11(tt,j＝54.9,3.7hz,1h),4.40(t,j＝5.2hz,2h),3.96(t,j＝5.3hz,2h),3.72(td,j＝15.2,3.7hz,2h)。
[1560]
ms(esi)(m/z):430[m h]

[1561]
实例24
[1562]
lps诱导的il23p19在thp
‑
1细胞(用ifnγ引发)中的测定
[1563]
材料和设备
[1564]
thp
‑
1细胞(atcc公司，目录号tib
‑
202)、二甲亚砜(dmso)(西格玛奥德里奇公司(sigma
‑
aldrich)，目录号d2650)、rpmi 1640(cellgro公司，目录号10
‑
040
‑
cm)、胎牛血清(西格玛奥德里奇公司(sigma
‑
aldrich)，目录号f4135)、来自牛血清的白蛋白(bsa)(西格玛奥德里奇公司(sigma
‑
aldrich)，目录号a7906)、lps(血清型k
‑
235，西格玛公司(sigma)，产品编号l 2143)、ifnγ(派普泰克公司(peprotech)，目录号300
‑
02)
[1565]
捕获抗体：人il
‑
23p19 elisa(e
‑
生物科学公司(e
‑
bioscience)，目录号14
‑
7238
‑
85)，检测抗体：原代小鼠生物素化抗人il
‑
12(p40/p70)(e
‑
生物科学公司(e
‑
bioscience)，目录号13
‑
7129
‑
85)，第二hrp
‑
轭合的链霉亲和素(r&d系统公司(r&d systems)，目录号dy998)、1x pbst洗涤缓冲液(pbs
‑
吐温片剂)(vwr国际(vwr international)目录号80058
‑
558)、elisa阻断缓冲液(具有1％bsa的pbs)、elisa稀释缓冲液(具有1％bsa的pbs)，384孔
平底、maxisorp黑色免疫板(赛默科技公司(thermo scientific)，目录号12
‑
565
‑
346)，384孔平底、白色组织培养板(赛默科技公司(thermo scientific)，目录号12
‑
565
‑
343)，超级信号elisa微小化学发光底物(赛默科技公司(thermo scientific)，目录号37070)，cell titer glo试剂(普洛麦格公司(promega)，目录号g7573)，阳性对照、ikk2vi抑制剂(calbiochem公司，目录号401483)、aquamax 4000洗板机(分子装置公司(molecular devices)，光度计、wallac victor2 1420多标签计数器。
[1566]
方法
[1567]
thp
‑
1细胞刺激：
[1568]
在第1天，在具有10％fbs的rpmi培养基中，在384
‑
孔板中接种50k/孔thp
‑
1细胞并用ifnγ(50ng/ml)引发约18小时。在第2天，将化合物从5mm以3
‑
倍稀释在dmso中连续地稀释，然后在具有10％fbs的rpmi培养基中以1:125进行稀释。在384孔组织培养板中，将50μl/孔2x化合物一式两份添加至50μl/孔thp
‑
1细胞(用ifny引发的)中。将细胞与化合物在37℃、5％co2下预孵育1小时，然后添加10μl/孔11x lps以给出终浓度1ug/ml lps。第3天，在37℃、5％co2下刺激18小时之后，将测定板离心并收获70μl/孔上清液。通过夹心elisa测量70μl/孔上清液中的il
‑
23p19蛋白，向残留的细胞中添加25μl/孔的cell titer glo试剂以测量化合物毒性。人il
‑
23p19夹心elisa：
[1569]
maxisorp免疫elisa板在室温下用pbs中25μl/孔的抗
‑
il
‑
23p19捕获抗体(2.5ug/ml)预涂覆过夜。在用1x pbst洗涤之后，在室温下，将板使用在pbs中的100μl/孔的1％bsa阻断2小时。将板用1x pbst洗涤三次，并添加70μl/孔上清液。将板在室温下伴随振荡孵育2小时，并用1x pbst洗涤三次。添加在具有1％bsa的pbs中的25μl/孔的生物素标记的抗
‑
il
‑
12(p40/p70)检测抗体(100ng/ml)，并将板在室温下伴随振荡孵育2小时。在用1x pbst洗涤三次之后，添加在具有1％bsa的pbs中的25μl/孔的链霉亲和素
‑
hrp(1:200)，并将板在室温下伴随振荡孵育20分钟。将板用1xpbst洗涤三次，并添加25μl/孔的超级信号elisa微小化学发光底物。用光度计读取板，并将化学发光值输入雅典娜公司(athena)(rigel)进行曲线拟合、ec
50
计算和数据库存储。结果显示在表1中。
[1570]
实例25
[1571]
使用dc细胞进行化合物筛选
[1572]
材料
[1573]
人pbmc细胞(所有细胞公司(all cells)，目录号pb002)
[1574]
含有10％fbs的rpmi生长培养基
[1575]
ifnγ(派普泰克公司(peprotech)，目录号300
‑
02)
[1576]
gmcsf(派普泰克公司(peprotech)，目录号300
‑
03)和il4(派普泰克公司(peprotech)，目录号200
‑
04)
[1577]
白色透明瓶96孔板(费希尔公司(fisher)，目录号07
‑
200
‑
587，康宁公司(corning)#3903)
[1578]
lps(制成在pbs中的2.5mg/ml储备液)，来自西格玛奥德里奇公司(sigma
‑
aldrich)(目录号l2018
‑
5mg)
[1579]
cell titer glo试剂(普洛麦格公司(promega)，目录号g7573)
[1580]
阳性对照、ikk2vi抑制剂(calbiochem公司，目录号401483)
[1581]
试验方案
[1582]
i.pbmc至dc细胞的分化
[1583]
将从供应商获得的人pbmc细胞(400百万)转移至含有15ml rpmi培养基(10％fbs)的t
‑
175烧瓶并在37℃下孵育2小时。在2小时之后，将含有漂浮细胞的培养基小心地吸出并添加含有gmcsf(100ng/ml)和il4(20ng/ml)的12ml新鲜rpmi培养基(10％fbs)，并将烧瓶保持在37℃培养箱中持续7天。
[1584]
在3天之后，将新鲜gmcsf(100ng/ml)和il4(20ng/ml)添加至烧瓶中并继续孵育。在7天之后，通过旋转(1200rpm/5min)和吸出培养基来收获完全分化的细胞。将细胞悬浮在含有50ng/ml ifnγ(1000u/ml)的新鲜rpmi培养基(10％fbs)中，然后铺板(50k/孔，在100μl中)在白色透明瓶96孔板中并放置在37℃培养箱中持续24小时。
[1585]
ii.化合物的添加：
[1586]
在孵育24小时之后，将含有每孔2x浓缩的测试化合物的100μl的rpmi培养基添加至上述细胞培养基(终浓度变为1x)，并在用lps刺激之前将板在37℃下预孵育1小时。
[1587]
在化合物预孵育1小时后，添加在rpmi培养基中每孔20x浓缩的lps溶液10μl以给出1μg/ml的终浓度。将混合物振荡并将板在37℃下孵育另外18小时。
[1588]
从每个孔小心地收获155μl上清液(不用尖端接触孔的底部)，并向剩下的50μl/孔的细胞培养板中添加50μl的cell titer glo试剂。将混合物在振荡器上孵育1
‑
2分钟，读取板的发光强度以确定化合物细胞毒性。将上述收集的细胞培养物上清液用于进行如下文描述的il23 elisa(65μl
‑
上清液)和il10 elisa(90μl
‑
上清液)。
[1589]
实例26
[1590]
人il
‑
23(p19/p40)elisa试验方案(e
‑
生物科学公司(e
‑
biosciences))
[1591]
材料：
[1592]
96
‑
孔高结合不透明白色板(来自皮尔斯公司(pierce)，目录号15042)；
[1593]
1x pbs；1x tbst洗涤缓冲液；
[1594]
阻断溶液：在pbs中的0.5％酪蛋白(来自bdh公司，目录号440203h)；
[1595]
稀释溶液：在pbs中的1％bsa(10％bsa，来自费希尔公司(fisher)，目录号37525)；
[1596]
捕获抗体：鼠抗人il
‑
23(p19)(e
‑
生物科学公司(e
‑
biosciences)，目录号14
‑
7238
‑
85)；
[1597]
检测抗体：原代小鼠生物素化的抗人il
‑
12(p40/p70)(e
‑
生物科学公司(e
‑
biosciences)，目录号13
‑
7129
‑
85)；
[1598]
第二hrp
‑
轭合的链霉亲和素(r&d系统公司(r&d systems)，目录号dy998)；
[1599]
r人
‑
il
‑
23(e
‑
生物科学公司(e
‑
biosciences)，目录号34
‑
8239)(推荐的起始浓度＝5ng/ml，在rpmi细胞培养基中)；
[1600]
细胞培养上清液(65μl，来自用ifnγ引发(50ng/ml
‑
1000u/ml)并用0.01％sac刺激的thp
‑
1细胞)；
[1601]
超级信号elisa微小化学发光底物[皮尔斯公司(pierce)，目录号37069]。
[1602]
涂覆板：
[1603]
向添加50μl的抗
‑
il23(p19)的10.5mlpbs中添加捕获抗体(2.5μg/ml)。将混合物充分混合，并将100μl的涂覆溶液添加至来自皮尔斯公司(pierce)的96孔白色板的每孔。将
孔覆盖并在4℃下孵育过夜。
[1604]
阻断板：
[1605]
将抗
‑
il23(p19)
‑
抗体
‑
涂覆的板用tbst洗涤2次(用洗板机)，并使用200μl的0.5％酪蛋白在室温下伴随振荡阻断1.5
‑
2小时。
[1606]
添加上清液并检测：
[1607]
将板使用tbst洗涤2次，并将上清液(65μl/孔)转移至以上预阻断的/il23(p19)
‑
抗体
‑
涂覆的96孔板上，并在室温下伴随振荡孵育1.5小时。
[1608]
使用tbst将板洗涤4次(洗板机)，并添加从在11ml 1％bsa/pbs溶液(1
‑
5000稀释)中的2μl生物素标记的抗
‑
il
‑
12(p40/p70)抗体制备的100μl/孔检测抗体溶液。将板在室温下伴随振荡孵育1小时。
[1609]
再次，将板用tbst洗涤4次，并添加100μl的hrp标记的链霉亲和素(r&d系统公司(r&d systems))溶液(10μl/10ml 1％bsa溶液)，并将板在室温下伴随振荡孵育另外45分钟。
[1610]
在45分钟之后，将板用tbst洗涤4次，并添加来自皮尔斯公司(pierce)的100ul/孔超级信号elisa微小化学发光底物(3.5ml a 3.5ml b 3.5ml mq水)。将板振荡1
‑
2分钟，然后在读板器上读数。
[1611]
来自实例24和26中描述的测定的ec
50
结果显示在表1
‑
3中。
[1612]
表1
[1613]
[1614][1615]
表2
[1616]
[1617]
[1618][1619]
表3
[1620][1621]
鉴于可以应用本发明所披露的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所示出的实施例仅是本发明的优选实例，而不应被认为是限制本发明的范围。相反地，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们声称本发明的全部落入这些权利要求书的范围和精神范围之内。