一种枸橼酸托法替布渗透泵片及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布渗透泵片，用于风湿性关节炎的制剂，适合每日口服一次。


背景技术：

2.2012年11月6日，美国食品药品管理局(fda)和辉瑞公司联合宣布，xeljanz(枸橼酸托法替布)获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(ra)成人患者。xeljanz是一种janus激酶抑制剂。托法替布对jak3的抑制强度是对jak1及jak2的5~100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）治疗的首创药物（first-in-class drug）。自从托法替布在辉瑞自己的试验室诞生以来，该药就被寄予了重磅药物的厚望。
3.托法替布（cp-690550）是辉瑞公司研发的一种新型口服jak通路抑制剂。与当前多数其他ra治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。
4.适应症：甲氨蝶呤反应不足或不能耐受的类风湿关节炎。可以用来作为单一疗法或与甲氨喋呤或其它非生物疾病修饰抗风湿药物的组合jak (janus kinase)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(ptk)，该蛋白家族族成员有7个同源区(jh1~7)，其中jh1区为激酶区，jh2区为伪激酶区。与其它ptk不同，jak内无src同源区2 (sh2)结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定sh2区的信号分子从而使其激活。
5.信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
6.相关研究表明，jak1、jak2、tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，jak1与il-6、ifn等炎症因子的激活密切相关，jak2可单独介导epo等细胞因子；jak3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导il-2、il-4、il-7、il-9、il-15 和il-21的信号传导。
7.相关研究表明，stat家族有7个成员，从n端到c端共有6个区域，stat的n末端区可与其他转录因子结合形成二聚体；dna结合区可与靶基因调控区dna相结合；sh2区可识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性jak共同促进stat二聚体的形成；c端为转录活性区，其中的磷酸丝氨酸决定stat的核转位，调控转录反应。
8.用量：一天两次，每次5mg。
9.年02月23日，美国食品和药物监督管理局(fda)批准xeljanz xr(缓释制剂)上市申请，批准规格为11mg，剂型为片剂，该药是第一个批准上市每日一次的口服治疗ra药；适应症同xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。


技术实现要素：

10.本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布渗透泵片及其制备方法，使用该方法制得的枸橼酸托法替布渗透泵制剂具有零级释放动力学释药特征，能在12h内恒速释放药物，有利于维持体内长期高效的血药浓度，提高药物的治疗效果。本发明提供了枸橼酸托法替布及其药学上可接受的盐的渗透泵控释制剂，包含单层片芯、控释性薄膜包衣。渗透泵片经口服后，胃肠道的水分将致孔剂溶解，在原位形成，水分通过包衣膜和膜内进入片芯内部，将药物溶解成饱和溶液，渗透活性物质使片芯内溶液成为高渗透压溶液，包衣膜内外存在的渗透压使水分继续进入片芯，在片芯内形成静压力，此静压力驱使药物从膜内恒速释放。
11.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片包含含药片芯和控释性薄膜包衣，控释性薄膜包衣含有可形成释药的致孔剂，其中片芯含有枸橼酸托法替布或其药学上可接受的盐5～60重量％、10～50重量％填充剂、0～10重量％渗透压促进剂、5～40重量％ph调节剂、2～10重量％粘合剂，以含药片芯重量计，含有2～10重量％控释性薄膜包衣材料，以控释性薄膜包衣材料重量计，含有10～90重量％致孔剂、0～10重量％增塑剂。
12.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物。
13.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述渗透压促进剂选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐中的一种或两种以上的混合物。
14.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述ph调节剂选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或两种以上的混合物。
15.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙醇一种或两种以上的混合物。
16.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、甘油、丙二醇、水溶性无机盐、糖类、聚乙烯吡咯酮中的一种或两种以上的混合物。
17.发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述控释性薄膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的混合物。
18.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或两种以上的混合物。
19.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，其特征在于制备过程如下：(1)将枸橼酸托法替布与填充剂、渗透压促进剂、ph调节剂混合，加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，于40～60℃的烘箱中干燥5～60min，过18目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片；(2)用丙酮溶解半渗透性薄膜包衣材料、致孔剂和增塑剂，制得半透膜包衣液；(3)对片芯进行包衣，挥干包衣溶剂。
20.本发明所述的枸橼酸托法替布渗透泵片，在beagle犬体内饱腹试验表明与乐瑞卡胶囊相比，cmax降低、tmax延长，相对生物利用度为98.37％，具有明显的缓释效果。
21.本发明的一个目的是提供了一种实质上改进风湿性关节炎的方法。
22.本发明的另一个目的是提供了一种渗透泵制剂，患者服用后胃肠道的水分将致孔剂溶解，在原位形成，包衣膜内外存在的渗透压使水分继续进入片芯，在片芯内形成静压力，此静压力驱使药物从膜内恒速释放，在12h内呈明显的零级释放特征。本发明的另一个
目的是减少患者每日服药次数，提高患者治疗的顺应性，避免或减小血药浓度大幅度波动，降低毒副作用。
23.上述目的及其他目的可凭借本发明实现，本发明涉及固体控释口服剂型，该剂型包括5～60重量％枸橼酸托法替布，其中剂型的体外释放率(采用中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法释放装置在50rpm下于900ml水介质中37℃下测定)。
具体实施方式
24.实施例1片芯处方：枸橼酸托法替布
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68克乳糖
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500g甘露醇
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300g山梨醇
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200gpvpk30
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10g硬脂酸镁
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5g包衣液处方：hpmc
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200g乙醇
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2000ml丙酮
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1000ml水
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2000ml制备工艺：将枸橼酸托法替布与填充剂、渗透压促进剂、ph调节剂混合均匀，于流化床中混合、制粒、干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中其他辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化12h。
25.实施例2片芯处方：枸橼酸托法替布
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68克乳糖
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500g甘露醇
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300g山梨醇
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200gpvpk30
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10g硬脂酸镁
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5g包衣液处方：乙基纤维素
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200g乙醇
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2000ml丙酮
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1000ml水
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2000ml制备工艺：将枸橼酸托法替布与填充剂、渗透压促进剂、ph调节剂混合均匀，于流化床中混合、制粒、干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中其他辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化12h。
26.实施例3片芯处方：枸橼酸托法替布
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68克乳糖
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500g甘露醇
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300g山梨醇
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200ghpmc
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10g硬脂酸镁
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5g包衣液处方：hpmc
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200g丙酮
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1000ml水
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2000ml制备工艺：将枸橼酸托法替布与填充剂、渗透压促进剂、ph调节剂混合均匀，加入适量5％羟丙甲基纤维素e5水溶液制备软材，过20目筛制粒，40℃烘干15min，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中其他辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化12h。
27.实施例4片芯处方：枸橼酸托法替布
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68克乳糖
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500g甘露醇
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300g山梨醇
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200gcmc-na
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10g硬脂酸镁
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5g包衣液处方：hpmc
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200g丙酮
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1000ml水
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2000ml制备工艺：将枸橼酸托法替布与填充剂、渗透压促进剂、ph调节剂混合均匀，于流化床中混合、制粒、干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中其他辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化12h。
28.通过beagle犬评价枸橼酸托法替布渗透泵片体内药代动力学参数：采用双周期双交叉给药方案，以原研制剂为参比制剂，以实施例3中的枸橼酸托法替布渗透泵片为受试制剂，考察药动学参数和相对生物利用度。与原研制剂相比，枸橼酸托法替布渗透泵片cmax降低，tmax延长，相对生物利用度为99.28％。