一种硫酸羟氯喹片的生产工艺的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸羟氯喹片的生产工艺。


背景技术：

2.氯喹是一种广泛应用于抗疟疾和自身免疫性疾病的药的，兼具广谱的抗 病毒作用。在抑制登革热病毒、寨卡病毒和hiv等病毒复制中均有作用。2005 年，vincent等发现氯喹可有效阻断sars-cov在细胞系中的感染。
3.硫酸羟氯喹与磷酸氯喹同属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成。 两者的区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，增加了 水溶性，促进了药物在人体的吸收，分布更广，不良反应发生率更低。羟氯 喹在保留原有氯喹药效的同时，毒副作用较氯喹显著降低。羟氯喹 (hydroxychloroquine，hcq)是科学家于1946年在氯喹的基础上研究出的4
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氨基喹类的新型抗疟药，于1955年经过美国食品药品监督管理局(fda)批 准用于治疗系统性红斑狼疮。硫酸羟氯喹片由sanofi-aventis公司开发，商品名 为plaquenil，规格为200mg。2000年10月，进口我国，注册证号x20000336， 主要用于类风湿性关节炎，青少年慢性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮，以 及由阳光引发或加剧的皮肤病变。
4.羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为，羟氯喹是亲脂 的弱碱，较容易过细胞质膜在溶酶体聚集，溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶 酶体的ph值从正常值(4.7-4.8)增加至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性， 干扰溶酶体的正常功能，进而发挥抗病毒作用。另外，有研究表明羟氯喹可 以通过改变血管紧张素转化酶2(ace2)受体蛋白的糖基化修饰，阻断病毒 进入人体细胞，从而抑制病毒的侵入。
5.硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，具有多晶型，不同晶型 的吸湿性不同，在水中易溶。有的晶型吸湿性极强，在75％的相对湿度环境下 放置24小时，增重高达20％。硫酸羟氯喹吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫 酸对金属设备有极强的腐蚀性，正是由于硫酸羟氯喹的这种吸湿性和解离性， 给制剂生产带来了很大的挑战，特别是在湿法制粒过程中容易造成湿法制粒 机的锅体和搅拌桨生锈和焊死，由此引起湿法制粒机的“抱死”，导致制粒 失败。
6.针对上述硫酸羟氯喹的强吸湿性，以及遇水易解离问题造成湿法制粒机 的“抱死”，湿法制粒在制剂工业化生产过程中存在较高的难度和风险，由 此可见，开发一种适合工业化生产的制剂和生产工艺尤为迫切。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，本发明中的生产 工艺解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象，生产的颗粒 流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。
8.本发明提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：
9.a)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得 到预混物
料；
10.b)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙 醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；
11.c)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣， 得到硫酸羟氯喹片。
12.优选的，硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min之后，再加入粘合剂和崩解剂 进行预混。
13.优选的，在对夹式方锥混合机中进行所述步骤a)的预混，得到预混物料；
14.所述预混的时间为10～60min；所述预混的转速为10～20rpm。
15.优选的，所述步骤b)中，物料温度达到所述加热温度后，开始顶喷无水 乙醇，无水乙醇喷完之后，继续干燥至硫酸羟氯喹颗粒的水份≤2.0％。
16.优选的，所述步骤b)中的流化床一步制粒干燥中，进风温度为60～85℃， 加热温度为40～70℃，雾化压力为1.0～1.5bar。
17.优选的，所述步骤b)中无水乙醇与硫酸羟氯喹的质量比为(2～3)：1。
18.优选的，所述填充剂包括乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素和甘露醇的一 种或几种；
19.所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的 一种或几种；
20.所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲 纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或几种；
21.所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆和葡甲胺中的一 种或几种；
22.所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和聚乙二醇中的一种 或几种。
23.优选的，硫酸羟氯喹：填充剂：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂 的质量比分别为(60～100)：(25～50)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)。
24.优选的，所述填充剂为乳糖和淀粉；
25.所述硫酸羟氯喹：乳糖：淀粉：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂 的质量比为(60～100)：(10～20)：(15～30)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)。
26.优选的，采用固含量为5～10％的包衣混悬溶液进行所述包衣；
27.所述包衣混悬溶液包括包衣材料和溶剂，所述包衣材料为欧巴代，所述 溶剂为75％的乙醇溶液。
28.本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：a)先将硫 酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；b) 将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进 行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；c)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活 性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流 化床一步法制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象， 生产的颗粒流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。进一 步的，本发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先 在其他混合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟 氯喹原料药吸湿性强、容易解离的问题。
具体实施方式
29.本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：
30.a)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得 到预混物料；
31.b)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙 醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；
32.c)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣， 得到硫酸羟氯喹片。
33.本发明首先将硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min，再加入粘合剂和崩解剂 在混合装置中进行预混，得到预混物料；
34.所述填充剂优选为乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素和甘露醇的一种或几 种，更优选乳糖和淀粉，最优选为乳糖和玉米淀粉；
35.所述粘合剂优选为聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中 的一种或几种，更优选为聚维酮；
36.所述崩解剂优选为交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧 甲纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或几种；
37.所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆和葡甲胺中的一种 或几种；
38.所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和聚乙二醇中的一种或 几种。
39.在本发明中，硫酸羟氯喹：填充剂：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润 滑剂的质量比为(60～100)：(25～50)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)，优选为(70～90)：(30～40)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)；当所述填充剂为乳糖和淀粉时，所述硫酸羟氯喹：乳糖：淀 粉：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂的质量比为(60～100)：(10～20)： (15～30)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)；具体的，可以 是60:10:15:6:6:2:1.05或100:20:30:7:7:1.5:1.25。
40.在本发明中，所述混合装置优选为对夹式方锥混合机，所述预混的时间 优选为10～60min，更优选为20～50min，最优选为30～40min；所述预混的转 速优选为10～20rpm，更优选为12～18rpm，最优选为12～15rpm。
41.流化床制粒包衣机具有混合、制粒、干燥和包衣等功能。一般来说，在 使用流化床制粒过程中，都是先将原辅材料投入流化床中，先进行混合，再 喷入粘合剂后，进行制粒、干燥，因此，也称之为一步制粒工艺。
42.但由于硫酸羟氯喹原料药吸湿性很强，投入到流化床制粒机中后，很容 易吸收空气中的水份，解离成硫酸和碱基羟氯喹。硫酸具有强腐蚀性，容易 腐蚀流化床包衣机的内壁，特别容易腐蚀气体分布板和布袋等，因此，硫酸 羟氯喹原料药与辅料不能直接在流化床制粒机中进行预混。
43.硫酸羟氯喹具有很强的吸湿性，当硫酸羟氯喹原料药直接放在空气中放 置，24小时的吸湿增重率可高达20％。申请人经过研究发现，若将硫酸羟氯 喹原料药先与乳糖、玉米淀粉进行混合，吸湿性能得到明显改善，24小时的 吸湿增重率不超过5％，这可能是减少了硫酸羟氯喹与空气的接触面积，从而 避免了硫酸羟氯喹的吸湿解离。
44.此外，还需对车间的湿度进行控制。现行的《药品生产质量管理规范》 第十七条规
定，洁(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。 无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65％。为了防止 硫酸羟氯喹遇到空气中的水分后解离成硫酸和碱基羟氯喹，硫酸具有强腐蚀 性，从而避免对流化床内部构件的腐蚀，特别是气流分布板、导流筒、抖料 袋(过滤装置)等。气流分布板被硫酸腐蚀后，有可能会堵塞气流通道，造 成气流进不来，或者气流分布不均匀，影响制粒和干燥的效果；导流筒被硫 酸腐蚀后，有可能会导致物料粘附于导流筒上，导致物料流动性受阻，影响 制粒的效果；抖料袋被硫酸腐蚀后，有可能导致抖料袋损坏，造成物料外漏， 影响产品的收率。因此，必须对车间的湿度进行控制。
45.研究表明，车间的温度控制不需要收窄，仍然可以维持在18～26℃，但是， 相对湿度应控制在50％以下。一般来说，车间需要安装冷冻除湿或转轮除湿 设备，当从外部环境中引进新风时，通过除湿设备后，进风的水份含量应控 制在9g/l以下，才能保证车间的湿度控制在50％以下。
46.得到预混物料之后，本发明将所述预混物料投入流化床一步制粒包衣机 中，在加热的条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗 粒。
47.在本发明中，所述流化床制粒包衣机具有顶喷功能，所述流化床制粒包 衣机的设备参数如下：
48.进风温度上限优选为85℃，更优选为60～85℃，最优选为70～80℃；物料 温度优选为40～50℃，风机频率优选为5～15hz，雾化压力优选为1.0～1.5bar。
49.本发明优选在物料的温度达到40℃后开始顶喷无水乙醇进行制粒，供液 转速不超过250rpm，直到无水乙醇全部喷完，之后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，然后停止加热，待物料温度接近室温时出料。
50.在本发明中，所述无水乙醇一方面是避免硫酸羟氯喹原料药与水结合产 生解离，二是作为粘合剂。所述无水乙醇与硫酸羟氯喹的质量比优选为(2～3)： 1。所述无水乙醇的喷射速率优选为60～120转/min，更优选为70～100转/min， 最优选为80～90转/min。
51.得到硫酸羟氯喹颗粒之后，本发明将制粒后的干颗粒过筛后进行粉碎整 粒，优选使用三元旋振筛，所述过筛的目数优选为40目，40目以上的物料采 用粉碎机进行整粒，所述粉碎机的筛网目数优选为1.0mm，所述整粒的转速 优选为300～400rpm，更优选为350rpm。
52.将过筛整粒后的干颗粒与表面活性剂和润滑剂进行总混，得到总混物， 本发明优选将过筛整粒后的干颗粒与表面活性剂混合5～20min，优选为 10～15min，然后再加入润滑剂后混合1～10min，优选为5～8min，得到总混物。
53.在本发明中，上述总混优选在对夹式方锥混合机中进行，所述总混的转 速优选为10～20rpm，更优选为12～15rpm。
54.将得到的总混物进行压片，得到硫酸羟氯喹素片。本发明对所述压片的 工艺没有特殊的限制，根据实际需求的片厚和硬度等参数进行调节即可。具 体的，在本发明的实施例中，可以安装压片机所用φ10mm浅弧冲模，点动调 节片重320
±
8mg，片厚控制为4.95
±
0.50mm，硬度控制为50～80n，压片。
55.得到硫酸羟氯喹素片之后，本发明使用包衣材料对硫酸羟氯喹素片进行 包衣。在本发明中，所述包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣预混剂优选为欧巴 代，本发明优选使用包
含有包衣材料的混悬液对所述硫酸羟氯喹素片进行包 衣，所述混悬液中的固含量优选为5～10％，更优选为8％；所述混悬液中的溶 剂优选为75％的乙醇，本发明优选在搅拌的条件下，将所述包衣材料加入75％ 的乙醇溶液中，充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散的混悬液。
56.所述包衣参数如下：
57.喷枪与片床距离为22～25cm，包衣锅转速4～8rpm，进风风机转速 500～1400rpm，排风风机转速800～2900rpm，供液转速30～50rpm，出风温度 45～65℃，进风温度上限85℃，包衣机内气压-1.0～-0.2kpa，雾化气压 0.2～0.5mpa。
58.包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相应参数，控制出风温度 30～50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重率应为2％～3％。
59.包衣结束，得到硫酸羟氯喹包衣片，进一步的，本发明将其进行铝塑包 装，将薄膜衣片加入自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设置成型温度 上加热为110～125℃，下加热为110～125℃；成型压力为0.5～0.6mpa，热封加 热温度控制为180～210℃，字加热温度为40～80℃，转速为25～50冲/分钟。 pvc规格为0.25mm
×
160mm，铝箔规格为0.024mm
×
160mm，每板10片。
60.本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：a)将硫酸 羟氯喹、填充剂、粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；b)将所述预混 物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒 干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；c)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑 剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流化床一步法 制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象，生产的颗 粒流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。进一步的，本 发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先在其他混 合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟氯喹原料 药吸湿性强、容易解离的问题。
61.为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种硫酸羟氯 喹片的生产工艺进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
62.表1硫酸羟氯喹片的处方
63.片芯处方：
[0064][0065]
包衣液处方：
[0066][0067]
实施例1吸湿性试验
[0068]
按照2015年2月5日国家药品审评中心颁发的《化学药物(原料药和制 剂)稳定性研究技术指导原则》的要求，将硫酸羟氯喹原料药与各种辅料按 一定的比例混合，具体混合比例要求可参考《化学药物制剂研究技术指导原 则》(【h】gph4-1)辅料相容性部分，若辅料用量较大的(如稀释剂等)， 可按主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的(如润滑剂等)，可按主药： 辅料＝20：1的比例混合。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部 放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择nacl饱和溶液(15.5℃
ꢀ-
60℃，75％
±
1％rh)或kno3饱和溶液(25℃，92.5％rh)。本试验重点 考察吸湿性，研究结果如下。
[0069]
表2硫酸羟氯喹与各辅料在不同相对湿度条件下的吸湿性考察结果
[0070]
[0071][0072]
以上吸湿性研究结果表明，硫酸羟氯喹原料药与填充剂乳糖、淀粉混合 后，吸湿性明显改善，对于混合均匀性、物料流动性、制粒的可操作性明显 有所提升。由于聚维酮k30、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等辅 料用量相对较少，对于硫酸羟氯喹吸湿性改善并不明显。以上研究结果说明， 在硫酸羟氯喹与辅料的混合顺序上是非常重要的，应优先与乳糖、淀粉填剂 充先进行混合，再与其它辅料混合。
[0073]
实施例2硫酸羟氯喹片(处方1)的生产
[0074]
将60kg的硫酸羟氯喹原料药、10kg的乳糖、15kg的淀粉、6kg的聚维酮 k30、6kg的交联聚维酮-cl依次投入到对夹式方锥混合机中，设置混合时间 30分钟，转速12rpm进行混合。
[0075]
将预混物料投入具有顶喷功能的流化床一步制粒包衣机中，设置设备参 数：进风温度上限85℃，物料温度45℃，风机频率10hz，雾化压力1.25bar。 当物料温度达到40℃后开始顶喷约25kg的无水乙醇制粒，供液转速不超过 250rpm，直到无水乙醇全部喷完。无水乙醇喷完后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，停止加热，待物料温度接近室温时出料。
[0076]
将制粒后干颗粒投入s49系列三元旋振筛过40目筛。40目以上物料采用 粉碎机进行整粒，粉碎机筛网1.0mm，整粒转速为350rpm。将过筛、整粒后 的干颗粒投入对夹式方锥混合机内，调节混合机转速12rpm，干颗粒混合5 分钟后，加入2kg的十二烷基硫酸钠，混合15分钟，再加入1.05kg的硬脂酸 镁混合5分钟。
[0077]
安装压片机所用模具(φ10mm浅弧型)，点动调节片重320
±
8mg，片厚 控制为4.95
±
0.50mm，硬度控制为50～80n。
[0078]
将3kg的胃溶型薄膜包衣预混剂加入搅拌中的34.5kg的75％乙醇溶液中 制成固含物量为8％的混悬溶液，并充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散 混悬液。包衣液过60目筛。将素片投入高效包衣机内，开启包衣机，调节包 衣锅转速4rpm，预热5～10min；调节包衣参数进行包衣操作：调节喷枪与 片床距离为22cm，包衣锅转速5rpm；进风风机转速1000rpm，排风风机转速 1500rpm，供液转速40rpm，出风温度60℃，进风温度上限85℃，包衣机内 气压-1.0kpa，雾化气压0.2mpa。包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相 应参数，控制出风温度50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重 率为3％。
[0079]
将薄膜衣片加入dpp260k2自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设 置成型温度上加热为115℃，下加热为115℃，成型压力0.5mpa，热封加热温 度控制在200℃；字加热温度为60℃，转速为30冲/分钟。pvc规格为0.25mm
ꢀ×
160mm，铝箔规格为0.024mm
×
160mm，每板10片。
[0080]
实施例3硫酸羟氯喹片(处方2)的生产
[0081]
将100kg的硫酸羟氯喹原料药、20kg的乳糖、30kg的淀粉、7kg的聚维 酮k30、7kg的
交联聚维酮-cl依次投入到对夹式方锥混合机中，设置混合时 间30分钟，转速12rpm进行混合。
[0082]
将预混物料投入具有顶喷功能的流化床一步制粒包衣机中，设置设备参 数：进风温度上限85℃，物料温度45℃，风机频率10hz，雾化压力1.25bar。 当物料温度达到40℃后开始顶喷约35kg的无水乙醇制粒，供液转速不超过 250rpm，直到无水乙醇全部喷完。无水乙醇喷完后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，停止加热，待物料温度接近室温时出料。
[0083]
将制粒后干颗粒投入s49系列三元旋振筛过40目筛。40目以上物料采用 粉碎机进行整粒，粉碎机筛网1.0mm，整粒转速为350rpm。将过筛、整粒 后的干颗粒投入对夹式方锥混合机内，调节混合机转速12rpm，干颗粒混合5 分钟后，加入1.5kg的十二烷基硫酸钠，混合15分钟，再加入1.25kg的硬脂 酸镁混合5分钟。
[0084]
安装压片机所用模具(φ10mm浅弧型)，点动调节片重320
±
8mg，片厚 控制为4.95
±
0.50mm，硬度控制为50～80n。
[0085]
将5kg的胃溶型薄膜包衣预混剂加入搅拌中的57.5kg的75％乙醇溶液中 制成固含物量为8％的混悬溶液，并充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散 混悬液。包衣液过60目筛。将素片投入高效包衣机内，开启包衣机，调节包 衣锅转速4rpm，预热10min；调节包衣参数进行包衣操作：调节喷枪与片 床距离为25cm，包衣锅转速8rpm；进风风机转速1400rpm，排风风机转速2900rpm，供液转速50rpm，出风温度65℃，进风温度上限85℃，包衣机内 气压-0.2kpa，雾化气压0.5mpa。包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相 应参数，控制出风温度50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重 率为3％。
[0086]
将薄膜衣片加入dpp260k2自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设 置成型温度上加热为110～125℃，下加热为110～125℃，成型压力0.5～0.6mpa， 热封加热温度控制在180～210℃；字加热温度为40～80℃，转速为25～50冲/ 分钟。pvc规格为0.25mm
×
160mm，铝箔规格为0.024mm
×
160mm，每板 10片。
[0087]
实施例4实施例1和2生产的硫酸羟氯喹剂的体外溶出试验
[0088]
取实施例1生产的处方1和实施例2生产的处方2硫酸羟氯喹片，以及 我国进口上市销售的原研品(由sanofi-aventis公司开发，商品名为plaquenil， 规格为200mg)，按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931 溶出度与释放度测定法第二法)进行操作：量取900ml溶出介质，转速为每 分钟50转，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min、45min时， 各取溶液10ml，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续 滤液适量，加溶出介质定量稀释制成每1ml中约含10μg硫酸羟氯喹的溶液， 紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401紫外-可见分光 光度法)测定343nm波长处的吸光度；另精密称取硫酸羟氯喹对照品(美国 药典委员会提供，批号：k0g211，纯度为99.9％)，用溶出介质溶解并定量 稀释制成每1ml中约含10μg硫酸羟氯喹的溶液，同法测定，分别计算每片 在不同时间点的溶出量。测定结果见表3。
[0089]
表3实施例1生产的硫酸羟氯喹片(处方1)的平均累积溶出度 测定结果(n＝12)
[0090][0091][0092]
注：f2表示相似因子，用于判断溶出曲线是否相似的指标。
[0093]
表4实施例2生产的硫酸羟氯喹片(处方2)的平均累积溶出度 测定结果(n＝12)
[0094][0095]
由表3、4结果可得，本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片在水、ph1.0、 ph4.5、ph6.8四种不同ph介质中的溶出特征与我国进口上市的原研品基本 一致，溶出曲线与原研品均相似。说明本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片 溶出曲线的关键质量属性与原研品基本一致。
[0096]
实施例5实施例2和3生产的硫酸羟氯喹片(处方1和处方2)的加速稳定 性试验
[0097]
取实施例1和2生产的硫酸羟氯喹片，以及我国进口上市销售的原研品 (由sanofi-aventis公司开发，商品名为plaquenil，规格为200mg)，置加速 试验条件(40℃
±
2℃，rh75％
±
5％)条件下，分别在0、1、2、3、6个月 时，考察其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表4所示。溶出度测定 方法与实施例3一致，取样时间为30min。
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含量测定方法：按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则 0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾 水溶液-甲醇为流动相测定。精密称取样品适量，用稀释液稀释至0.05mg/ml， 作为供试品溶液；另取硫酸羟氯喹对照品适量，精密称定，用稀释液稀释至 0.05mg/ml，作为对照品溶液。分别精密吸取20μl上述溶液注入液相色谱仪， 记录色谱图按外标法峰面积进行计算。
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有关物质测定方法：按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部 通测0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二 氢钾水溶液-甲醇为流动相测定。精密称取样品适量，用稀释液稀释至 0.5mg/ml，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用 稀释液定容，作为对照溶液。精密吸取20μl上述溶液注入液相色
谱仪，记录 色谱图并进行计算。
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表5实施例2、3生产的硫酸羟氯喹片(处方1、2)与原研品的 加速试验数据
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表5结果表明：按本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片在加速条件下放 置6个月，本品性状、含量、溶出度及有关物质均未发现有明显变化，说明 本发明的生产工艺生产的硫酸羟氯喹片质量稳定，与原研品基本一致。
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。