用于治疗自身免疫性疾病的六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪化合物的制作方法

用于治疗自身免疫性疾病的六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪化合物
技术领域
[0001]
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的tlr7和/或tlr8和/或tlr9的拮抗剂。


背景技术：

[0002]
自身免疫性结缔组织病(ctd)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(sle)、原发性干燥综合征(psjs)、混合性结缔组织病(mctd)、皮肌炎/多发性肌炎(dm/pm)、类风湿关节炎(ra)和系统性硬化症(ssc)。除ra以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。sle代表典型的ctd，其患病率为20
‑
150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，sle已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得fda批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分sle患者具有适度延迟的疗效(navarra,s.v.等人，lancet 2011,377,721.)。其他生物制剂，诸如抗cd20 mab、抗特定细胞因子的mab或其可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
[0003]
toll样受体(tlr)是模式识别受体(prr)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体tlr 7、tlr8和tlr9作为天然的宿主防御传感器，可识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，tlr7/tlr8和tlr9分别识别单链rna(ssrna)和单链cpg
‑
dna。然而，tlr7、tlr8、tlr9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(krieg,a.m.等人，immunol.rev.2007,220,251.jim
ꢀéꢀ
nez
‑
dalmaroni,m.j.等人，autoimmun rev.2016,15,1.chen,j.q.等人，clinical reviews in allergy&immunology 2016,50,1.)。抗rna和抗dna抗体是sle的公认诊断标志，这些抗体可以将自身rna和自身dna两者传递至内体。自身rna复合物可以被tlr7和tlr8识别，而自身dna复合物可以触发tlr9激活。实际上，在sle(系统性红斑狼疮)患者中，自身rna和自身dna从血液和/或组织中的缺陷清除很明显。据报道，tlr7和tlr9在sle组织中被上调，并分别与狼疮性肾炎的慢性和活性有关。在sle患者的b细胞中，tlr7表达与抗rnp抗体的产生相关，而tlr9表达与il
‑
6和抗dsdna抗体水平相关。一致地，在狼疮小鼠模型中，抗rna抗体需要tlr7，抗核小体抗体需要tlr9。另一方面，小鼠中tlr7或人tlr8的过度表达会促进自身免疫和自身炎症。此外，tlr8的激活特别有助于mdc/巨噬细胞的炎症性细胞因子分泌，嗜中性粒细胞胞外捕网过程(netosis)，th17细胞的诱导和treg细胞的抑制。除了描述的tlr9在促进b细胞自身抗体产生中的作用外，pdc中通过自身dna激活tlr9还会导致诱导i型干扰素和其他炎症性细胞因子。考虑到pdc和b细胞两者中tlr9的这些作用，它们都是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，而且在许多自身免疫性疾病患者中大量存在可轻易激活tlr9的自身dna复合物，在抑制tlr7和tlr8途径基础之上，它对于进一步阻断自身dna介导的tlr9途径可能具有额外益
处。总之，tlr7、8和9途径代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了所有这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。因此，我们发明了靶向和抑制tlr7、tlr8和tlr9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。


技术实现要素：

[0004]
本发明涉及式(i)或(ia)或(ib)的新型化合物，
[0005][0006]
其中
[0007]
r1为
其中r4为c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤代c1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；r
4a
为c1‑6烷基或c3‑7环烷基；r5、r
5a
和r
5b
独立地选自h和氘；r6为h或卤素；
[0008]
r2为h或c1‑6烷基；
[0009]
r3为h；
[0010]
环a为5
‑
7元单环芳基或杂芳基；或7
‑
12元双环杂环基；
[0011]
或其药用盐。
[0012]
本发明的另一目的涉及式(i)或(ia)的新型化合物、其生产、基于根据本发明化合物的药物及其制备以及式(i)或(ia)的化合物作为tlr7和/或tlr8和/或tlr9拮抗剂的用途，及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。式(i)或(ia)的化合物显示出优异的tlr7和/或tlr8和/或tlr9拮抗活性。另外，式(i)或式(ia)的化合物还显示出良好的细胞毒性、光毒性、溶解性、hpbmc、人微粒体稳定性和sdpk特征，以及低cyp抑制作用。
附图说明
[0013]
图1.化合物n的x射线结构
[0014]
图2.化合物p的x射线结构
[0015]
图3a.经实例106或对照免疫抑制剂mmf处理1周后，测量小鼠血清中ip
‑
10的水平
[0016]
图3b经实例106或对照免疫抑制剂mmf处理2周后，测量小鼠血清中抗dsdna抗体的水平
[0017]
图3c.经实例106或对照免疫抑制剂mmf处理5周后，采集尿样。测量尿白蛋白(ualb)、尿肌酐(ucr)的水平以计算尿白蛋白与肌酐的比率(uacr)
[0018]
图3d.经实例106或对照免疫抑制剂mmf处理6周后，采集脾脏并称重
具体实施方式
[0019]
定义
[0020]
术语“c1‑6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“c1‑6烷基”基团为甲基、乙基和正丙基。
[0021]
术语“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
[0022]
术语“卤代c1‑6烷基”表示c1‑6烷基基团，其中c1‑6烷基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代c1‑6烷基的实例包括单氟
‑
、二氟
‑
或三氟
‑
甲基、
‑
乙基或
‑
丙基、例如3,3,3
‑
三氟丙基、2
‑
氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
[0023]
术语“卤代吡咯烷基”表示被卤素取代一次、两次或三次的吡咯烷基。卤代吡咯烷基的实例包括但不限于二氟吡咯烷基和氟吡咯烷基。
[0024]
术语“c3‑7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“c3‑7环烷基”基团是环丙基、环戊基和环己基。
[0025]
术语“芳基”表示具有5至12个环原子的芳族烃单价或双环体系。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。芳基可进一步被取代基取代，这些取代基包括但不限于c1‑6烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；被c1‑6烷基取代的2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；被一个或两个独立地选自氨基和c1‑6烷基的取代基取代的氮杂环丁烷基；未被取代或被c1‑6烷基取代的哌嗪基；以及被一个或两个独立地选自氨基、c1‑6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基。
[0026]
术语“杂芳基”表示具有5个至12个环原子的芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基可进一步被取代基取代，这些取代基包括但不限于c1‑6烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；被c1‑6烷基取代的2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；被一个或两个独立地选自氨基和c1‑6烷基的取代基取代的氮杂环丁烷基；未被取代或被c1‑6烷基取代的哌嗪基；以及被一个或两个独立地选自氨基、c1‑6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基。
[0027]
术语“杂环基”或“杂环”表示具有3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1至5个选自n、o和s的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至7个环原子的单价饱和的单环系统，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢
‑
噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷
基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1
‑
二氧代
‑
硫代吗啉
‑4‑
基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环的实例为氮杂双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、氧氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氧氮杂
‑
双环[3.3.1]壬烷基、氮杂双环[3.1.0]己烷基、氧代二氮杂螺[3.4]辛烷基、乙酰氧代二氮杂螺[3.4]辛烷基、噻氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氧代氮杂螺[2.4]庚烷基、氧代氮杂螺[3.4]辛烷基、氧代氮杂双环[3.1.0]己烷基和二氧代四氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪基。双环杂环基的实例包括但不限于：2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷羰基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基；异吲哚啉基。
[0028]
术语“顺式异构体”和“反式异构体”表示分子或部分的相对立体化学。例如：中间体b作为“反式异构体”是指类似地，中间体a作为“顺式异构体”是指的混合物。显示相对立体化学的方式也适用于最终化合物。
[0029]
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
[0030]“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
[0031]
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲
胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2
‑
二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n
‑
乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
[0032]
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
[0033]
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
[0034]
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
[0035]
tlr7和/或tlr8和/或tlr9的拮抗剂
[0036]
本发明涉及(i)，其是式(i)化合物，
[0037][0038]
其中
[0039]
r1为
其中r4为c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤代c1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；r
4a
为c1‑6烷基或c3‑7环烷基；r5、r
5a
和r
5b
独立地选自h和氘；r6为h或卤素；
[0040]
r2为h或c1‑6烷基；
[0041]
r3为h；
[0042]
环a为未被取代或被取代的5
‑
7元单环芳基或杂芳基；或未被取代或被取代的7
‑
12元双环杂环基；
[0043]
n为0、1或2；
[0044]
或其药用盐。
[0045]
本发明的进一步实施例是(ii)，其为式(i)化合物，其中
[0046]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0047]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基；
[0048]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶基；
[0049]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基；
[0050]
异吲哚啉基；
[0051]
被氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基、5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基或哌嗪基取代的苯基；
[0052]
被取代基取代一次或两次的吡啶基，所述取代基独立地选自：(卤代吡咯烷基)氨基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；氨基(c1‑6烷基)吡咯烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷羰基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；c1‑6烷基哌嗪
基和哌嗪基；或
[0053]
被取代基取代一次或两次的嘧啶基，所述取代基独立地选自：氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基、氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基、氨基氮杂环丁烷基、c1‑6烷基和哌嗪基。
[0054]
本发明的另一个实施例为(iii)式(ib)化合物，
[0055]
其中
[0056]
r1为为为其中r4为c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤代c1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；r
4a
为c1‑6烷基或c3‑7环烷基；r5、r
5a
和r
5b
独立地选自h和氘；r6为h或卤素；
[0057]
r2为h或c1‑6烷基；
[0058]
r3为h；
[0059]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0060]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基；
[0061]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶基；
[0062]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基；
[0063]
异吲哚啉基；
[0064]
被氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基、5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基或哌嗪基取代的苯基；
[0065]
被取代基取代一次或两次的吡啶基，所述取代基独立地选自：(卤代吡咯烷基)氨基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；氨基(c1‑6烷基)吡咯烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷羰基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；c1‑6烷基哌嗪基和哌嗪基；或
[0066]
被取代基取代一次或两次的嘧啶基，所述取代基独立地选自：氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基、氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基、氨基氮杂环丁烷基、c1‑6烷基和哌嗪基；
[0067]
n为0、1或2；
[0068]
或其药用盐。
[0069]
本发明的另一个实施例为(iv)根据(i)至(iii)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r1为为其中r4为氰基；r
4a
为c1‑6烷基；r5为h或氘；r6为h。
[0070]
本发明的另一个实施例为(v)根据(i)至(iv)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r2为c1‑6烷基。
[0071]
本发明的另一个实施例为(vi)根据(i)至(v)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中
[0072]
r1为其中r4为氰基；r
4a
为c1‑6烷基；r5为h或氘；r6为h；
[0073]
r2为甲基；
[0074]
r3为h；
[0075]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹
啉
‑6‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑8‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶
‑1‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基；异吲哚啉
‑4‑
基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基苯基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基苯基；吗啉
‑2‑
基苯基；哌嗪
‑1‑
基苯基；(4
‑
氟吡咯烷
‑3‑
基)氨基(甲基)吡啶基；1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基吡啶基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基(甲基)吡啶基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基吡啶基；2
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基(甲基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)吡啶基；3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基(甲基)吡啶基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基(甲基)吡啶基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基吡啶基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基吡啶基；6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基(甲基)吡啶基；6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基吡啶基；6
‑
氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基(甲基)吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基(甲基)吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基(甲基)吡啶基；9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑3‑
基(甲基)吡啶基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；哌嗪
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基嘧啶基；3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基嘧啶基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)嘧啶基或哌嗪
‑1‑
基嘧啶基；
[0076]
n为0、1或2；
[0077]
或其药用盐。
[0078]
本发明的另一个实施例为(vii)根据(i)至(vi)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r1为其中r4为氰基；r5为h或氘。
[0079]
本发明的另一个实施例为(viii)根据(i)至(vii)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中
[0080]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0081]
被吗啉基取代的苯基；
[0082]
被取代基取代一次或两次的吡啶基，所述取代基独立地选自：3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基和哌嗪基；
[0083]
被取代基取代两次的嘧啶基，所述取代基独立地选自：氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基和c1‑6烷基。
[0084]
本发明的另一个实施例为(ix)根据(i)至(viii)中任一者所述的式(i)或(ia)化合物或其药用盐，其中环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；吗啉基苯基；哌嗪基吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；哌嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；(c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)嘧啶基或c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)嘧啶基。
[0085]
本发明的另一个实施例为(ix”)根据(i)至(viii)中任一者所述的式(i)或(ia)化合物或其药用盐，其中环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；吗啉基苯基；哌嗪基吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；哌嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；(c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)嘧啶基或c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)嘧啶基。
[0086]
本发明的另一个实施例为(x)根据(i)至(ix)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；吗啉
‑2‑
基苯基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基或(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基。
[0087]
本发明的另一个实施例为(x”)根据(i)至(ix)和(ix”)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；吗啉
‑2‑
基苯基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基或(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基。
[0088]
本发明的另一个实施例为(xi)根据(i)至(x)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中
[0089]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0090]
r2为c1‑6烷基；
[0091]
r3为h；
[0092]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0093]
被吗啉基取代的苯基；
[0094]
被取代基取代一次或两次的吡啶基，所述取代基独立地选自：3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基和哌嗪基；
[0095]
被取代基取代两次的嘧啶基，所述取代基独立地选自：氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基和c1‑6烷基；
[0096]
n为0、1或2；
[0097]
或其药用盐。
[0098]
本发明的另一个实施例为(xii)根据(i)至(xi)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0099]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0100]
r2为c1‑6烷基；
[0101]
r3为h；
[0102]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；吗啉基苯基；哌嗪基吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；哌嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；(c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)嘧啶基或c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)嘧啶基；
[0103]
n为0、1或2；
[0104]
或其药用盐。
[0105]
本发明的另一个实施例为(xii”)根据(i)至(xi)、(ix”)和(x”)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0106]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0107]
r2为c1‑6烷基；
[0108]
r3为h；
[0109]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；吗啉基苯基；哌嗪基吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；哌嗪基(c1‑6烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基；(氨基卤代吡咯烷基)吡啶基；(c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基)吡啶基；(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)吡啶基；c1‑6烷基(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基)吡啶基；c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基)嘧啶基或c1‑6烷基(氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基)嘧啶基；
[0110]
n为0、1或2；
[0111]
或其药用盐。
[0112]
本发明的另一个实施例为(xiii)根据(i)至(xii)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0113]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0114]
r2为甲基；
[0115]
r3为h；
[0116]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；4
‑
(吗啉
‑2‑
基)苯基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基或(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基；
[0117]
n为0、1或2；
[0118]
或其药用盐。
[0119]
本发明的另一个实施例为(xiii”)根据(i)至(xii)、(ix”)、(x”)和(xii”)中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0120]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0121]
r2为甲基；
[0122]
r3为h；
[0123]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；吗啉
‑2‑
基苯基；(3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基；6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基；6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基或(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基；
[0124]
n为0、1或2；
[0125]
或其药用盐。
[0126]
本发明涉及(i’)，其是式(i)的化合物，
[0127][0128]
其中
[0129]
r1为
其中r4为c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤代c1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；r
4a
为c1‑6烷基或c3‑7环烷基；r5、r
5a
和r
5b
独立地选自h和氘；r6为h或卤素；
[0130]
r2为h或c1‑6烷基；
[0131]
r3为h；
[0132]
环a为5
‑
7元单环芳基或杂芳基；或7
‑
12元双环杂环基；
[0133]
n为0、1或2；
[0134]
或其药用盐。
[0135]
本发明的另一个实施例为(ii')式(i)化合物，其中
[0136]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0137]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基；
[0138]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶基；
[0139]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基；
[0140]
异吲哚啉基；
[0141]
或其中
[0142]
a1为n或cr
a
；
[0143]
a2为n或cr
b
；
[0144]
a3为n或cr
c
；
[0145]
a4为n或cr
d
；
[0146]
a5为n或cr
e
；
[0147]
其中r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、r
e
独立地选自h；c1‑6烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；被c1‑6烷基取代的2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；5
‑
氧
杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；被一个或两个独立地选自氨基和c1‑6烷基的取代基取代的氮杂环丁烷基；未被取代或被c1‑6烷基取代的哌嗪基；或被一个或两个独立地选自氨基、c1‑6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基。
[0148]
本发明的另一个实施例为(iii')式(ia)化合物，
[0149]
其中
[0150]
r1为为为其中r4为c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤代c1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；r
4a
为c1‑6烷基或c3‑7环烷基；r5、r
5a
和r
5b
独立地选自h和氘；r6为h或卤素；
[0151]
r2为h或c1‑6烷基；
[0152]
r3为h；
[0153]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基；
[0154]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基；
[0155]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶基；
[0156]
5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基；
[0157]
异吲哚啉基；
[0158]
或其中
[0159]
a1为n或cr
a
；
[0160]
a2为n或cr
b
；
[0161]
a3为n或cr
c
；
[0162]
a4为n或cr
d
；
[0163]
a5为n或cr
e
；
[0164]
其中r
a
、r
b
、r
c
、r
d
、r
e
独立地选自h；c1‑6烷基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪基；1,4
‑
二氮杂环庚烷基；被c1‑6烷基取代的2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基；被一个或两个独立地选自氨基和c1‑6烷基的取代基取代的氮杂环丁烷基；未被取代或被c1‑6烷基取代的哌嗪基；或被一个或两个独立地选自氨基、c1‑6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基；
[0165]
n为0、1或2；
[0166]
或其药用盐。
[0167]
本发明的另一个实施例为(iv')根据(i')至(iii')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r1为为其中r4为氰基；r5为h或氘；r6为h或卤素。
[0168]
本发明的另一个实施例为(v')根据(i')至(iv')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0169]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；r6为h或氟；
[0170]
r2为h或甲基；
[0171]
r3为h；
[0172]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑8‑
基；1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基吡啶基；3,4,4a,5,7,7a
‑
六
氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)吡啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基苯基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基嘧啶基；3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基嘧啶基；3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基吡啶基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶
‑1‑
基；5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基苯基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基吡啶基；6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基(甲基)吡啶基；6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基吡啶基；异吲哚啉
‑4‑
基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；哌嗪
‑1‑
基苯基；哌嗪
‑1‑
基吡啶基；或哌嗪
‑1‑
基嘧啶基；n为0、1或2；
[0173]
或其药用盐。
[0174]
本发明的另一个实施例为(vi')根据(i')至(v')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r1为其中r4为氰基；r5为h或氘。
[0175]
本发明的另一个实施例为(vii')根据(i')至(vi')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r2为c1‑6烷基。
[0176]
本发明的另一个实施例为(viii')根据(i')至(vii')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中r2为甲基。
[0177]
本发明的另一个实施例为(ix')根据(i')至(viii')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中
[0178]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基或其中
[0179]
a1为ch；
[0180]
a2为cr
b
，其中r
b
为h或c1‑6烷基；
[0181]
a3为n或cr
c
，其中r
c
为哌嗪基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；或氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；
[0182]
a4为n或cr
d
，其中r
d
或氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基或氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；
[0183]
a5为n或cr
e
，其中r
e
为h或c1‑6烷基。
[0184]
本发明的另一个实施例为(x')根据(i')至(ix')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中
[0185]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基或其中
[0186]
a1为ch；
[0187]
a2为cr
b
，其中r
b
为h或甲基；
[0188]
a3为n或cr
c
，其中r
c
或哌嗪
‑1‑
基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基；或3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基；
[0189]
a4为n或cr
d
，其中r
d
为3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基或3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基；
[0190]
a5为n或cr
e
，其中r
e
为h或甲基。
[0191]
本发明的另一个实施例为(xi')根据(i')至(x')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物或其药用盐，其中环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基吡啶基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；或哌嗪
‑1‑
基吡啶基。
[0192]
本发明的另一个实施例为(xii')根据(i')至(xi')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0193]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0194]
r2为c1‑6烷基；
[0195]
r3为h；
[0196]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基或其中
[0197]
a1为ch；
[0198]
a2为cr
b
，其中r
b
为h或c1‑6烷基；
[0199]
a3为n或cr
c
，其中r
c
为哌嗪基；氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基；
[0200]
氨基卤代吡咯烷基；c1‑6烷基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷基；或氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；
[0201]
a4为n或cr
d
，其中r
d
或氨基(c1‑6烷氧基)吡咯烷基或氨基(c1‑6烷基)氮杂环丁烷基；
[0202]
a5为n或cr
e
，其中r
e
为h或c1‑6烷基；
[0203]
n为0、1或2；
[0204]
或其药用盐。
[0205]
本发明的另一个实施例为(xiii')根据(i')至(xii')中任一者所述的式(i)或(ia)或(ib)化合物，其中
[0206]
r1为其中r4为氰基；r5为h或氘；
[0207]
r2为甲基；
[0208]
r3为h；
[0209]
环a为1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基(甲基)嘧啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基吡啶基；6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基吡啶基；哌嗪
‑1‑
基(甲基)吡啶基；或哌嗪
‑1‑
基吡啶基；
[0210]
n为0、1或2；
[0211]
或其药用盐。
[0212]
本发明的另一个实施例为式(i)或(ia)或(ib)化合物，其选自以下化合物：
[0213]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0214]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0215]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
[(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0216]5‑
[顺式
‑8‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0217]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0218]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0219]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0220]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0221]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0222]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0223]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六
氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0224]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0225]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0226]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0227]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶
‑1‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0228]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0229]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0230]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0231]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3s)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0232]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3s)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0233]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0234]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0235]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0236]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0237]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0238]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[4
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)苯基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0239]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0240]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0241]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0242]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0243]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0244]5‑
(8
‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈；
[0245]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0246]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0247]5‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0248]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[4
‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0249]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(3s,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0250]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0251]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0252]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5
‑
甲基
‑4‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0253]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0254]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0255]5‑
[2
‑
[6
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0256]5‑
[反式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0257]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(6s)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0258]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0259]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0260]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0261]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0262]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,
6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0263]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0264]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0265]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0266]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0267]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0268]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0269]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0270]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0271]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0272]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0273]4‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0274]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0275]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑8‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0276]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
(异吲哚啉
‑4‑
基甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0277]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0278]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0279]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈；
[0280]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0281]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0282]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0283]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0284]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0285]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0286]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[[(3s,4r)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0287]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
(9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑3‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0288]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0289]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
[(2s)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0290]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
[(3r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0291]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(4
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0292]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(3
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0293]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[2
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0294]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0295]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0296]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0297]4‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑5‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮；
[0298]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0299]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0300]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0301]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0302]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0303]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0304]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0305]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0306]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0307]5‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0308]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0309]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2r)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0310]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2s)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0311]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0312]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[2
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0313]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0314]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0315]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,
4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0316]4‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮；
[0317]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0318]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0319]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
[2
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0320]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0321]5‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0322]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[2
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0323]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]甲基]
‑6‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈；
[0324]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；和
[0325]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2r)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；
[0326]
或其药用盐。
[0327]
合成
[0328]
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是r1至r5如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
[0329]
制备式(i)、(vii)和(xi)化合物的一般合成路线如下所示。
[0330]
方案1
[0331][0332]
其中n为0、1或2；x为卤素；y为卤素或甲磺酸根；r7和r8为芳基或杂芳基；r9和r
10
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
[0333]
本发明的化合物的合成从卤化物ii开始。卤化物ii和式iii化合物与催化剂诸如ruphos pd
‑
g2和碱诸如cs2co3之间发生布赫瓦尔德
‑
哈特维希胺化反应，得到式iv化合物(参考：acc.chem.res.1998，31，805
‑
818；chem.rev.2016，116，12564
‑
12649；topics in current chemistry，2002，219，131
‑
209；这些文献以引用方式并入本文)。替代性地，式iv化合物也可通过卤化物ii与式iii化合物在碱诸如dipea、nahco3和k2co3存在下发生亲核取代来获得。式iv化合物在酸性条件下(诸如含hcl的etoac以及含tfa的dcm)发生boc脱保护，得到化合物v，该化合物可通过与式vi化合物在碱诸如dipea nahco3和k2co3存在下发生亲核取代或与式vi化合物发生布赫瓦尔德
‑
哈特维希胺化反应并且随后经适当的脱保护，转化为式vii化合物。同时，式v化合物可与式viii化合物通过亲核取代发生反应，以得到式ix化合物。式ix化合物与胺x之间发生布赫瓦尔德
‑
哈特维希胺化反应或亲核取代，然后经适当的脱保护，可得到式xi化合物。
[0334]
式(ia)化合物可根据方案1使用手性起始材料来合成。
[0335]
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)hplc或sfc。
[0336]
本发明还涉及制备式(i)或(ia)的化合物的方法，该方法包括以下步骤中的任一者：
[0337]
a)式(ix)化合物与胺(x)之间发生布赫瓦尔德
‑
哈特维希胺化反应或亲核取代；
[0338]
b)式(v)化合物与式(vi)化合物(vi)之间发生布赫瓦尔德
‑
哈特维希胺化反应或亲核取代；
[0339]
其中n为0、1或2；x为卤素；y为卤素或甲磺酸根；r7和r8为芳基或杂芳基；r9和r
10
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
[0340]
根据上述方法生产的式(i)或(ia)的化合物也是本发明的目的。
[0341]
适应症和治疗方法
[0342]
本发明提供了可以用作tlr7和/或tlr8和/或tlr9拮抗剂的化合物，其抑制通过tlr7和/或tlr8和/或tlr9通路的活化以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断tlr7和/或tlr8和/或tlr9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、b细胞、t细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
[0343]
本发明提供了治疗或预防有需要的患者的系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。
[0344]
另一实施例包括治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药用盐。
[0345]
实例
[0346]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
[0347]
缩写
[0348]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
[0349]
本文使用的缩写如下：
[0350]
acn：乙腈
[0351]
boc2o：二碳酸二叔丁酯
[0352]
binap:2,2'
‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1'
‑
联萘
[0353]
dcm：二氯甲烷
[0354]
dce：二氯乙烷
[0355]
dipea或diea：n,n
‑
二异丙基乙胺
[0356]
dibal
‑
h：氢化二异丁基铝
[0357]
diad:偶氮二甲酸二异丙酯
[0358]
dma:n,n
‑
二甲基乙酰胺
[0359]
dmap：4
‑
二甲基氨基吡啶
[0360]
dmf：n,n
‑
二甲基甲酰胺
[0361]
dppp：1,3
‑
双(二苯基膦基)丙烷
[0362]
ea或etoac：乙酸乙酯
[0363]
fa：甲酸
[0364]
hatu:1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化六氟磷酸盐
[0365]
ic
50
：半抑制浓度
[0366]
ipa:异丙醇
[0367]
lcms液相色谱－质谱
[0368]
ms：质谱
[0369]
nbs：n
‑
溴琥珀酰胺
[0370]
pe：石油醚
[0371]
prep
‑
hplc：制备型高效液相色谱
[0372]
prep
‑
tlc:制备型薄层色谱
[0373]
pph3：三苯膦
[0374]
pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0375]
rf：保留因子
[0376]
rt：室温
[0377]
rt：保留时间
[0378]
ruphospdg2：氯(2
‑
二环己基膦基
‑
2',6'
‑
二异丙氧基
‑
1,1'
‑
联苯)[2
‑
(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯)]钯(ii)第2代
[0379]
选择性氟试剂1
‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)
[0380]
sfc：超临界流体色谱
[0381]
tbuxphospdg3：甲磺酸根基(2
‑
二叔丁基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基
‑
1,1'
‑
联苯)(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯
‑2‑
基)钯(ii)
[0382]
tea:三甲胺
[0383]
tfa：三氟乙酸
[0384]
thf：四氢呋喃
[0385]
tlc：薄层色谱法
[0386]
xantphos：4,5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽
[0387]
xphos：2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯
[0388]
xphospdg2：氯(2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基
‑
1,1'
‑
联苯)[2
‑
(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯)]钯(ii)
[0389]
v/v体积比
[0390]
lysa冻干溶解度测定
[0391]
一般实验条件
[0392]
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)biotagesp1系统和quad12/25cartridge模块。ii)iscocombi
‑
flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)kp
‑
sil粒径：40
‑
60μm；ii)cas登录号：硅胶：63231
‑
67
‑
4，粒径：47
‑
60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的zcx，孔：200
‑
300或300
‑
400。
[0393]
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备型hplc纯化，反相色谱柱使用xbridge
tm prep
‑
c18(5μm,obdtm 30
×
100mm)色谱柱，sunfire
tm prep
‑
c18(5μm,obd
tm 30
×
100mm)色谱柱，phenomenex synergi
‑
c18(10μm,25
×
150mm)或phenomenex gemini
‑
c18(10μm,25
×
150mm)。waters autop纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：micromass zq和uv 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％fa在水中的溶液，或乙腈和0.1％tfa在水中的溶液)。或gilson
‑
281纯化系统(泵322，检测器：uv 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％fa在水中的溶液；乙腈和0.05％hcl在水中的溶液；乙腈和0.075％tfa在水中的溶液；或乙腈和水)。
[0394]
为了进行sfc手性分离，中间体分离通过手性柱(daicel chiralpak ic,5μm,30
×
250mm)、as(10μm,30
×
250mm)或ad(10μm,30
×
250mm)，使用mettler toledo multigram iii系统sfc、waters 80q制备型sfc或thar 80制备型sfc，溶剂系统：co2和ipa(0.5％tea的ipa溶液)或co2和meoh(0.1％nh3·
h2o的meoh溶液)，背压100bar，在254或220nm处检测uv。
[0395]
使用lc/ms(waters
tm alliance 2795
‑
micromass zq、shimadzu alliance 2020
‑
micromass zq或agilent alliance 6110
‑
micromass zq)获得化合物的lc/ms光谱，lc/ms条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
[0396]
酸性条件i：a：0.1％tfa在h2o中的溶液；b：0.1％tfa在乙腈中的溶液；
[0397]
酸性条件ii：a：0.0375％tfa在h2o中的溶液；b：0.01875％tfa在乙腈中的溶液；
[0398]
碱性条件i：a：0.1％nh3·
h2o在h2o中的溶液；b：乙腈；
[0399]
碱性条件ii：a：0.025％nh3·
h2o在h2o中的溶液；b：乙腈；
[0400]
中性条件：a：h2o；b：乙腈。
[0401]
质谱(ms)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(mh)

。
[0402]
使用bruker avance 400mhz获得nmr谱。
[0403]
微波辅助反应在biotage initiator sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
[0404]
制备实例
[0405]
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
[0406]
中间体a
[0407]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0408][0409]
根据以下方案制备标题化合物：
[0410][0411]
步骤1：6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
2)的制备
[0412]
在0℃向6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酸(化合物a
‑
1，150g，1086mmol)在甲醇(1600ml)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(388g,3258mmol)，然后将反应物在25℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且将残余物溶于冰水(1l)中。将混合物碱化至ph＝8，用dcm(500ml)萃取两次。合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩，以得到化合物a
‑
2(161g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：153.
[0413]
步骤2：6
‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
3)的制备
[0414]
向6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
2，40g，262mmol)在甲醇(900ml)中的溶液中加入乙酸(32g,526mmol)和氧化铂(iv)(4g,18mmol)。将反应混合物在50℃于氢气气氛(50psi)下搅拌48小时。将总共4批同一规模的反应物合并并且过滤。在真空下浓缩滤液，以得到化合物a
‑
3(165g)，其为棕色油状物。lcms(m h)

：159.
[0415]
步骤3：甲基
‑4‑
苄基
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸酯(化合物a
‑
4)的制备
[0416]
在0℃，在30分钟内向6
‑
甲基哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
3，240g，863mmol)和苯甲醛(92g,863mmol)在甲醇(2500ml)中的溶液中缓慢分批加入氰基硼氢化钠(163g,2590mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12小时，然后加入水(500ml)。将混合物用ea(1500ml)萃取，然后将合并的有机层干燥并且浓缩。利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物a
‑
4(225g，粗产物)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：249.
[0417]
步骤4：4
‑
苄基
‑1‑
[2
‑
(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化
合物a
‑
5)的制备
[0418]
将boc
‑
甘氨酸(193g,1099mmol)、hatu(418g,1099mmol)和dipea(451ml,2537mmol)在dmf(500ml)中的溶液在20℃搅拌30分钟。然后加入含4
‑
苄基
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
4，210g，846mmol)的dmf(100ml)，并且将反应混合物在氮气气氛下于20℃搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，并且用etoac萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。利用柱色谱法纯化残余物，以得到化合物a
‑
5(260g)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：406.
[0419]
步骤5：1
‑
(2
‑
氨基乙酰基)
‑4‑
苄基
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
6)的制备
[0420]
在0℃向4
‑
苄基
‑1‑
[2
‑
(叔
‑
丁氧基羰基氨基)乙酰基]
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(化合物a
‑
5，230g，567mmol)在甲醇(2300ml)中的溶液中缓慢加入hcl的甲醇溶液(1150ml,4m)。然后将混合物在20℃搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，以得到化合物a
‑
6(150g，粗产物)，其为淡黄色固体。lcms(m h)

：306.
[0421]
步骤6：2
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,7,8,9a
‑
六氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6,9
‑
二酮(化合物a
‑
7)的制备
[0422]
将1
‑
(2
‑
氨基乙酰基)
‑4‑
苄基
‑6‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯盐酸盐(化合物a
‑
6，150g)和三乙胺(306ml,2194mmol)在甲醇(400ml)中的混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩并且利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物a
‑
7(55g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：274.
[0423]
步骤7：2
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪(化合物a
‑
8)的制备
[0424]
在0℃，在30分钟内向2
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,7,8,9a
‑
六氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6,9
‑
二酮(化合物a
‑
7，27g，100mmol)在thf(700ml)中的溶液中缓慢加入氢化铝锂粉末(38g,1006mmol)。将反应混合物在0℃搅拌6小时，然后用thf(1000ml)稀释，在冰水浴中依次用h2o(60ml)、15％naoh水溶液(38ml)和h2o(67ml)淬灭反应。过滤反应混合物，并且滤液经na2so4干燥并且浓缩，以得到化合物a
‑
8(23g)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：246.
[0425]
步骤8：顺式
‑2‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑9‑
顺式)的制备
[0426]
将(2
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪(化合物a
‑
8，45.0g，117.4mmol)、dipea(51.1ml,293.5mmol)和boc2o(30.7g,140.8mmol)在dcm(450ml)中的混合物在20℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且利用硅胶和制备型hplc纯化残余物，以得到作为无色油状物的化合物a
‑9‑
顺式(26.0g)和作为黄色油状物的化合物a
‑9‑
反式(17.0g)。lcms(m h)

：346.
[0427]
化合物a
‑9‑
顺式，1h nmr(400mhz，氯仿
‑
d)δppm：7.36
‑
7.30(m,4h),7.28
‑
7.26(m,1h),4.10
‑
3.94(m,1h),3.86
‑
3.70(m,1h),3.57
‑
3.40(m,2h),3.16
‑
2.85(m,2h),2.82
‑
2.67(m,2h),2.58(br s,1h),2.42
‑
2.17(m,2h),2.04
‑
1.74(m,3h),1.46(s,9h),1.05(br d,j＝5.6hz,3h)。
[0428]
化合物a
‑9‑
反式，1h nmr(400mhz，氯仿
‑
d)δppm：7.35
‑
7.29(m,4h),7.28
‑
7.23(m,1h),4.09
‑
3.70(m,2h),3.55
‑
3.36(m,2h),3.05(br s,2h),2.71(br d,j＝10.3hz,2h),2.62(br d,j＝9.5hz,4h),2.44(br s,1h),2.02
‑
1.76(m,1h),1.45(s,9h),1.16(br d,j＝6.4hz,3h)。
[0429][0430]
对于化合物a
‑9‑
顺式，观察到c3'
‑
h与c5'
‑
h的noesy相关性。对于化合物a
‑9‑
反式，未观察到c3'
‑
h与c5'
‑
h的noesy相关性。
[0431]
步骤9：顺式
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑
10)的制备
[0432]
向顺式
‑2‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑9‑
顺式，26.0g，75.3mmol)在thf(500ml)中的溶液中加入湿pd/c(5.0g)，并且将混合物在氢气气氛下于50℃搅拌3小时。过滤反应混合物，并且将滤液浓缩，以得到化合物a
‑
10(16.5g)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：256.
[0433]
步骤10：顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑
11)的制备
[0434]
将5
‑
溴喹啉
‑8‑
甲腈(1.3g,5.6mmol)、顺式
‑2‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑9‑
顺式，1.6g，6.2mmol)、cs2co3(5.5g,16.9mmol)和ruphos pd g2(875.0mg,1.1mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物在90℃搅拌16小时。然后过滤并且浓缩反应混合物。利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物a
‑
11(1.5g)，其为黄色泡沫状物，lcms(m h)

：408.
[0435]
步骤11：5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a)的制备
[0436]
将顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑
11，1.6g，3.9mmol)在含1m hcl的ea(100ml)中的混合物在rt搅拌16小时，然后浓缩反应物。将残余物溶于naoh(2n,100ml)中并且用ea(100ml)萃取两次。将有机层干燥并且浓缩，以得到中间体a(900mg)，其为浅棕色泡沫状物，lcms(m h)

：308.
[0437]
中间体b
[0438]5‑
[反式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0439][0440]
中间体b的制备与中间体a相同，但在步骤10中使用化合物a
‑9‑
反式代替化合物a
‑
9
‑
顺式。获得中间体b(900mg)，其为浅棕色泡沫状物，lcms(m h)

：308.
[0441]
中间体c
[0442]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0443][0444]
根据以下方案制备标题化合物：
[0445][0446]
sfc(梯度：30％，在含etoh(0.1％nh3·
h2o)的co2中)。柱：daicel chiralpak ad,250
×
50mm,10μm)分离化合物a
‑
11(8.0g)，以得到化合物c
‑
1(第二个峰，3.5g)和化合物c
‑
2(第一个峰，3.0g)，其为黄色固体。将(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物c
‑
1，3.5g，8.6mmol)在含1m hcl的ea(100ml)中的混合物在rt搅拌16小时,然后浓缩反应物。将残余物溶于naoh(2n,100ml)中，并且用ea(100ml
×
2)萃取。将有机层干燥并且浓缩，以得到中间体c(2.5g)，其为浅棕色泡沫状物，lcms(m h)

：308.
[0447]
中间体d
[0448]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0449][0450]
根据以下方案制备标题化合物：
[0451][0452]
sfc(梯度：30％，在含etoh(0.1％nh3·
h2o)的co2中。柱：phenomenex cellulose
‑
2,250
×
30mm,10μm)分离化合物b
‑
2(2.4g)，以得到化合物d
‑
1(第二个峰，0.9g)和化合物d
‑
2(第一个峰，0.9g)，其为黄色固体。将(4r,9as)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物d
‑
1，0.9g，2.1mmol)在含1m hcl的ea(20ml)中的混合物在rt搅拌16小时,然后浓缩反应物。将残余物溶于naoh(2n,20ml)中，然后用ea(20ml)萃取两次。将有机层干燥并且浓缩，以得到中间体d(550.0mg)，其为浅棕色泡沫状物，lcms(m h)

：308.
[0453]
中间体e
[0454]4‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0455][0456]
根据以下方案制备标题化合物：
[0457][0458]
步骤1：顺式
‑2‑
(7
‑
氰基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物e
‑
2)的制备
[0459]
将4
‑
氯吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物e
‑
1，1.0g，5.6mmol)、顺式
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物a
‑
10，1.6g，6.2mmol)、cs2co3(5.5g,16.9mmol)和ruphos pd g2(875.0mg,1.1mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物在90℃搅拌16小时。然后浓缩反应物并且利用硅胶纯化残余物，以得到化合物e
‑
2(2.0g)，其为淡黄色固体。lcms(m h)

：397.
[0460]
步骤2：4
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(中间体e)的制备
[0461]
sfc(梯度：35％，在含ipa(0.1％nh3·
h2o)的co2中。柱：daicel chiralpak ad,250
×
20mm,5μm)分离化合物e
‑
2(2.0g)，以得到化合物e
‑
3(第二个峰，0.9g)和化合物e
‑
4(第一个峰，0.9g)，其为淡黄色固体s。将(4r,9ar)
‑2‑
(7
‑
氰基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物e
‑
3，0.9g，
2.3mmol)在含1m hcl的ea(30ml)中的溶液在rt搅拌16小时,然后浓缩反应物，以得到中间体e(0.7g)，其为淡黄色固体。lcms(m h)

：297.
[0462]
中间体f
[0463]4‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0464][0465]
根据以下方案制备标题化合物：
[0466][0467]
步骤1：2,4,6
‑
三甲基苯磺酸氨基酯(化合物f
‑
5)的制备
[0468]
在0.5小时内，向(1e)
‑
n
‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)磺酰氧基乙酰胺酸乙酯(化合物f
‑
4，200g，700mmol)在1,4
‑
二噁烷(500ml)中的溶液中加入高氯酸(110ml)，并且在0℃搅拌1小时。加入1000ml冰水，并且过滤混合物。将滤饼溶于1.5l etoac中，经na2so4干燥并且搅拌30分钟。浓缩有机层(保持温度低于25℃)，以得到粗产物。将粗产物重结晶(石油/etoac＝10/1)，以得到化合物f
‑
5(110g)，其为白色固体。lcms(m h)

：216.
[0469]
步骤2：2
‑
溴
‑5‑
氟
‑
吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
胺2,4,6
‑
三甲基苯磺酸盐(化合物f
‑
6)的制备
[0470]
将2,4,6
‑
三甲基苯磺酸氨基酯(化合物f
‑
5，110g，511mmol)和2
‑
溴
‑5‑
氟吡啶
(60g,341mmol)在dcm(1800ml)中的溶液在10℃搅拌18小时。浓缩混合物，并且将残余物在etoac中重结晶，以得到化合物f
‑
6(90g)，其为白色固体。lcms(m h)

：191.
[0471]
步骤3：7
‑
溴
‑4‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(化合物f
‑
7)的制备
[0472]
将2
‑
溴
‑5‑
氟
‑
吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
胺；2,4,6
‑
三甲基苯磺酸盐(化合物f
‑
6，90g，230mmol)；k2co3(64g,460mmol)和丙酸乙酯(28ml,276mmol)在dmf(1300ml)中的溶液在10℃搅拌18小时。将反应物用水稀释，然后用etoac萃取。有机层经na2so4干燥并且浓缩，然后利用色谱法纯化残余物，以得到化合物f
‑
7(11g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：287.
[0473]
步骤4：7
‑
溴
‑4‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酸(化合物f
‑
8)的制备
[0474]
将7
‑
溴
‑4‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(化合物f
‑
7，5.2g，18.1mmol)、naoh(2.1g,54.3mmol)在etoh(90.0ml)和水(70.0ml)中的混合物在60℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后用水稀释。将反应悬浮液的ph用1m hcl调节至4，沉淀出灰色固体，通过过滤进行收集，以得到化合物f
‑
8(4.0g)，其为灰色固体。lcms(m h)

：259.
[0475]
步骤5：7
‑
溴
‑
3,4
‑
二氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶(化合物f
‑
9)的制备
[0476]
向7
‑
溴
‑4‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲酸(化合物f
‑
8，4.0g，15.4mmol)和kf(3.6g,61.8mmol)在1,2
‑
二氯乙烷(60.0ml)和水(50.0ml)中的溶液中加入选择性氟试剂(10.9g,30.9mmol)。将反应物在70℃搅拌18小时，然后用水淬灭，并且用dcm萃取两次。合并的有机层经na2so4干燥并且浓缩，以得到粗制化合物f
‑
9(2.8g)，其为灰色固体。lcms(m h)

：233.
[0477]
步骤6：3,4
‑
二氟吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物f
‑
10)的制备
[0478]
向7
‑
溴
‑
3,4
‑
二氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶(化合物f
‑
9，2.8g，12.0mmol)和氰化锌(5.6g,48.0mmol)在dmf(70.0ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.4g,1.2mmol)，并且在n2气氛下于120℃搅拌18小时。用水淬灭混合物，并用etoac萃取两次。将合并的有机层干燥并且浓缩，然后利用柱色谱法纯化残余物，以得到化合物f
‑
10(810.0mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：180.
[0479]1h nmr(400mhz，氯仿
‑
d)δppm:8.00(d,j＝3.6hz,1h),7.31(dd,j＝4.7,8.0hz,1h),6.83(t,j＝8.4hz,1h)。
[0480]
步骤7：(4r,9ar)
‑2‑
(7
‑
氰基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
11)的制备
[0481]
将3,4
‑
二氟吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物f
‑
10,250mg,1.4mmol)、(6r,9ar)
‑6‑
甲基八氢
‑
2h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
3，392mg，1.5mmol)和dipea(731μl,4.2mmol)在dmso(10.0ml)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后将反应物用ea稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥并且浓缩，以得到化合物f
‑
11(0.5g)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：415.
[0482]
步骤8：4
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(中间体f)的制备
[0483]
将(4r,9ar)
‑2‑
(7
‑
氰基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
11，0.5g，1.2mmol)在含1m hcl的ea(20.0ml)中的混合物在rt搅拌16小时，然后浓缩反应物，以得到中间体f(400mg)，其为黄色固体。
[0484]
根据以下方案制备化合物f
‑
3：
[0485][0486]
sfc(梯度：10％，在含etoh(0.1％nh3·
h2o)的co2中)。柱：daicel chiralpak ad,250
×
20mm,5μm)分离化合物a
‑9‑
顺式(5.0g)，以得到化合物f
‑
1(第二个峰，2.2g)和化合物f
‑
2(第一个峰，2.2g)，其为淡黄色油状物。将(4r,9ar)
‑2‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
1，2.2g，6.4mmol)和pd(oh)2/c(0.9g)在thf(50.0ml)中的混合物在h2下于50℃搅拌6小时。然后过滤反应物，并且将滤液浓缩，以得到化合物f
‑
3(1.5)，其为黑色油状物。lcms(m h)

：256.化合物f
‑
3的立体化学结构通过其衍生物(化合物p)得到确认。
[0487]
中间体g
[0488]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0489][0490]
根据以下方案制备标题化合物：
[0491][0492]
步骤1：n
‑
(2
‑
溴
‑5‑
氟
‑
苯基)
‑
3,3
‑
二甲氧基
‑
丙酰胺(化合物g
‑
2)的制备
[0493]
在0℃向2
‑
溴
‑5‑
氟苯胺(50g,263mmol)和3,3
‑
二甲氧基丙酸甲酯(45ml,316mmol)在thf(150ml)中的溶液中逐滴加入含nahmds的thf(394ml,394mmol)。将混合物在该温度搅拌10分钟，然后将其温热至15℃并且搅拌18小时。将反应物用饱和nh4cl水溶液淬灭并且浓缩至约300ml。用水稀释溶液，并用etoac萃取。有机层经na2so4干燥，并且浓缩，以得到化合物g
‑
2(100g)，其为棕色油状物。lcms(m h)

：306.
[0494]
步骤2：制备8
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
喹啉
‑2‑
酮(化合物g
‑
3)
[0495]
在0℃向n
‑
(2
‑
溴
‑5‑
氟
‑
苯基)
‑
3,3
‑
二甲氧基
‑
丙酰胺(化合物g
‑
2，100g，238mmol)在dcm(500ml)中的溶液中加入浓硫酸(300ml)。将混合物在15℃搅拌2小时，然后将其缓慢倒入2000ml冰水中，并且出现黄色沉淀。过滤混合物，并将湿饼用500ml水，200ml异丙醇和300ml pe洗涤。干燥固体，以得到化合物g
‑
3(50g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：242.
[0496]
步骤3：制备5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1h
‑
喹啉
‑8‑
腈(化合物g
‑
4)
[0497]
将8
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
喹啉
‑2‑
酮(化合物g
‑
3，50g，206mmol)、氰化锌(4820mg,412mmol)、pd(pph3)4(2428mg,21mmol)在dmf中的溶液在120℃搅拌5小时。将反应混合物用
水稀释，并且用dcm萃取。将有机层干燥并且浓缩，以得到粗产物，利用快速柱纯化该粗产物，以得到化合物g
‑
4(29g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：189.
[0498]
步骤4：制备(8
‑
氰基
‑5‑
氟
‑2‑
喹啉基)三氟甲磺酸酯(化合物g
‑
5)
[0499]
在0℃向5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1h
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物g
‑
4，17g，90mmol)和2,6
‑
二甲基吡啶(39g,361mmol)在dcm中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(51g,181mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后将反应物用水稀释，并且用dcm萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。利用快速柱纯化残余物，以得到化合物g
‑
5(23.0g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：321.
[0500]
步骤5：制备2
‑
氘代
‑5‑
氟喹啉
‑8‑
腈(化合物g
‑
6)
[0501]
向(8
‑
氰基
‑5‑
氟
‑2‑
喹啉基)三氟甲磺酸酯(化合物g
‑
5，23g，72mmol)和氧化氘(100ml)的thf(230ml)溶液，加入碳酸钾(20g，144mmol)和pd/c(6g)。将混合物在氘气氛(气球)下于40℃搅拌5小时。过滤混合物，然后将滤液浓缩并且利用快速柱进行纯化，以得到化合物g
‑
6(11g)，其为淡黄色固体。lcms(m h)

：174.
[0502]
步骤6
‑
7：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g)的制备
[0503]
标题化合物的制备类似于中间体f，但使用2
‑
氘代
‑5‑
氟
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物g
‑
6)代替3,4
‑
二氟吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物f
‑
10)。获得中间体g(400mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：309.
[0504]
中间体k
[0505]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0506][0507]
根据以下方案制备标题化合物：
[0508][0509]
步骤1：(6s,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物k
‑
3)的制备
[0510]
sfc(梯度：8％，在含meoh(0.1％nh3·
h2o)的co2中。柱：daicel chiralpak ad,250
×
50mm,10μm)分离化合物a
‑9‑
反式(7.0g)，以得到化合物k
‑
1(第一个峰，3.4g)和化合物k
‑
2(第二个峰，2.7g)，其为淡黄色油状物。
[0511]
将(4s,9ar)
‑2‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酸叔丁酯(化合物k
‑
1，3.4g，9.8mmol)和pd(oh)2/c(0.8g)在thf中的混合物在h2下于50℃搅拌2小时。然后过滤反应混合物，并且将滤液浓缩，以得到化合物k
‑
3(2.5g)，其为黑色油状物，lcms(m h)

：256.k
‑
3的立体化学结构通过其衍生物(化合物n)得到确认。
[0512]
步骤2：5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)的制备
[0513]
标题化合物的制备类似于中间体g，但使用(6s,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物k
‑
3)代替(6r,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
3)。获得中间体k(700mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：309.
[0514]
中间体l
[0515]4‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮
[0516]
[0517]
根据以下方案制备标题化合物：
[0518][0519]
步骤1：2
‑
(甲基氨基)吡啶
‑3‑
甲酸(化合物l
‑
2)的制备
[0520]
将2
‑
氯烟酸(化合物l
‑
1，1.0kg，6347mmol)溶于33％单甲胺(386349mmol)的乙醇溶液中。将反应混合物在高压釜中于80℃搅拌80小时。在真空中浓缩反应混合物，以得到化合物l
‑
2(1.4kg，粗产物)。lcms(m h)

：153.
[0521]
步骤2：(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)乙酸酯(化合物l
‑
3)的制备
[0522]
将2
‑
(甲基氨基)吡啶
‑3‑
甲酸(化合物l
‑
2，1.4kg，粗产物)在乙酸酐(10.0l,105789mmol)和乙酸(5.0l)中的溶液加热回流2小时。在真空中浓缩反应混合物，以得到化合物l
‑
3(1.8kg，粗产物)。lcms(m h)

：219.
[0523]
步骤3：4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物l
‑
4)的制备
[0524]
向(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)乙酸酯(化合物l
‑
3，1.8kg，粗产物)在甲醇(12.0l)中的溶液中加入碳酸钾(1.9kg,13748mmol)在水(3.6l)中的水溶液。在25℃下，将该混合物搅拌2小时。然后在减压下浓缩反应混合物以去除meoh。将残余物用hcl溶液(6n)酸化至ph＝4
‑
5，然后用ea(1500ml)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(1500ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，以得到化合物l
‑
4(450g，产率40.2％)。lcms(m h)

：177,1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm11.68(s,1h),8.63(dd,j＝4.60,1.8hz,1h),8.22(dd,j＝7.8,1.80hz,1h),7.27(dd,j＝7.8,4.6hz,1h),5.93(s,1h),3.59(s,3h)。
[0525]
步骤4：4
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物l
‑
5)的制备
[0526]
将4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物l
‑
4，150.0g，850mmol)在三氯氧磷
(300ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以去除三氯氧磷。通过在室温加入饱和nahco3水溶液，将残余物中和至ph＝7
‑
8，并且将混合物用dcm(1000ml)萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用硅胶色谱法(pe/etoac＝1:0至7:1)纯化该粗产物，以得到化合物l
‑
5(39g，产率24％)。lcms(m h)

：195,1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm 8.75(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),8.32(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),7.03(s,1h),3.66(s,3h)。
[0527]
步骤5
‑
6：4
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(中间体l)的制备
[0528]
标题化合物的制备类似于中间体f，但使用4
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物l
‑
5)代替3,4
‑
二氟吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物f
‑
10)。获得中间体l(1.8g)，为黄色固体。lcms(m h)

：314.
[0529]
中间体m
[0530]4‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮
[0531][0532]
标题化合物的制备类似于中间体f，但使用4
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮代替3,4
‑
二氟吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈(化合物f
‑
10)和(6s,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物k
‑
3)代替(6r,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物f
‑
3)。获得中间体m(1.7g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：314.
[0533]
化合物n
[0534]
(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
n
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酰胺
[0535][0536]
将4
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(中间体m，200mg，638μmol)、n
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)氨基甲酸苯酯
(171mg,638μmol)和dipea(412mg,3.2mmol)在dmf(5ml)中的混合物在60℃搅拌过夜，然后将反应物用ea稀释，用水和盐水洗涤，将有机层干燥并且浓缩，利用硅胶纯化残余物，以得到化合物n，其为黄色固体，250mg。lcms(m h)

：487.
[0537]
化合物p
[0538]
(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑2‑
氘代
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
n
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
甲酰胺
[0539][0540]
将5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g，100mg，324μmol)、(3,4,5
‑
三氟苯基)氨基甲酸苯酯(86.6mg,324μmol)和dipea(170μl,973μmol)在dmf(5ml)中的混合物在50℃搅拌2小时。然后将反应物用ea稀释，用水和盐水洗涤，将有机层干燥并且浓缩，然后利用硅胶纯化残余物，以得到化合物p，其为淡黄色固体，100mg。lcms(m h)

：482.
[0541]
实例1
[0542]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0543][0544]
根据以下方案制备标题化合物：
[0545][0546]
步骤1：7
‑
(溴甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物1b)的制备
[0547]
在0℃向7
‑
(羟基甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物1a，1.35g，5.13mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入四溴化碳(2.55g,7.69mmol)。然后在0℃逐滴加入三苯基膦(2.02g,7.69mmol)在dcm(5ml)中的溶液，并且将所得混合物在25℃搅拌30分钟。浓缩反应物并且利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物1b(1.20g)，其为淡黄色固体。lcms(m
‑
56 h)

：270，lcms(m
‑
56 2 h)

：272.
[0548]
步骤2：7
‑
[[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物1c)的制备
[0549]
将5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a，30mg，98μmol)、7
‑
(溴甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物1b，38mg，117μmol)和碳酸氢钠(25mg,293μmol)在dmf(2ml)中的混合物在100℃搅拌16小时。然后过滤反应物并且利用hplc纯化滤液，以得到化合物1c，其为淡黄色固体(30mg)，lcms(m h)

：553.
[0550]
步骤3：5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例1)的制备
[0551]
将7
‑
[[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物1c，30mg，54μmol)在含1m hcl的ea(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时，然后浓缩反应物，以得到实例1，其为淡黄色固体(26mg)。lcms(m h)

：453，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.99(dd,j＝1.5,4.6hz,1h),8.81(dd,j＝1.4,8.6hz,1h),8.21(d,j＝8.1hz,1h),7.74(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.55
‑
7.41(m,2h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),4.55
‑
4.38(m,2h),4.37
‑
4.25(m,3h),4.17
‑
4.03(m,1h),3.87
‑
3.53(m,8h),3.44
‑
3.32(m,4h),3.07(t,j＝6.2hz,2h),1.54
‑
1.36(m,3h)。
[0552]
实例2
[0553]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪
并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0554][0555]
根据以下方案制备标题化合物：
[0556][0557]
步骤1：5
‑
[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2b)的制备
[0558]
在n2下加入5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a，30mg，98μmol)、5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a，46mg，146μmol)、ruphos pd g2(8mg,10μmol)和cs2co3(95mg,293μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物，然后将混合物加热到100℃过夜。冷却后，将固体滤出并且用ea(10ml)洗涤。浓缩滤液并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到化合物2b，其为淡黄色固体(25mg)，lcms(m h)

：539.
[0559]
步骤2：5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例2)的制备
[0560]
将5
‑
[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2b，25mg，46μmol)在含1m hcl的ea(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时，然后浓缩反应物，以得到实例2，其为浅红色固体(19mg)。lcms(m h)

：439，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.11(dd,j＝1.1,4.4hz,1h),8.96(d,j＝7.5hz,1h),8.32(d,j＝8.1hz,1h),7.86(dd,j＝4.6,8.5hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.40
‑
7.31(m,1h),7.26(d,j＝7.8hz,1h),7.10(d,j＝7.7hz,1h),4.40(s,2h),4.19(br t,j＝10.2hz,1h),4.09
‑
3.97(m,2h),3.87
‑
3.72(m,2h),3.63
‑
3.37(m,8h),3.30
‑
3.13(m,3h),1.58(d,j＝6.5hz,3h)。
[0561]
实例3
[0562]5‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
[(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0563][0564]
根据以下方案制备标题化合物：
[0565][0566]
步骤1：5
‑
[顺式
‑8‑
[(2
‑
溴
‑4‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物3b)的制备
[0567]
将2
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)吡啶(化合物3a，49mg，195μmol)、5
‑
(4
‑
甲基八氢
‑
2h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a，30mg，98μmol)和k2co3(41mg,293μmol)在mecn(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后浓缩反应混合物，并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物3b，其为淡黄色泡沫状物(30mg)。lcms(m h)

：477，lcms(m 2 h)

：479.
[0568]
步骤2：4
‑
[4
‑
[[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑2‑
吡啶基]哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物3c)的制备
[0569]
将5
‑
[顺式
‑8‑
[(2
‑
溴
‑4‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物3b，30mg，63μmol)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(59mg,314μmol)、cs2co3(61mg,189μmol)和ruphos pd g2(9mg,13μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在100℃搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物3c，其为淡黄色泡沫状物(20mg)。lcms(m h)

：583.
[0570]
步骤3：5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑8‑
[(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物3c)的制备
[0571]
将4
‑
[4
‑
[[顺式
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑2‑
吡啶基]哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物3c，20mg，34μmol)在含1m hcl的ea(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时。浓缩反应混合物后，将残余物溶于naoh(1m,
5ml)中并且用dcm(10ml)萃取。将有机层干燥并且浓缩，并且将残余物冻干，以得到实例3，其为淡黄色粉末(10mg)。lcms(m h)

：483，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.96(dd,j＝1.7,4.3hz,1h),8.60(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.12(d,j＝8.1hz,1h),8.04(d,j＝5.1hz,1h),7.62(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),6.82(s,1h),6.73(d,j＝5.3hz,1h),3.54
‑
3.44(m,6h),3.40(br d,j＝11.0hz,1h),3.33
‑
3.22(m,2h),3.00
‑
2.89(m,5h),2.84
‑
2.70(m,5h),2.37
‑
2.22(m,2h),2.09
‑
1.92(m,1h),1.15(d,j＝5.7hz,3h)。
[0572]
实例4
[0573]5‑
[顺式
‑8‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0574][0575]
根据以下方案制备标题化合物：
[0576][0577]
实例4的制备类似于实例2，但使用化合物4a代替化合物2a。获得实例4，其为浅棕色固体(26mg)。lcms(m h)

：425，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.03(dd,j＝1.7,4.2hz,1h),8.74(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.72(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.51
‑
7.34(m,2h),7.19(dd,j＝7.6,16.0hz,2h),4.70(s,2h),4.64(s,2h),4.21
‑
3.89(m,3h),3.85
‑
3.71(m,2h),3.62
‑
3.37(m,4h),3.25
‑
3.10(m,2h),1.54(d,j＝6.6hz,3h)。
[0578]
实例5
[0579]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0580]
[0581]
实例5的制备类似于实例1，但使用中间体c代替中间体a。获得实例5，其为橙色固体(113mg)。lcms(m h)

：453，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.09(dd,j＝1.5,4.5hz,1h),8.88(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.30(d,j＝8.1hz,1h),7.83(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.65
‑
7.53(m,2h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),4.63
‑
4.48(m,2h),4.48
‑
4.36(m,3h),4.22(br d,j＝13.1hz,1h),3.98
‑
3.60(m,8h),3.58
‑
3.39(m,4h),3.19(t,j＝6.3hz,2h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0582]
实例6
[0583]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0584][0585]
根据以下方案制备标题化合物：
[0586][0587]
步骤1：7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑
3,6
‑
二甲酸o6
‑
叔丁基o3
‑
甲酯(化合物6b)的制备
[0588]
向3
‑
溴
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6a，3.2g，10.2mmol)在甲醇(50.0ml)中的溶液中加入1,3
‑
双(二苯基膦基)丙烷(1.7g,4.1mmol)、三乙胺(7.1ml,51.1mmol)和乙酸钯(ii)(0.9mg,4.0mmol)。将混合物用氮气吹扫三次。然后将反应混合物在一氧化碳(2280mmhg)下于100℃搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。利用色谱柱纯化残余物，以得到化合物6b(2.6g)，其为淡黄色固体。lcms(m h)

：293.
[0589]
步骤2：3
‑
(羟基甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6c)的制备
[0590]
在0℃向7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑
3,6
‑
二甲酸o6
‑
叔丁基o3
‑
甲酯(化合物6b，2.5g，8.5mmol)在dcm(30.0ml)中的溶液中加入dibal
‑
h(17.0ml,17.0mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用酒石酸钾钠水溶液淬灭，并且用dcm萃取。将合并的有机
层用盐水洗涤，干燥并且浓缩。利用色谱柱纯化残余物，以得到化合物6c(1.1g)，其为黄色固体。lcms(m h)

：265，1h nmr(400mhz，氯仿
‑
d)δppm：8.38(s,1h),7.46(s,1h),5.30(s,1h),4.71(s,2h),4.60(s,2h),3.75(t,j＝5.9hz,2h),2.99(br t,j＝5.7hz,2h),1.50(s,9h)。
[0591]
步骤3：3
‑
(甲基磺酰氧基甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6d)的制备
[0592]
将3
‑
(羟基甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6c，200mg，757μmol)、dipea(396μl,2270μmol)和甲磺酸酐(264mg,1510μmol)在dcm(10ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后将反应物用dcm稀释，用水、k2co3(1n水溶液)和盐水洗涤，将有机层干燥并且浓缩，以得到化合物6d，其为淡黄色油状物(200mg)。lcms(m h)

：343.
[0593]
步骤4：3
‑
[[(4r,9as)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6e)的制备
[0594]
将3
‑
(甲基磺酰氧基甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6d，111mg，325μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，50mg，163μmol)和k2co3(67mg,488μmol)在mecn(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后浓缩反应物，利用制备型hplc纯化残余物，以得到化合物6e，其为淡黄色固体(15mg)。lcms(m h)

：554.
[0595]
步骤5：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例6)的制备
[0596]
将3
‑
[[(4r,9as)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]甲基]
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物6e，15mg，27μmol)在含1m hcl的ea(2ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后浓缩反应物，以得到实例6，其为橙色固体(15mg)。lcms(m h)

：454.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(d,j＝3.8hz,1h),8.94
‑
8.83(m,2h),8.55(s,1h),8.28(d,j＝7.9hz,1h),7.82(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),4.68(s,2h),4.21
‑
3.95(m,4h),3.94
‑
3.86(m,1h),3.80
‑
3.65(m,4h),3.54
‑
3.46(m,2h),3.45
‑
3.35(m,5h),3.13
‑
3.00(m,1h),2.86
‑
2.75(m,1h),1.54(d,j＝6.5hz,3h)。
[0597]
实例7
[0598]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0599][0600]
根据以下方案制备标题化合物：
[0601][0602]
步骤1：5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(4
‑
溴苯基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物7b)的制备
[0603]
将1
‑
溴
‑4‑
(2
‑
溴乙基)苯(化合物7a，51.5mg，195μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，40mg，130μmol)和k2co3(54mg,390μmol)在mecn(3ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并且浓缩，以得到化合物7b，其为淡黄色固体(60mg)，lcms(m h)

：491.
[0604]
步骤2：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例7)的制备
[0605]
实例7的制备类似于实例3，但使用5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(4
‑
溴苯基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物7b)代替化合物3b。获得实例7，其为橙色固体(58mg)。lcms(m h)

：496，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.12(dd,j＝1.5,4.6hz,1h),8.96(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.34(d,j＝8.1hz,1h),7.88(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),7.08(d,j＝8.7hz,2h),4.48
‑
4.36(m,1h),4.26(br d,j＝13.2hz,1h),4.14
‑
3.94(m,3h),3.88
‑
3.75(m,3h),3.72
‑
3.62(m,2h),3.59
‑
3.48(m,4h),3.48
‑
3.38(m,8h),3.22
‑
3.09(m,2h),1.58(d,j＝6.4hz,3h)。
[0606]
实例8
[0607]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0608]
[0609]
实例8的制备类似于实例3，但使用中间体c代替中间体a并且使用2
‑
溴
‑5‑
(溴甲基)吡啶代替化合物3a。获得实例8，其为橙色固体(17mg)。lcms(m h)

：483，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.09(dd,j＝1.4,4.5hz,1h),8.87(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.37
‑
8.24(m,3h),7.82(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.49(dd,j＝8.7,14.3hz,2h),4.43
‑
4.11(m,4h),4.09
‑
4.03(m,4h),3.99
‑
3.86(m,1h),3.80
‑
3.66(m,4h),3.58
‑
3.47(m,6h),3.45
‑
3.38(m,3h),1.55(d,j＝6.48hz,3h)。
[0610]
实例9
[0611]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0612][0613]
实例9的制备类似于实例2，但使用中间体c代替中间体a并且使用化合物4a代替化合物2a。获得实例9，其为橙色固体(65mg)。lcms(m h)

：425，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.84(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.1hz,1h),7.78(dd,j＝4.4,8.6hz,1h),7.54
‑
7.40(m,2h),7.21(dd,j＝7.8,14.4hz,2h),4.73(s,2h),4.66(s,2h),4.16(br t,j＝10.9hz,1h),4.10
‑
3.96(m,2h),3.86
‑
3.74(m,2h),3.62
‑
3.53(m,2h),3.51
‑
3.37(m,4h),3.28
‑
3.19(m,1h),1.58(d,j＝6.48hz,3h)。
[0614]
实例10
[0615]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0616][0617]
实例10的制备类似于实例1，但使用中间体c代替中间体a并且使用6
‑
(溴甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯代替化合物1b。获得实例10，其为淡黄色固体(46mg)。lcms(m h)

：453，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.07(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.81(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.78(dd,j＝4.4,8.6hz,1h),7.60
‑
7.55(m,2h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),4.59
‑
4.46(m,2h),4.43(s,2h),4.36
‑
4.26(m,1h),4.17(br d,j＝13.3hz,1h),3.94
‑
3.67(m,6h),3.65
‑
3.48(m,4h),3.44
‑
3.35(m,
2h),3.26
‑
3.17(m,2h),1.53(d,j＝6.4hz,3h)。
[0618]
实例11
[0619]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0620][0621]
根据以下方案制备标题化合物：
[0622][0623]
步骤1：2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙醇(化合物11b)的制备
[0624]
将2
‑
(6
‑
氯吡啶
‑3‑
基)乙酸(化合物11a，4g，23mmol)在硼烷
‑
四氢呋喃络合物(47ml,47mmol)中的混合物在rt搅拌1小时。将反应用meoh淬灭后，浓缩混合物并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物11b，其为无色油状物(4g)，lcms(m h)

：158.
[0625]
步骤2：2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基甲磺酸酯(化合物11c)的制备
[0626]
在rt向2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙醇(化合物11b，4.0g，25.4mmol)和dipea(13.3ml,76.1mmol)在dcm(50.0ml)中的混合物中缓慢加入甲磺酸酐(6.6g,38.1mmol)。将反应混合物在rt搅拌15分钟后，将其用nahco3稀释并且用etoac萃取。将有机层干燥并且浓缩，以得到化合物11c，其为浅棕色油状物(5.0g)，lcms(m h)

：236.
[0627]
步骤3：5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11d)的制备
[0628]
将2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基甲磺酸酯(化合物11c，173mg，732μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，150mg，488μmol)和碳酸钾(202mg,1460μmol)在mecn(10ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。然后浓
缩反应物，并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物11d，其为淡黄色固体(150mg)，lcms(m h)

：447.
[0629]
步骤4：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11e)的制备
[0630]
将5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11d，60mg，134μmol)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(38mg,201μmol)、碳酸铯(131mg,403μmol)和ruphos pd g2(19mg,27μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在110℃搅拌16小时。然后浓缩反应物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到化合物11e，其为淡黄色粉末(35mg)，lcms(m h)

：597.
[0631]
步骤5：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例11)的制备
[0632]
将5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11e，35mg，59μmol)在含1m hcl的ea(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后浓缩反应物，并且将残余物冻干，以得到实例11，其为橙色固体(32mg)。lcms(m h)

：497.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.83(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.28(d,j＝7.9hz,1h),8.24
‑
8.11(m,2h),7.80(dd,j＝4.4,8.7hz,1h),7.52(d,j＝9.4hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),4.38
‑
4.24(m,1h),4.23
‑
4.12(m,1h),4.07
‑
3.95(m,6h),3.92
‑
3.81(m,1h),3.78
‑
3.63(m,3h),3.63
‑
3.47(m,8h),3.47
‑
3.38(m,2h),3.27
‑
3.19(m,2h),1.54(d,j＝6.5hz,3h)。
[0633]
实例12
[0634]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0635][0636]
实例12的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例12，其为橙色固体(34mg)。lcms(m h)

：527，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.82(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.1hz,1h),8.16(dd,j＝2.1,9.4hz,1h),8.07(d,j＝1.6hz,1h),7.79(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.24(d,j＝9.3hz,1h),4.36
‑
4.23(m,2h),4.21
‑
4.09(m,4h),4.05
‑
3.94(m,2h),3.91
‑
3.82(m,2h),3.81
‑
3.64(m,4h),3.63
‑
3.45(m,7h),3.43
‑
3.36(m,2h),3.26
‑
3.18(m,2h),1.54(d,j＝6.4hz,3h)。
[0637]
实例13
[0638]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0639][0640]
根据以下方案制备标题化合物：
[0641][0642]
实例13的制备类似于实例11，但使用化合物13a代替化合物11b并且使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例13，其为橙色固体(22mg)。lcms(m h)

：527，1hnmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.07(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.85(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),8.12(d,j＝2.7hz,1h),7.91
‑
7.86(m,1h),7.80(td,j＝4.1,8.5hz,2h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),4.31
‑
4.23(m,1h),4.17(br s,1h),4.04(br dd,j＝3.7,6.8hz,2h),3.96(dd,j＝5.5,11.1hz,1h),3.92
‑
3.82(m,2h),3.79
‑
3.65(m,4h),3.64
‑
3.59(m,1h),3.57
‑
3.46(m,5h),3.45
‑
3.35(m,7h),3.11
‑
2.98(m,1h),1.59
‑
1.46(m,3h)。
[0643]
实例15
[0644]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0645][0646]
实例15的制备类似于实例3，但使用中间体c代替中间体a，使用2
‑
溴
‑5‑
(溴甲基)吡啶代替化合物3a，并且使用1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例15，其为淡黄色固体(23mg)。lcms(m h)

：497，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.5,4.5hz,1h),8.86(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.36
‑
8.24(m,3h),7.82(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.51(d,j＝9.4hz,1h),7.49
‑
7.44(m,1h),4.50
‑
4.39(m,1h),4.35
‑
4.28(m,1h),4.25
‑
4.14(m,4h),3.97
‑
3.87(m,3h),3.87
‑
3.69(m,4h),3.61
‑
3.38(m,9h),2.40
‑
2.34(m,2h),1.55(d,j＝6.4hz,3h)。
[0647]
实例16
[0648]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,6
‑
萘啶
‑1‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0649][0650]
实例16的制备类似于实例2，但使用中间体d代替中间体a并且使用5
‑
氯
‑
3,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
萘啶
‑
2(1h)
‑
甲酸叔丁酯代替化合物2a。获得实例16，其为橙色固体(20mg)。lcms(m h)

：440，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.10(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.99(dd,j＝1.3,8.6hz,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),8.26(d,j＝5.9hz,1h),7.86(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.28(d,j＝5.9hz,1h),4.57(s,3h),4.09
‑
3.74(m,7h),3.67
‑
3.47(m,5h),3.28
‑
3.17(m,3h),1.85(br d,j＝4.9hz,3h)。
[0651]
实例17
[0652]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0653][0654]
实例17的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例17，其为橙色固体(8mg)。lcms(m h)

：515，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.28
‑
9.06(m,2h),8.42(d,j＝8.2hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,9.4hz,1h),8.14(d,j＝1.6hz,1h),8.02(dd,j＝4.9,8.6hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.26(d,j＝9.3hz,1h),5.73(t,j＝2.8hz,0.5h),5.60(t,j＝2.9hz,0.5h),4.64
‑
4.49(m,1h),4.44
‑
4.26(m,3h),4.24
‑
4.03(m,5h),3.97
‑
3.48(m,10h),3.32
‑
3.25(m,2h),1.61(d,j＝6.5hz,3h)。
[0655]
实例18
[0656]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0657][0658]
实例18的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例18，其为橙色固体(5mg)。lcms(m h)

：515，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.67(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.14(d,j＝7.9hz,1h),8.06(dd,j＝2.1,9.3hz,1h),7.98(d,j＝1.6hz,1h),7.65(dd,j＝4.4,8.6hz,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),7.15(d,j＝9.3hz,1h),5.55(br,0.5h),5.42(br,0.5h),4.32
‑
4.08(m,3h),4.07
‑
3.91(m,3h),3.89
‑
3.74(m,3h),3.71
‑
3.54(m,3h),3.50
‑
3.25(m,7h),3.14
‑
3.04(m,2h),1.38(d,j＝6.4hz,3h)。
[0659]
实例19
[0660]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0661][0662]
实例19的制备类似于实例11，但使用化合物13c代替化合物11d并且使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例19，其为橙色固体(48mg)。lcms(m h)

：515，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.11(dd,j＝1.5,4.5hz,1h),8.94(dd,j＝1.5,8.7hz,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),8.15(d,j＝2.8hz,1h),7.95
‑
7.78(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),5.65(br,0.5h),5.52(br,0.5h),4.40
‑
4.12(m,3h),4.11
‑
4.02(m,1h),4.02
‑
3.84(m,5h),3.84
‑
3.73(m,2h),3.68
‑
3.38(m,10h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0663]
实例20
[0664]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[5
‑
[(3s)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0665][0666]
实例20的制备类似于实例11，但使用化合物13c代替化合物11d并且使用(2s)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例20，其为橙色固体(37mg)。lcms(m h)

：511，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.10(d,j＝3.9hz,1h),8.92(br d,j＝8.4hz,1h),8.50(s,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),8.25
‑
8.19(m,1h),7.95(d,j＝9.0hz,1h),7.84(dd,j＝4.6,8.4hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),4.37
‑
4.24(m,1h),4.18
‑
4.06(m,3h),3.95
‑
3.70(m,5h),3.64
‑
3.35(m,12h),3.29
‑
3.20(m,1h),3.16
‑
3.06(m,1h),1.55(d,j＝6.2hz,3h),1.46(d,j＝6.5hz,3h)。
[0667]
实例21
[0668]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3s)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0669][0670]
根据以下方案制备标题化合物：
[0671][0672]
实例21的制备类似于实例11，但使用化合物21a代替化合物11b并且使用(2s)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例21，其为橙色固体(14mg)。lcms(m h)

：511，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.11(dd,j＝1.5,4.5hz,1h),8.95(dd,j＝1.5,8.7hz,1h),8.33(d,j＝8.1hz,1h),8.00(dd,j＝7.4,8.9hz,1h),7.86(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.29(d,j＝8.9hz,1h),7.10(d,j＝7.3hz,1h),4.70
‑
4.51(m,2h),4.49
‑
4.36(m,1h),4.29
‑
3.94(m,4h),3.87
‑
3.71(m,5h),3.69
‑
3.38(m,11h),1.57(d,j＝6.5hz,3h),1.47(d,j＝6.5hz,3h)。
[0673]
实例22
[0674]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0675][0676]
将5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11d，50mg，112μmol)、2
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷(12mg,112μmol)、碳酸铯(109mg,336μmol)和ruphos pd g2(16mg,22μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在110℃搅拌16小时。然后浓缩反应物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到实例22，其为淡黄色固体(13mg)。lcms(m h)

：523，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.03(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.66(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.20(d,j＝8.1hz,1h),7.96(d,j＝1.8hz,1h),7.78(dd,j＝2.0,9.0hz,1h),7.68(dd,j＝4.2,8.6hz,1h),7.31(d,j＝7.9hz,1h),6.69(d,j＝8.9hz,1h),4.64
‑
4.52(m,2h),4.44
‑
4.26(m,6h),3.71
‑
3.46(m,6h),3.26
‑
3.17(m,2h),3.10
‑
2.88(m,9h),2.84
‑
2.63(m,2h),1.28(br d,j＝6.1hz,3h)。
[0677]
实例24
[0678]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0679][0680]
实例24的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例24，其为橙色固体(17mg)。lcms(m h)

：527，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.07(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.80(dd,j＝1.5,8.5hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),8.15(dd,j＝2.1,9.3hz,1h),8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.78(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.23(d,j＝9.4hz,1h),4.41
‑
4.35(m,1h),4.28
‑
4.07(m,4h),4.02
‑
3.90(m,3h),3.89
‑
3.67(m,6h),3.65
‑
3.38(m,9h),3.25
‑
3.14(m,2h),1.52(d,j＝6.4hz,3h)。
[0681]
实例25
[0682]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0683][0684]
实例25的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3s,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例25，其为橙色固体(23mg)。lcms(m h)

：527，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.09(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.84(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),8.29(d,j＝8.1hz,1h),8.16(dd,j＝2.1,9.4hz,1h),8.08(d,j＝1.6hz,1h),7.81(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.47(d,j＝7.9hz,1h),7.24(d,j＝9.3hz,1h),4.40
‑
4.28(m,2h),4.23
‑
4.07(m,4h),4.02(br d,j＝13.8hz,2h),3.96
‑
3.81(m,2h),3.80
‑
3.68(m,4h),3.65
‑
3.50(m,7h),3.48
‑
3.37(m,2h),3.27
‑
3.18(m,2h),1.55(d,j＝6.4hz,3h)。
[0685]
实例26
[0686]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0687][0688]
实例26的制备类似于实例3，但使用5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(4
‑
溴苯基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物7b)代替化合物3b并且使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例26，其为棕色固体(27mg)。lcms(m h)

：526，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.01(dd,j＝1.4,4.6hz,1h),8.87(dd,j＝1.3,8.6hz,1h),8.23(d,j＝8.1hz,1h),7.78(dd,j＝4.6,8.6hz,1h),7.41(d,j＝8.2hz,1h),7.12(d,j＝8.6hz,2h),6.57(d,j＝8.7hz,2h),4.31(br d,j＝1.3hz,1h),4.14(br d,j＝13.0hz,1h),4.03
‑
3.85(m,4h),3.81
‑
3.63(m,5h),3.60
‑
3.48(m,3h),3.45
‑
3.29(m,8h),3.15(dd,j＝3.5,10.7hz,1h),3.06
‑
2.93(m,2h),1.47(d,j＝6.4hz,3h)。
[0689]
实例27
[0690]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0691][0692]
实例27的制备类似于实例3，但使用中间体c代替中间体a并且使用2
‑
溴
‑6‑
(溴甲基)吡啶代替化合物3a。获得实例27，其为浅棕色固体(20mg)。lcms(m h)

：483，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.12(dd,j＝1.5,4.6hz,1h),8.97(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),7.91
‑
7.77(m,2h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.11(d,j＝8.8hz,1h),7.02(d,j＝7.2hz,1h),4.63
‑
4.51(m,1h),4.47(s,2h),4.23
‑
4.12(m,1h),4.08
‑
3.97(m,5h),3.94
‑
3.70(m,6h),3.56
‑
3.37(m,7h),1.57(d,j＝6.5hz,3h)。
[0693]
实例28
[0694]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[4
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)苯基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0695][0696]
实例28的制备类似于实例3，但使用5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(4
‑
溴苯基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物7b)代替化合物3b并且使用5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑8‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例28，其为棕色固体(27mg)。lcms(m h)

：538，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.90(dd,j＝1.7,4.2hz,1h),8.52(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.06(d,j＝8.1hz,1h),7.56(dd,j＝4.2,8.6hz,1h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),6.43(d,j＝8.4hz,2h),3.90(d,j＝8.6hz,2h),3.86
‑
3.79(m,2h),3.62(d,j＝7.9hz,3h),3.54
‑
3.31(m,6h),3.28
‑
3.22(m,2h),3.18
‑
3.13(m,2h),3.11
‑
3.03(m,1h),2.99
‑
2.69(m,7h),2.49
‑
2.36(m,1h),1.10(d,j＝5.9hz,3h)。
[0697]
实例30
[0698]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0699][0700]
根据以下方案制备标题化合物：
[0701][0702]
步骤1：4
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物30b)的制备
[0703]
将2,4
‑
二氯嘧啶(化合物30a，100mg，671μmol)、k2co3(185mg,1340μmol)和哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(138mg,738μmol)在dmf(3ml)中的混合物在50℃搅拌2小时。然后将反应混合物用etoac(40ml)稀释并且用水洗涤。有机层经na2so4干燥并浓缩。利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物30b(100mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：299，lcms(m h 2)

：301.
[0704]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈的制备
[0705]
将4
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物30b，43mg，143μmol)、k2co3(36mg,260μmol)和5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，40mg，130μmol)在mecn(1ml)中的混合物在120℃搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并且利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(3ml)中并且用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理。将反应混合物在rt搅拌2小时后，将其浓缩，以得到实例30(60mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：470.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.99(dd,j＝1.3,4.5hz,1h),8.85(dd,j＝1.4,8.6hz,1h),8.21(d,j＝7.9hz,1h),7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.76(dd,j＝4.6,8.6hz,1h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),6.62(d,j＝7.6hz,1h),4.75
‑
4.62(m,2h),4.26
‑
4.13(m,2h),4.13
‑
4.04(m,1h),4.00(br d,j＝12.5hz,1h),3.95(br s,1h),3.90
‑
3.82(m,1h),3.82
‑
3.62(m,3h),3.59
‑
3.45(m,2h),3.45
‑
3.25(m,7h),1.48(d,j＝6.4hz,3h)。
[0706]
实例31
[0707]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0708][0709]
根据以下方案制备标题化合物：
[0710][0711]
步骤1：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物31b)的制备
[0712]
将2,4
‑
二氯
‑6‑
甲基嘧啶(化合物31a，29mg，179μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，50mg，163μmol)和et3n(16.5mg,163μmol)在乙醇(4ml)中的溶液在rt搅拌12小时。然后浓缩混合物并且利用快速柱色谱法进行纯化，以得到化合物31b(60mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：434，lcms(m h 2)

：436.
[0713]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例31)的制备
[0714]
向5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物31b，60mg，138μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(31mg,166μmol)和k2co3(38mg,277μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(11mg,14μmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中并且用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理。将反应混合物在rt搅拌2小时后，将其浓缩，以得到实例31(17mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：484.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.09(br d,j＝3.8hz,1h),8.90(br d,j＝8.1hz,1h),8.30(d,j＝7.7hz,1h),7.83(br dd,j＝4.2,8.1hz,1h),7.50(br d,j＝7.7hz,1h),6.68(s,1h),5.38
‑
5.22(m,1h),4.69
‑
4.54(m,1h),4.23
‑
4.06(m,6h),4.03
‑
3.83(m,3h),3.81
‑
3.74(m,1h),3.55
‑
3.37(m,7h),3.61
‑
3.36(m,1h),2.49(s,3h),1.59(br d,j＝5.9hz,3h)。
[0715]
实例32
[0716]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0717][0718]
根据以下方案制备标题化合物：
[0719][0720]
步骤1：4
‑
(4
‑
溴
‑2‑
吡啶基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物32b)的制备
[0721]
将哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(111mg,597μmol)、4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(化合物32a，70mg，398μmol)和k2co3(165mg,1.19mmol)在dmso(3ml)中的溶液在100℃搅拌过夜。混合物用etoac(40ml)稀释，并用水进行洗涤。有机层经na2so4干燥并浓缩。利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物32b(110mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：342，lcms(m h 2)

：344.
[0722]
步骤2：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑4‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物32)的制备
[0723]
向4
‑
(4
‑
溴
‑2‑
吡啶基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物32b，67mg，195μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，40mg，130μmol)和cs2co3(127mg,390μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(10mg,13μmol)。将反应混合物在100℃加热过夜后，将其浓缩。利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中并且用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理。将黄色悬浮液在rt搅拌2小时后，将其浓缩，以得到实例32(46mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：469.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.98(dd,j＝1.5,4.4hz,1h),8.80(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.19(d,j＝7.9hz,1h),7.76
‑
7.69(m,2h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),6.81(dd,j＝1.9,7.4hz,1h),6.48(d,j＝1.8hz,1h),4.63
‑
4.46(m,2h),4.05
‑
3.94(m,2h),3.85(br s,1h),3.82
‑
3.77(m,4h),3.71
‑
3.60(m,2h),3.58
‑
3.55(m,1h),3.46
‑
3.26(m,8h),1.47(d,j＝6.5hz,3h)。
[0724]
实例33
[0725]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0726][0727]
根据以下方案制备标题化合物：
[0728][0729]
步骤1：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物33a)的制备
[0730]
将2,4
‑
二氯嘧啶(化合物30a，27mg，179μmol)、k2co3(45mg,325μmol)和5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，50mg，163μmol)在dmf(3ml)中的混合物在50℃搅拌2小时，然后将反应物用etoac(40ml)稀释并且用水洗涤。有机层经na2so4干燥，并且浓缩，以得到化合物33a(70mg粗产物)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：420，lcms(m h 2)

：422.
[0731]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物33)的制备
[0732]
将5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物33a，68mg，162μmol)、k2co3(45mg,324μmol)和哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(36mg,194μmol)在mecn(1ml)中的悬浮液在120℃搅拌过夜，然后将其浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(2ml)中并且用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理。将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。浓缩反应混合物，以得到实例33(32mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：470.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.98(d,j＝3.9hz,1h),8.79(br d,j＝8.3hz,1h),8.19(d,j＝7.9hz,1h),7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.72(dd,j＝4.5,8.5hz,1h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),6.68(br d,j＝7.5hz,1h),5.31
‑
5.11(m,1h),4.59
‑
4.43(m,1h),4.00(br s,6h),3.84(br d,j＝2.8hz,2h),3.70
‑
3.61(m,2h),3.60
‑
3.52(m,2h),3.33(br s,6h),1.47(br d,j＝6.2hz,3h)。
[0733]
实例34
[0734]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0735][0736]
根据以下方案制备标题化合物：
[0737][0738]
步骤1：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(4
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物34a)的制备
[0739]
向5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，40mg，130μmol)在dmso(3ml)中的溶液中加入4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(化合物32a，28mg，156μmol)和k2co3(54mg,390μmol)。将反应混合物在120℃搅拌过夜，然后将反应混合物用etoac(40ml)稀释，用水洗涤，然后有机层经na2so4干燥并且浓缩。利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物34a(52mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：463，lcms(m h 2)

：465.
[0740]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例34)的制备
[0741]
向5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(4
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物34a，50mg，108μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(30mg,162μmol)和cs2co3(105mg,324μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(8mg,10μmol)。将反应混合物在100℃加热过夜后，将其过滤并且浓缩滤液。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，然后将其溶于二噁烷(5ml)中，并且用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理，然后将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。浓缩反应混合物，以得到实例34(13mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：469.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.06(dd,j＝1.7,4.3hz,1h),8.78(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.75(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),6.88(dd,j＝2.5,7.5hz,1h),6.57(d,j＝2.3hz,1h),4.50
‑
4.36(m,2h),4.13(br d,j＝12.0hz,2h),4.03
‑
3.97(m,4h),3.97
‑
3.91(m,1h),3.88
‑
3.74(m,3h),3.55(br d,j＝13.1hz,1h),3.45
‑
3.38(m,7h),1.59(d,j＝6.5hz,3h)。
[0742]
实例35
[0743]5‑
(8
‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈
[0744][0745]
根据以下方案制备标题化合物：
[0746][0747]
步骤1：8
‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物35b)的制备
[0748]
将5
‑
氟喹啉
‑8‑
甲腈(258mg,1.5mmol)、1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物35a，241mg，1mmol)和dipea(241mg,1mmol)在dmso(5ml)中的溶液在120℃搅拌过夜，然后将其用etoac(40ml)稀释，用水洗涤，并且经na2so4干燥。浓缩有机层并且利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物35b(390mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：394。
[0749]
步骤2：5
‑
(1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈(化合物35c)的制备
[0750]
向8
‑
(8
‑
氰基
‑5‑
喹啉基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物35b，390mg，1mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液中缓慢加入hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)。将黄色悬浮液在rt搅拌2小时并且浓缩。将残余物溶于meoh(4ml)中，加入几滴naome的meoh溶液，以将该体系调节为弱碱性，然后加入nahco3固体，并且将悬浮液在rt搅拌30分钟。将悬浮液过滤并且浓缩，以得到化合物35c(280mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：294。
[0751]
步骤3：5
‑
(8
‑
异吲哚啉
‑4‑
基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈(化合物35)的制备
[0752]
向5
‑
(1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈(化合物35c，50mg，170μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入4
‑
溴异吲哚啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(76mg,
256μmol)和tbuona(49mg,511μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入pd2(dba)3(16mg,17μmol)和binap(21mg,34μmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜后，将其浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中，然后用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理，将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。浓缩反应混合物，以得到实例35(25mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：411.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.94(dd,j＝1.7,4.3hz,1h),8.65(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),7.62(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.38
‑
7.30(m,2h),7.09(dd,j＝7.8,13.8hz,2h),4.60(s,2h),4.54(s,2h),4.04
‑
3.93(m,1h),3.70
‑
3.62(m,5h),3.54
‑
3.49(m,1h),3.48
‑
3.43(m,1h),3.41(br d,j＝3.7hz,1h),3.39
‑
3.32(m,1h),3.31
‑
3.25(m,1h),3.23(br d,j＝1.7hz,1h),3.07(dd,j＝11.0,13.3hz,1h)。
[0753]
实例36
[0754]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0755][0756]
标题化合物的制备类似于实例33，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例36(18mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：500.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.06(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.74(d,j＝8.4hz,1h),8.25(d,j＝7.9hz,1h),7.94(d,j＝7.6hz,1h),7.73(dd,j＝4.2,8.5hz,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),4.94(br s,2h),4.32
‑
4.19(m,1h),4.14
‑
3.96(m,5h),3.92
‑
3.64(m,6h),3.63
‑
3.58(m,1h),3.55
‑
3.35(m,6h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0757]
实例37
[0758]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0759][0760]
标题化合物的制备类似于实例30，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例37(24mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：
500.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(d,j＝4.4hz,1h),8.90
‑
8.82(m,1h),8.29(dd,j＝2.2,7.9hz,1h),7.92(d,j＝7.3hz,1h),7.85
‑
7.76(m,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),6.48(dd,j＝3.9,7.3hz,1h),4.86
‑
4.75(m,2h),4.29
‑
4.05(m,6h),4.05
‑
3.90(m,2h),3.87
‑
3.75(m,4h),3.72
‑
3.57(m,2h),3.51
‑
3.49(m,3h),3.48
‑
3.39(m,2h),1.59(d,j＝6.4hz,3h)。
[0761]
实例38
[0762]5‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0763][0764]
根据以下方案制备标题化合物：
[0765][0766]
步骤1：4
‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物38b)的制备
[0767]
向5
‑
溴
‑2‑
氟
‑4‑
甲基
‑
吡啶(化合物38a，190mg，1mmol)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(223mg,1.2mmol)和dipea(616mg,5mmol)在dmso(5ml)中的溶液在120℃搅拌过夜，然后用etoac(40ml)稀释。将有机层用水洗涤，经na2so4干燥，然后浓缩。利用快速色谱法纯化残余物，以得到化合物38b(282mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：356，lcms(m h 2)

：358.
[0768]
步骤2：5
‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物38)的制备
[0769]
向4
‑
(5
‑
溴
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物38b，63mg，177μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入5
‑
(1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)喹啉
‑8‑
甲腈(化合物35c，40mg，136μmol)和tbuona(26mg,273μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入pd2(dba)3(13mg,14μmol)和binap(17mg,27μmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜后，将其浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中，然后用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理，将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。浓缩反应混合物，
以得到实例38(4mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：469.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.4,4.3hz,1h),8.84(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.28(d,j＝7.9hz,1h),7.86(s,1h),7.80(dd,j＝4.4,8.6hz,1h),7.50
‑
7.44(m,2h),4.20
‑
4.10(m,1h),4.03
‑
3.96(m,4h),3.83
‑
3.74(m,5h),3.82
‑
3.73(m,1h),3.62(s,3h),3.53
‑
3.45(m,7h),3.30
‑
3.22(m,1h),2.61(s,3h)。
[0770]
实例39
[0771]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[4
‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0772][0773]
标题化合物的制备类似于实例30，但使用n
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例39(17mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：456.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.96(dd,j＝1.4,4.3hz,1h),8.71(br d,j＝8.6hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.67(dd,j＝4.3,8.4hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),6.18(d,j＝7.3hz,1h),4.72
‑
4.49(m,4h),4.31
‑
4.19(m,3h),4.09
‑
3.96(m,2h),3.90
‑
3.79(m,1h),3.73
‑
3.62(m,3h),3.56(s,1h),3.50(s,1h),3.47
‑
3.40(m,1h),3.36
‑
3.25(m,3h),1.46(d,j＝6.4hz,3h)。
[0774]
实例40
[0775]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(3s,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0776][0777]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
[(3s,4r)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例40(19mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：487.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.03(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.68(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.21(d,j＝8.1hz,1h),7.75
‑
7.62(m,2h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),6.82(dd,j＝2.4,7.6hz,1h),6.07(d,j＝2.3hz,1h),5.68
‑
5.45(m,1h),4.43
‑
4.19(m,3h),4.18
‑
4.11(m,1h),4.10
‑
3.88(m,2h),3.78
‑
3.57(m,4h),3.48
‑
3.37(m,1h),3.32
‑
3.22(m,2h),3.20
‑
3.01(m,3h),2.82
‑
2.69(m,1h),1.37(d,j＝6.4hz,3h)。
[0778]
实例41
[0779]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0780][0781]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例41(6mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：455.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.94(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.72
‑
8.64(m,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),7.67
‑
7.59(m,2h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),6.69(dd,j＝2.6,7.3hz,1h),5.99(d,j＝2.2hz,1h),4.57
‑
4.39(m,4h),4.27
‑
4.19(m,2h),4.01
‑
3.93(m,2h),3.89(br d,j＝3.3hz,1h),3.85
‑
3.73(m,2h),3.70
‑
3.53(m,4h),3.50(s,1h),3.36
‑
3.24(m,3h),1.46(d,j＝6.4hz,3h)。
[0782]
实例42
[0783]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0784][0785]
根据以下方案制备标题化合物：
[0786][0787]
向5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体d，50mg，163μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物42a，61mg，195μmol，cas：1251012
‑
16
‑
4，供应商：bepharm)和t
‑
buona(31mg,325μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入pd2(dba)3(15mg,16μmol)和binap(20mg,33μmol)。在110℃搅拌过夜后，浓缩反应混合物。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中，然后用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理，将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。。浓缩反应混合物，以得到实例42(4mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：440.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(d,j＝4.2hz,1h),8.78
‑
8.72(m,1h),8.59
‑
8.52(m,2h),8.14(d,j＝7.9hz,1h),7.66(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),4.53(s,2h),3.95
‑
3.88(m,1h),3.75
‑
3.62(m,5h),3.57
‑
3.48(m,8h),3.41
‑
3.31(m,3h),1.76(br d,j＝6.6hz,3h)。
[0788]
实例43
[0789]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5
‑
甲基
‑4‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0790][0791]
根据以下方案制备标题化合物：
[0792]
[0793]
步骤1：4
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物43b)的制备
[0794]
向2,4
‑
二氯
‑5‑
甲基
‑
嘧啶(化合物43a，53mg，322μmol)在ch3cn(3ml)中的溶液中加入哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(50mg,268μmol)和k2co3(74mg,537μmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜，然后将其浓缩。利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物43b(70mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：313，lcms(m h 2)

：315.
[0795]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5
‑
甲基
‑4‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例43)的制备
[0796]
向4
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物43b，56mg，179μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，50mg，163μmol)和k2co3(45mg,325μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(13mg,16μmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，将固体滤出并且浓缩滤液。利用制备型hplc纯化残余物(在通过tfa体系进行分离的过程中去除boc基团)，以得到实例43(20mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：484.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.91(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.57(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.09(d,j＝7.9hz,1h),7.80(s,1h),7.58(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,1h),4.72
‑
4.53(m,2h),3.85(br d,j＝12.2hz,1h),3.82
‑
3.75(m,4h),3.72
‑
3.54(m,4h),3.44
‑
3.31(m,1h),3.30
‑
3.23(m,4h),3.20
‑
2.94(m,4h),2.14(s,3h),1.37(d,j＝6.4hz,3h)。
[0797]
实例44
[0798]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0799][0800]
标题化合物的制备类似于实例42，但使用5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c)代替5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体d)。获得实例44(25mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：440.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.72(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),8.58(s,1h),8.55(s,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),7.66(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),4.53(s,2h),4.16(br t,j＝10.9hz,1h),3.98(br d,j＝11.4hz,1h),3.94
‑
3.86(m,1h),3.72
‑
3.63(m,2h),3.60
‑
3.40(m,7h),3.39
‑
3.32(m,4h),3.32
‑
3.25(m,1h),1.48(d,j＝6.5hz,3h)。
[0801]
实例45
[0802]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0803][0804]
标题化合物的制备类似于实例31，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例45(30mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：514.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.94(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.62(dd,j＝1.4,8.6hz,1h),8.13(d,j＝7.9hz,1h),7.62(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),6.51(s,1h),5.35
‑
5.05(m,1h),4.61
‑
4.41(m,1h),4.20
‑
4.09(m,1h),4.06
‑
3.59(m,12h),3.38(td,j＝1.6,3.2hz,4h),3.26(br s,2h),2.36(s,3h),1.45(br d,j＝6.4hz,3h)。
[0805]
实例46
[0806]5‑
[2
‑
[6
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0807][0808]
标题化合物的制备类似于实例38，但使用n
‑
[(6r)
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑6‑
基]氨基甲酸叔丁酯(目录号：pb97931，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例46(2mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：499.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.96(d,j＝3.4hz,1h),8.71(d,j＝7.7hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.70
‑
7.64(m,2h),7.37(s,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),4.25
‑
4.16(m,2h),4.12
‑
3.88(m,6h),3.85
‑
3.72(m,4h),3.70
‑
3.62(m,5h),3.50(s,2h),3.40
‑
3.25(m,4h),3.17
‑
3.08(m,1h),2.50(s,3h)。
[0809]
实例47
[0810]5‑
[反式
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0811][0812]
标题化合物的制备类似于实例2，但使用中间体b代替中间体a。获得实例47(3.9mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：439.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.04(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.78(br d,j＝8.2hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.73(dd,j＝4.3,8.7hz,1h),7.42(br d,j＝7.7hz,1h),7.39
‑
7.33(m,1h),7.25(br s,1h),7.09(d,j＝7.8hz,1h),4.39(s,3h),4.02(br s,1h),3.89
‑
3.34(m,9h),3.31
‑
2.94(m,5h),1.87(br s,3h)。
[0813]
实例53
[0814]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(6s)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0815][0816]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
[(6s)
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑6‑
基]氨基甲酸叔丁酯(目录号：pb97932，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例53(10mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：499.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.69(s,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),7.68
‑
7.63(m,2h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),6.75(dd,j＝2.1,7.6hz,1h),6.44(d,j＝1.8hz,1h),4.72
‑
4.63(m,1h),4.62
‑
4.53(m,1h),4.22
‑
4.14(m,1h),4.06
‑
3.94(m,4h),3.94
‑
3.85(m,3h),3.83
‑
3.63(m,6h),3.63
‑
3.56(m,1h),3.41
‑
3.24(m,4h),1.47(d,j＝6.4hz,3h)。
[0817]
实例54
[0818]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0819][0820]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
[(6r)
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑6‑
基]氨基甲酸叔丁酯(目录号：pb97931，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例54(10mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：499.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.74(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.71
‑
7.60(m,2h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),6.74(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),6.48(d,j＝1.3hz,1h),4.74(br d,j＝1.7hz,1h),4.53(br d,j＝14.5hz,1h),4.21
‑
4.13(m,1h),4.07
‑
3.91(m,5h),3.90
‑
3.87(m,1h),3.87
‑
3.80(m,2h),3.79
‑
3.73(m,2h),3.72(s,1h),3.66(br dd,j＝4.0,13.5hz,2h),3.62
‑
3.56(m,1h),3.41
‑
3.24(m,4h),1.47(d,j＝6.4hz,3h)。
[0821]
实例55
[0822]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0823][0824]
根据以下方案制备标题化合物：
[0825][0826]
步骤1：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物31b)的制备
[0827]
将2,4
‑
二氯
‑6‑
甲基嘧啶(化合物31a，117mg，716μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,
3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c，200mg，651μmol)和k2co3(269mg,1.95mmol)在dmf(3ml)中的溶液在50℃搅拌2小时，然后将反应混合物用etoac(40ml)稀释，并且用水洗涤。将有机层干燥并且浓缩，然后利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物31b(170mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：434，lcms(m h 2)

：436.
[0828]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(实例55)的制备
[0829]
向5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物31b，50mg，115μmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(26mg,138μmol)和k2co3(32mg,230μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(9mg,12μmol)。在110℃搅拌过夜后，浓缩反应混合物。利用制备型hplc纯化残余物，以得到偶联产物，将其溶于二噁烷(5ml)中，然后用hcl的二噁烷溶液(4m,2ml)进行处理，将黄色悬浮液在rt搅拌2小时。浓缩反应混合物，以得到实例55(10mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：484.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.95(dd,j＝1.5,4.3hz,1h),8.69(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.66(dd,j＝4.4,8.6hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),6.50(s,1h),4.52
‑
4.41(m,1h),4.40
‑
4.19(m,4h),3.97(br d,j＝11.5hz,2h),3.90
‑
3.60(m,4h),3.57
‑
3.44(m,2h),3.41
‑
3.25(m,3h),2.32(br s,3h),1.63(br s,3h),1.46(br d,j＝6.2hz,3h)。
[0830]
实例56
[0831]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0832][0833]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例56(6mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：469.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.90(td,j＝1.5,4.2hz,1h),8.57(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.09(dd,j＝1.0,7.9hz,1h),7.65
‑
7.54(m,2h),7.26(d,j＝7.9hz,1h),6.67(dd,j＝2.4,7.6hz,1h),5.88(d,j＝2.1hz,1h),4.38
‑
4.23(m,4h),4.20
‑
4.11(m,2h),3.81(br d,j＝12.3hz,1h),3.68
‑
3.34(m,5h),3.19
‑
3.01(m,3h),3.01
‑
2.86(m,1h),1.62(s,3h),1.40
‑
1.30(m,3h)。
[0834]
实例57
[0835]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0836][0837]
标题化合物的制备类似于实例3，但使用中间体c代替中间体a并且使用3
‑
溴
‑5‑
(溴甲基)吡啶代替化合物3a。获得实例57，其为黄色泡沫状物(20mg)。lcms(m h)

：483，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.15
‑
9.06(m,1h),8.99
‑
8.88(m,1h),8.57(d,j＝2.4hz,1h),8.46(br s,1h),8.42(s,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),7.93
‑
7.80(m,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),4.31
‑
4.21(m,2h),3.91
‑
3.82(m,4h),3.80
‑
3.53(m,11h),3.51
‑
3.43(m,5h),1.55(d,j＝6.5hz,3h)。
[0838]
实例58
[0839]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑2‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0840][0841]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用化合物21c代替化合物11d并且使用(2r)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例58，其为橙色固体(11mg)。lcms(m h)

：511，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.08(dd,j＝1.5,4.4hz,1h),8.88
‑
8.78(m,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.88(br t,j＝7.1hz,1h),7.79(dd,j＝4.3,8.7hz,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.14(br d,j＝8.7hz,1h),6.99(d,j＝7.0hz,1h),4.66
‑
4.47(m,2h),4.24
‑
4.08(m,2h),4.03
‑
3.78(m,3h),3.78
‑
3.63(m,5h),3.62
‑
3.48(m,4h),3.47
‑
3.37(m,6h),3.26
‑
3.17(m,1h),1.52(d,j＝6.1hz,3h),1.44(d,j＝6.6hz,3h)。
[0842]
实例59
[0843]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0844][0845]
标题化合物的制备类似于实例3，但使用5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物11d)代替化合物3b，使用5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑8‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例59，其为淡黄色固体(36mg)。lcms(m h)

：539，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.99(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.64(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.16(d,j＝8.1hz,1h),7.92(d,j＝2.0hz,1h),7.66(dd,j＝4.2,8.6hz,1h),7.51(dd,j＝2.2,8.6hz,1h),7.25(d,j＝8.1hz,1h),6.46(d,j＝8.7hz,1h),3.96(d,j＝8.9hz,2h),3.81(d,j＝8.7hz,2h),3.74
‑
3.65(m,2h),3.48
‑
3.37(m,3h),3.14
‑
3.07(m,1h),3.01(s,2h),2.97(br d,j＝11.0hz,1h),2.90
‑
2.70(m,8h),2.66
‑
2.54(m,2h),2.33(br t,j＝6.6hz,2h),2.04(br t,j＝10.5hz,1h),1.19(d,j＝5.9hz,3h)。
[0846]
实例60
[0847]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(2
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0848][0849]
根据以下方案制备标题化合物：
[0850]
[0851]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用化合物60a代替化合物11a。获得实例60，其为黄色固体(47mg)。lcms(m h)

：497，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.99(dd,j＝1.6,4.6hz,1h),8.83(dd,j＝1.6,8.7hz,1h),8.27
‑
8.13(m,2h),7.75(dd,j＝4.6,8.6hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝9.4hz,1h),4.37
‑
4.15(m,3h),4.12
‑
4.03(m,1h),4.02
‑
3.93(m,4h),3.89
‑
3.78(m,1h),3.73
‑
3.61(m,4h),3.54
‑
3.44(m,2h),3.43
‑
3.32(m,7h),2.76
‑
2.65(m,3h),1.45(d,j＝6.4hz,3h)。
[0852]
实例61
[0853]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0854][0855]
标题化合物的制备类似于实例1，但使用中间体g代替中间体a。获得实例61，其为橙色固体(165mg)。lcms(m h)

：454，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.89(d,j＝8.7hz,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),7.83(d,j＝8.6hz,1h),7.61
‑
7.55(m,2h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),4.68
‑
4.49(m,2h),4.45(s,2h),4.43
‑
4.34(m,1h),4.22(br d,j＝13.1hz,1h),3.95(br d,j＝2.6hz,1h),3.91
‑
3.58(m,7h),3.54(t,j＝6.3hz,2h),3.51
‑
3.41(m,2h),3.18(t,j＝6.4hz,2h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0856]
实例62
[0857]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0858][0859]
根据以下方案制备标题化合物：
[0860][0861]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体c。获得实例62，其为橙色固体(86mg)。lcms(m h)

：528，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.93(d,j＝8.7hz,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),8.16(dd,j＝2.0,9.4hz,1h),8.11
‑
8.07(m,1h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.24(d,j＝9.4hz,1h),4.45(br t,j＝11.1hz,1h),4.38
‑
4.31(m,1h),4.26(br d,j＝12.7hz,1h),4.19
‑
4.05(m,5h),4.03
‑
3.95(m,1h),3.90
‑
3.59(m,9h),3.56
‑
3.44(m,5h),3.25(t,j＝7.9hz,2h),1.58(d,j＝6.5hz,3h)。
[0862]
实例63
[0863]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0864][0865]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体c。获得实例63，其为橙色固体(60mg)。lcms(m h)

：516，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.03(d,j＝8.7hz,1h),8.37(d,j＝8.1hz,1h),8.19(dd,j＝2.1,9.4hz,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),7.93(d,j＝8.6hz,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝9.4hz,1h),5.71(t,j＝2.9hz,0.5h),5.58(t,j＝
3.1hz,0.5h),4.50(br t,j＝11.2hz,1h),4.41
‑
4.23(m,3h),4.22
‑
3.98(m,5h),3.96
‑
3.41(m,10h),3.27(t,j＝8.0hz,2h),1.59(d,j＝6.4hz,3h)。
[0866]
实例64
[0867]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0868][0869]
标题化合物的制备类似于实例22，但使用化合物62a代替中间体11d。获得实例64，其为淡黄色固体(70mg)。lcms(m h)

：524，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.52(d,j＝8.7hz,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.6hz,1h),7.37(dd,j＝2.3,8.6hz,1h),7.13(d,j＝8.1hz,1h),6.29(d,j＝8.4hz,1h),3.94(s,4h),3.36(s,4h),3.34
‑
3.25(m,2h),3.19
‑
3.10(m,1h),3.04
‑
2.93(m,1h),2.85(br d,j＝11.0hz,1h),2.75
‑
2.57(m,6h),2.52
‑
2.43(m,2h),2.31
‑
2.16(m,5h),1.91(br t,j＝10.5hz,1h),1.07(d,j＝6.0hz,3h)。
[0870]
实例65
[0871]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0872][0873]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例65，其为淡黄色固体(40mg)。lcms(m h)

：497，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.99(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.64(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.16(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝1.8hz,1h),7.66(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.50(dd,j＝2.3,8.6hz,1h),7.25(d,j＝8.1hz,1h),6.44(d,j＝8.6hz,1h),3.93
‑
3.81(m,4h),3.49
‑
3.37(m,2h),3.29(br d,j＝2.7hz,1h),3.16
‑
3.07(m,1h),2.97(br d,j＝11.0hz,1h),2.88
‑
2.68(m,6h),2.65
‑
2.54(m,2h),2.41
‑
2.27(m,
2h),2.04(t,j＝10.5hz,1h),1.54(s,3h),1.18(d,j＝6.0hz,3h)。
[0874]
实例66
[0875]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0876][0877]
根据以下方案制备标题化合物：
[0878][0879]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用化合物7a代替化合物11c，并且使用中间体f代替中间体c。获得实例66，其为黄色固体(55mg)。lcms(m h)

：533，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.08(d,j＝3.5hz,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),6.68(dd,j＝3.9,8.3hz,3h),4.25
‑
4.10(m,2h),3.99(br d,j＝11.6hz,3h),3.94
‑
3.84(m,4h),3.78
‑
3.54(m,5h),3.52
‑
3.38(m,8h),3.27(dd,j＝3.5,10.8hz,1h),3.17
‑
3.04(m,2h),1.53(d,j＝6.4hz,3h)。
[0880]
实例67
[0881]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0882][0883]
根据以下方案制备标题化合物：
[0884][0885]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体f代替中间体c。获得实例67，其为黄色固体(55mg)。lcms(m h)

：534，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.09
‑
8.00(m,1h),7.98
‑
7.92(m,2h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),7.12(d,j＝9.3hz,1h),6.56(d,j＝7.9hz,1h),4.27
‑
4.16(m,1h),4.06
‑
3.90(m,5h),3.89
‑
3.71(m,5h),3.68
‑
3.62(m,1h),3.60
‑
3.34(m,9h),3.33
‑
3.25(m,2h),3.14
‑
2.99(m,2h),1.41(d,j＝6.4hz,3h)。
[0886]
实例68
[0887]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[4
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]苯基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0888][0889]
根据以下方案制备标题化合物：
[0890][0891]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用化合物7a代替化合物11c，并且使用中间体e代替中间体c。获得实例68，其为橙色固体(70mg)。lcms(m h)

：515，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.11(d,j＝2.4hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),6.79(d,j＝7.9hz,1h),6.69(d,j＝8.6hz,2h),4.34
‑
3.98(m,7h),3.94
‑
3.76(m,4h),3.70
‑
3.59(m,3h),3.58
‑
3.42(m,8h),3.31
‑
3.22(m,1h),3.17
‑
3.07(m,2h),1.59(d,j＝6.5hz,3h)。
[0892]
实例69
[0893]4‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0894][0895]
标题化合物的制备类似于实例1，但使用中间体e代替中间体a。获得实例69，其为橙色固体(8mg)。lcms(m h)

：460，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：7.92(d,j＝3.7hz,1h),7.45
‑
7.34(m,3h),7.28(d,j＝8.1hz,1h),6.49(d,j＝7.9hz,1h),4.32(s,2h),4.21(br s,2h),3.77
‑
3.57(m,3h),3.50
‑
3.37(m,5h),3.15
‑
2.82(m,8h),1.27(br d,j＝6.2hz,3h)。
[0896]
实例70
[0897]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑5‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0898][0899]
标题化合物的制备类似于实例1，但使用中间体c代替中间体a并且使用5
‑
(溴甲基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1h)
‑
甲酸叔丁酯(cas：2031269
‑
14
‑
2，目录号：pb98143，pharmablock)代替化合物1b。获得实例70，其为橙色泡沫状物(10mg)。lcms(m h)

：453，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.23
‑
9.13(m,1h),9.11
‑
9.04(m,1h),8.40(d,j＝8.1hz,1h),8.01
‑
7.91(m,1h),7.75
‑
7.65(m,1h),7.57(d,j＝8.1hz,1h),7.49
‑
7.35(m,2h),4.73
‑
4.52(m,3h),4.44(s,2h),4.08
‑
3.89(m,4h),3.87
‑
3.50(m,9h),3.47
‑
3.39(m,2h),1.60(d,j＝6.4hz,3h)
[0900]
实例71
[0901]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
(1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑8‑
基甲基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0902][0903]
标题化合物的制备类似于实例1，但使用中间体c代替中间体a并且使用8
‑
(溴甲
基)
‑
3,4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1h)
‑
甲酸叔丁酯(cas：2268818
‑
17
‑
1，目录号：pb98142，pharmablock)代替化合物1b。获得实例71，其为橙色泡沫状物(18mg)。lcms(m h)

：453，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.13
‑
9.01(m,1h),8.87
‑
8.71(m,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),7.91
‑
7.66(m,1h),7.52
‑
7.27(m,4h),4.79
‑
4.59(m,2h),4.29
‑
3.83(m,5h),3.81
‑
3.34(m,11h),3.19(br t,j＝6.4hz,2h),1.53(d,j＝6.5hz,3h)。
[0904]
实例72
[0905]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
(异吲哚啉
‑4‑
基甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0906][0907]
标题化合物的制备类似于实例1，但使用中间体c代替中间体a并且使用4
‑
(溴甲基)异吲哚啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(cas：1123176
‑
01
‑
1，目录号：pb98141，pharmablock)代替化合物1b。获得实例72，其为橙色泡沫状物(20mg)。lcms(m h)

：439，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.14
‑
9.05(m,1h),8.94
‑
8.81(m,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),7.88
‑
7.75(m,1h),7.62(br d,j＝6.0hz,1h),7.57
‑
7.51(m,2h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),4.98(br d,j＝8.6hz,2h),4.70(s,2h),4.43
‑
4.26(m,3h),4.13(br d,j＝12.0hz,1h),4.00
‑
3.88(m,1h),3.82
‑
3.56(m,6h),3.48
‑
3.36(m,3h),1.55(d,j＝6.5hz,3h)。
[0908]
实例73
[0909]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0910][0911]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用4
‑
溴
‑2‑
氟
‑6‑
甲基吡啶代替4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例73(35mg)，其为黄色泡沫状物。lcms(m h)

：
483.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.88(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.54(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.05(d,j＝8.1hz,1h),7.55(dd,j＝4.2,8.6hz,1h),7.16(d,j＝8.1hz,1h),6.12(d,j＝1.7hz,1h),5.48(d,j＝2.0hz,1h),3.81(br d,j＝11.7hz,1h),3.77
‑
3.69(m,3h),3.64(d,j＝7.8hz,2h),3.46
‑
3.38(m,1h),3.37
‑
3.25(m,2h),2.89
‑
2.61(m,5h),2.51(s,1h),2.18(s,4h),1.38(s,3h),1.11(d,j＝6.1hz,3h)。
[0912]
实例74
[0913]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0914][0915]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用中间体f代替中间体c，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例74，其为淡黄色固体(14mg)。lcms(m h)

：504，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：7.88(d,j＝3.7hz,1h),7.79(d,j＝1.8hz,1h),7.37(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),7.31(d,j＝7.9hz,1h),6.38(d,j＝7.9hz,1h),6.31(d,j＝8.6hz,1h),3.83
‑
3.73(m,2h),3.71
‑
3.63(m,2h),3.52
‑
3.34(m,2h),3.17
‑
3.09(m,1h),2.95(br dd,j＝1.7,11.0hz,1h),2.84(br d,j＝11.0hz,1h),2.72
‑
2.57(m,4h),2.56
‑
2.37(m,4h),2.25
‑
2.05(m,2h),1.91(t,j＝10.8hz,1h),1.41(s,3h),1.06(d,j＝6.2hz,3h)。
[0916]
实例75
[0917]4‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
甲腈
[0918]
[0919]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体f代替中间体c。
[0920]
获得实例74，其为淡黄色固体(21mg)。lcms(m h)

：522，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.00(d,j＝3.5hz,1h),7.93(d,j＝2.1hz,1h),7.49(dd,j＝2.3,8.7hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),6.50(d,j＝8.2hz,2h),5.22
‑
5.16(m,0.5h),5.05(t,j＝3.1hz,0.5h),3.89
‑
3.77(m,2h),3.74
‑
3.67(m,1h),3.65
‑
3.49(m,3h),3.27(br d,j＝11.0hz,1h),3.18(t,j＝9.6hz,1h),3.12
‑
3.05(m,1h),2.97(br d,j＝11.0hz,1h),2.84
‑
2.69(m,4h),2.67
‑
2.52(m,4h),2.40
‑
2.18(m,2h),2.03(t,j＝10.8hz,1h),1.18(d,j＝6.2hz,3h)。
[0921]
实例76
[0922]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0923][0924]
根据以下方案制备标题化合物：
[0925][0926]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用化合物60d代替化合物11d，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例76，其为淡黄色固体(25mg)。lcms(m h)

：497，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.02(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.67(dd,j＝1.6,8.6hz,1h),8.20(d,j＝7.9hz,1h),7.94(d,j＝9.0hz,1h),7.68(dd,j＝4.3,8.6hz,1h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),6.73(d,j＝8.9hz,1h),4.48(dd,j＝2.5,10.3hz,2h),4.40
‑
4.29(m,2h),3.95
‑
3.84(m,1h),3.83
‑
3.58(m,6h),3.28
‑
3.06(m,5h),2.78
‑
2.68(m,1h),2.63(s,3h),2.48(br t,j＝11.6hz,1h),1.74(s,3h),1.45(d,j＝6.4hz,3h)。
[0927]
实例77
[0928]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0929][0930]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用(4ar,7ar)
‑
3,4a,5,6,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1932337
‑
68
‑
2，目录号：pbxa8123，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体c。获得实例77，其为淡黄色固体(44mg)。lcms(m h)

：540，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.65(d,j＝8.7hz,1h),8.16(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.48(dd,j＝2.3,8.6hz,1h),7.25(d,j＝8.1hz,1h),6.48(d,j＝8.7hz,1h),3.99(dd,j＝2.4,11.9hz,1h),3.84
‑
3.71(m,3h),3.69
‑
3.61(m,1h),3.47
‑
3.36(m,3h),3.26
‑
3.08(m,3h),3.04
‑
2.94(m,4h),2.88
‑
2.67(m,6h),2.64
‑
2.54(m,2h),2.40
‑
2.29(m,2h),2.11
‑
2.00(m,1h),1.19(d,j＝6.0hz,3h)。
[0931]
实例78
[0932]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0933][0934]
实例78的制备类似于实例3，但使用中间体g代替中间体a并且使用2
‑
溴
‑5‑
(溴甲基)吡啶代替化合物3a。获得实例78，其为淡黄色固体(15mg)。lcms(m h)

：484，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.61(d,j＝8.7hz,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),8.06(d,j＝2.2hz,1h),7.68
‑
7.55(m,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),3.58
‑
3.45(m,6h),3.44
‑
3.39(m,1h),3.29
‑
3.23(m,2h),3.00
‑
2.92(m,5h),2.88
‑
2.64(m,5h),2.37
‑
2.21(m,2h),2.00(br t,j＝10.3hz,1h),1.17(d,j＝6.0hz,3h)。
[0935]
实例79
[0936]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0937][0938]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用中间体g代替中间体c，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例79，其为淡黄色固体(27mg)。lcms(m h)

：498，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.61(d,j＝8.6hz,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.24(d,j＝8.3hz,1h),3.95
‑
3.85(m,2h),3.84
‑
3.75(m,2h),3.48
‑
3.38(m,3h),3.30
‑
3.22(m,2h),2.92(br d,j＝8.9hz,1h),2.88
‑
2.69(m,5h),2.46(s,3h),2.34
‑
2.22(m,2h),2.07
‑
1.95(m,1h),1.52(s,3h),1.17(d,j＝6.1hz,3h)。
[0939]
实例80
[0940]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0941][0942]
根据以下方案制备标题化合物：
[0943][0944]
步骤1：5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物80b)的制备
[0945]
将5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g，500mg，1.6mmol)、6
‑
氯
‑3‑
(氯甲基)
‑2‑
甲基吡啶(428mg,2.4mmol)和k2co3(672mg,4.9mmol)在mecn(10ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。然后浓缩反应物，利用硅胶纯化残余物，以得到化合物80b，其为淡黄色固体，500mg。lcms(m h)

：448.
[0946]
步骤2：5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(实例80)的制备
[0947]
将5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物80b，80mg，179μmol)、2
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷(30mg,268μmol)、cs2co3(116mg,357μmol)和ruphos pd g2(13.9mg,17.9μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后浓缩反应物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到实例80，其为淡黄色粉末，30mg。lcms(m h)

：524，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.61(d,j＝8.6hz,1h),8.14(d,j＝7.9hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.23(d,j＝8.3hz,1h),4.06(s,4h),3.48(s,4h),3.46
‑
3.38(m,3h),3.31
‑
3.22(m,2h),2.96
‑
2.87(m,1h),2.84
‑
2.68(m,5h),2.45(s,3h),2.36(s,3h),2.32
‑
2.23(m,2h),2.05
‑
1.93(m,1h),1.17(d,j＝6.1hz,3h)。
[0948]
实例81
[0949]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0950][0951]
根据以下方案制备标题化合物：
[0952][0953]
将5
‑
[(4r,9as)
‑8‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物80b，80mg，179μmol)、(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(53.6mg,268μmol)、cs2co3(116mg,357μmol)和ruphos pd g2(14mg,18μmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在120℃搅拌16小时。浓缩反应物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到化合物81a(40mg)，其为淡黄色固体。然后将化合物81a(40mg,65.4μmol)用含1m hcl的ea(3ml)进行处理，并且在rt搅拌16小时。浓缩反应混合物，以得到实例81(32mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：512，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.90(d,j＝8.6hz,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),8.21(d,j＝9.3hz,1h),7.84(d,j＝8.6hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.07(d,j＝9.4hz,1h),4.40
‑
4.22(m,3h),4.19
‑
4.10
(m,1h),4.03
‑
3.89(m,4h),3.87
‑
3.82(m,1h),3.82
‑
3.70(m,4h),3.65
‑
3.52(m,2h),3.51
‑
3.35(m,3h),2.80(s,3h),2.50
‑
2.42(m,2h),1.66(s,3h),1.56(d,j＝6.5hz,3h)。
[0954]
实例82
[0955]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[[(3s,4r)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0956][0957]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用(3s,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯。获得实例82，其为橙色固体，32mg。lcms(m h)

：516，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.88(d,j＝8.7hz,1h),8.30(d,j＝8.1hz,1h),8.24(d,j＝9.2hz,1h),7.83(d,j＝8.7hz,1h),7.48(d,j＝7.9hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,1h),5.57(t,j＝2.9hz,0.5h),5.44(t,j＝2.9hz,0.5h),5.19
‑
5.01(m,1h),4.36
‑
4.17(m,3h),4.13(br d,j＝11.9hz,1h),4.01
‑
3.83(m,3h),3.82
‑
3.60(m,5h),3.58
‑
3.37(m,5h),3.27
‑
3.21(m,1h),2.79(s,3h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0958]
实例83
[0959]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
(9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑3‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0960][0961]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用9
‑
氧杂
‑
3,7
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑3‑
甲酸叔丁酯(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯。获得实例83，其为橙色固体，12mg。lcms(m h)

：540，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.84(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝7.9hz,2h),7.80(d,j＝8.6hz,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.34(d,j＝9.2hz,1h),4.41(br s,2h),4.30(br d,j＝12.8hz,2h),4.16
‑
3.98(m,4h),3.94
‑
3.82(m,1h),3.81
‑
3.63(m,7h),3.61
‑
3.38(m,8h),2.84(s,3h),1.54(d,j＝6.4hz,3h)。
[0962]
实例84
[0963]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0964][0965]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体c。获得实例84，其为橙色固体，50mg。lcms(m h)

：512，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.85(d,j＝8.7hz,1h),8.28(d,j＝8.1hz,1h),8.19
‑
8.11(m,1h),8.07(s,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),7.21(d,j＝9.4hz,1h),4.44
‑
4.31(m,1h),4.22(br d,j＝13.3hz,1h),4.06(br t,j＝10.9hz,2h),3.98
‑
3.83(m,4h),3.81
‑
3.71(m,4h),3.69
‑
3.54(m,4h),3.54
‑
3.38(m,2h),3.27
‑
3.17(m,2h),2.55
‑
2.38(m,2h),1.67(s,3h),1.56(d,j＝6.4hz,3h)。
[0966]
实例85
[0967]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
[(2s)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0968][0969]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用(3s)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用化合物60d代替化合物11d。获得实例85，其为淡黄色固体，5mg。lcms(m h)

：511，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.01
‑
8.94(m,1h),8.69
‑
8.56(m,1h),8.14(d,j＝7.9hz,1h),7.71
‑
7.59(m,1h),7.41(d,j＝8.6hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.53(d,j＝8.6hz,1h),4.45(br d,j＝4.8hz,1h),3.99
‑
3.88(m,1h),3.55
‑
3.38(m,5h),3.32
‑
3.21(m,1h),3.12
‑
2.86(m,6h),2.85
‑
2.67(m,7h),2.37
‑
2.23(m,2h),2.04
‑
1.93(m,1h),1.20
‑
1.13(m,6h)。
[0970]
实例86
[0971]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[[2
‑
甲基
‑6‑
[(3r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[0972][0973]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用(2r)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用化合物60d代替化合物11d。获得实例86，其为淡黄色固体，15mg。lcms(m h)

：511,1h nmr(400mhz,methanol
‑
d4)δppm 9.02
‑
8.91(m,1h),8.67
‑
8.54(m,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),7.68
‑
7.56(m,1h),7.42(d,j＝8.6hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.59(d,j＝8.4hz,1h),4.23
‑
4.04(m,2h),3.54
‑
3.36(m,3h),3.32
‑
3.21(m,2h),3.10
‑
3.02(m,1h),2.98
‑
2.66(m,9h),2.51
‑
2.38(m,4h),2.37
‑
2.20(m,2h),2.00(t,j＝10.2hz,1h),1.18
‑
1.15(m,6h)。
[0974]
实例87
[0975]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(4
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0976][0977]
根据以下方案制备标题化合物：
[0978][0979]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用化合物87a代替化合物11c并且使用中间体g代替中间体c。获得实例87，其为橙色固体，27mg。lcms(m h)

：498，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.98(d,j＝8.6hz,1h),8.34(d,j＝8.1hz,1h),8.24(s,1h),7.89(d,j＝8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.44(s,1h),4.31
‑
4.09(m,4h),4.08
‑
4.02(m,4h),3.98
‑
3.90(m,1h),3.77(br d,j＝12.7hz,2h),3.67(br d,j＝9.7hz,2h),3.59
‑
3.36(m,8h),3.22
‑
3.09(m,1h),2.66(s,3h),1.56(j＝6.5hz,3h)。
[0980]
实例88
[0981]5‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(3
‑
甲基
‑6‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)甲基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0982][0983]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用6
‑
氯
‑2‑
(氯甲基)
‑3‑
甲基
‑
吡啶代替化合物11c并且使用中间体g代替中间体c。获得实例88，其为橙色固体，16mg。lcms(m h)

：498，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.94(d,j＝8.7hz,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),7.84(d,j＝8.6hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),4.69
‑
4.57(m,1h),4.53(d,j＝2.1hz,2h),4.17(br d,j＝12.5hz,1h),4.09
‑
4.03(m,1h),
4.00
‑
3.89(m,5h),3.89
‑
3.67(m,5h),3.59
‑
3.39(m,7h),2.32(s,3h),1.57(d,j＝6.5hz,3h)。
[0984]
实例89
[0985]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[2
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0986][0987]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
吡啶基)乙酸代替化合物11a，使用中间体g代替中间体c，并且使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例89，其为橙色固体，60mg。lcms(m h)

：516，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.93(d,j＝8.6hz,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),8.01(d,j＝6.6hz,1h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.35(s,1h),7.18
‑
7.11(m,1h),5.71(br s,0.5h),5.58(t,j＝3.1hz,0.5h),4.45(br t,j＝11.2hz,1h),4.39
‑
4.16(m,4h),4.15
‑
4.04(m,3h),4.03
‑
3.94(m,1h),3.89
‑
3.63(m,8h),3.57
‑
3.37(m,4h),1.58(d,j＝6.4hz,3h)。
[0988]
实例90
[0989]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0990][0991]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例90，其为浅色固体,15mg。lcms(m h)

：510，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.17(d,j＝7.9hz,1h),7.83(d,j＝8.9hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),4.59(d,j＝6.2hz,2h),4.20
‑
4.02(m,4h),3.95(br s,2h),3.83
‑
3.73(m,1h),3.66
‑
3.50(m,3h),3.48
‑
3.33(m,3h),3.17
‑
2.97(m,3h),2.96
‑
2.83(m,2h),2.70
‑
2.57(m,4h),2.01
‑
1.94(m,1h),1.36(d,j＝6.4hz,3h)。
[0992]
实例91
[0993]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲
基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0994][0995]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
甲酸叔丁酯代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯。获得实例91，其为橙色固体，15mg。lcms(m h)

：524，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.80(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),8.17(d,j＝9.2hz,1h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝9.0hz,1h),4.38
‑
4.25(m,4h),4.17
‑
3.93(m,4h),3.91
‑
3.79(m,1h),3.76
‑
3.61(m,4h),3.56
‑
3.34(m,4h),3.29
‑
3.08(m,2h),3.01
‑
2.84(m,1h),2.77(s,3h),2.28
‑
2.09(m,4h),1.53(d,j＝6.4hz,3h)。
[0996]
实例92
[0997]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[0998][0999]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯。获得实例92，其为浅棕色固体，15mg。lcms(m h)

：510，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.88(d,j＝8.6hz,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),8.21(d,j＝9.4hz,1h),7.83(d,j＝8.7hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.15(br d,j＝9.0hz,1h),5.30(br s,1h),4.74(s,1h),4.39
‑
4.08(m,4h),4.04
‑
3.86(m,3h),3.82
‑
3.60(m,5h),3.58
‑
3.36(m,5h),3.30
‑
3.15(m,1h),2.79(s,3h),2.47
‑
2.37(m,1h),2.31
‑
2.21(m,1h),1.55(d,j＝6.4hz,3h)。
[1000]
实例93
[1001]4‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑5‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮
[1002][1003]
根据以下方案制备标题化合物：
[1004][1005]
步骤1：4
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(5
‑
溴
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物93a)的制备
[1006]
将4
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(中间体l，150mg，479μmol)、5
‑
溴
‑2‑
氟
‑3‑
甲基吡啶(136mg,718μmol)和dipea(309mg,2.39mmol)在nmp(5ml)中的混合物在180℃搅拌16小时。然后将反应物用ea稀释，用水和盐水洗涤，将有机层干燥并且浓缩。利用硅胶纯化残余物，以得到化合物93a，其为浅棕色泡沫状物，100mg。lcms(m h)

：483.
[1007]
步骤2：4
‑
[6
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑5‑
甲基
‑3‑
吡啶基]哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物93b)的制备
[1008]
将4
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
(5
‑
溴
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(化合物93a，100mg，207μmol)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(57.8mg,310μmol)、cs2co3(135mg,414μmol)和ruphos pd g2(16.1mg,20.7μmol)
在二噁烷(5ml)中的混合物在115℃搅拌16小时。然后浓缩反应物并且利用hplc纯化残余物，以得到化合物93b，其为淡黄色固体，30mg。lcms(m h)

：589.
[1009]
步骤3：4
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑5‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(实例93)的制备
[1010]
将4
‑
[6
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑5‑
甲基
‑3‑
吡啶基]哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(化合物93b，15mg，25.5μmol)在含1m hcl的ea(2ml)中的混合物在rt搅拌16小时，然后浓缩反应物，以得到实例93，其为黄色固体，14mg。lcms(m h)

：489，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.74
‑
8.66(m,1h),8.44
‑
8.37(m,1h),8.14(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝2.9hz,1h),7.45
‑
7.35(m,1h),6.34(s,1h),4.25
‑
4.15(m,1h),4.08(br d,j＝12.3hz,1h),4.01
‑
3.87(m,3h),3.87
‑
3.77(m,6h),3.69
‑
3.59(m,5h),3.56
‑
3.41(m,5h),3.40
‑
3.33(m,2h),2.55(s,3h),1.59(d,j＝6.5hz,3h)。
[1011]
实例94
[1012]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1013][1014]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯并且使用化合物87b代替化合物80b。获得实例94，其为橙色固体，33mg。lcms(m h)

：510，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.94(d,j＝8.6hz,1h),8.33(d,j＝8.1hz,1h),8.13(br s,1h),7.87(d,j＝8.7hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.23(br s,1h),5.19(s,1h),4.74(s,1h),4.27
‑
4.02(m,4h),3.99
‑
3.84(m,3h),3.81
‑
3.70(m,2h),3.69
‑
3.56(m,3h),3.54
‑
3.36(m,5h),3.12
‑
2.97(m,1h),2.66(s,3h),2.46
‑
2.38(m,1h),2.31
‑
2.20(m,1h),1.56(d,j＝6.5hz,3h)。
[1015]
实例95
[1016]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1017][1018]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体l。获得实例95，其为深棕色固体，8mg。lcms(m h)

：496，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.80(d,j＝8.7hz,1h),8.25(d,j＝8.1hz,1h),7.81
‑
7.70(m,2h),7.62(d,j＝3.1hz,1h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),4.83(s,1h),4.60(s,1h),4.31
‑
4.15(m,1h),4.07(br d,j＝12.3hz,1h),4.01
‑
3.94(m,1h),3.84
‑
3.66(m,6h),3.63
‑
3.35(m,7h),2.52(s,3h),2.36
‑
2.23(m,1h),2.13(br d,j＝11.5hz,1h),1.57(d,j＝6.5hz,3h)。
[1019]
实例96
[1020]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1021][1022]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体l。获得实例96，其为深棕色固体，14mg。lcms(m h)

：514，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.86(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝8.6hz,1h),7.71(d,j＝2.8hz,1h),7.52(d,j＝2.9hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),4.35
‑
4.19(m,2h),4.16
‑
4.02(m,2h),4.02
‑
3.93(m,1h),3.87
‑
3.72(m,6h),3.70
‑
3.56(m,3h),3.55
‑
3.36(m,7h),2.53(s,3h),1.58(d,j＝6.5hz,3h)。
[1023]
实例97
[1024]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1025][1026]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体l。获得实例97，其为浅棕色固体，5mg。lcms(m h)

：498,1h nmr(400mhz,methanol
‑
d4)δppm 8.79(d,j＝8.6hz,1h),8.25(d,j＝7.9hz,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.69(d,j＝2.7hz,1h),7.51(d,j＝3.1hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),4.28
‑
4.16(m,1h),4.12
‑
4.04(m,1h),4.02
‑
3.92(m,1h),3.83
‑
3.69(m,6h),3.67
‑
3.36(m,7h),2.53(s,3h),2.34(br d,j＝7.9hz,2h),1.65
‑
1.51(m,6h)。
[1027]
实例98
[1028]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基]甲基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1029][1030]
标题化合物的制备类似于实例81，但使用(4ar,7ar)
‑
3,4a,5,6,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1932337
‑
68
‑
2，目录号：pbxa8123，供应商：pharmablock)代替(r)
‑
(3
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯。获得实例98，其为淡黄色固体，30mg。lcms(m h)

：540，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.58(d,j＝8.6hz,1h),8.12(d,j＝7.9hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,1h),7.37(d,j＝8.6hz,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),6.26(d,j＝8.4hz,1h),4.05
‑
3.92(m,1h),3.84
‑
3.69(m,3h),3.68
‑
3.55(m,1h),3.49
‑
3.36(m,3h),3.28
‑
3.06(m,4h),3.05
‑
2.88(m,4h),2.85
‑
2.67(m,5h),2.44(s,3h),2.35
‑
2.20(m,2h),1.97(t,j＝10.0hz,1h),1.15(d,j＝6.1hz,3h)。
[1031]
实例99
[1032]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1033][1034]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体l。获得实例99，其为橙色固体，5mg。lcms(m h)

：514,1h nmr(400mhz,methanol
‑
d4)δppm 8.79(d,j＝8.6hz,1h),8.25(d,j＝7.9hz,1h),7.77
‑
7.66(m,2h),7.54(d,j＝2.9hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),4.27
‑
4.16(m,2h),4.14
‑
4.04(m,1h),4.04
‑
3.94(m,2h),3.94
‑
3.86(m,1h),3.83
‑
3.70(m,6h),3.61
‑
3.35(m,9h),2.53(s,3h),1.57(d,j＝6.4hz,3h)。
[1035]
实例100
[1036]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1037][1038]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用(4ar,7ar)
‑
3,4a,5,6,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1932337
‑
68
‑
2，目录号：pbxa8123，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯并且使用中间体g代替中间体l。获得实例100，其为橙色固体，5mg。lcms(m h)

：526,1h nmr(400mhz,methanol
‑
d4)δppm 8.75(d,j＝8.6hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.72(d,j＝8.6hz,1h),7.61(d,j＝2.7hz,1h),7.52(d,j＝2.9hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),4.32
‑
4.11(m,3h),4.10
‑
3.92(m,3h),3.90
‑
3.60(m,8h),3.58
‑
3.35(m,8h),2.51(s,3h),1.56(d,j＝6.5hz,3h)。
[1039]
实例101
[1040]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1041][1042]
标题化合物的制备类似于实例93，但使用n
‑
(2
‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，使用中间体g代替中间体l，并且使用tfa/dcm(1:2)代替含1m hcl的ea。获得实例101，其为淡黄色固体，30mg。lcms(m h)

：510，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.72(d,j＝8.7hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.71(d,j＝8.7hz,1h),7.47
‑
7.35(m,2h),7.07(d,j＝2.6hz,1h),4.11(br s,1h),4.06
‑
3.99(m,3h),3.92(s,3h),3.82
‑
3.71(m,3h),3.66
‑
3.53(m,2h),3.46
‑
3.37(m,2h),3.31
‑
3.21(m,3h),2.75
‑
2.65(m,2h),2.49
‑
2.36(m,5h),1.53(d,j＝6.5hz,3h)。
[1043]
实例102
[1044]5‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1045][1046]
根据以下方案制备标题化合物：
[1047][1048]
步骤1：6
‑
[(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑2‑
氘代
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑5‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
甲酸(化合物102a)的制备
[1049]
将5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g，100mg，324μmol)、6
‑
氟
‑5‑
甲基烟酸(101mg,648μmol)和dipea(210mg,1.62mmol)在dmso(5ml)中的混合物在120℃搅拌16小时，然后利用快速制备型hplc
(含tfa的水、mecn)纯化反应物，以得到化合物102a，其为淡黄色固体，100mg，lcms(m h)

：444.
[1050]
步骤2：5
‑
[(4r,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(实例102)的制备
[1051]
将6
‑
[(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑2‑
氘代
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑5‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
甲酸(化合物102a，100mg，225μmol)、2
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷(50.6mg,451μmol)、hatu(103mg,271μmol)和dipea(87.4mg,676μmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt搅拌1小时，然后将反应物用ea稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥并且浓缩，利用制备型hplc纯化残余物，以得到实例102，其为淡黄色固体，45mg。lcms(m h)

：538，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.62(d,j＝8.6hz,1h),8.35(d,j＝2.1hz,1h),8.11(d,j＝8.1hz,1h),7.74(d,j＝1.7hz,1h),7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),4.48(br s,2h),4.21(br s,2h),3.74
‑
3.64(m,1h),3.58(br d,j＝12.1hz,1h),3.49
‑
3.39(m,6h),3.35(br d,j＝11.4hz,1h),3.15
‑
3.01(m,1h),2.94
‑
2.74(m,5h),2.44
‑
2.36(m,1h),2.34(s,3h),2.31(s,3h),1.19(d,j＝5.6hz,3h)。
[1052]
实例103
[1053]5‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1054][1055]
标题化合物的制备类似于实例102，但使用中间体k代替中间体g。获得实例103，其为淡黄色固体，35mg。lcms(m h)

：538，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.73(d,j＝8.6hz,1h),8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),7.78
‑
7.72(m,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.27(d,j＝8.1hz,1h),4.49(br s,2h),4.22(br s,2h),3.69
‑
3.54(m,2h),3.48(s,4h),3.44
‑
3.32(m,5h),3.16
‑
2.97(m,2h),2.86
‑
2.72(m,3h),2.36(s,3h),2.34(s,3h),1.46(d,j＝6.5hz,3h)。
[1056]
实例105
[1057]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[(3r)
‑3‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[1058][1059]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用n
‑
[(3r)
‑3‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例105(20mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：483.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.06(dd,j＝1.6,4.3hz,1h),8.77(dd,j＝1.7,8.6hz,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),7.78
‑
7.72(m,2h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),6.83(dd,j＝2.2,7.6hz,1h),6.19(d,j＝2.2hz,1h),4.68
‑
4.52(m,2h),4.15
‑
4.02(m,2h),3.95
‑
3.83(m,4h),3.82
‑
3.64(m,4h),3.48
‑
3.35(m,4h),2.45
‑
2.36(m,2h),1.64(s,3h),1.58(d,j＝6.5hz,3h)。
[1060]
实例106
[1061]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2r)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1062][1063]
标题化合物的制备类似于实例2，但使用5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)代替5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a)，并且使用(2r)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1312566
‑
00
‑
9，程序见专利wo 2014041007 a1 20140320)代替5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a)。获得实例106(11mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：470.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.71(d,j＝8.6hz,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.27
‑
7.21(m,3h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),4.38(dd,j＝2.3,10.5hz,1h),3.95(dd,j＝2.4,11.6hz,1h),3.73(dt,j＝3.2,11.4hz,1h),3.62(br t,j＝12.8hz,2h),3.44(br d,j＝11.4hz,1h),3.34(br d,j＝2.6hz,2h),3.30
‑
3.25(m,2h),3.03
‑
2.79(m,6h),2.78
‑
2.66(m,2h),2.51(br,1h),1.43(d,j＝6.5hz,3h)。
[1064]
实例107
[1065]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2s)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1066][1067]
标题化合物的制备类似于实例2，但使用5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)代替5
‑
[顺式
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体a)，并且使用(2s)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1131220
‑
37
‑
5，程序见专利wo 2014041007 a1 20140320)代替5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a)。获得实例107(10mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：470.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.83(d,j＝8.4hz,1h),8.26(d,j＝7.9hz,1h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.38(br d,j＝8.7hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),4.8
‑
4.8(m,1h),4.4
‑
4.3(m,1h),4.24(dd,j＝3.3,13.2hz,1h),4.1
‑
3.9(m,4h),3.9
‑
3.6(m,6h),3.5
‑
3.4(m,2h),3.3
‑
3.2(m,1h),3.2
‑
3.1(m,2h),2.98(br,1h),1.82(d,j＝6.8hz,3h)。
[1068]
实例108
[1069]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1070][1071]
根据以下方案制备标题化合物：
[1072][1073]
步骤1：5
‑
[(4s,9ar)
‑8‑
(5
‑
溴
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物108b)的制备
[1074]
将5
‑
溴
‑2‑
氟
‑3‑
甲基吡啶(化合物108a，462mg，2.43mmol)、5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k，500mg，1.62mmol)和dipea(1.1g,8.1mmol)在nmp(6ml)中的溶液在185℃搅拌20小时，然后将反应物用etoac(40ml)稀释，并且用水洗涤。将有机层干燥并且浓缩，利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到化合物108b(640mg)，其为橙色油状物。lcms(m 1)

：478，lcms(m 3)

：480.
[1075]
步骤2：5
‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物108)的制备
[1076]
向5
‑
[(4s,9ar)
‑8‑
(5
‑
溴
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物108b，100mg，209μmol)在二噁烷(4ml)中的溶液中加入3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(83mg,418μmol)和tbuona(41mg,418μmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入tbuxphos pd g3(33mg,41.8μmol)。将反应混合物在110℃加热过夜后，将其过滤并且浓缩滤液。将残余物溶于dcm/tfa(4ml,1:1)中，在r.t.搅拌10min后，浓缩反应混合物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到实例108(11mg)，其为淡黄色泡沫状物。lcms(m h)

：496.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.79(d,j＝8.6hz,1h),8.24(d,j＝7.9hz,1h),7.80(d,j＝2.6hz,1h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.42(d,j＝8.2hz,1h),7.22(d,j＝2.8hz,1h),4.58(d,j＝6.4hz,2h),4.43
‑
4.30(m,1h),3.95
‑
3.90(m,2h),3.84
‑
3.78(m,2h),3.52
‑
3.43(m,8h),3.30
‑
3.24(m,2h),3.12
‑
3.03(m,2h),2.43(s,3h),2.05(br,1h),1.85(br,3h)。
[1077]
实例109
[1078]5‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[2
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1079][1080]
根据以下方案制备标题化合物：
[1081][1082]
步骤1：n
‑
[(3s,4s)
‑1‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物109a)的制备
[1083]
将2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基甲磺酸酯(化合物11c，288mg，1.1mmol))、n
‑
[(3s,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(216mg,1mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)在mecn(6ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。然后过滤混合物，将滤液浓缩，并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物109a，其为黄色油状物(278mg)，lcms(m)

：356，lcms(m 2)

：358.
[1084]
步骤2：n
‑
[(3s,4s)
‑1‑
[2
‑
[6
‑
[(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑2‑
氘代
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物109b)的制备
[1085]
将n
‑
[(3s,4s)
‑1‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物109a，90mg，253μmol)、5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g，60mg，195μmol)、碳酸铯(190mg,584
μmol)和ruphos pd g2(28mg,39μmol)在二噁烷(6ml)中的混合物在110℃搅拌过夜。然后浓缩反应物并且利用硅胶柱纯化残余物，以得到化合物109b，其为黄色油状物(65mg)，lcms(m h)

：628.
[1086]
步骤3：5
‑
[(4r,9ar)
‑8‑
[5
‑
[2
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(化合物109)的制备
[1087]
将n
‑
[(3s,4s)
‑1‑
[2
‑
[6
‑
[(4r,9ar)
‑2‑
(8
‑
氰基
‑2‑
氘代
‑5‑
喹啉基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物109b，65mg，104μmol)在含1m hcl的ea(5ml)中的混合物在rt搅拌16小时。然后浓缩反应物，并且将残余物冻干，以得到实例109，其为橙色固体(57mg)。lcms(m h)

：528.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.83(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝7.9hz,1h),8.23
‑
8.17(m,2h),7.78(d,j＝8.6hz,1h),7.57(d,j＝9.3hz,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),4.62(br dd,j＝11.3,12.3hz,2h),4.32(td,j＝2.7,5.2hz,1h),4.26
‑
4.03(m,4h),4.01
‑
3.62(m,10h),3.54
‑
3.40(m,5h),3.36
‑
3.34(m,1h),3.24
‑
3.16(m,2h),1.59(d,j＝6.4hz,3h)。
[1088]
实例110
[1089]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(6r)
‑6‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1090][1091]
标题化合物的制备类似于实例108，但使用n
‑
[(6r)
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑6‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物108c)。获得实例110(11mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：514.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.82(br d,j＝7.8hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.77(s,2h),7.73(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝8.1hz,1h),4.49
‑
4.35(m,1h),4.15
‑
4.04(m,3h),3.98(br dd,j＝2.1,14.1hz,2h),3.87(br d,j＝3.3hz,1h),3.85
‑
3.81(m,2h),3.80
‑
3.66(m,9h),3.62
‑
3.54(m,3h),2.49(s,3h),1.83(br,3h)。
[1092]
实例111
[1093]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1094][1095]
标题化合物的制备类似于实例108，但使用(1s,4s)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯代替3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(化合物108c)。获得实例111(11mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：496.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.17
‑
8.97(m,1h),8.32(d,j＝7.8hz,1h),7.88(br d,j＝1.7hz,1h),7.80(br s,1h),7.62(br s,1h),7.51(br d,j＝7.9hz,1h),4.86
‑
4.81(m,2h),4.60(br,1h),4.57
‑
4.45(m,1h),4.02(br d,j＝3.2hz,1h),3.92
‑
3.83(m,2h),3.83
‑
3.71(m,4h),3.67
‑
3.49(m,4h),3.42(br,2h),3.29
‑
3.24(m,1h),2.55(br,3h),2.32(br d,j＝10.9hz,1h),2.14(br d,j＝11.0hz,1h),1.83(br d,j＝5.6hz,3h)。
[1096]
实例112
[1097]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1098][1099]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用5
‑
溴
‑2‑
氟
‑
吡啶代替4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(化合物32a)，使用3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，并且使用5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)代替5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c)。获得实例112，其为橙色固体(90mg)。lcms(m h)

：496，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.79(d,j＝8.6hz,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),8.12(dd,j＝2.9,9.8hz,1h),7.75(d,j＝8.7hz,1h),7.71(d,j＝2.7hz,1h),7.46
‑
7.38(m,2h),4.40
‑
4.26(m,5h),4.09(br d,j＝12.6hz,3h),3.76(br d,j＝12.1hz,3h),3.61(br,4h),3.46
‑
3.36(m,1h),3.22
‑
3.03(m,2h),2.25
‑
2.17(m,2h),2.16
‑
2.09(m,2h),1.80(br,3h)。
[1100]
实例113
[1101]4‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)
‑2‑
吡啶基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮
[1102][1103]
标题化合物的制备类似于实例108，但使用2
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷代替3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯，并且使用4
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,8
‑
萘啶
‑2‑
酮(中间体m)代替5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)。获得实例113(15mg)，其为白色固体。lcms(m h)

：515.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.63(dd,j＝1.8,4.6hz,1h),8.30(dd,j＝1.8,8.0hz,1h),7.35(d,j＝2.8hz,1h),7.32(dd,j＝4.6,8.1hz,1h),6.80(d,j＝2.3hz,1h),6.16(s,1h),3.97(s,4h),3.91(s,4h),3.76(s,3h),3.37(br d,j＝11.1hz,2h),3.29
‑
3.21(m,2h),3.20
‑
3.08(m,3h),3.05
‑
2.94(m,2h),2.78(br d,j＝9.0hz,1h),2.75
‑
2.66(m,2h),2.64(s,3h),2.29(s,3h),1.41(d,j＝6.6hz,3h)。
[1104]
实例114
[1105]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1106][1107]
标题化合物的制备类似于实例108，但使用(4ar,7ar)
‑
3,4a,5,6,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
甲酸叔丁酯代替3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯。获得实例114(30mg)，其为橙色固体。lcms(m h)

：526.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：
9.07
‑
8.88(m,1h),8.28(d,j＝7.9hz,1h),7.81(br d,j＝8.6hz,1h),7.72(br,1h),7.61
‑
7.53(m,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),4.51(br t,j＝10.1hz,1h),4.33
‑
4.18(m,2h),4.06(dt,j＝2.7,12.7hz,2h),3.87(td,j＝8.0,19.7hz,4h),3.77(br d,j＝10.8hz,3h),3.73
‑
3.65(m,2h),3.65
‑
3.59(m,2h),3.58
‑
3.49(m,3h),3.49
‑
3.41(m,1h),3.41
‑
3.35(m,1h),3.25(br t,j＝12.1hz,1h),2.56(s,3h),1.86(d,j＝6.7hz,3h)。
[1108]
实例115
[1109]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1110][1111]
标题化合物的制备类似于实例32，但使用5
‑
溴
‑2‑
氟
‑
吡啶代替4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(化合物32a)，使用n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯，并且使用5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)代替5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(中间体c)。获得实例115，其为淡黄色泡沫状物(13mg)。lcms(m h)

：500，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.72(d,j＝8.6hz,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.41(dd,j＝2.9,9.2hz,1h),7.26(d,j＝8.1hz,1h),6.51(d,j＝9.2hz,1h),3.79
‑
3.72(m,2h),3.61(dd,j＝5.8,10.2hz,1h),3.52(td,j＝2.8,5.7hz,1h),3.46
‑
3.32(m,10h),3.29
‑
3.27(m,1h),3.24(dd,j＝3.2,10.1hz,1h),3.07
‑
2.97(m,1h),2.92
‑
2.81(m,2h),2.75(t,j＝10.8hz,1h),2.50(br t,j＝10.8hz,1h),1.44(d,j＝6.5hz,3h)。
[1112]
实例117
[1113]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[6
‑
[2
‑
[(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1114][1115]
标题化合物的制备类似于实例109，但使用n
‑
[(3r,4s)
‑4‑
氟吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯代替n
‑
[(3s,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯，使用2
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)乙基甲磺酸酯(化合物13b)代替2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基甲磺酸酯(化合物11c)，并且使用5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体k)代替5
‑
[(4r,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈(中间体g)。获得实例117，其为黄色固体(48mg)。lcms(m h)

：516，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.96(br d,j＝7.1hz,1h),8.27(d,j＝8.1hz,1h),8.18(dd,j＝2.1,9.4hz,1h),8.10(d,j＝1.8hz,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.25(d,j＝9.3hz,1h),5.73
‑
5.55(m,1h),4.61
‑
4.49(m,1h),4.40
‑
4.24(m,3h),4.21
‑
4.09(m,2h),4.03
‑
3.72(m,9h),3.68
‑
3.58(m,2h),3.48
‑
3.35(m,2h),3.27
‑
3.18(m,2h),1.67(br,3h)。
[1116]
实例118
[1117]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1118][1119]
标题化合物的制备类似于实例108，但使用n
‑
(3
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯代替3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]
‑
庚烷
‑6‑
甲酸叔丁酯。获得实例118(20mg)，其为淡黄色泡沫状物。lcms(m h)

：484.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.71
‑
8.62(m,1h),8.12(dd,j＝1.2,7.9hz,1h),7.67(d,j＝2.8hz,0.6h),7.61(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),7.39(d,j＝2.7hz,0.4h),7.30(dd,j＝2.4,7.9hz,1h),7.14(br,0.6h),6.83(br,0.4h),4.46(d,j＝6.4hz,1h),4.23(br,1h),3.93
‑
3.87(m,1h),3.84
‑
3.77(m,3h),3.73
‑
3.67(m,1h),3.65
‑
3.46(m,4h),3.44
‑
3.32(m,4h),2.97(td,j＝6.5,10.5hz,1h),2.31(s,1.8h),2.25(s,1.2h),1.99
‑
1.83(m,1.2h),1.72(br,3h),1.61
‑
1.49(m,1.8h)。
[1120]
实例121
[1121]5‑
[(4s,9ar)
‑4‑
甲基
‑8‑
(5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基)
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1122][1123]
实例121的制备与实例2相同，但使用中间体k代替中间体a，并且使用2
‑
氯
‑
7,8
‑
二氢
‑
5h
‑
1,6
‑
萘啶
‑6‑
甲酸叔丁酯代替5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a)。获得实例121，其为浅棕色固体(84mg)。lcms(m h)

：441，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.76(d,j＝8.7hz,1h),8.21(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),7.72(d,j＝8.7hz,1h),7.48(d,j＝8.6hz,1h),7.39(dd,j＝1.9,7.9hz,1h),6.91(br d,j＝8.8hz,1h),4.49(br,2h),4.30(s,2h),4.02
‑
3.81(m,2h),3.73
‑
3.62(m,2h),3.59(t,j＝6.5hz,2h),3.52
‑
3.36(m,4h),3.27
‑
3.12(m,2h),3.09(t,j＝6.4hz,2h),1.66(br,3h)。
[1124]
实例122
[1125]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[2
‑
[(3s,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]乙基]
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1126][1127]
实例122的制备与实例2相同，但使用中间体k代替中间体a，并且使用n
‑
[(3s,4s)
‑1‑
[2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)乙基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物122a)代替5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a)。获得实例122，其为浅棕色固体(64mg)。lcms(m h)

：528，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.76(d,j＝8.6hz,1h),8.21(d,j＝7.9hz,1h),8.08(d,j＝2.2hz,1h),7.71(d,j＝8.6hz,1h),7.63(dd,j＝2.1,8.7hz,1h),7.38(d,j＝7.9hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,1h),4.37(br t,j＝11.4hz,2h),4.01
‑
3.96(m,1h),3.95
‑
3.81(m,2h),3.74
‑
3.70(m,1h),3.66(br t,j＝12.0hz,2h),3.44(br d,j＝13.6hz,2h),3.41(s,4h),3.39
‑
3.34(m,2h),3.27
‑
3.11(m,3h),3.00
‑
2.87(m,4h),2.86
‑
2.79(m,2h),1.64(br d,j＝6.6hz,3h)。
[1128]
根据以下方案制备化合物122a：
[1129][1130]
向管中加入2
‑
(6
‑
氯吡啶
‑3‑
基)乙基甲磺酸酯(288mg,1.1mmol,eq:1.1)、n
‑
[(3s,4s)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(216mg,1mmol)、k2co3(276mg,2mmol)和乙腈(3ml)。将悬浮液加热到80℃16小时。过滤混合物；将滤液浓缩，以得到油状物。然后利用硅胶纯化该油状物，以得到化合物122a(278mg)，其为黄色油状物。lcms(m h)

：356.
[1131]
实例123
[1132]5‑
[(4s,9ar)
‑8‑
[5
‑
[[(3r,4r)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]甲基]
‑6‑
甲基
‑2‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]
‑2‑
氘代
‑
喹啉
‑8‑
甲腈
[1133][1134]
实例123的制备与实例2相同，但使用中间体k代替中间体a，并且使用n
‑
[(3r,4r)
‑1‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(化合物123a)代替5
‑
溴
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
异喹啉
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物2a)。获得实例123，其为浅棕色固体(82mg)。lcms(m h)

：528，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：8.64(d,j＝8.7hz,1h),8.08(dd,j＝2.1,7.9hz,1h),7.65(br d,j＝8.8hz,1h),7.62
‑
7.56(m,1h),7.29(d,j＝8.1hz,1h),6.83(br d,j＝8.7hz,1h),4.63
‑
4.40(m,2h),4.32(s,2h),4.12(br s,3h),3.90(br d,j＝5.1hz,1h),3.88
‑
3.69(m,2h),3.69
‑
3.53(m,4h),3.53
‑
3.35(m,5h),3.33(s,3h),3.20
‑
3.07(m,1h),2.45(s,3h),1.63(br d,j＝5.3hz,3h)。
[1135]
根据以下方案制备化合物123a：
[1136][1137]
向管中加入6
‑
氯
‑3‑
(氯甲基)
‑2‑
甲基吡啶(88mg,500μmol)、n
‑
[(3r,4r)
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(108mg,500μmol)、k2co3(138mg,1000μmol)和乙腈(3ml)。将悬浮液加热到86℃2小时。过滤混合物；将滤液浓缩，以得到油状物。然后利用硅胶纯化该油状物，以得到化合物123a(170mg)，其为淡黄色油状物。lcms(m h)

：356
[1138]
实例124
[1139]5‑
[(4r,9as)
‑8‑
[2
‑
[6
‑
[(4ar,7ar)
‑
3,4,4a,5,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
基]
‑3‑
吡啶基]乙基]
‑4‑
甲基
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[1140][1141]
标题化合物的制备类似于实例11，但使用(4ar,7ar)
‑
3,4a,5,6,7,7a
‑
六氢
‑
2h
‑
吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1932337
‑
68
‑
2，目录号：pbxa8123，供应商：pharmablock)代替哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯。获得实例124，其为淡黄色固体(60mg)。lcms(m h)

：539，1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.09(dd,j＝1.6,4.5hz,1h),8.90(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),8.15(dd,j＝2.1,9.4hz,1h),8.07(d,j＝1.7hz,1h),7.84(dd,j＝4.5,8.6hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),7.21(d,j＝9.3hz,1h),4.53
‑
4.37(m,1h),4.37
‑
4.20(m,3h),4.18
‑
3.94(m,6h),3.87
‑
3.35(m,14h),3.23(t,j＝8.1hz,2h),1.56(d,j＝6.5hz,3h)。
[1142]
实例125
[1143]5‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2r)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈
[1144][1145]
根据以下方案制备标题化合物：
[1146][1147]
步骤1：5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物125b)的制备
[1148]
将(6s,9ar)
‑6‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酸叔丁酯(化合物k
‑
3，751mg，2.94mmol)、5
‑
氟喹啉
‑8‑
甲腈(化合物125a，460mg，2.67mmol)和dipea(1.7g,13.4mmol)在dmso(10ml)中的溶液在130℃搅拌过夜，然后将反应物用etoac(40ml)稀释，并且用水洗涤。将有机层干燥并且浓缩，然后利用快速柱色谱法纯化残余物，以得到1.1g橙色油状物。将橙色油状物溶于dcm/tfa(8ml,1:1)中，并且在rt搅拌10min，然后浓缩反应混合物。将残余物溶于naoh(2n)中，然后用dcm/iproh(2:1)萃取，将有机相干燥并且浓缩，以得到化合物125b(700mg)，其为黄色固体。lcms(m h)

：308.
[1149]
步骤2：5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑8‑
[4
‑
[(2r)
‑
吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1h
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈的制备(实例125)
[1150]
向5
‑
[(4s,9as)
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈(化合物125b，180mg，586μmol)在二噁烷(6ml)中的溶液中加入(2r)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(cas：1312566
‑
00
‑
9，程序见专利wo 2014041007a1 20140320，240mg，703μmol)和cs2co3(572mg,1.76mmol)。将悬浮液用n2鼓泡5分钟，然后加入ruphos pd g2(46mg,58.6μmol)。将反应混合物在100℃加热过夜后，将其过滤并且浓缩滤液。将残余物溶于dcm/tfa(4ml,1:1)中，在r.t.搅拌10min后，浓缩反应混合物并且利用制备型hplc纯化残余物，以得到实例125(38mg)，其为黄色泡沫状物。lcms(m h)

：469.1h nmr(400mhz，甲醇
‑
d4)δppm：9.00
‑
8.93(m,1h),8.71(dd,j＝1.3,8.6hz,1h),8.14(dd,j＝1.4,8.0hz,1h),7.69
‑
7.61(m,1h),7.29
‑
7.20(m,3h),6.97(d,j＝8.6hz,2h),4.38(dd,j＝2.3,10.5hz,1h),4.03
‑
3.87(m,1h),3.73(dt,j＝3.2,11.4hz,1h),3.62(br t,j＝12.5hz,2h),3.44(br d,j＝11.5hz,1h),3.35(br s,2h),3.27(br s,2h),3.02
‑
2.80(m,6h),2.79
‑
2.65(m,2h),2.51(br t,j＝10.7hz,1h),1.43(d,j＝6.2hz,3h)。
[1151]
实例126
[1152]
为了确定式(i)和(ia)的化合物在hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
[1153]
hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
7细胞测定：
[1154]
稳定的hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
7细胞系购自invivogen(cat.#:hkb
‑
htlr7,san diego,california,usa)。这些细胞最初设计用于通过监测nf
‑
κb活化来研究人tlr7刺激。将seap(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个nf
‑
κb和ap
‑
1结合位点融合的ifn
‑
β最小启动子的控制下。通过用tlr7配体刺激hek
‑
blue htlr7细胞使nf
‑
κb和ap
‑
1活化以诱
导seap。因此，在配体(诸如r848(resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被tlr7拮抗剂降低。使用quanti
‑
blue
tm
试剂盒(cat.#:rep
‑
qb1,invivogen,san diego,ca,usa)在640nm波长下测定细胞培养上清液seap报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
[1155]
在含有4.5g/l葡萄糖、50u/ml青霉素、50mg/ml链霉素、100mg/ml normocin、2mm l
‑
谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的dulbecco's modified eagle培养基(dmem)的96孔板中以170μl的体积将hek293
‑
blue
‑
htlr7细胞以250,000～450,000个细胞/ml的密度孵育，在上述dmem中，在最终dmso存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μl供试化合物和10μl的20um r848，在37℃的co2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μl上清液与180μl quanti
‑
blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在620～655nm下读取吸光度。tlr7激活导致下游nf
‑
κb激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估tlr7拮抗剂。
[1156]
hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
8细胞测定：
[1157]
稳定的hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
8细胞系购自invivogen(cat.#:hkb
‑
htlr8,san diego,california,usa)。这些细胞最初设计用于通过监测nf
‑
κb活化来研究人tlr8刺激。将seap(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个nf
‑
κb和ap
‑
1结合位点融合的ifn
‑
β最小启动子的控制下。通过用tlr8配体刺激hek
‑
blue htlr8细胞使nf
‑
κb和ap
‑
1活化以诱导seap。因此，在配体(诸如r848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被tlr8拮抗剂降低。使用quanti
‑
blue
tm
试剂盒(cat.#:rep
‑
qb1,invivogen,san diego,ca,usa)在640nm波长下测定细胞培养上清液seap报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
[1158]
在含有4.5g/l葡萄糖、50u/ml青霉素、50mg/ml链霉素、100mg/ml normocin、2mm l
‑
谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的dulbecco's modified eagle培养基(dmem)的96孔板中以170μl的体积将hek293
‑
blue
‑
htlr8细胞以250,000～450,000个细胞/ml的密度孵育，在上述dmem中，在最终dmso存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μl供试化合物和10μl的60um r848，在37℃的co2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μl上清液与180μl quanti
‑
blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在620～655nm下读取吸光度。tlr8激活导致下游nf
‑
κb激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估tlr8拮抗剂。
[1159]
hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
9细胞测定：
[1160]
稳定的hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
9细胞系购自invivogen(cat.#:hkb
‑
htlr9,san diego,california,usa)。这些细胞最初设计用于通过监测nf
‑
κb活化来研究人tlr9刺激。将seap(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个nf
‑
κb和ap
‑
1结合位点融合的ifn
‑
β最小启动子的控制下。通过用tlr9配体刺激hek
‑
blue htlr9细胞使nf
‑
κb和ap
‑
1活化以诱导seap。因此，在配体(诸如odn2006(cat.#:tlrl
‑
2006
‑
1,invivogen,san diego,california,usa))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被tlr9拮抗剂降低。使用quanti
‑
blue
tm
试剂盒(cat.#:rep
‑
qb1,invivogen,san diego,california,usa)在640nm波长下测定细胞培养上清液seap报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
[1161]
hek293
‑
blue
‑
htlr9细胞以250,000～450,000细胞/ml的密度以170μl的体积，在
96孔板中在含有4.5g/l葡萄糖、50u/ml青霉素、50mg/ml链霉素、100mg/ml normocin、2mm l
‑
谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的dulbecco's modified eagle培养基(dmem)中孵育,其中在1％的最终的dmso存在下于连续稀释液中添加20μl测试化合物和10μl的20μm odn2006的以上dmem溶液，在37℃的co2培养箱中孵育20小时。然后将每个孔中的20μl上清液与180μl quanti
‑
blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在620～655nm处读取吸光度。tlr9激活导致下游nf
‑
κb激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估tlr9拮抗剂。
[1162]
式(i)或式(ia)的化合物具有人tlr7和/或tlr8抑制活性(ic
50
值)<0.5μm。此外，本发明的化合物还具有<0.5μm的人tlr9抑制活性。表2显示了本发明化合物的活性数据。
[1163]
表2.本发明化合物在hek293
‑
blue
‑
htlr
‑
7/8/9细胞测定中的活性
[1164]
[1165]
[1166]
[1167][1168]
实例127
[1169]
herg通道抑制测定：
[1170]
herg通道抑制测定是一种高度灵敏的测量，可鉴定表现出与体内心脏毒性相关的herg抑制作用的化合物。将herg k

通道克隆到人体内，并在cho(中国仓鼠卵巢)细胞系中稳定表达。cho
herg
细胞用于膜片钳(电压钳，全细胞)实验。电压模式刺激细胞以激活herg通道并传导i
kherg
电流(herg通道的快速延迟向外整流钾电流)。细胞稳定几分钟后，以0.1hz(6bpm)的刺激频率记录i
kherg
的振幅和动力学。此后，将测试化合物以增加的浓度加入制剂中。对于每种浓度，都试图达到稳态效果，通常在3
‑
10分钟内达到此效果，此时施加下一个最高浓度。记录每种药物浓度下i
kherg
的振幅和动力学，并将其与对照值进行比较(以100％计)(参考文献：redfern ws,carlsson l,davis as,lynch wg,mackenzie i,palethorpe s,siegl pk,strang i,sullivan at,wallis r,camm aj,hammond tg.2003；relationships between preclinical cardiac electrophysiology,clinical qt interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisional safety margin in drug development.cardiovasc.res.58:32
‑
45,sanguinetti mc,tristani
‑
firouzi m.2006；herg potassium channels and cardiac arrhythmia.nature 440:463
‑
469,webster r,leishman d,walker d.2002；towards a drug concentration effect relationship for qt prolongation and torsades de pointes.curr.opin.drug discov.devel.5:116
‑
26).
[1171]
herg的结果在表3中给出。安全比(herg ic
20
/ec
50
)>30表示通过抑制tlr7/8/9通路与潜在的herg相关心脏毒性来区分药理学的充分安全窗。以下herg ic
20
/tlr7/8/9ic
50
的计算可作为评估herg倾向的早期选择性指数。
[1172]
表3.herg和安全比结果
[1173][1174]
[1175]
实例128
[1176]
3t3体外光毒性测定
[1177]
光毒性被定义为在皮肤第一次暴露于某些化学物质并随后暴露于光之后引起的毒性反应，或者是类似的在全身性施用化学物质后通过皮肤照射引起的毒性反应。本研究中使用的测定旨在通过使用balb/c 3t3小鼠成纤维细胞的简单体外细胞毒性测定来检测化学物质的光毒性潜力。该测试的原理是比较在暴露或不暴露于无毒剂量的uva
‑
光下进行测试时化学物质的细胞毒性。细胞毒性表示为细胞生长速率的剂量依赖性降低，该降低取决于处理后一天对活性染料中性红的吸收。
[1178]
1.方法
[1179]
制备储备溶液和测试物品的剂量
[1180]
即将开始暴露于细胞之前，称重少量物质并在dmso中新鲜配制。将该原液或适当的dmso稀释液加入细胞悬液中，以获得所需的最终浓度。所有溶液通常在eppendorf瓶盖中制备，使用后丢弃。
[1181]
参比物质
[1182]
氯丙嗪(hcl)(sigma，批次/批号：120m1328v)，测试浓度：300μg/ml，溶剂：pbs/3％dmso
[1183]
uv吸收光谱的测量
[1184]
用lambda
‑
2光谱光度计(perkin elmer)在240nm和400nm之间记录吸收光谱本身或用uv
‑
a或uv
‑
b预照射的吸收光谱。
[1185][1186]
光毒性的测定
[1187]
对于该研究，改进的borenfreund和puerner的中性红吸收(nru)分析(borenfreund,e,puerner ja.toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorption.toxicology lett.1985；24:119
‑
124.)根据invittox方案第78号(ergatt/frame data bank of in vitro techniques in toxicology.invittox protocol no 78.3t3 nru phototoxicity assay.march 1994)进行了调整，以检查测试物品的可能的光毒性潜力。该测定基于中性红染料向培养的鼠成纤维细胞的溶酶体中的主动吸收。因为已知溶酶体膜是许多光毒性化合物的作用部位，所以该测定法可以提供潜在的光毒性损伤的量度。
[1188]
制备细胞培养物
[1189]
在37℃在6％co2的潮湿气氛中将鼠成纤维细胞克隆a 31(atcc编号ccl 163，第
108代)在含有sdmem(杜贝克氏基本必需培养基，其中补充有10％小牛血清、2mm l
‑
谷氨酰胺、100单位/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素)的175cm2组织培养级烧瓶中培养。在细胞接近汇合之前，通过胰蛋白酶消化将它们从烧瓶中移出。在用于测定之前，在体积为100μl的sdmem中将细胞以1
×
104个细胞/孔的浓度转移到96孔微量滴定板中，并使其附着24小时。
[1190]
暴露于测试物品
[1191]
为了与鼠成纤维细胞一起孵育，将测试物品稀释在pbs/3％dmso中(详细浓度见结果)。
[1192]
将培养基(杜贝克氏改良伊格尔培养基(dmem)，glutamax(gibco ref 21885
‑
025)，10％胎牛血清(fbs)(gibco ref 10270
‑
106)，100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素(gibco ref 15140
‑
122)从孔中移出，并且将鼠成纤维细胞用pbs洗涤。然后加入100μl含测试物品的pbs/3％dmso，并将靶细胞在37℃用6％co2孵育1小时。
[1193]
uv暴露
[1194]
对于每个测试物品，按照表4制备微量滴定板。将“uva板”暴露于约5j/cm2的uva光下，将“深色板”置于黑暗中，作为细胞毒性对照。含有盐酸氯丙嗪的板作为阳性对照。uv通量使用uv计量器(dr.rm21)测量。
[1195]
uv照射后，将测试物品从孔中取出(用pbs的一个洗涤步骤)，并替换为sdmem。然后将靶细胞在37℃在6％co2中孵育过夜。
[1196]
表4. 96孔微量滴定板设置
[1197][1198]
96孔微量滴定板的制备如下：
[1199]
每块板含有带有细胞和溶剂但没有测试物品的孔，这些测试物品未与中性红溶液(0％标准品
‑
s1)一起孵育，或用中性红(100％标准品
‑
s2)染色以计算标准细胞活力曲线。标有u01
‑
u08的孔包含不同的测试物品浓度。
[1200]
中性红吸收
[1201]
将要使中性红(nr)染色溶液的新鲜制备如下：
[1202]
·
将0.4％的储备水溶液避光并在使用前过滤以除去nr晶体。
[1203]
·
然后在sdmem中制备1:40稀释的储备溶液，并添加到细胞中。
[1204]
孵育后，待测孔中装有100μl含有中性红的sdmem。将靶细胞与nr在37℃在6％co2中孵育3小时。
[1205]
中性红吸收测量
[1206]
从靶细胞中去除未掺入的中性红，并用至少100μl pbs洗涤孔。然后加入150μl中性红脱附溶液(1％冰醋酸，50％乙醇水溶液)以定量萃取所掺入的染料。在微量滴定板振荡器上剧烈振荡至少10分钟后，直到从细胞中提取出中性红并形成均匀溶液为止，使用spectramax plus微量滴定板读数器(molecular devices)测量所得有色溶液在540nm的吸收。
[1207]
细胞活力的计算
[1208]
用softmax pro软件包(molecular devices)计算细胞活力。首先根据以下公式使用程序的线性曲线拟合选项，计算两点标准曲线(0％和100％活力)：
[1209]
y＝a (b
×
x)
[1210]
(a＝线的y截距；b＝线的斜率；
[1211]
0％细胞活力＝含溶剂但无测试物品和中性红的细胞；
[1212]
100％细胞活力＝含溶剂和中性红但无测试物品的细胞)
[1213]
通过这种方式，计算与浓度增加的测试化学品一起孵育的细胞的活力。氯丙嗪(hcl)作为实验的阳性对照。
[1214]
ic
50
值的计算
[1215]
所有计算均使用softmax pro分析软件包进行(分子器件
‑
有关详细信息，请参见：
[1216]
http://www.mbl.edu/jbpc/files/2014/05/softmax_pro_user_guide.pdf)
[1217]
光毒性区分因子的计算
[1218]
为了评估光毒性潜力，比较在有和没有uv暴露下确定的ic
50
值。
[1219]
因子＝ic
50
(
‑
uv)/ic
50
( uv)
[1220]
为区分光毒性和非光毒性测试化学品，使用大于＞5的截断因子(liebsch m,spielmann h,balls m,brand m,b,dupuis j,holzh
ꢀüꢀ
ter hg,klecak g,l.eplattenier h,lovell w,maurer t,moldenhauer f,moore l,pape w,pfannenbecker u,potthast jm,de silva o,steiling w,willshaw a.first results of the ec/colipa validation project.in vitro phototoxicity testing.in:in vitro skin toxicology:irritation,phototoxicity,sensitization；vol.10.alternative methods in toxicology,
‑
eds.rougier a,maibach hi,goldberg am；mary ann liebert publ.:new york,usa 1994,页.243
‑
251).
[1221]
即使在最高测试浓度下对鼠成纤维细胞也没有细胞毒性的测试物品，但在uv暴露后显示出细胞活力的强烈剂量依赖性下降，也被认为具有光毒性(spielmann h,balls m,dupuis j,pape wjw,pechovitch g,silva deo,holzh
ü
tter,hg,clothier r,desolle p,gerberick f,liebsch m,lowell ww,maurer t,pfannenbecker u,potthast jm,csato m,sladowski d,steiling w,brantom p.the international eu/colipa in vitro phototoxicity validation study:results of phase ii(blind trial).part 1:the 3t3 nru phototoxicity test.toxicology in vitro 1998,12:305
‑
327).
[1222]
测试结果如下所示，本发明的化合物显示出非常好的光毒性。
[1223]
表5.本发明化合物的3t3测试结果
[1224]
实例编号光毒性因子ic
50
(uv
‑
a)(μg/ml)
5>1.3923.39>3.926.312>2.53
‑
681.5365.977>1.952.5106>1.6760.25
[1225]
实例129
[1226]
激动剂诱导的小鼠狼疮肾炎疾病模型
[1227]
为评估化合物在体内对狼疮肾炎的功效，利用tlr7激动剂诱导的狼疮样疾病小鼠模型，其中tlr7活化导致全身性自身免疫症状的发展，伴随双链dna自身抗体(抗dsdna)、炎症细胞因子诸如ip10的水平升高以及多器官受累(尤其是肾脏和脾脏)。
[1228]
balb/c小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。所有小鼠均为7至8周龄的雌性小鼠。为诱导疾病，用溶于20μl丙酮中的100μgresiquimod(r848)对动物的右耳进行局部处理，每周3次。在化合物或媒介物处理中，每天经口给药一次；如果该处理和r848经皮处理是在同一天，则在r848经皮处理前30分钟给药。
[1229]
每周采集一次血样，以测定血清中针对双链dna的自身抗体和多种细胞因子的水平。血清中的总抗dsdna免疫球蛋白根据制造商的说明使用可商购获得的elisa测定(目录号5110，alpha diagnostic inti inc.)进行测量。使用procartaplex免疫分析试剂盒(目录号ppx
‑
08
‑
mxnkr2z，thermo fisher)测量血清中的细胞因子水平。具体而言，将10μl预混合磁捕获珠加入droparray da
‑
bead板(目录号969
‑
cc
‑
bd
‑
05，curiox)中。洗涤后，将10μl稀释的血清(1:5)在da
‑
bead板上于4℃孵育过夜。洗涤三次后，向板中添加5μl预混合检测抗体，在室温孵育60分钟。洗涤后，加入10μl链霉亲和素
‑
pe，在室温孵育30分钟。然后将微珠重悬于55μl读数缓冲液中。使用luminex 200(millipore)分析样品。
[1230]
每周采集一次尿样，将动物置于代谢笼中饲养24小时，并且使用roche cobas 6000化学分析仪(roche diagnostics,mannheim,germany)进行尿白蛋白(ualb)、尿肌酐(ucr)和尿总蛋白(utp)的测量。
[1231]
为评价肾脏组织病理学，将肾脏样品用中性缓冲福尔马林固定并且包埋于石蜡中。将切片用苏木精和伊红染色，并且进行过碘酸
‑
雪夫染色。然后病理学家以盲检方式检查样品，并且使用肾小球肾炎总评分、肾小球评分总和、炎症评分、pas评分和肾小管蛋白评分对肾小球病变进行半定量分级。
[1232]
具体而言，0至6的肾小球评分基于对皮质外二分之一的肾小球的评估以及该区域最常见的分级。1级：细胞结构和/或系膜扩张的微量增加；2级：细胞结构和系膜扩张的轻度增加；3级：在大多数受影响的肾小球中，细胞结构中度增加，并且一些区域发生显著的系膜扩张和/或毛细血管增生；4级：在大多数受影响的肾小球中，细胞结构明显增加，并且一些区域发生明显的系膜扩张和/或毛细血管增生；罕见硬化性肾小球；可能发生壁细胞肥大；5级：高于上述程度，在大多数受影响的肾小球中，<25％的肾小球硬化和/或毛细血管增生；6级：>25％的肾小球硬化，其部分特征在于簇状细胞数量减少 /
‑
肾小球周围纤维化 /
‑
壁细胞肥大。
[1233]
0至3的炎症评分基于发炎区域的数量和大小两者。
[1234]
0至3的pas评分基于皮质外半部的肾小球系膜基质染色增加。1级：分散肾小球的系膜染色微量增加；2级：更广泛的系膜扩张(以及pas染色)影响更多肾小球；3级：大部分肾小球中系膜明显扩张。
[1235]
0至3的肾小管蛋白评分基于含有蛋白质流体的肾小管百分比。1级：<25％的肾小管受影响；2级：25％至50％的肾小管受影响；3级：>50％的肾小管受影响。研究结束时，收获脾脏并且称重以评价脾肿大。
[1236]
实例106在r848激动剂诱导的小鼠狼疮肾炎模型中的主要发现如下：
[1237]
a.10mg/kg的实例106在处理1周后抑制血清中干扰素γ诱导的蛋白10(ip
‑
10)的产生(见图3a)；
[1238]
b.10mg/kg的实例106在处理2周后显著降低了血清中抗dsdna自身抗体的水平(见图3b)；
[1239]
c.10mg/kg的实例106表现出预防肾损伤的益处，明确的证据在于处理5周后未发生r848诱导的蛋白尿增加(见图3c)；
[1240]
d.10mg/kg的实例106抑制了脾脏中免疫细胞的过度活化，因此在处理6周后，预防脾脏重量正常的该模型相比于健康动物的脾肿大(见图3d)。
[1241]
总之，上述试验结果证明了实例106以及潜在的本发明的化合物在治疗系统性红斑狼疮(sle)、狼疮肾炎(ln)方面的良好的治疗潜力。