使用KDM1A抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法与流程

使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
1.领域
2.本发明涉及治疗注意缺陷多动症的方法。


背景技术：

3.注意力缺陷多动症(adhd)是一种神经发育障碍，其特征在于难以注意、多动和冲动的持续模式。它被认为是一种慢性疾病，其开始于婴儿期并在超过50％的病例中持续到成人期。成人adhd在一般成年人群中的患病率为约2.5
‑
4％。adhd在成人以及儿童中与学业表现和社会、家庭和工作相关适应中的一般类型的问题相关，产生高成本的经济和健康护理。
4.因此，对于新的和/或改进的治疗adhd(包括成人adhd)的药物，特别是通过新的作用机制起作用并治疗adhd的核心特征的药物，和/或具有比现有疗法更有利的副作用特性的药物，存在强烈的和未满足的医学需要。本发明解决这些和其它需要。
5.发明概述
6.本发明提供了使用kdm1a抑制剂治疗注意缺陷多动症的新方法。
7.因此，本发明提供了用于治疗注意缺陷多动症的kdm1a抑制剂。
8.本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗注意缺陷多动症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
9.本发明进一步提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗注意缺陷多动症的药物中的用途。
10.本发明进一步提供了kdm1a抑制剂在治疗注意缺陷多动症中的用途。
11.在优选的实施方案中，kdm1a抑制剂为伐菲德司他(vafidemstat)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.在一些实施方案中，所述注意缺陷多动症是成人注意缺陷多动症。
13.附图简述
14.图1显示在adhd患者中用kdm1a抑制剂伐菲德司他(如本文和实施例1中所定义)治疗攻击的效果，如从访视1(基线，治疗前)到访视7(用伐菲德司他治疗8周)的cgi
‑
严重性评分(图1a)和cgi
‑
改善评分(图1b)的统计学显著的降低所示，如在实施例3中更详细描述。数据表示为平均值
±
平均值的标准误差(sem)；p＝0.0043(cgi
‑
严重程度)和p＝0.0352(cgi
‑
改善)。
15.图2显示kdm1a抑制剂伐菲德司他治疗adhd的功效，如从访视1(基线，治疗前)到访视7(用伐菲德司他治疗8周)的注意缺陷多动症评级量表(adhd
‑
rs)评分统计学显著的降低所示，如实施例3中更详细描述。数据表示为平均值
±
sem；p＝0.0279。
16.发明详述
17.本发明基于kdm1a抑制剂可用作治疗adhd、包括成人adhd的治疗剂的预料之外的发现。已经报道kdm1a抑制剂、包括伐菲德司他，可用于降低攻击性，例如与疾病相关的攻击
性，而没有镇静作用。伐菲德司他目前处于治疗在阿尔茨海默病、路易体痴呆、自闭症系列障碍(autistic spectrum disorder)、adhd和边缘型人格障碍患者中的攻击的iia期临床试验中(reimagine试验)。该临床试验的结果出乎意料地证明伐菲德司他不仅对治疗adhd患者的攻击有效，而且对adhd表现出另外的治疗效果，如下文和实施例中详述。kdm1a抑制剂，特别是伐菲德司他，可用于治疗adhd，包括成人adhd。
18.因此，本发明提供了用于治疗adhd的kdm1a抑制剂。
19.本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
20.本发明进一步提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗adhd的药物中的用途。
21.本发明进一步提供了kdm1a抑制剂在治疗adhd中的用途。
22.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
23.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
24.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd的药物中的用途。
25.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd中的用途。
26.根据本发明，“adhd的核心特征”是指根据美国精神病协会出版的diagnostic and statistical manual of mental disorders，第五版(dsm
‑
5)的adhd的基本特征，其包括注意力不集中、活动过度和冲动。
27.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
28.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
29.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd的药物中的用途。
30.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd中的用途。
31.根据本发明，“非攻击性”例如在adhd症状的上下文中使用的“非攻击性”，是指adhd的所述症状不直接与攻击或攻击行为相关，或者不与攻击或攻击行为相关。本文所用的“攻击”、“攻击性”和相关术语是指任何种类的异常的、病理的或不适当的攻击性或暴力行为、敌意或激越(agitation)，例如身体上的或言语上的，包括人际攻击性(即对其他个体)和/或本人攻击性(即自我攻击性)。
32.adhd的非攻击性症状的实例包括：直接交谈时不听讲、事物整理困难、丢失东西、日常活动中健忘、容易分心、烦躁、难以等待轮候(difficulty awaiting turn)、难以维持注意力、难以维持脑力、难以遵循指令、难以保持坐姿和过度说话。
33.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征并通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
34.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
35.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的药物中的用途。
36.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd中的用途。
37.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
38.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
39.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的药物中的用途。
40.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd中的用途。
41.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
42.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
43.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的药物中的用途。
44.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd中的用途。
45.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
46.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
47.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的药物中的用途。
48.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd中的用途。
49.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种
核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
50.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
51.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的药物中的用途。
52.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd中的用途。
53.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的kdm1a抑制剂。
54.在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
55.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的药物中的用途。
56.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd中的用途。
57.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
58.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
59.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者的药物中的用途。
60.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者中的用途。
61.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
62.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
63.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者的药物中的用途。
64.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者中的用途。
65.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
66.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
67.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者的药物中的用途。
68.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者中的用途。
69.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
70.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
71.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者的药物中的用途。
72.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者中的用途。
73.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
74.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
75.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者的药物中的用途。
76.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者中的用途。
77.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
78.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
79.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者的药物中的用途。
80.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者中的用途。
81.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种
核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
82.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
83.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者的药物中的用途。
84.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者中的用途。
85.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。
86.在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
87.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者的药物中的用途。
88.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者中的用途。
89.在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗adhd的一种或多种核心特征的kdm1a抑制剂。
90.在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种核心特征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
91.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗adhd的一种或多种核心特征的药物中的用途。
92.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在治疗adhd的一种或多种核心特征中的用途。
93.在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状的kdm1a抑制剂。
94.在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种非攻击性症状的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
95.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状的药物中的用途。
96.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在治疗adhd的一种或多种非攻击性症状中的用途。
97.在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的kdm1a抑制剂。
98.在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种
核心特征以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
99.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的药物中的用途。
100.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击中的用途。
101.在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的kdm1a抑制剂。
102.在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。
103.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在制备用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的药物中的用途。
104.在一些实施方案中，本发明提供了kdm1a抑制剂在治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击中的用途。
105.本文还提供了用于治疗(例如减轻)adhd中的激越的kdm1a抑制剂。同样，本文提供了用于治疗(例如减轻)adhd患者中的激越的kdm1a抑制剂。本文还提供了通过治疗(例如减轻)激越来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。本文还提供了治疗(例如减轻)adhd患者(优选人)中的激越的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。同样，本文提供kdm1a抑制剂在制备用于治疗(例如降低)adhd中的激越的药物中的用途。本文还提供了kdm1a抑制剂在治疗(例如减少)adhd中的激越中的用途。
106.此外，本文还提供了用于治疗(例如降低)adhd中的攻击的kdm1a抑制剂。同样，本文提供了用于治疗(例如降低)adhd患者中的攻击的kdm1a抑制剂。本文还提供了通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者的kdm1a抑制剂。本文进一步提供了治疗(例如降低)adhd患者(优选人)中的攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的kdm1a抑制剂。同样，本文提供kdm1a抑制剂在制备用于治疗(例如降低)adhd中的攻击的药物中的用途。本文还提供kdm1a抑制剂在治疗(例如降低)adhd中的攻击中的用途。
107.在本文所述的治疗方法和治疗用途中，原则上可使用任何kdm1a抑制剂，包括下文更详细描述的kdm1a抑制剂。然而，优选用于本发明方法和用途的kdm1a抑制剂是化合物5
‑
((((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺，也称为(41r,42s)
‑6‑
氧杂
‑3‑
氮杂
‑
1(2)
‑
[1,3,4]oxadiazola
‑
5(1,4),8(1)
‑
dibenzena
‑
4(1,2)
‑
cyclopropanaoctaphan
‑
15
‑
胺、伐菲德司他(inn)或ory
‑
2001，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，且特别优选kdm1a抑制剂是化合物5
‑
((((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺(非盐形式)。本文可互换使用名称“5
‑
((((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺”、“(41r,42s)
‑6‑
氧杂
‑3‑
氮杂
‑
1(2)
‑
[1,3,4]oxadiazola
‑
5(1,4),8(1)
‑
dibenzena
‑
4(1,2)
‑
cyclopropanaoctaphan
‑
15
‑
胺”、“伐菲德司他”或“ory
‑
2001”。
[0108]
因此，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗adhd。
[0109]
本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0110]
本发明进一步提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗adhd。
[0111]
本发明进一步提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗adhd中的用途。
[0112]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd。
[0113]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0114]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd。
[0115]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd中的用途。
[0116]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd。
[0117]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0118]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd。
[0119]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd中的用途。
[0120]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd。
[0121]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0122]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd。
[0123]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd中的用途。
[0124]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化
物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd。
[0125]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0126]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd。
[0127]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd中的用途。
[0128]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd。
[0129]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0130]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd。
[0131]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd中的用途。
[0132]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd。
[0133]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0134]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd。
[0135]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd中的用途。
[0136]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd。
[0137]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)
adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0138]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd。
[0139]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd中的用途。
[0140]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd。
[0141]
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0142]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd。
[0143]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd中的用途。
[0144]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者。
[0145]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0146]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者。
[0147]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征来治疗adhd患者中的用途。
[0148]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者。
[0149]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0150]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者。
[0151]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物
在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状来治疗adhd患者中的用途。
[0152]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者。
[0153]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0154]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者。
[0155]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者中的用途。
[0156]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者。
[0157]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0158]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者。
[0159]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗adhd患者中的用途。
[0160]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者。
[0161]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0162]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者。
[0163]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者中的用途。
[0164]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)
激越来治疗adhd患者。
[0165]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0166]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者。
[0167]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗adhd患者中的用途。
[0168]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者。
[0169]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0170]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者。
[0171]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者中的用途。
[0172]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者。
[0173]
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0174]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者。
[0175]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)adhd的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗adhd患者中的用途。
[0176]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗adhd的一种或多种核心特征。
[0177]
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种核心特征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0178]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗adhd的一种或多种核心特征。
[0179]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗adhd的一种或多种核心特征中的用途。
[0180]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状。
[0181]
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种非攻击性症状的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0182]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状。
[0183]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗adhd的一种或多种非攻击性症状中的用途。
[0184]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
[0185]
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0186]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
[0187]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗adhd的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击中的用途。
[0188]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
[0189]
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0190]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
[0191]
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗adhd的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击中的用途。
[0192]
在一些实施方案中，所述adhd是成人adhd。
[0193]
优选地，用于本文所述的治疗方法和用途的kdm1a抑制剂,例如伐菲德司他(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)口服施用。可以通过口服施用的示例性制剂将在下面进一步详细描述。
[0194]
如上所述，在优选的实施方案中本发明提供了用于治疗adhd的化合物伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。因此，本发明涉及作为游离碱(非盐形式)的化合物伐菲德司他，其用于治疗adhd，此外，本发明还涉及伐菲德司他的药学上可接受的盐或溶剂化
物，其用于治疗adhd。
[0195]
如实施例中所示，在本发明的上下文中已经出乎意料地发现kdm1a抑制剂例如伐菲德司他可用于治疗adhd，例如成人adhd。作为iia期临床试验的一部分，评价了kdm1a抑制剂伐菲德司他作为对具有一系列cns病症的人类患者的攻击的治疗，已经显示kdm1a抑制剂如伐菲德司他对adhd患者的攻击行为产生显著改善。如实施例3和图1a和1b中所示，用kdm1a抑制剂伐菲德司他治疗导致8周治疗后用于测量adhd患者攻击的cgi严重程度(cgi
‑
s)(图1a)和cgi
‑
改善(cgi
‑
i)(图1b)量表的改善。临床综合印象(cgi)值反映医生对患者攻击严重性(cgi
‑
s)和攻击改善(cgi
‑
i)的评级。如实施例3中更详细解释和图2中所示，使用特别为adhd设计并广泛用于评价成人adhd的经验证的量表，adhd
‑
rs量表，已经令人惊讶地发现用kdm1a抑制剂如伐菲德司他治疗还产生对adhd的治疗效果，与其对攻击的作用无关或超过其对攻击的作用，如总体adhd
‑
rs量表分数的统计学显著改善所示(通过将用伐菲德司他治疗8周后的adhd
‑
rs总分(第7次访视的分数)与开始用伐菲德司他治疗前的基线分数(第1次访视的分数)比较)。adhd
‑
rs是18个项目的量表，其反映了adhd的dsm
‑
5标准，并且由注意力缺乏分量表(9个项目)和多动/冲动的另一分量表(9个项目)组成。由于adhd
‑
rs中的18个项目都不涉及或具体针对攻击行为的评价，在adhd患者中使用adhd
‑
rs量表获得的结果显示包括伐菲德司他的kdm1a抑制剂对adhd具有广泛的治疗效果，其除了治疗攻击以外还具有治疗adhd的治疗效果。kdm1a抑制剂如伐菲德司他因此可用于治疗adhd，包括治疗如本文定义的adhd的核心特征。
[0196]
kdm1a抑制剂
[0197]
本文所用的kdm1a抑制剂是抑制kdm1a，特别是人kdm1a的化合物。
[0198]
所有类型的kdm1a抑制剂可用于本发明的方法和用途。
[0199]
优选地，用于根据本发明的方法和用途中的kdm1a抑制剂是小分子。已经报道了不可逆和可逆的kdm1a抑制剂，并且可以根据本发明使用。不可逆的kdm1a抑制剂通过与kdm1a活性位点内的fad辅因子共价结合而发挥其抑制活性，并且通常基于2
‑
环基
‑
环丙基氨基部分，例如2
‑
(杂)芳基环丙基氨基。还公开了kdm1a的可逆抑制剂。
[0200]
可根据本发明使用的kdm1a抑制剂的非限制性实例已公开，例如:wo2010/043721、wo2010/084160、wo2011/035941、wo2011/042217、wo2011/131697、wo2012/013727、wo2012/013728、wo2012/045883、wo2013/057320、wo2013/057322、wo2010/143582、us2010
‑
0324147、wo2011/022489、wo2011/131576、wo2012/034116、wo2012/135113、wo2013/022047、wo2013/025805、wo2014/058071、wo2014/084298、wo2014/086790、wo2014/164867、wo2014/205213、wo2015/021128、wo2015/031564、us2015
‑
0065434、wo2007/021839、wo2008/127734、wo2015/089192、cn104119280、cn103961340、cn103893163、cn103319466、cn103054869、wo2015/123408、wo2015/123424、wo2015/123437、wo2015/123465、wo2015/156417、wo2015/181380、wo2016/123387、wo2016/130952、wo2016/172496、wo2016/177656、wo2017/027678、cn106045862、wo2012/071469、wo2013/033688、wo2014/085613、wo2015/120281、wo2015/134973、wo2015/168466、wo2015/200843、wo2016/003917、wo2016/004105、wo2016/007722、wo2016/007727、wo2016/007731、wo2016/007736、wo2016/034946、wo2016/037005、wo2016/161282、wo2017/004519、wo2017/027678、wo2017/079476、wo2017/079670、wo2017/090756、wo2017/109061、wo2017/116558、wo2017/114497、cn106432248、
cn106478639、cn106831489、cn106928235、cn105985265、wo2017/149463、wo2017/157322、wo2017/195216、wo2017/198780、wo2017/215464、wo2018/081342、wo2018/081343、us2017
‑
0283397、wo2019/009412、wo2018/234978、wo2018/226053、wo2018/216800、wo2018/213211、wo2018/137644，以及
[0201]
[0202]
[0203][0204]5‑
{(1r,2r)
‑2‑
[(环丙基甲基)氨基]环丙基}
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
甲酰胺(tak
‑
418)；
[0205]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丁基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺(t
‑
448)；或
[0206]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丙基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺；
[0207]
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。包含1,2
‑
取代的环丙基环的上述化合物中的任何一种都可以以相应的反式异构体的形式使用(其中环丙基环上的两个取代基处于反式构型)，或以任何一种相应的特定反式异构体的形式存在(其中环丙基环上的两个取代基具有如图结构所示的相同的绝对构型；或者其中环丙基环上的两个取代基各自具有如图结构所示的相反的绝对构型)。
[0208]
根据本发明使用的kdm1a抑制剂的其它非限制性实例公开于例如:k taeko等人,bioorg med chem lett 2015,25(9):1925
‑
8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.epub 2015mar20,pmid:25827526；s valente等人,eur j med chem.2015,94:163
‑
74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.epub 2015mar 3,pmid:25768700；mn ahmed khan等人med.chem.commun.,2015,6,407
‑
412,doi:10.1039/c4md00330f epub 29sep 2014；mpieroni等人,eur j med chem.2015；92:377
‑
386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.epub2015jan 7.pmid:25585008；v rodriguez等人,med.chem.commun.,2015,6,665
‑
670doi:10.1039/c4md00507d,epub 23dec 2014；p vianello等人,eur j med chem.2014,86:352
‑
63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.epub 2014aug 27；dp mould等人,med.res.rev.,2015,35:586
–
618.doi:10.1002/med.21334,epub 24
‑
nov
‑
2014；ly ma等人,2015,58(4):1705
‑
16.doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00037.epub 2015feb 6；sl nowotarski等人,2015,23(7):1601
‑
12.doi:10.1016/j.bmc.2015.01.049.epub 2015feb 7.pmid:25725609；cj kutz等人medchemcomm.2014,5(12):1863
‑
1870pmid:25580204；c zhou等人,chemical biology&drug design,2015,85(6):659
–
671.doi:10.1111/cbdd.12461,epub 22
‑
dec
‑
2014；p prusevich等人,acs chem biol.2014,9(6):1284
‑
93.doi:10.1021/cb500018s.epub 2014apr 7；b dulla等人,org biomol chem 2013,11,3103
‑
3107,doi:10.1039/c3ob40217g；jr hitchin等人,medchemcommun,2013,4,1513
‑
1522doi:10.1039/c3md00226h；和y zhou等人,biorg med chem lett,2015,网络公开20
‑
jun
‑
2015,doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054。
[0209]
可用于本发明方法/用途的不可逆kdm1a抑制剂包括但不限于以下各项中公开的任一化合物:wo2010/043721,wo2010/084160,wo2011/035941,wo2011/042217,wo2011/131697,wo2012/013727,wo2012/013728,wo2012/045883,wo2013/057320,wo2013/057322,wo2010/143582,us2010
‑
0324147,wo2011/131576,wo2012/135113,wo2013/022047,wo2014/058071,wo2014/084298,wo2014/086790,wo2014/164867,wo2015/021128；wo2015/123408,wo2015/123424,wo2015/123437,wo2015/123465,wo2015/156417,wo2015/181380,wo2016/123387,wo2016/130952,wo2016/172496,wo2016/177656,wo2017/027678,cn106045862,wo2014/164867wo2017/027678,wo2017/079476,wo2017/109061,wo2017/116558,wo2017/114497,cn106831489；wo2018/137644,wo2018/226053,wo2019/009412,k taeko等人,bioorg med chem lett.2015,25(9):1925
‑
8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.epub 2015mar 20,pmid:25827526；svalente等人,eur j med chem.2015,94:163
‑
74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.epub2015mar 3,pmid:25768700；mn ahmed khan等人med.chem.commun.,2015,6,407
‑
412,doi:10.1039/c4md00330f epub 29sep 2014；m pieroni等人,eur j med chem.2015；92:377
‑
386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.epub 2015jan 7.pmid:25585008；vrodriguez等人,med.chem.commun.,2015,6,665
‑
670doi:10.1039/c4md00507d,epub23dec 2014；或p vianello等人,eur j med chem.2014,86:352
‑
63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.epub 2014aug 27，以及
[0210]
[0211]
[0212][0213]5‑
{(1r,2r)
‑2‑
[(环丙基甲基)氨基]环丙基}
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
甲酰胺(tak
‑
418)；
[0214]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丁基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺(t
‑
448)；或
[0215]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丙基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺；
[0216]
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。包含1,2
‑
取代的环丙基环的上述化合物中的任何一种都可以以相应的反式异构体的形式使用(其中环丙基环上的两个取代基处于反式构型)，或以任何一种相应的特定反式异构体的形式存在(其中环丙基环上的两个取代基具有如图结构所示的相同的绝对构型；或者其中环丙基环上的两个取代基各自具有如图结构所示的相反的绝对构型)。
[0217]
可用于本发明方法/用途的可逆kdm1a抑制剂包括但不限制于公开于wo2007/021839、wo2008/127734、wo2011/022489、wo2012/034116、wo2012/071469、wo2013/025805、us2015/0065434、wo2013/033688、cn103054869、cn103319466、wo2014/085613、cn103893163a、cn103961340、wo2014/205213、wo2015/031564、wo2015/089192、wo2015/120281、wo2015/134973、wo2015/168466、wo2015/200843、wo2016/003917、wo2016/004105、wo2016/007722、wo2016/007727、wo2016/007731、wo2016/007736、wo2016/034946、wo2016/037005、wo2016/161282、wo2017/004519、wo2017/079670、wo2017/090756、cn106432248、cn106478639、cn106928235、wo2018/234978、wo2018/216800、wo2018/213211中的化合物中的任一种，以及
[0218]
[0219][0220]
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0221]
在一些实施方案中，在根据本发明的方法和用途中，kdm1a抑制剂是不可逆的kdm1a抑制剂、优选2
‑
(杂)芳基环丙基氨基kdm1a抑制剂。如本文所用，“2
‑
(杂)芳基环丙基氨基kdm1a抑制剂”或“2
‑
(杂)芳基环丙基氨基化合物”是指其化学结构包括在1位被氨基取代的环丙基环的kd1a抑制剂，其任选被取代，并在2位被芳基或杂芳基取代(其中芳基或杂芳基任选被取代)。
[0222]
化合物抑制kdm1a的能力可以使用本领域已知的确定kdm1a抑制的任何方法，例如实施例2中公开的方法，在体外测试。
[0223]
用于本发明方法和用途的特别优选的kdm1a抑制剂是伐菲德司他(即5
‑
((((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0224]
可用于本发明方法和用途的其它kdm1a抑制剂包括:
[0225]5‑
{(1r,2r)
‑2‑
[(环丙基甲基)氨基]环丙基}
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
甲酰胺(tak
‑
418)；
[0226]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丁基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺(t
‑
448)；
[0227]3‑
((1s,2r)
‑2‑
(环丙基氨基)环丙基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)苯甲酰胺；
[0228]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺(iadademstat)；
[0229]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0230]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0231]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0232]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0233]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0234]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0235]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0236]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0237]4‑
(((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)氨基)环己醇；
[0238]4‑
(((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)氨基)环己烷甲酰胺；
[0239]
n
‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)氨基)环己基)乙酰胺；
[0240]
n
‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)氨基)环己基)甲磺酰胺；
[0241]
(r)
‑1‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
苯基环丙基)氨基)环己基)吡咯烷
‑3‑
胺；
[0242]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4'
‑
氯
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0243]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
氯
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0244]
4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
醇；
[0245]
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)甲磺酰胺；
[0246]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0247]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0248]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
((4
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0249]
n1
‑
甲基
‑
n4
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0250]
n1
‑
甲基
‑
n4
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0251]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)
‑
n4
‑
甲基环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0252]
n1
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0253]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0254]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0255]
n1
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
茚
‑
1,3
‑
二胺；
[0256]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
茚
‑
1,3
‑
二胺；
[0257]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
茚
‑
1,3
‑
二胺；
[0258]
n1
‑
((反式)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0259]
n1
‑
((1s,2s)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0260]
n1
‑
((1r,2r)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0261]1‑
甲基
‑
n4
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0262]4‑
(氨基甲基)
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环己胺；
[0263]
n1
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0264]
n1
‑
((顺式)
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0265]
(4
‑
(((反式)
‑2‑
苯基环丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯；
[0266]1‑
乙基
‑3‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
苯基环丙基)氨基)环己基)脲；
[0267]4‑
吗啉代
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)环己胺；
[0268]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0269]
n1
‑
(2
‑
(邻甲苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0270]
n1
‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0271]
n1
‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0272]4‑
(2
‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)苯酚；
[0273]
n1
‑
(2
‑
(2
‑
氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0274]
n1
‑
(2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0275]
n1
‑
(2
‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0276]
n1
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0277]
(r)
‑1‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)氨基)环己基)吡咯烷
‑3‑
胺；
[0278]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0279]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环
‑
丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0280]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环
‑
丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0281]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环
‑
丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0282]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
环丙基苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0283]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0284]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吲唑
‑6‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0285]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0286]3‑
(5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)噻吩
‑2‑
基)苯酚；
[0287]3‑
(5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑
‑2‑
基)苯酚；
[0288]3‑
(5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶
‑2‑
基)
‑5‑
甲氧基苄腈；
[0289]5‑
(5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基苯酚；
[0290]
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑6‑
甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)甲磺酰胺；n
‑
(3
‑
(5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑
‑2‑
基)苯基)
‑2‑
氰基苯磺酰胺；
[0291]
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)
‑2‑
氰基苯磺酰胺；
[0292]6‑
氨基
‑
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
磺酰胺；
[0293]
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
磺酰胺；
[0294]
n1
‑
((顺式)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0295]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0296]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0297]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(6
‑
((3
‑
甲基苄基)氨基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0298]3‑
((5
‑
((反式)
‑2‑
((4
‑
氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶
‑2‑
基)氨基)苄腈；
[0299]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0300]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(邻甲苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0301]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0302]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0303]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(2
‑
氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0304]
n1
‑
((反式)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0305]
n1
‑
((反式)
‑2‑
甲基
‑2‑
苯基环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0306]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0307]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0308]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0309]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0310]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
苯基环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0311]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0312]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0313]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
苯基环丙基)环丁烷
‑
1,3
‑
二胺；
[0314]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0315]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0316]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0317]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0318]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0319]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0320]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0321]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0322]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0323]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0324]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0325]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0326]
n
‑
(4'
‑
((1r,2s)
‑2‑
(((顺式)
‑4‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
磺酰胺；
[0327]
n
‑
(4'
‑
((1s,2r)
‑2‑
(((反式)
‑4‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
磺酰胺；
[0328]
n
‑
(4'
‑
((1s,2r)
‑2‑
(((顺式)
‑4‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
磺酰胺；
[0329]
n
‑
(4'
‑
((1r,2s)
‑2‑
(((反式)
‑4‑
氨基环己基)氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
磺酰胺；
[0330]
(顺式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0331]
(反式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0332]
(顺式)
‑
n1
‑
((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0333]
(反式)
‑
n1
‑
((1s,2r)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷
‑
1,4
‑
二胺；
[0334]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0335]
n
‑
((1s,2r)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0336]
n
‑
((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0337]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0338]
n
‑
((反式)
‑2‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)环丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
胺；
[0339]
n
‑
((反式)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0340]
n
‑
((反式)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0341]
n
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0342]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑3‑
胺；
[0343]
n
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)哌啶
‑3‑
胺；
[0344]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶
‑3‑
胺；
[0345]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)吡咯烷
‑3‑
胺；
[0346]
n
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)吡咯烷
‑3‑
胺；
[0347]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)吡咯烷
‑3‑
胺；
[0348]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺；
[0349]
n
‑
((反式)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺；
[0350]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺；
[0351]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)氮杂环庚烷
‑3‑
胺；
[0352]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
胺；
[0353]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
胺；
[0354]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)十氢喹啉
‑4‑
胺；
[0355]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑4‑
胺；
[0356]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑3‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
胺；
[0357]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
胺；
[0358]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑
2,3
‑
二氢螺[茚
‑
1,4'
‑
哌啶]
‑3‑
胺；
[0359]
n
‑
((1s,2r)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0360]
n
‑
((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0361]
n
‑
((1s,2r)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0362]
n
‑
((1r,2s)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0363]
n
‑
((1s,2s)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0364]
n
‑
((1r,2r)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0365]
n
‑
((1s,2r)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0366]
n
‑
((1r,2s)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0367]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
胺；
[0368]
n
‑
(2
‑
(邻甲苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0369]
n
‑
(2
‑
(2
‑
氟苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0370]
n
‑
(2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0371]
n
‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0372]
n
‑
(2
‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0373]
n
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0374]
n
‑
(6
‑
甲氧基
‑
4'
‑
((反式)
‑2‑
(哌啶
‑4‑
基氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)甲磺酰胺；
[0375]
n
‑
(4'
‑
((反式)
‑2‑
(哌啶
‑4‑
基氨基)环丙基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)丙烷
‑2‑
磺酰胺；
[0376]1‑
(甲基磺酰基)
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0377]1‑
(4
‑
(((反式)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)氨基)哌啶
‑1‑
基)乙酮；
[0378]4‑
(((反式)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)氨基)哌啶
‑1‑
甲酰胺；
[0379]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
胺；
[0380]
2,2,6,6
‑
四甲基
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0381]1‑
甲基
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0382]1‑
异丙基
‑
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0383]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0384]
n
‑
((反式)
‑2‑
苯基环丙基)
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
胺；
[0385]4‑
(((反式)
‑2‑
(4
‑
溴苯基)环丙基)氨基)四氢
‑
2h
‑
噻喃1,1
‑
二氧化物；
[0386]
n
‑
((反式)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0387]
n
‑
((1s,2s)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0388]
n
‑
((1r,2r)
‑2‑
氟
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0389]
n
‑
((反式)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0390]
n
‑
((反式)
‑2‑
甲基
‑2‑
苯基环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0391]
n
‑
((反式)
‑2‑
(邻甲苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0392]
n
‑
((反式)
‑2‑
(2
‑
氟苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0393]
n
‑
((反式)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0394]
n
‑
((反式)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)环丙基)哌啶
‑4‑
胺；
[0395]
(反式)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0396]
(反式)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0397]
(反式)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(2
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0398]
(反式)
‑2‑
(4'
‑
氯
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0399]
(反式)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0400]
(反式)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0401]
(反式)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0402]
(反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0403]
(反式)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0404]
(反式)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0405]
(反式)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0406]
(反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0407]
(1s,2r)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0408]
(1r,2s)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0409]
(1s,2r)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0410]
(1r,2s)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0411]
(1s,2r)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0412]
(1r,2s)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0413]
(1s,2s)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0414]
(1r,2r)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0415]
(1s,2r)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0416]
(1r,2s)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0417]
(1s,2r)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0418]
(1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0419]
(1s,2r)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0420]
(1r,2s)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)环丙胺；
[0421]
(1s,2s)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0422]
(1r,2r)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(噻唑
‑5‑
基)环丙胺；
[0423]
(1s,2r)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0424]
(1r,2s)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
(3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)环丙胺；
[0425]
(1s,2r)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0426]
(1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
(2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙基)环丙胺；
[0427]
(反式)
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(吡咯烷
‑3‑
基甲基)环丙胺；
[0428]
(反式)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
氟苄基)氧基)苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0429]
(反式)
‑
n
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基甲基)
‑2‑
苯基环丙胺；
[0430]
(反式)
‑2‑
(4
‑
环丙基苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0431]
(反式)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑2‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)环丙胺；
[0432]
(反式)
‑2‑
(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)苯基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0433]
(反式)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0434]2‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0435]
(反式)
‑2‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
n
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)环丙胺；
[0436]
(反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)
‑
n
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)环丙胺；
[0437]4‑
((4
‑
((((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酸(gsk2879552)；
[0438]1‑
((4
‑
(甲氧基甲基)
‑4‑
(((1r,2s)
‑2‑
苯基环丙基氨基)甲基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环丁烷甲酸；
[0439]
n
‑
[(2s)
‑5‑
{[(1r,2s)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]氨基}
‑1‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
氧代戊烷
‑2‑
基]
‑4‑
(1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯甲酰胺；
[0440]4‑
[2
‑
(4
‑
氨基
‑
哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)
‑1‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢
‑
嘧啶
‑4‑
基]
‑2‑
氟苄腈；
[0441][0442][0443]
包括其任何光学活性立体异构体，
[0444]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0445]
药物制剂
[0446]
尽管kdm1a抑制剂例如伐菲德司他可以直接原样施用用于治疗是可能的，但通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含作为活性药物成分的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0447]
在本说明书中，对kdm1a抑制剂的任何提及包括提及该化合物本身，即非盐形式(例如，作为游离碱)或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物形式的相应化合物，以及提及包含所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
[0448]
kdm1a抑制剂可以通过实现预期目的的任何方法施用。实例包括通过口服，胃肠外(包括，例如，静脉内，皮下或脑内)或局部途径。
[0449]
对于口服递送，可将化合物掺入制剂中，所述制剂包括药学上可接受的载体，如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄蓍胶、赋形剂(如淀粉、乳糖)，润滑剂(如硬脂酸镁、二氧化硅)，崩解剂(如藻酸盐、原胶、玉米淀粉)，甜味剂或调味剂(如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、薄荷)。该制剂可以口服递送，例如以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式。胶囊和片剂可以通过任何常规技术制备。胶囊和片剂也可以用本领域已知的各种包衣进行包衣，以改变胶囊和片剂的风味、味道、颜色和形状。此外，液体载体如脂肪油也可包括在胶囊中。
[0450]
合适的口服制剂还可以是混悬剂、糖浆剂、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等形式。如果需要，还可以包括用于改变特殊形式的风味、味道、颜色和形状的常规试剂。另外，为了便于不能吞咽的患者通过肠饲管施用，活性化合物可以溶解在可接受的亲脂性植物油载体中，如橄榄油、玉米油和红花油中。
[0451]
化合物也可以溶液或混悬液的形式胃肠外施用，或在使用前以能够转化为溶液或混悬液形式的冻干形式施用。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲液。也可包括其它常规溶剂，ph缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，有用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液、甘油、葡萄糖、不挥发油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规的容器中，例如小瓶和安瓿。
[0452]
对于局部施用，化合物可配制成洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，在制剂中可以包括一种或多种增稠剂、湿润剂和稳定剂。这些试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部施用的一种特殊形式是通过透皮贴剂施用。公开了制备透皮贴剂的方法，例如(1986)ann.in brown等人(1988)ann.rev.med.39:221
‑
229，其以引用的方式并入本文中。
[0453]
持续释放化合物的皮下植入也可以是合适的施用途径。这需要将任何合适制剂中的活性化合物植入皮下空间、例如前腹壁下的外科手术。参见，例如wilson等人.(1984)j.clin.psych.45:242
‑
247。水凝胶可用作活性化合物持续释放的载体。水凝胶在本领域中通常是已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络来制备，所述网络在水中膨胀以形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇制成的水凝胶，胶原蛋白或聚(糖
‑
co
‑
l
‑
乳酸)可能是有用的。参见，例如phillips等人.(1984)j.pharmaceut.sci.,73:1718
‑
1720。
[0454]
该化合物也可与水溶性非免疫原性非肽高分子量聚合物缀合以形成聚合物缀合物。例如，该化合物可以与聚乙二醇共价连接以形成缀合物。典型地，这种缀合物表现出改进的溶解度、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当给予患者时，缀合物中的化合物在
体内具有更长的半衰期，并显示出更好的功效。一般参见burnham(1994)am.j.hosp.pharm.15:210
‑
218。peg化的蛋白质目前用于蛋白质置换治疗和其它治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素(peg
‑
intron )临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶用于治疗重症联合免疫缺陷病(scids)。聚乙二醇化的l
‑
天冬酰胺酶用于治疗急性淋巴细胞白血病(all)。优选聚合物与活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键在生理条件下是可水解降解的。这种称作“前药”的缀合物可以容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的控制释放也可以通过将活性成分掺入本领域公知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶中来实现。该化合物的其它药学上可接受的前药包括但不限于，酯、碳酸盐、硫代碳酸酯、n
‑
酰基衍生物、n
‑
酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、n
‑
曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
[0455]
脂质体也可用作活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物制成的胶束。也可以使用各种改性脂质。脂质体可以降低活性化合物的毒性，并增加其稳定性。制备其中含有活性成分的脂质体混悬液的方法是本领域公知的。参见，例如，美国专利4,522,811；prescott编撰,methods in cell biology,第xiv卷,academic press,new york,n.y.(1976)。
[0456]
所述药物组合物，如口服和胃肠外组合物，可以配制成单位剂型，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，“单位剂型”是指适于作为单元剂量施用于受试者的物理上离散的单位，每个单位包含经计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或多种合适的药物载体。
[0457]
在治疗应用中，药物组合物以适合于待治疗疾病的方式施用，如本领域技术人员所确定的。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将由诸如患者的状况、疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、施用方法等因素来确定。通常，适当的剂量和施用方案提供的药物组合物的量足以提供治疗益处，例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻，或临床医师注意到的任何其它可明显鉴定的改善。有效剂量通常可以使用实验模型如从体外或动物模型测试系统或从临床试验得到的剂量
‑
反应曲线来评价或外推。
[0458]
本发明的药物组合物可与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
[0459]
如实施例3中所述，已经发现kdm1a抑制剂如伐菲德司他口服有效，并且当口服施用时在adhd的治疗中有效。因此，优选通过口服途径施用kdm1a抑制剂(例如伐菲德司他)以治疗adhd。
[0460]
本发明还包括kdm1a抑制剂的用途，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素取代。例如，本发明包括kdm1a抑制剂的用途，其中一个或多个氢原子(或，例如，所有氢原子)被氘原子(即2h；也称为“d”)替代。因此，本发明还包括富含氘的kdm1a抑制剂。天然存在的氢是包含约99.98mol
‑
％氢
‑
1(1h)和约0.0156mol
‑
％氘(2h或d)的同位素混合物。使用本领域已知的氘化技术可以增加kdm1a抑制剂中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，kdm1a抑制剂或用于合成kdm1a抑制剂的反应物或前体可以使用例如重水(d2o)进行h/d交换反应。其它合适的氘代技术描述于:atzrodt j等人.,bioorg med chem,20(18),5658
‑
5667,2012；william js等人.,journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals,53(11
‑
12),635
‑
644,2010；modvig a等人.,j org chem,79,5861
‑
5868,2014中。氘的含量
可以例如使用质谱法或nmr光谱法来测定。除非另有特别说明，优选根据本发明使用的kdm1a抑制剂不富含氘。因此，优选kdm1a抑制剂中存在天然存在的氢原子或1h氢原子。通常，优选根据本发明使用的kdm1a抑制剂中没有原子被特定的同位素取代。
[0461]
定义
[0462]
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0463]
除非另有特别说明，以下定义适用于本说明书和权利要求书。
[0464]
用于本发明目的“患者”或“受试者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，本发明的方法和用途可应用于人类治疗和兽医用途。在优选的方面，受试者或患者是哺乳动物，在最优选的方面，受试者或患者是人(例如男性或女性)。
[0465]
本文所用的术语“治疗”等通常是指获得所需的药理学和/或生理学效果。该作用就完全或部分预防疾病(本文中称为adhd)或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈或改善疾病(即adhd)和/或由疾病引起的症状或副作用而言，或者就部分或完全停止疾病的进展和/或由疾病引起的症状或副作用而言，可以是治疗性的。本文所用的术语“治疗”涵盖患者中疾病(即adhd)的任何治疗，并且包括但不限于以下任何一种或多种：(a)预防可能倾向于/有风险患adhd的患者中的adhd；(b)延迟adhd的发作；(c)抑制adhd，即阻止、延迟或减缓其发展/进展；或(d)缓解adhd，即引起adhd的(完全或部分)消退、校正或缓解。本发明具体地和清楚地涉及这些治疗形式中的每一种。
[0466]
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以在受试者中产生所需生物效应(例如，治疗效果)的量。因此，化合物的治疗有效量可以是当施用给患有或易患该疾病的受试者时足以治疗该疾病(即adhd)和/或延迟该疾病的发作或进展和/或减轻该疾病的一种或多种症状的量。
[0467]
如本文所用，缩写“adhd”是指注意缺陷多动症。
[0468]
本文所用的“药学上可接受的盐”是指保留特定化合物的游离酸和/或碱的生物有效性、并且不是生物学上或其它方面不希望的盐。化合物可具有足够酸性，足够碱性或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物例如伐菲德司他与无机酸或有机酸反应制备的那些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔
‑
1,4
‑
二酸盐、己炔
‑
1,6
‑
二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ
‑
羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、萘
‑1‑
磺酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和由合适的有机配体如氨、烷基胺、羟烷基胺、赖氨酸、精氨酸、n
‑
甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
[0469]
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指由溶质和药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的可变化学计量的复合物。与水的复合物被称作水合物。应当理解，本发明包括任何kdm1a抑制剂的非盐形式的和其药学上可接受的盐形式的药学上可接受的溶剂化物。
[0470]
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指非api(api指活性药物成分)物质，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料和润滑剂。根据已确立的政府标准，包括由美国食品和药品管理委员会和/或欧洲药品管理局发布的那些标准，对人施用它们通常是安全的。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员公知的。
[0471]
本文所用的“小分子”是指分子量低于900道尔顿，优选低于500道尔顿的有机化合物。分子量是分子的质量，并且计算为分子式中每种构成元素的原子量乘以该元素的原子数的总和。
[0472]
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，术语“包括”(或“包含”、“含”或“含有”)具有“含有，尤其是”的含义，即“除其它任选成分外，尤其包含
…”
。除此之外，该术语还包括“基本上由
……
组成”和“由
……
组成”的更窄含义。例如，术语“a包括b和c”具有“a尤其包含b和c”的含义，其中a可包含其它任选的成分(例如“a包含b、c和d”也将涵盖在内)，但该术语也包括“a基本上由b和c组成”的含义和“a由b和c组成”的含义(即，a中不包括b和c以外的其它成分)。
[0473]
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则单数形式的术语、“所述”和“该”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。因此，例如，包含kdm1a抑制剂的组合物可解释为指包含“一种或多种”kdm1a抑制剂的组合物。
实施例
[0474]
以下实施例说明本发明的各个方面。当然，这些实施例应该被理解为仅仅是本发明某些实施方案的说明，而不是对本发明范围的限制。结果也在附图和图例中呈现和描述。
[0475]
实施例1:kdm1a抑制剂
[0476]
伐菲德司他是化合物5
‑
((((1r,2s)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺，也称为(
‑
)5
‑
((((反式)
‑2‑
(4
‑
(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
胺,(41r,42s)
‑6‑
氧杂
‑3‑
氮杂
‑
1(2)
‑
[1,3,4]oxadiazola
‑
5(1,4),8(1)
‑
dibenzena
‑
4(1,2)
‑
cyclopropanaoctaphan
‑
15
‑
胺或ory
‑
2001，并且其化学结构如下所示。
[0477][0478]
该化合物可如wo2012/013728中所公开的那样获得。
[0479]
实施例2:体外kdm1a抑制试验
[0480]
化合物对kdm1a的抑制活性可以使用下述方法测定。
[0481]
使用人重组kdm1a蛋白(genbank登录号nm_015013，氨基酸158
‑
结束，具有n
‑
末端
gst标记，mw:103kda)。
[0482]
将系列3倍稀释的30μm至1nm的试验化合物在冰上在测定缓冲液(50mm磷酸钠ph7.4)中与人重组kdm1a酶(bps bioscience，参考文献50100)预孵育15分钟。抑制剂的每种浓度一式两份地进行测试。酶促反应通过在kdm1a的appk
m
加入二甲基h3k4肽底物(anaspec，参考63677)引发。在37℃孵育30分钟后，按照供应商(invitrogen)提供的建议，加入amplex red试剂和辣根过氧化物酶(hrp)溶液以检测在酶促反应中形成的h2o2。将混合物在室温和黑暗中孵育5分钟，使用infinite f200tecan荧光微孔板阅读器(λ激发＝540nm，λ发射＝590nm)分析amplex red试剂向高荧光试卤灵(resorufin)的转化。在没有抑制剂的情况下获得kdm1a的最大脱甲基酶活性，并且在没有kdm1a的情况下校正背景荧光。用graphpad prisms软件从最少两个独立的实验中计算每个抑制剂的ic50值。
[0483]
伐菲德司他是kdm1a抑制剂，如在本文所述的kdm1a测定中获得的101
±
40nm的平均ic
50
值所示。
[0484]
实施例3:kdm1a抑制剂治疗人adhd的作用的评价
[0485]
作为iia期临床试验(reimagine试验，eudract号2018
‑
002140
‑
88)的一部分，评价kdm1a抑制剂伐菲德司他治疗不同cns障碍患者成年人群的攻击的安全性、耐受性和有效性，招募adhd患者队列并用伐菲德司他治疗8周。下面提供了该临床试验方案和adhd队列中获得的结果的总结。
[0486]
3.1临床试验设计
[0487]
reigmaine是一种用于评价伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(ad)、路易体痴呆(lbd)、成人注意力缺陷多动症(adhd)、边缘型人格障碍(bpd)和自闭症谱系障碍(asd)的成人群体的攻击中的有效性、安全性和耐受性的单中心的、开放标签的、1臂、8周的临床研究。每种疾病要招募六名患者。
[0488]
试验的主要目标：为了评价伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(ad)、路易体痴呆(lbd)、成人注意力缺陷多动症(adhd)、边缘型人格障碍(bpd)、自闭症谱系障碍(asd)的成人群体中的安全性和耐受性
[0489]
试验的次要目标：为了研究伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(ad)、路易体痴呆(lbd)、成人注意缺陷多动症(adhd)、边缘型人格障碍(bpd)、自闭症谱系障碍(asd)的成人群体的攻击中的有效性
[0490]
主要纳入标准:
[0491]
‑
年龄18
‑
85
[0492]
‑
根据dsm
‑
5标准的ad、lbd、adhd、bpd或asd的当前诊断
[0493]
‑
在筛选访视之前以每周至少3天显著或持续的激越或攻击(其破坏患者的日常生活，或使患者处于危险状况)达至少4周
[0494]
治疗:所有患者均接受伐菲德司他(作为游离碱)，剂量为1.2mg/天，以单一胶囊口服施用，在8周内以5天施用/2天停药的方案施用。
[0495]
3.2adhd队列
[0496]
招募六名adhd患者，但有一个退出，因此本文所述的结果对应于5个适于分析的adhd受试者。在该adhd队列中所招募的患者的总结(基线时的人口统计数据)可见于表1中。
[0497]
表1:
[0498][0499]
3.3adhd队列中的有效性评价
[0500]
使用临床综合印象(cgi)量表进行伐菲德司他治疗对攻击的作用的评价。cgi值反映临床医生对患者攻击严重性(cgi
‑
s量表)和从治疗开始(基线)的攻击的改善(cgi
‑
i量表)的评级。在cgi
‑
s量表中，疾病/病症严重性使用七分量表来评级，评分越高，疾病/病症越严重，其中1＝正常，根本不患病，并且7＝患病最严重的患者。在cgi
‑
i量表中，也使用七分量表对从治疗开始的变化进行评级，其中1＝自从治疗开始以来改善非常多，7＝自从治疗开始以来恶化非常多，4＝从基线没有变化。
[0501]
除了评价其对攻击的作用外，还使用注意缺陷多动症评级量表(adhd
‑
rs)评价伐菲德司他治疗对adhd患者的作用，adhd评级量表是专门用于adhd的并且广泛用于评价成人adhd的经验证的量表。adhd
‑
rs是反映adhd的dsm
‑
5标准的18个项目的量表，由注意力缺乏分量表(9项)和多动/冲动的分量表(9项)组成。每个项目被评分为0至3分，其中最高的分数指示有问题的症状/行为的存在。adhd
‑
rs量表中包括的18个项目中没有一个项目直接与攻击行为的评价相关或具体针对攻击行为的评价。因此，adhd
‑
rs量表可用于评价用伐菲德司他治疗对adhd的作用，这与该药物对攻击的作用的评价是相互独立的。
[0502]
通过评价各量表评分(cgi
‑
s、cgi
‑
i和adhd
‑
rs)从基线(访视1)至第8周(访视7)的变化进行所有有效性评价。
[0503]
使用成对的单尾t检验分析进行统计学分析以比较访视1与访视7值。
[0504]
3.4结果
[0505]
用伐菲德司他治疗adhd患者是安全的，耐受性好，没有明显的不良事件。
[0506]
adhd患者用伐菲德司他治疗8周产生了在攻击方面的显著改善，如通过从访视1至访视7的cgi
‑
s和cgi
‑
i值的统计学上显著的降低所显示，如图1a(cgi
‑
s，p＝0.0043)和1b(cgi
‑
i，p＝0.0352)中所描述。
[0507]
出乎预料的是，除了产生在攻击方面的改善之外，在用伐菲德司他治疗2个月后adhd
‑
rs评分显示出统计学上显著的降低，如图2中所示(p＝0.0279)。
[0508]
如上所述，由于adhd
‑
rs量表不包括任何关注于攻击的项目，在adhd
‑
rs量表中观察到的效果表明kdm1a抑制剂如伐菲德司他在adhd患者中发挥的治疗效果超越了对攻击的治疗效果。
[0509]
总之，实施例3中提供的数据和结果支持kdm1a抑制剂、特别是伐菲德司他用于治疗adhd的用途，包括治疗adhd核心特征或与攻击无关的adhd症状。
[0510]
使用本文实施例3中所述的方案，能够证实其它kdm1a抑制剂作为adhd治疗的治疗效果。
[0511]
本文引用的所有出版物、专利和专利申请由此全部引入本文作为参考。
[0512]
本说明书中提到的出版物、专利和专利申请仅是为了它们在本技术提交日期之前的公开而提供的。这里的任何内容都不能解释为是对本技术的现有技术的认可。
[0513]
虽然已经结合本发明的特定实施例对本发明进行了描述，可以理解，它能够进一步修改，并且本技术旨在涵盖通常遵循本发明的原理进行的本发明的任何变化、用途或修改，并包括那些在本发明所属领域内的已知或惯例实践中对本公开内容的偏离，以及那些可应用于上文中和所附权利要求中的基本特征的对本公开内容的偏离。