技术特征:
1.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括:向所述受试者施用(i)针对来自肿瘤新抗原的多个新表位的抗癌dna疫苗,和(ii)有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。2.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括:向所述受试者施用(i)针对来自肿瘤新抗原的多个新表位的抗癌dna疫苗,(ii)有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物,和(iii)检查点抑制剂。3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述疫苗中包含的新表位作为疫苗体二聚蛋白呈递至免疫系统。4.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗包含免疫有效量的dna多核苷酸,所述dna多核苷酸包含编码以下项的核苷酸序列:(i)靶向单位,诸如hmip
‑
1α,(ii)二聚化单位,诸如higg3的h1和h4及c
h
3结构域,(iii)第一接头,和(iv)抗原单位。5.如权利要求4所述的方法,其中所述抗原单位包含n
‑
1个抗原亚单位。6.如权利要求5所述的方法,其中每个亚单位包含癌症新表位序列的至少一部分和第二接头,并且所述抗原单位进一步包含最终的癌症新表位序列。7.如权利要求5或6所述的方法,其中n是3至50的整数。8.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗包含免疫有效量的dna多核苷酸,所述dna多核苷酸包含编码抗原单位的核苷酸序列。9.如权利要求8所述的方法,其中所述抗原单位包含n
‑
1个抗原亚单位。10.如权利要求8或9所述的方法,其中每个亚单位包含癌症新表位序列的至少一部分和接头,并且所述抗原单位进一步包含最终的癌症新表位序列。11.如权利要求9或10所述的方法,其中n是3至50的整数。12.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗是包含10至50个新表位的疫苗体dna疫苗。13.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗是包含15至40个新表位的疫苗体dna疫苗。14.如权利要求4至13中任一项所述的方法,其中所述第一接头和/或所述第二接头是氨基酸接头,例如富含甘氨酸/丝氨酸的接头和/或选自seq id no:67
‑
76的接头。15.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗包含人dna多核苷酸序列(例如seq id no:77或与之具有95%或更高序列同一性的质粒骨架序列,不包括所述抗原单位)。16.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述施用有效增强针对疫苗新表位的特异性克隆t细胞扩增,超过在不存在所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物的情况下施用所述抗癌dna疫苗时达到的效果,增强程度大于相加作用。17.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物是白介素
‑
2(il
‑
2)的前药,其中所述il
‑
2通过多个聚乙二醇部分的可释放共价附接而修饰。18.如权利要求17所述的方法,其中所述il
‑
2是白介素
‑
2受体β(il
‑
2rβ)选择性激动剂。19.如权利要求17或18所述的方法,其中所述il
‑
2是阿地白介素。
20.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物是式(i)的il
‑
2rβ选择性激动剂,其中il
‑
2是白介素
‑
2,
‑
nh
‑
il
‑
2是白介素
‑
2的氨基,每个整数(n)具有约200
‑
300的值;或其药学上可接受的盐形式。21.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物是(2,7
‑
(双
‑
甲氧基peg
10kd
‑
甲酰胺)(9h
‑
芴
‑9‑
基)甲基n
‑
氨基甲酸酯)
6avg
白介素
‑
2。22.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症包括癌性肿瘤。23.如任一前述权利要求所述的方法,其中,当在临床或临床前环境中评价时,施用所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物有效增加所述肿瘤中疫苗诱导的t细胞的数目,超过单独施用一个或多个剂量的所述抗癌dna疫苗后测得的此类t细胞。24.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症是实体癌。25.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症选自由以下项组成的组:乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、骨癌、结直肠癌、胃癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、肾细胞癌、胆管癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、宫颈癌、上颌窦癌、膀胱癌、尿路上皮癌、食管癌、霍奇金病和肾上腺皮质癌。26.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症是黑素瘤或结肠癌。27.如权利要求1或3
‑
26中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗和所述t细胞扩增剂同时或依次施用。28.如权利要求1或3
‑
27中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗和所述t细胞扩增剂经由相同或不同的施用途径施用。29.如权利要求1或3
‑
28中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗和所述t细胞扩增剂在同一天、不同天施用,或以同一天和不同天混合的方式施用。30.如权利要求2
‑
26中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗、所述t细胞扩增剂和/或所述检查点抑制剂同时、依次施用,或以同时和依次的组合方式施用。31.如权利要求2
‑
26或30中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗、所述t细胞扩增剂和/或所述检查点抑制剂经由相同或不同的施用途径施用。32.如权利要求2
‑
26或30
‑
31中任一项所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗、所述t细胞扩增剂和/或所述检查点抑制剂在同一天、不同天施用,或以同一天和不同天混合的方式施用。33.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述施用包括单个施用周期或多个施用周
期。34.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述施用包括施用一个或多个剂量的所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物中的每一种或两种。35.如权利要求2
‑
26或30
‑
34中任一项所述的方法,其中所述施用包括施用一个或多个剂量的所述抗癌dna疫苗、所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物和/或所述检查点抑制剂中的每一种、组合或全部。36.如任一前述权利要求所述的方法,其中在施用所述抗癌dna疫苗后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。37.如任一前述权利要求所述的方法,其中在抗癌dna疫苗诱导期之后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物,其中此类诱导期能够跨越所述抗癌dna疫苗的一次或多次施用。38.如权利要求37所述的方法,其中所述诱导期包括在给定时间段内1、2、3或更多次施用所述抗癌dna疫苗。39.如权利要求37或38所述的方法,其中在一次或多次疫苗接种后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物,此时新表位特异性t细胞应答已基本上趋平,即不再显著增加。40.如权利要求37至39中任一项所述的方法,其中在新表位特异性t细胞应答已达到最大值后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。41.如权利要求40所述的方法,其中在新表位特异性t细胞应答已达到其最大值的
±
25%,或在其最大值的
±
15%以内,或在其最大值的约
±
10%以内之后,施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。42.如任一前述权利要求所述的方法,其中施用包括施用所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物中的每一种,以调准或基本上调准所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物两者的峰值t细胞应答,从而提供优化的t细胞应答。43.如任一前述权利要求所述的方法,其中在施用一个或多个剂量的所述抗癌dna疫苗后的一段时间处施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。44.如权利要求43所述的方法,其中在1
‑
5个剂量的所述抗癌dna疫苗后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。45.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述施用包括在1
‑
5个剂量的所述抗癌dna疫苗后,和或在1
‑
4个剂量的所述抗癌dna疫苗后,或在1
‑
3个剂量的所述抗癌dna疫苗后5
‑
10天施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。46.如权利要求44或45所述的方法,其中所述抗癌dna疫苗和所述抗癌dna疫苗的施用有效提供所述特异性t细胞应答的增强。47.如权利要求44至46中任一项所述的方法,其中在2或3个剂量的所述抗癌dna疫苗后施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物。48.如权利要求37至47中任一项所述的方法,其中所述疫苗诱导期包括一次以上的疫苗接种,每次后续疫苗接种在所述抗癌dna疫苗的第一次施用后间隔1周、2周、3周、4周、5周、6周或更长时间。49.如权利要求48所述的方法,其中每次后续疫苗接种在所述抗癌dna疫苗的第一次施
用后间隔3周或4周。50.如权利要求37至49中任一项所述的方法,其中所述疫苗诱导期包括3次疫苗接种,每次间隔1
‑
6周。51.如权利要求2
‑
26或30
‑
50中任一项所述的方法,其中所述检查点抑制剂是抗pd
‑
1抗体。52.如权利要求2
‑
26或30
‑
51中任一项所述的方法,其中所述检查点抑制剂按以下方式施用一轮或多轮:(i)与所述抗癌dna疫苗同一天施用,(ii)与所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物同一天施用,(iii)在施用所述抗癌dna疫苗之后施用,(iv)在施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物之后施用,(v)在施用所述抗癌dna疫苗之后但在施用所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物之前施用,或(vi)与所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物同一天,在施用所述抗癌dna疫苗和所述有效刺激/扩增t细胞的产生的化合物之后施用,其中所述化合物在所述疫苗之后施用。53.如权利要求2
‑
26或30
‑
52中任一项所述的方法,其中施用所述检查点抑制剂包括在治疗过程中施用所述检查点抑制剂一次以上。54.如权利要求2
‑
26或30
‑
50中任一项所述的方法,其中施用包括在同一天按所述疫苗、所述化合物和所述检查点抑制剂的顺序施用所述疫苗、所述化合物和所述检查点抑制剂。55.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症包括癌性肿瘤并且当与治疗前所述肿瘤的大小相比时,所述施用有效地减小所述癌性肿瘤的大小。56.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症包括癌性肿瘤,并且当与所述施用前所述肿瘤的大小相比时,所述施用有效地将所述癌性肿瘤的大小减小至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%,或引起肿瘤完全消退。57.如任一前述权利要求所述的方法,其中所述癌症包括癌性肿瘤,并且所述施用有效地引起肿瘤完全消退。
技术总结
本文提供了通过与T细胞扩增化合物(“T细胞扩增剂”),即能够驱动针对疫苗表位的特异性克隆T细胞扩增的化合物组合,任选地进一步与检查点抑制剂组合,向患有癌症的受试者施用个性化新抗原DNA癌症疫苗来治疗所述受试者的方法、组合和组合物。组合和组合物。组合和组合物。
技术研发人员:J
受保护的技术使用者:瓦茨波蒂公开有限责任公司
技术研发日:2020.02.27
技术公布日:2021/11/9
再多了解一些
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