包括噻吩中心环的SREBP抑制剂的制作方法

包括噻吩中心环的srebp抑制剂
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年1月28日提交的美国临时申请第62/797,759号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本公开涉及包括三环核心的化合物、其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)途径的组分如srebp或srebp裂解激活蛋白(scap)的用途，以及其在治疗病状和病症的治疗方法中的用途。


背景技术：

4.srebp是膜结合转录因子，其调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成以及脂质摄取。脂肪酸和脂质是能量的来源和许多生物结构(如细胞的脂质膜)的重要组分。胆固醇是生物过程和结构的重要组分。在哺乳动物中，存在三种已知的srebp同种型：srebp
‑
1a、srebp
‑
1c和srebp
‑
2。srebp
‑
1a控制着参与脂肪酸、甘油三酯、磷脂和胆固醇的产生的广泛的靶基因。srebp
‑
1c主要激活控制脂肪酸和甘油三酯合成的基因。srebp
‑
2激活参与胆固醇代谢调节剂合成的基因，这已在小鼠、人类和果蝇研究中得到证实。srebp的活性由srebp裂解激活蛋白(scap)调节，所述scap将srebp从内质网转运到高尔基体(golgi apparatus)，在所述高尔基体中srebp被蛋白水解裂解，从而释放转录因子结构域。
5.由srebp和scap调节的途径与代谢紊乱有关，如高血压、血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。例如，nash是由于脂肪在肝脏中堆积而引起的肝脏炎症和肝细胞气球样变，所述肝脏炎症和肝细胞气球样变会导致肝损伤，如肝硬化。nash也可能与其它代谢紊乱相关，如胰岛素抵抗和代谢综合征。
6.脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢也可能与如癌症等过度增殖性病症有关。癌细胞致癌性转化的一个特性是代谢从分解代谢过程转变为合成代谢过程。许多癌症需要脂肪酸和其它脂质(如胆固醇)以及类固醇(如雄激素)的合成。因此，srebp途径的组分可能在过度增殖性病症(如前列腺癌)中起作用。srebp
‑
1c是脂肪酸生物合成的主要转录调节剂，此转录因子的表达可以被前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子刺激。srebp
‑
1c的过表达可能会驱动前列腺癌细胞的致瘤性和侵袭性。除了调节雄激素合成外，srebp
‑
2本身也在雄激素产生的直接反馈回路中由雄激素调节。然而，前列腺癌细胞的胆固醇稳态失调，导致胆固醇积聚和增殖增加。胆固醇水平的这种增加已被证明是由srebp
‑
2活性增加的调节驱动的。srebp
‑
2表达在疾病进展期间增加，并且在去势后与之前相比显著更高。
7.调节srebp途径的组分(如scap或srebp)是治疗如代谢疾病和癌症等病症的重要治疗方法。因此，需要能够抑制srebp途径的组分(如srebp和scap)的化合物。


技术实现要素：

8.在一些方面，本文提供了一种式(ii)化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0011]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0012]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0013]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0014]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0015]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0016]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0017]
n1为0、1或2；
[0018]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0019]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0020]
n2为0、1、2或3；
[0021]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0022]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0023]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
、
‑
c(o)r
14
和
‑
oc(o)r
22
，
[0024]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0025]
r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，
[0026]
其中每个r
23
是(c1‑
c6)亚烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数；
[0027]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0028]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0029]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0030]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0031]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0032]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0033]
在一些方面，本文提供了一种式(i)化合物：
[0034][0035]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0036]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0037]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0038]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0039]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0040]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0041]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0042]
n1为0、1或2；
[0043]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0044]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0045]
n2为0、1、2或3；
[0046]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0047]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0048]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，
[0049]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0050]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0051]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0052]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0053]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0054]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0055]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0056]
在一些方面，化合物具有式(i
‑
a)：
[0057][0058]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0059]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0060]
在某些方面，化合物具有式(i
‑
a
‑
i)：
[0061][0062]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0063]
在其它方面，化合物具有式(i
‑
b)：
[0064][0065]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0066]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0067]
在某些方面，化合物具有式(i
‑
b
‑
i)：
[0068][0069]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0070]
在一些方面，化合物具有式(ii
‑
a)：
[0071][0072]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0073]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(ii)所定义的。
[0074]
在某些方面，化合物具有式(ii
‑
a
‑
i)：
[0075]
[0076]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(ii)所定义的。
[0077]
在其它方面，化合物具有式(ii
‑
b)：
[0078][0079]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0080]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(ii)所定义的。
[0081]
在某些方面，化合物具有式(ii
‑
b
‑
i)：
[0082][0083]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0084]
在一些方面，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8、
‑
nr7(so)2r9或
‑
nr8r9。在某些方面，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8或
‑
nr8r9。在另外的方面，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9或
‑
nr7s(o)2nr8r9。在一些方面，r1是
‑
nr7c(o)or9或
‑
s(o)2r9。
[0085]
在一些方面，n1是0或1。在某些方面，每个r2独立地是卤代基、烷基或
‑
or
11
，其中每个r
11
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基。在一些方面，r3和r
6a
或r
6b
均为氢。
[0086]
在另外的方面，本文提供了一种药物组合物，其包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
[0087]
在仍其它方面，本文提供了一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的方法，所述方法包括使srebp或srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或如本文所述的药物组合物接触。在一些方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)。在仍另外的方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的药剂中的用途。
[0088]
在某些方面，本文提供了一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的方法，所述方法包括使srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或本文所述的药物组合物接触。在一些方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活。在一些方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构
体、同位素或异构体在制造用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的药剂中的用途。
[0089]
在仍另外的方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或本文所述的药物组合物。在一些方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症。在其它方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于治疗有需要的受试者的病症的药剂中的用途。
[0090]
在又其它方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或如本文所述的药物组合物。在一些方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症。在其它方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造用于治疗有需要的受试者的病症的药剂中的用途。
[0091]
在本文提供的方法、供使用的化合物或用途的一些方面，病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。在一些实施例中，肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。在其它实施例中，病症是如癌症等过度增殖性病症，例如，乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0092]
在本文提供的方法、供使用的化合物或用途的一些方面，病症是如癌症等过度增殖性病症，例如，软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。
具体实施方式
[0093]
以下说明阐述了大量示例性配置、方法、参数等。然而，应认识到，此描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施例的描述而提供。
[0094]
i.化合物
[0095]
在一些方面，本文提供了一种式(ii)化合物：
[0096][0097]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0098]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0099]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0100]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0101]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0102]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0103]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0104]
n1为0、1或2；
[0105]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0106]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0107]
n2为0、1、2或3；
[0108]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0109]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0110]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
、
‑
c(o)r
14
和
‑
oc(o)r
22
，
[0111]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代
基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0112]
r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，
[0113]
其中每个r
23
是(c1‑
c6)亚烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数；
[0114]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0115]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0116]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0117]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0118]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0119]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0120]
在一些实施例中，本文提供了一种式(i)化合物：
[0121][0122]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0123]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0124]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0125]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0126]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷
基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0127]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0128]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0129]
并且每个n3独立地为0、1或2；
[0130]
n1为0、1或2；
[0131]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0132]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0133]
n2为0、1、2或3；
[0134]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0135]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0136]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，
[0137]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每
个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0138]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0139]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0140]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0141]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0142]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0143]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0144]
在一些实施例中，式(i)化合物是式(i
‑
i)化合物：
[0145][0146]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中x、y、r1、r2、r3、r4、r5、n1和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0147]
在一些实施例中，式(ii)化合物是式(ii
‑
i)化合物：
[0148][0149]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中x、y、r1、r2、r3、r4、r5、n1和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0150]
在式(i)化合物的一些实施例中，x为s，y为cr6，并且式(i)化合物是式(i
‑
a)化合物：
[0151][0152]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0153]
在式(ii)化合物的一些实施例中，x为s，y为cr6，并且式(i)化合物是式(ii
‑
a)化合物：
[0154][0155]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0156]
在某些实施例中，式(i)或式(i
‑
a)化合物是式(i
‑
a
‑
i)化合物：
[0157][0158]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0159]
在某些实施例中，式(ii)或式(ii
‑
a)化合物是式(i
‑
a
‑
i)化合物：
[0160][0161]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0162]
在更进一步的实施例中，式(i)、式(i
‑
a)或式(i
‑
a
‑
i)化合物是式(i
‑
a
‑
i
‑
1)化合物：
[0163][0164]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0165]
在更进一步的实施例中，式(ii)、式(ii
‑
a)或式(ii
‑
a
‑
i)化合物是式(i
‑
ia
‑
i
‑
1)化合物：
[0166][0167]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0168]
在式(i)化合物的其它实施例中，y为s，x为cr
6b
，并且式(i)化合物是式(i
‑
b)化合物：
[0169][0170]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0171]
在式(ii)化合物的其它实施例中，y为s，x为cr
6b
，并且式(ii)化合物是式(ii
‑
b)化合物：
[0172][0173]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0174]
在某些实施例中，式(i)或式(i
‑
b)化合物是式(i
‑
b
‑
i)化合物：
[0175][0176]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0177]
在某些实施例中，式(ii)或式(ii
‑
b)化合物是式(ii
‑
b
‑
i)化合物：
[0178][0179]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0180]
在更进一步的实施例中，式(i)、式(i
‑
b)或式(i
‑
b
‑
i)化合物是式(i
‑
b
‑
i
‑
1)化合物：
[0181][0182]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
和n2如以上针对式(i)所描述的。
[0183]
在更进一步的实施例中，式(ii)、式(ii
‑
b)或式(ii
‑
b
‑
i)化合物是式(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物：
[0184][0185]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且r2、r3、r4、r5、r
6a
和n2如以上针对式(ii)所描述的。
[0186]
如本文所使用的，“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。烷基可以单独使用，或作为另一个基团(如环烷基
‑
烷基)的一部分使用。在一些实施例中，如本文所使用的烷基具有1到50个碳原子((c1‑
50
)烷基)、1到20个碳原子((c1‑
20
)烷基)、1到12个碳原子((c1‑
12
)烷基)、1
到10个碳原子((c1‑
10
)烷基)、1到8个碳原子((c1‑8)烷基)、1到6个碳原子((c1‑6)烷基)或1到4个碳原子((c1‑4)烷基)。烷基的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基和3
‑
甲基戊基。当命名具有特定碳数的烷基残基时，可以涵盖具有所述碳数的所有几何异构体。因此，例如，“丁基”可以包含正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可以包含正丙基和异丙基。
[0187]
如本文所使用的，“亚烷基”是指衍生自支链或无支链烷基的二价基团，例如但不限于
‑
ch2ch2ch2ch2‑
。在一些实施例中，如本文所使用的亚烷基具有1到50个碳原子((c1‑
50
)亚烷基)、1到20个碳原子((c1‑
20
)亚烷基)、1到12个碳原子((c1‑
12
)亚烷基)、1到10个碳原子((c1‑
10
)亚烷基)、1到8个碳原子((c1‑8)亚烷基)、1到6个碳原子((c1‑6)亚烷基)或1到4个碳原子((c1‑4)亚烷基)。
[0188]
如本文所使用的，“烯基”是指含有至少一个碳
‑
碳双键的无支链或支链烃链。烯基可以单独使用，或作为另一个基团(如环烷基
‑
烯基)的一部分使用。在一些实施例中，如本文所使用的烯基具有1到50个碳原子((c1‑
50
)烯基)、1到20个碳原子((c1‑
20
)烯基)、1到12个碳原子((c1‑
12
)烯基)、1到10个碳原子((c1‑
10
)烯基)、1到8个碳原子((c1‑8)烯基)、1到6个碳原子((c1‑6)烯基)或1到4个碳原子((c1‑4)烯基)。在化合价允许的情况下，烯基可以具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个碳
‑
碳双键。当命名具有特定碳数的烯基残基时，可以涵盖具有所述碳数的所有几何异构体。
[0189]“碳环基”是指单环或多环饱和或不饱和烃。碳环基包含环烷基、芳基和非芳香族不饱和碳环基团，如环烯基。在一些实施例中，碳环基具有3到50个碳原子((c3‑
50
)碳环基)、3到20个碳原子((c3‑
20
)碳环基)、3到12个碳原子((c3‑
12
)碳环基)、3到10个碳原子((c3‑
10
)碳环基)、3到8个碳原子((c3‑8)碳环基)、3到6个碳原子((c3‑6)碳环基)或3到5个碳原子((c3‑4)碳环基)。
[0190]
如本文所使用的，“环烷基”是指单环或多环饱和烃。在一些实施例中，如本文所使用的环烷基具有3到50个碳原子((c3‑
50
)环烷基)、3到20个碳原子((c3‑
20
)环烷基)、3到12个碳原子((c3‑
12
)环烷基)、3到10个碳原子((c3‑
10
)环烷基)、3到8个碳原子((c3‑8)环烷基)、3到6个碳原子((c3‑6)环烷基)或3到5个碳原子((c3‑4)环烷基)。环烷基包含单环和多环基团，如稠合双环、桥环和螺环。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯基、八氢
‑
1h
‑
茚、十氢萘、立方烷、双环[3.1.0]己烷和双环[1.1.1]戊烷。
[0191]
如本文所使用的，“环烯基”是指含有至少一个碳
‑
碳双键的非芳香族单环或多环烃。在一些实施例中，环烯基具有3到50个碳原子((c3‑
50
)环烯基)、3到20个碳原子((c3‑
20
)环烯基)、3到12个碳原子((c3‑
12
)环烯基)、3到10个碳原子((c3‑
10
)环烯基)、3到8个碳原子((c3‑8)环烯基)、3到6个碳原子((c3‑6)环烯基)或3到5个碳原子((c3‑4)环烯基)。环烯基包含单环和多环基团，并且在化合价允许的情况下可以具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个碳
‑
碳双键。
[0192]“环烷基
‑
烷基”是指连接到烷基(如上定义)的环烷基(如上定义)，其中烷基连接到另一部分(如分子的核心结构)。在化合价允许的情况下，经取代的环烷基
‑
烷基可以在环烷基或烷基的任何点处包含一个或多个与取代基的另外的连接。环烷基
‑
烷基可以包括环烷基和烷基的任何组合。在一些实施例中，环烷基具有3到50个碳原子((c3‑
50
)环烷基
‑
烷基)、3到20个碳原子((c3‑
20
)环烷基
‑
烷基)、3到12个碳原子((c3‑
12
)环烷基
‑
烷基)、3到10个
碳原子((c3‑
10
)环烷基
‑
烷基)、3到8个碳原子((c3‑8)环烷基
‑
烷基)、3到6个碳原子((c3‑6)环烷基
‑
烷基)或3到5个碳原子((c3‑4)环烷基
‑
烷基)。在一些实施例中，烷基具有1到50个碳原子(环烷基
‑
(c1‑
50
)烷基)、1到20个碳原子(环烷基
‑
(c1‑
20
)烷基)、1到12个碳原子(环烷基
‑
(c1‑
12
)烷基)、1到10个碳原子(环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基)、1到8个碳原子(环烷基
‑
(c1‑8)烷基)、1到6个碳原子(环烷基
‑
(c1‑6)烷基)或1到4个碳原子(环烷基
‑
(c1‑4)烷基)。在某些实施例中，环烷基
‑
烷基是(c3‑
20
)环烷基(c1‑
20
)烷基、(c3‑
12
)环烷基(c1‑
12
)烷基、(c3‑
10
)环烷基(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基(c1‑8)烷基、(c3‑
10
)环烷基(c1‑6)烷基、(c3‑6)环烷基(c1‑8)烷基、(c3‑6)环烷基(c1‑6)烷基或(c3‑6)环烷基(c1‑4)烷基。
[0193]
如本文所使用的，“杂环烷基”是指含有碳和至少一个选自由o、n和s组成的组的杂原子的饱和单环或多环。杂环烷基可以包括3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环原子(例如，是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烷基)。杂环烷基可以包含包括1到5个环杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自由n、o和s组成的组。每个环s原子(当存在时)可以独立地为未氧化的硫(例如，
‑
s
‑
)或氧化硫，如
‑
s(o)
‑
或
‑
s(o)2‑
。在某些实例中，杂环烷基具有2到8个环碳原子以及1到3个独立地选自n、o和s的环杂原子。在一些实施例中，杂环烷基通过环状碳原子连接，其中杂环烷基与另一个基团的连接点是杂环烷基的环碳原子。杂环烷基包含多环系统，如在环的至少一个环中包括至少一个杂原子的桥环、稠环和螺环。杂环烷基的实例包含但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑啉基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁英基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s
‑
氧化物、硫代吗啉基s
‑
二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基(azepinyl)、氧杂卓基(oxepinyl)、二氮杂卓基和托烷基。
[0194]
如本文所使用的，“杂环烯基”是指含有碳、至少一个选自由o、n和s组成的组的杂原子和至少一个双键的非芳香族单环或多环。每个环s原子(如果存在)可以独立地为氧化硫，如
‑
s(o)
‑
或
‑
s(o)2‑
。杂环烯基可以包括3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环原子(例如，是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烯基)。杂环烯基可以包含包含1到5个环杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自由n、o和s组成的组。在某些实施例中，杂环烯基具有2到8个环碳原子以及1到3个独立地选自n、o和s的环杂原子。在一些实施例中，杂环烯基通过环状碳原子连接，其中杂环烯基与另一个基团的连接点是杂环烯基的环碳原子。在化合价允许的情况下，杂环烯基可以具有一个、两个、三个、四个、五个或更多个双键，并且在化合价允许的情况下，每个双键可以独立地位于两个环碳原子、两个环杂原子或一个环碳原子与一个环杂原子之间。
[0195]“杂环基”是指含有碳和至少一个选自由o、n和s组成的组的杂原子的饱和或不饱和单环或多环。每个环s原子(如果存在)可以独立地为氧化硫，如
‑
s(o)
‑
或
‑
s(o)2‑
。杂环基包含杂环烷基、杂芳基和非芳香族不饱和杂环基团，如杂环烯基。杂环基可以包括3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环原子(例如，是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环基)，并且可以包含包括1到5个环杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自由n、o和s组成的组。在一些实施例中，杂环基通过环状碳原子连接，其中杂环基与另一个基团的连
接点是杂环基的环碳原子。
[0196]“杂环烷基
‑
烷基”是指连接到烷基(如上定义)的杂环烷基(如上定义)，其中烷基连接到另一部分(如分子的核心结构)。烷基可以通过杂环烷基的环状碳原子或通过杂环烷基的环状杂原子(如通过环n原子)连接到杂环烷基。在化合价允许的情况下，经取代的杂环烷基
‑
烷基可以在杂环烷基或烷基的任何点处包含一个或多个与取代基的另外的连接。杂环烷基
‑
烷基可以包括杂环烷基和烷基的任何组合。在一些实施例中，杂环烷基包括3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环原子。杂环烷基可以包含包括1到5个环杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自由n、o和s组成的组。在一些实施例中，烷基具有1到50个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑
50
)烷基)、1到20个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑
20
)烷基)、1到12个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑
12
)烷基)、1到10个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基)、1到8个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑8)烷基)、1到6个碳原子(杂环烷基(c1‑6)烷基)或1到4个碳原子(杂环烷基
‑
(c1‑4)烷基)。在某些实施例中，杂环烷基
‑
烷基是(3
‑
20元)杂环烷基(c1‑
20
)烷基、(3
‑
12元)杂环烷基(c1‑
12
)烷基、(3
‑
12元)杂环烷基(c1‑
10
)烷基、(3
‑
10元)杂环烷基(c1‑8)烷基、(3
‑
10元)杂环烷基(c1‑6)烷基、(3
‑
6元)杂环烷基(c1‑8)烷基、(3
‑
6元)杂环烷基(c1‑6)烷基或(3
‑
6元)杂环烷基(c1‑4)烷基。
[0197]
如本文所使用的，“芳基”是指芳香族烃单环或多环基团。芳基可以包含具有单个芳香族环(例如，苯基)和多个稠合芳香族环(例如，萘基、蒽基)的基团。在一些实施例中，如本文所使用的芳基具有6到14个环状碳原子((c6‑
14
)芳基)或6到10个环状碳原子((c6‑
10
)芳基)。
[0198]“芳基
‑
烷基”是指连接到烷基(如上定义)的芳基(如上定义)，其中烷基连接到另一部分(如分子的核心结构)。在化合价允许的情况下，经取代的芳基
‑
烷基可以在芳基或烷基的任何点处包含一个或多个与取代基的另外的连接。芳基
‑
烷基可以包括芳基和烷基的任何组合。在一些实施例中，芳基具有6到14个环状碳原子((c6‑
14
)芳基
‑
烷基)或6到10个环状碳原子((c6‑
10
)芳基
‑
烷基)。在一些实施例中，烷基具有1到50个碳原子(芳基
‑
(c1‑
50
)烷基)、1到20个碳原子(芳基
‑
(c1‑
20
)烷基)、1到12个碳原子(芳基
‑
(c1‑
12
)烷基)、1到10个碳原子(芳基
‑
(c1‑
10
)烷基)、1到8个碳原子(芳基
‑
(c1‑8)烷基)、1到6个碳原子(芳基
‑
(c1‑6)烷基)或1到4个碳原子(芳基
‑
(c1‑4)烷基)。在某些实施例中，芳基
‑
烷基是(c6‑
14
)芳基(c1‑
20
)烷基、(c6‑
14
)芳基(c1‑
12
)烷基、(c6‑
14
)芳基(c1‑
10
)烷基、(c6‑
14
)芳基(c1‑8)烷基、(c6‑
14
)芳基(c1‑6)烷基、(c6‑
10
)芳基(c1‑
10
)烷基、(c6‑
10
)芳基(c1‑8)烷基或(c6‑
10
)芳基(c1‑6)烷基或(c6‑
10
)芳基(c1‑4)烷基。
[0199]
如本文所使用的，“杂芳基”是指包括至少一个芳香族环的单环或多环基团，其中芳香族环包括至少一个独立地选自由n、o和s组成的组的环杂原子(例如，吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩、喹啉)。每个环s原子(如果存在)可以独立地为未氧化的硫(例如，
‑
s
‑
)或氧化硫，如
‑
s(o)
‑
或
‑
s(o)2‑
。杂芳基可以包含包括1到5个环杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团，其中每个杂原子独立地选自由n、o和s组成的组。在某些实例中，杂芳基具有3到8个环碳原子以及1到3个独立地选自n、o和s的环杂原子。杂芳基可以包括5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环状原子(例如，是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂芳基)，其中环状原子存在于一个或多个环中。杂
芳基可以包括例如1到14个环状碳原子((c1‑
14
)杂芳基)、1到10个环状碳原子((c1‑
10
)杂芳基)、1到6个环状碳原子((c1‑6)杂芳基)、1到5个环状碳原子((c1‑5)杂芳基)或2到5个环状碳原子((c2‑5)杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基通过环状碳原子连接，其中杂芳基与另一个基团的连接点是杂芳基的环碳原子。杂芳基的实例包含吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基、呋喃基和吡唑基。
[0200]“杂芳基
‑
烷基”是指连接到烷基(如上定义)的杂芳基(如上定义)，其中烷基连接到另一部分(如分子的核心结构)。在化合价允许的情况下，经取代的杂芳基
‑
烷基可以在杂芳基或烷基的任何点处包含一个或多个与取代基的另外的连接。烷基可以通过杂芳基的环状碳原子或通过杂芳基的环状杂原子连接到杂芳基。杂芳基
‑
烷基可以包括杂芳基和烷基的任何组合。杂芳基可以具有3到8个环碳原子以及1到3个独立地选自n、o和s的环杂原子。杂芳基可以包括5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个环状原子(例如，是3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂芳基)，其中环状原子存在于一个或多个环中。在一些实施例中，烷基具有1到50个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑
50
)烷基)、1到20个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑
20
)烷基)、1到12个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑
12
)烷基)、1到10个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑
10
)烷基)、1到8个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑8)烷基)、1到6个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑6)烷基)或1到4个碳原子(杂芳基
‑
(c1‑4)烷基)。在某些实施例中，杂芳基
‑
烷基是(c1‑
14
)杂芳基(c1‑
20
)烷基、(c1‑
10
)杂芳基(c1‑
12
)烷基、(c1‑6)杂芳基(c1‑
10
)烷基、(c1‑5)杂芳基(c1‑8)烷基、(c1‑5)杂芳基(c1‑6)烷基、(c1‑5)杂芳基(c1‑8)烷基、(c1‑5)杂芳基(c1‑6)烷基或(c1‑5)杂芳基(c1‑4)烷基。
[0201]
应理解，当列举一个数值范围时，旨在涵盖所述范围内的每个数值和子范围。例如，“(c1‑6)烷基”(其还可以被称为c1
‑
c6烷基、c1‑
c6烷基或c1
‑
6烷基)旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1‑6、c1‑5、c1‑4、c1‑3、c1‑2、c2‑6、c2‑5、c2‑4、c2‑3、c3‑6、c3‑5、c3‑4、c4‑6、c4‑5和c5‑6烷基。
[0202]
如本文所使用的，“羟基”是指基团
‑
oh。
[0203]
如本文所使用的，“卤代基”是指氟、氯、溴或碘基团。
[0204]“氰基”意指基团
‑
cn。
[0205]
如本文所使用的，“氧代基”是指基团＝o。
[0206]“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且所述描述包含事件或情况发生的实例和事件未发生的实例。
[0207]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物的一些实施例中，化合物是溶剂化物。在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物的一些实施例中，溶剂化物是水合物。
[0208]
在一些实施例中，提供了式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物的药学上可接受的盐。
[0209]“药学上可接受的”包含可用于制备通常是安全的、无毒的并且不是生物学上或其它方面不合需要的药物组合物的物质，并且包含对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的物质。例如，本文提供了一种药物组合物，其包括式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
[0210]“药学上可接受的盐”包含通常是安全的、无毒的并且不是生物学上或其它方面不合需要的盐，并且包含对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的盐。此类盐可以包含酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐可以由无机酸或有机酸形成，所述无机酸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸如但不限于乙酸、2,2
‑
二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑
‑
10
‑
磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、2
‑
羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2
‑
氧代基
‑
戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘
‑
1,5
‑
二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。衍生自无机碱的盐可以包含但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。衍生自有机碱的盐可以包含但不限于伯胺盐、仲胺盐或叔胺盐；经取代的胺，包含天然存在的经取代的胺；环胺；氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2
‑
二甲基氨基乙醇、2
‑
二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶或n
‑
乙基哌啶。
[0211]
在一些实施例中，提供了式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物的同位素。
[0212]
除非另有说明，否则本文所描绘的结构，如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或异构体还意在包含仅在存在一种或多种同位素富集原子的情况下不同的化合物。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。在一些实施例中，化合物是同位素标记的，如同位素标记的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或异构体，其中一个或多个原子的级分被相同元素的同位素替换。可以并入到本发明化合物中的示例性同位素包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
o、
17
o、
35
s、
18
f、
36
cl。某些同位素标记的化合物(例如，3h和
14
c)可以用于化合物或底物组织分布研究。在一些实施例中，如氘(2h)等较重同位素的并入可以提供由于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)而产生的某些治疗优势。
[0213]
本文所公开的化合物，如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素可以含有一个或多个不
对称中心，并且因此可以产生一种或多种异构体。
[0214]
在一些实施例中，提供了式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物的互变异构体。
[0215]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素的一些实施例中，n2为0。在一些实施例中，r3是氢。在某些实施例中，r
6a
或r
6b
是氢。在一些实施例中，n1为0或1。在一些实施例中，r2是卤代基。
[0216]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素的一些实施例中：
[0217]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(c6‑
10
)芳基、芳基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂芳基和杂芳基(c1‑
10
)烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0218]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(1‑
10
)烷基、(c2‑
10
)烯基、(c2‑
10
)炔基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、芳基、芳基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂芳基、杂芳基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0219]
其中每个(c1‑
10
)烷基、(c2‑
10
)烯基、(c2‑
10
)炔基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基，杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、芳基、芳基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂芳基和杂芳基
‑
(c1‑
10
)烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0220]
n1为0、1或2；
[0221]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0222]
r4是(c1‑
10
)烷基、(c2‑
10
)烯基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环
烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0223]
n2为0、1、2或3；
[0224]
每个r5独立地为卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0225]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成(c4‑
10
)碳环基或杂环基；
[0226]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，
[0227]
其中每个(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为(c1‑
10
)亚烷基或(c1‑
10
)卤代亚烷基；
[0228]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0229]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0230]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或杂环烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为(c1‑
10
)亚烷基或(c1‑
10
)卤代亚烷基；
[0231]
每个r
21
独立地为(c1‑
10
)亚烷基或(c1‑
10
)卤代亚烷基；
[0232]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0233]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0234]
在前述段落中属的一些实施例中，n2为0或1。在一些实施例中，n2为0。在一些实施例中，r3是氢。在某些实施例中，r
6a
或r
6b
是氢。在一些实施例中，n1为0或1。在一些实施例中，
r2是卤代基。
[0235]
在式(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素的一些实施例中：
[0236]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0237]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0238]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0239]
n1为0、1或2；
[0240]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0241]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0242]
n2为0、1、2或3；
[0243]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0244]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0245]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
、
‑
c(o)r
14
和
‑
oc(o)r
22
，
[0246]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0247]
r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，
[0248]
其中每个r
23
是(c1‑
c6)烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数；
[0249]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0250]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0251]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0252]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0253]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0254]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0255]
在前述段落中属的一些实施例中，n2为0或1。在一些实施例中，n2为0。在一些实施例中，r3是氢。在某些实施例中，r
6a
或r
6b
是氢。在一些实施例中，n1为0或1。在一些实施例中，r2是卤代基。
[0256]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素的某些实施例中：
[0257]
r7是氢；
[0258]
r8和r9独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组；
[0259]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的
或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基和
‑
or
10
；
[0260]
n1为0或1；
[0261]
r2是卤代基；
[0262]
r4是(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基，
[0263]
其中r4可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、
‑
or
14
和
‑
c(o)or
14
，
[0264]
其中(c1‑
10
)烷基和(c3‑
10
)环烷基可以独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基或其任何组合取代；
[0265]
或者r4和r5(如果存在)与其所连接的氮原子一起形成5元或8元杂环基，所述杂环基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基和
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基；
[0266]
n2为0或1；
[0267]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基和(c1‑
10
)卤代烷基；
[0268]
每个r
10
和r
14
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、(c3‑
10
)环烷基或(c3‑
10
)卤代环烷基。
[0269]
在式(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素的某些实施例中：
[0270]
r7是氢；
[0271]
r8和r9独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组；
[0272]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基和
‑
or
10
；
[0273]
n1为0或1；
[0274]
r2是卤代基；
[0275]
r4是(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
12
，
[0276]
其中r4可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
和
‑
oc(o)r
22
,
[0277]
其中(c1‑
10
)烷基和(c3‑
10
)环烷基可以独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基或其任何组合取代；
[0278]
或者r4和r5(如果存在)与其所连接的氮原子一起形成5元或8元杂环基，所述杂环基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组
成的组：卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基和
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基；
[0279]
n2为0或1；
[0280]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基和(c1‑
10
)卤代烷基；
[0281]
每个r
10
和r
14
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、(c3‑
10
)环烷基或(c3‑
10
)卤代环烷基；
[0282]
r
12
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，
[0283]
其中每个r
12
独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：氰基、
‑
oh、
‑
och3和
‑
nh2；
[0284]
r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，
[0285]
其中每个r
23
是(c1‑
c6)烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数。
[0286]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8或
‑
nr8r9。在某些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9或
‑
nr7s(o)2nr8r9。在一些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)or9或
‑
s(o)2r9。
[0287]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)或(ii
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9。在某些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9或
‑
nr7c(o)sr9。在仍另外的实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9或
‑
s(o)2r9。在某些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8、
‑
nr7(so)2r9或
‑
nr8r9。
[0288]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9。在某些实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9或
‑
nr7c(o)sr9。在仍另外的实施例中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9或
‑
s(o)2r9。
[0289]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r7是氢、烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，其中烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
和
‑
c(o)r
10
。在一些实施例中，r7是氢、烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，其中烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、烷基或卤代烷基。在仍另外的实
施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r7是氢。在某些实施例中，其中r7是未经取代的或经取代的烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，r7是(c1‑
10
)烷基、(c3‑8)环烷基或(c3‑8)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。
[0290]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r8是氢、烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，其中烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
和
‑
c(o)r
10
。在一些实施例中，r8是氢、烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，其中烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、烷基或卤代烷基。在仍另外的实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r8是氢。在某些实施例中，其中r8是未经取代的或经取代的烷基、环烷基或环烷基
‑
烷基，r7是(c1‑
10
)烷基、(c3‑8)环烷基或(c3
‑8)烷基、(c1‑
10
)烷基。
[0291]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r9是氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基；其中烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
和
‑
c(o)r
10
。在一些实施例中，r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，并且是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、烷基或卤代烷基。在仍另外的实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在仍另外的实施例中，r9是(c1‑
10
)烷基、(c3‑8)环烷基、(c3‑8)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(5元到7元)杂环烷基或(5元到7元)杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基，所述基团是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r
10
是氢、烷基或卤代烷基。在仍另外的实施例中，r9是(c1‑
10
)烷基，其未经取代或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基取代。在一些实施例中，r9是(c3‑8)环烷基，其未经取代或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基取代。在一些实施例中，r9是(c3‑8)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基，其未经取代或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基取代。在一些实施例中，r9是(5元到7元)杂环烷基，其未经取代或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基取代。在仍另外的实施例中，r9是(5元至7元)杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基，其未经取代或被一个或多个卤代基、
‑
oh、
‑
o(c1‑
10
)烷基或
‑
o(c1‑
10
)卤代烷基取代。在某些实施例中，r9选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环戊基、环己基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
甲基、哌啶基、哌啶基
‑
甲基或哌啶基
‑
乙基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基、一个
或多个
‑
oh或其任何组合取代。
[0292]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
or
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
c(o)or
10
和
‑
c(o)r
10
。在一些实施例中，杂环烷基是4元到8元杂环烷基。在某些实施例中，杂环烷基是5元到7元杂环烷基。在一些实施例中，除了连接到r8和r9两者的一个氮外，杂环烷基还包括0到3个选自由o、n和s组成的组的杂原子。在其它实施例中，除了连接到r8和r9的一个n外，杂环烷基还包括0个、1个或2个选自由o、n和s组成的组的杂原子。在一些实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成5元到7元杂环烷基，其中除了连接到r8和r9两者的一个n外，杂环烷基包括0个、1个或2个选自由o、n和s组成的组的杂原子。在一些实施例中，杂环烷基是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
or
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
c(o)or
10
和
‑
c(o)r
10
。在另外的实施例中，杂环烷基是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基独立地选自由卤素、氧代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。
[0293]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9。在一些实施例中，r7是氢、烷基或卤代烷基。在某些实施例中，r7是氢。在一些实施例中，r8和r9独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r8是氢。在某些实施例中，r9是(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是5元或6元杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在其它实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基。例如，在一些实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基。在某些实施例中，r9的前述部分或由r8和r9一起形成的杂环烷基中的每一个是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在某些实施例中，r1是：
[0294]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其它实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr7c(o)or9。在一些实施例中，r7是氢、烷基或卤代烷基。在某些实施例中，r7是氢。在某些实施例中，r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中前述各项中的每一项是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是(5元或6元)杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在某些实施例中，r9的前述部分中的每个部分是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在一些实施例中，r1是：是：
[0295]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的其它实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr7s(o)2nr8r9。在一些实施例中，r7是氢、烷基或卤代烷基。在某些实施例中，r7是氢。在一些实施例中，r8和r9独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r8是氢。在某些实施例中，r9是(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是5元或6元杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在其它实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基。例如，在一些实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基。在某些实施例中，r9的前述部分或由r8和r9一起形成的杂环烷基中的每一个是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在一些实施例中，r7和r8是氢，并且r9是(c1‑4)烷基或(c3‑6)环烷基。在一些实施例中，r7和r8是氢，并且r9是环丙基。在一些实施例中，r7和r8是氢，并且r9是丙基，如正丙
基或异丙基。在某些实施例中，r1是：是：
[0296]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的仍另外的实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr8r9。在一些实施例中，r8和r9独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r8和r9独立地为氢、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、(c3‑
10
)环烷基或(c3‑
10
)卤代环烷基。在一些实施例中，r8和r9两者均为氢，并且r1是
‑
nh2。在仍另外的实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基可以是未经取代的或经取代的。在一些实施例中，杂环烷基是5元到7元杂环烷基。在某些实施例中，r8和r9与其所连接的氮原子一起形成5元到7元杂环烷基，其中除了连接到r8和r9两者的一个n外，杂环烷基还包括0个、1个或2个选自由o、n和s组成的组的杂原子，并且其中杂环烷基是未经取代的或被一到三个取代基取代，所述一到三个取代基独立地选自由卤代基、氧代基和
‑
or
10
组成的组，其中每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在某些实施例中，r1是：
[0297]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)或(ii
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的仍另外的实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr7s(o)2r9。在一些实施例中，r7是氢、烷基或卤代烷基。在某些实施例中，r7是氢。在某些实施例中，r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中前述各项中的每一项是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是5元或6元杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在某些实施例中，r9的前述部分中的每个部分是未经取代的或被一到五个取代基取代，所述一到五个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在一些实施例中，r7是氢，并且r9是甲基或卤代甲基，如三氟甲基。在一些实施例中，r1是
[0298]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)或(ii
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的仍另外的实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
nr7s(o)2r9。在一些实施例中，r7是氢、烷基或卤
代烷基。在某些实施例中，r7是甲基。在某些实施例中，r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中前述各项中的每一项是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是5元或6元杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在某些实施例中，r9的前述部分中的每个部分是未经取代的或被一到五个取代基取代，所述一到五个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在一些实施例中，r7是氢，并且r9是甲基或卤代甲基，如三氟甲基。在一些实施例中，r1是
[0299]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的仍另外的实施例(如本文所述的实施例)中，r1是
‑
s(o)2r9。在某些实施例中，r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中前述各项中的每一项是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在一些实施例中，r9是5元或6元杂环烷基。在其它实施例中，r9是5元或6元杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基。在一些实施例中，r9是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烷
‑
甲基、环丁烷
‑
乙基、环戊烷
‑
甲基、环戊烷
‑
乙基、环己烷
‑
甲基、环己烷
‑
乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷
‑
甲基、吡咯烷
‑
乙基、吡咯烷
‑
丙基、哌啶
‑
甲基、哌啶
‑
乙基或哌啶
‑
丙基。在某些实施例中，r9的前述部分中的每个部分是未经取代的或被一到五个取代基取代，所述一到五个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组。在某些实施例中，每个r
10
独立地为氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
10
是
‑
oh。在某些实施例中，r9是甲基、丙基或环戊烷
‑
乙基。在一些实施例中，r1是
[0300]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，n1为0、1或2。在一些实施例中，n1为0或1。在某些实施例中，n1为1。在一些实施例中，其中n1为1或2(例如，当n1为1时)，每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在一些实施例中，每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未
经取代的或被一个或多个卤代基取代。在仍另外的实施例中，每个r2独立地为卤代基、烷基、卤代烷基或
‑
or
11
，其中每个r
11
独立地为氢、烷基或卤代烷基。在仍其它实施例中，每个r2独立地为卤代基。在一些实施例中，至少一个r2是卤代基。在某些实施例中，至少一个r2是氯。在仍另外的实施例中，n1是1，并且r2是氯。
[0301]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r3是氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。例如，在一些实施例中，r3是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在某些实施例中，r3是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基或
‑
or
15
，其中r
15
是氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r3是氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基。在仍另外的实施例中，r3是氢。
[0302]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)或(ii
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r
6a
是氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。例如，在一些实施例中，r
6a
是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在某些实施例中，r
6a
是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基或
‑
or
15
，其中r
15
是氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
6a
是氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在仍另外的实施例中，r
6a
是氢。
[0303]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r
6b
是氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。例如，在一些实施例中，r
6b
是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在某些实施例中，r
6b
是氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基或
‑
or
15
，其中r
15
是氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r
6b
是氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在仍另外的实施例中，r
6b
是氢。
[0304]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r3、r
6a
和r
6b
独立地为氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷
基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在某些实施例中，r3、r
6a
和r
6b
独立地为氢、卤代基、氰基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基或
‑
or
15
，其中r
15
是氢、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在一些实施例中，r3、r
6a
和r
6b
独立地为氢、卤代基、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。在仍另外的实施例中，r3、r
6a
和r
6b
均为氢。
[0305]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，n2为0、1、2或3。在一些实施例中，n2为0、1或2。在某些实施例中，n2为0或1。在一些实施例中，n2为0。在其它实施例中，n2为1。在一些实施例中，每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在一些实施例中，每个r5独立地为卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在仍另外的实施例中，每个r5独立地为卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(5元到7元)杂环烷基、(5元到7元)杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或
‑
or
13
；其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)卤代环烷基、
‑
or
14
或
‑
nr
14
r
14
。在仍另外的实施例中，每个r5独立地为卤代基、(c1‑
10
)烷基或(c1‑
10
)卤代烷基。
[0306]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；其中每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。
[0307]
在式(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；其中每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
、
‑
c(o)r
14
和
‑
oc(o)r
22
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。
[0308]
在一些实施例中，r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；其中每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基独立地是未经取代的或被一个或多个
‑
oc(o)r
22
取代。
[0309]
在一些实施例中，r4是被一个或多个
‑
oc(o)r
22
取代的烷基。在一些实施例中，r4是被一个或多个
‑
oc(o)r
22
取代的(c3‑
c4)烷基。在一些实施例中，r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，其中每个r
23
是(c1‑
c6)亚烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数。在一些实施例中，r4是：是：
[0310]
在一些实施例中，r4是
[0311]
在一些实施例中，r4是
‑
or
12
。在一些实施例中，r
12
是氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基；其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为
亚烷基或卤代亚烷基。在一些实施例中，r4是：是：
[0312]
在一些实施例中，r4为(c1‑
10
)烷基、(c2‑
10
)烯基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烯基、(5元到7元)杂环烷基、(5元到7元)杂环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、(5元到7元)杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；其中每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。
[0313]
在一些实施例中，r4是(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)烯基、(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)环烯基、(5元到7元)杂环烷基或(5元到7元)杂环烯基。在某些实施例中，r4是(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)烯基、(c3‑
10
)环烷基、(5元到7元)杂环烷基或(5元到7元)杂环烯基。在仍另外的实施例中，r4是(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基或(5元到7元)杂环烷基。在一些实施例中，r4是(c1‑8)烷基、(c1‑6)烷基或(c1‑4)烷基，如己基、戊基、丁基、丙基、乙基或甲基，其可以是未经取代的或经取代的。在一些实施例中，r4是(c1‑8)烯基、(c1‑6)烯基或(c1‑4)烯基，其中烯基包括一个或两个c
‑
c双键，并且其中烯基可以是未经取代的或经取代的。在其它实施例中，r4是包括一到三个独立地选自o和n的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基。在一些实施例中，其中r4是杂环烷基，杂环烷基通过环状碳原子连接。例如，在一些实施例中，r4是包括一个或两个o原子的c3‑5环烷基。在仍另外的实施例中，r4是包括一到三个独立地选自o和n的杂原子的5元或6元杂环烯基。在一些实施例中，其中r4是杂环烯基，杂环烯基通过环状碳原子连接。在仍另外的实施例中，r4是(c3‑
10
)环烷基，例如(c3‑8)环烷基、(c3‑6)环烷基或(c4‑6)环烷基。在一些实施例中，r4是(c1‑6)烷基或(c3‑6)环烷基，其中烷基或环烷基是未经取代的或被一到六个取代基取代，所述一到六个取代基选自由卤代基、(c1‑
10
)烷基、(c3‑
10
)环烷基和
‑
or
14
组成的组，其中(c1‑
10
)烷基和(c3‑
10
)环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基或
‑
(or
18
)
n5
or
17
或其组合取代。因此，在一些实施例中，r4是(c1‑6)烷基或(c3‑6)环烷基，其中烷基或环烷基是未经取代的或被一到六个取代基取代，所述一到六个取代基选自由以下组成的组：卤代基；(c1‑
10
)烷基；被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的(c1‑
10
)烷基；被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的(c1‑
10
)卤代烷基；(c3‑
10
)环烷基；(c3‑
10
)卤代环烷基；以及
‑
or
14
。在一些实施例中，n5为0或1。在某些实施例中，r
18
是亚烷基，如(c1‑4)亚烷基。在仍另外的实施例中，r
17
是氢、(c1‑6)烷基或(c1‑6)卤代烷基。在一些实施例中，r4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所述基团中的每一个是未经取代的或被一到六个取代基取代，所述一到六个取代基选自由以下组成的组：卤代基、
(c3‑
10
)环烷基、(c3‑
10
)卤代环烷基和
‑
or
14
。在其它实施例中，r4是环丙基、环丁基或环戊基，所述基团中的每一个是未经取代的或被一到六个取代基取代，所述一到六个取代基选自由以下组成的组：卤代基、(c1‑
10
)烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的(c1‑
10
)烷基、(c1‑
10
)卤代烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的(c1‑
10
)卤代烷基和
‑
or
14
。在仍另外的实施例中，r4是环丙基、环丁基或环戊基，所述基团中的每一个是未经取代的或被一到六个取代基取代，所述一到六个取代基选自由以下组成的组：卤代基；(c1‑
10
)烷基；被
‑
o取代的(c1‑
10
)烷基、
‑
o(c1‑6)烷基或
‑
o(c1‑6)卤代烷基；(c1‑
10
)卤代烷基；被
‑
o取代的(c1‑
10
)卤代烷基、
–
o(c1‑6)烷基或
‑
o(c1‑6)卤代烷基；以及
‑
or
14
。在一些实施例中，r4是：是：
[0314]
在一些实施例中，r4是：是：
[0315]
在仍另外的实施例中，n2为1、2或3，并且r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基。在一些实施例中，r4和r5与其所连接的原子一起形成5元到8元碳环基或杂环基。在某些实施例中，杂环基包括一个或两个独立地选自由o、n和s组成的组的杂原子。在某些实施例中，杂环基包括一个或两个o杂原子。在一些实施例中，杂环基是包括一个或两个o杂原子的5元或6元杂环基。在某些实施例中：是
[0316]
在式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的一些实施例中，每个r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；或氢、(c1‑
10
)烷基、(c3‑8)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
10
)烷基或(5元到7元)杂环烷基；或氢、(c1‑
10
)烷基或(c3‑8)环烷基；或氢或(c1‑
10
)烷基；其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。在一些实施例中，两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基(如(5元到7元)杂环烷基)；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基(如(5元到7元)杂环烷基)；两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基(如(5元到7元)杂环烷基)；两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基(如(5元到7元)杂环烷基)；或者两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基(如(5元到7元)杂环烷基)；其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代。
[0317]
在某些实施例中，式(i)、式(i
‑
i)、式(i
‑
a)、式(i
‑
a
‑
i)、式(ii)、式(ii
‑
i)、式(ii
‑
a)或式(ii
‑
a
‑
i)化合物是：
[0318]
[0319]
[0320]
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0321]
在某些实施例中，式(i)、式(i
‑
i)、式(i
‑
a)、式(i
‑
a
‑
i)、式(ii)、式(ii
‑
i)、式(ii
‑
a)或式(ii
‑
a
‑
i)化合物是：
[0322]
[0323][0323]
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0324]
进一步提供了一种药物组合物，其包括本文所公开的化合物中的任一种，如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
[0325]
本文所公开的化合物，如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上的可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体可以例如通过通用方案i和ii中所描绘的反应路径来制备。
[0326]
通用反应方案i
[0327][0328]
通用反应方案i提供了针对化合物i
‑
6的两个路径，所述化合物是如本文所述的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
b)或(ii
‑
b
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的实例。在上面的路径中，化合物i
‑
1在存在钯催化剂和碱的情况下与化合物i
‑
2偶联以产生化合物i
‑
3。在下一步骤中，化合物i
‑
3在存在钯催化剂和碱的情况下与化合物i
‑
4反应以产生化合物i
‑
6。在第二路径(下面)中，化合物i
‑
4与化合物i
‑
1偶联以产生化合物i
‑
5，然后将其与化合物i
‑
2偶联以产生化合物i
‑
6。用于任一路径的第一步骤的合适的钯催化剂可以包含例如四(三苯基膦)钯(0)。用于任一路径的此第二步骤的合适的钯催化剂可以包含例如双(二叔丁基(4
‑
二甲氨基苯基)膦)二氯钯(ii)；[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)；或四(三苯基膦)钯(0)。用于两个路径的步骤中的任一步骤的合适的碱可以包含例如碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。通用反应方案i中描绘的步骤中的任一步骤可以进一步包含溶剂，例如，二噁烷或二甲氧基乙烷。在一些实施例中，反应在60℃到120℃之间进行8小时到24小时。在通用反应方案i的一些实施例中，x为s且y为cr
6a
。在其它实施例中，x为cr
6b
且y为s。
[0329]
通用反应方案ii
[0330][0331]
在一些实施例中，式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)或(ii
‑
a
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7so2r9、
‑
nr7c(o)nr8r9或
‑
nr7c(o)or9，可以按照在以上从化合物ii
‑
1开始的通用反应方案ii中提供的各种路径来制备。化合物ii
‑
1可以例如按以上通用反应方案i中所述进行制备，其中r1是
‑
nh2。化合物ii
‑
3可以例如按照上面的路径制备，使化合物ii
‑
1与氨甲酰氯化合物ii
‑
2在存在有机碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下发生反应。反应可以在溶剂(如二氯甲烷)中在室温下进行4小时到24小时。可替代地，化合物ii
‑
3可以通过使化合物ii
‑
1与氯甲酸苯酯在二氯甲烷中在存在三乙胺(et3n)的情况下在室温下反应大约16小时并且然后用胺hnr8r9在四氢呋喃中在0℃至室温下处理所得苯基氨基甲酸酯4小时到24小时来制备。化合物ii
‑
5可以例如通过使化合物ii
‑
1与氯甲酸酯化合物ii
‑
4在存在有机碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下反应来制备。反应可以在溶剂(如二氯甲烷)中在室温下进行4小时到24小时。化合物ii
‑
7可以例如通过使化合物ii
‑
1与磺酰氯或磺酰氟化合物ii
‑
6反应来制备。此反应可以在存在有机碱(如三乙胺)的情况下在溶剂(如吡啶)中在室温下进行4小时到24小时。在化合物ii
‑
3、ii
‑
5和ii
‑
7中，部分r7可以是氢或可以是如本文针对式(i)所定义的另一基团。当r7不是氢时，其可以例如通过在通用反应方案ii中描绘的偶联反应之前用r7替换化合物ii
‑
1中游离胺上的一个氢而引入，或者其可以在通用方案ii中描绘的偶联反应之后被引入到中间化合物中。
[0332]
通用反应方案i和ii的化合物中的变量r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如本文针对式(i)所描述的。尽管通用反应方案i和ii描绘了式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)和(i
‑
a
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的制备，但在一些实施例中，式(i
‑
b)和(i
‑
b
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体也可以按照类似的反应方案制备。用于按照通用反应方案i或ii或通过其它路径制备式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
b)或(i
‑
b
‑
i)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
b)或(ii
‑
b
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的反应物、溶剂、偶联剂、催化剂和其它化合物可以商购获得，可以按照有机化学技术来制备。
[0333]
ii.使用化合物和包括化合物的药物组合物的方法
[0334]
本文提供了使用本文所公开的化合物的方法，所述化合物如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。这些包含抑制srebp途径的组分(如srebp或scap)的方法；以及治疗有需要的受试者的病症的方法。在一些实施例中，病症由srebp或scap介导。
[0335]
术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指成功改善病症(如损伤、疾病病理或病状)的任何指标，包含任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状消失或使得病症对受试者而言更易忍受；减缓或终止退化、衰退或发展的速度；减缓病症的进展；使退化的终点不那么衰弱；改善受试者的身体或心理健康；或缓解或导致病症消退。症状的治疗，包含症状的改善，可以基于客观或主观参数，所述客观或主观参数可以包含身体检查、神经精神病检查和/或精神病评估的结果。本文所公开的某些方法和用途可以通过例如降低癌症发生率、使癌症的缓解、减缓癌细胞的生长速度、减缓癌细胞的扩散速度、减少转移或减少转移性肿瘤的生长、减小一个或多个肿瘤的大小、减少一个或多个肿瘤的数量或其任何组合来治疗癌症。
[0336]
本文所述的治疗方法的实施例也应被认为适用于：式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包括前述各项中的任一项的药物组合物用于治疗病症的用途；和式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包括前述各项中的任一项的药物组合物用于抑制srebp或抑制srebp的蛋白水解激活的用途；和如本文所述的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包括前述各项中的任一项的药物组合物的其它用途；以及式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制造药剂中的用途。
[0337]
a.抑制srebp或scap
[0338]
本文提供了抑制srebp途径的组分(如srebp或scap)的用途和方法。在一些实施例中，srebp和scap的组合被抑制。此类方法可以包含使srebp与以下接触：式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。此类用途和方法还可以包含使scap与以下接触：式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组
合物。
[0339]
在某些实施例中，向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以抑制srebp途径的组分。在其它实施例中，向有需要的受试者施用包括药学上可接受的赋形剂和式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的药物组合物。在某些实施例中，相对于受试者的体重，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的量在约0.01mg/kg到约100mg/kg之间。在某些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以抑制srebp途径的组分。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0340]
被本文所述的方法和用途抑制的srebp途径的组分可以是srebp或scap。在一些实施例中，srebp被抑制。srebp可以是例如srebp
‑
1(如srebp
‑
1a或srebp
‑
1c)或srebp
‑
2。在某些变体中，srebp
‑
1a、srebp
‑
1c和srebp
‑
2中的两个或三个被抑制。在一些实施例中，组分是srebp
‑
1。在其它实施例中，srebp是srebp
‑
1a。在某些实施例中，组分是srebp
‑
1c。在仍其它实施例中，srebp是srebp
‑
2。在其它实施例中，srebp途径的组分是scap。在一些实施例中，srebp和scap两者都被抑制。在某些实施例中，srebp
‑
1a、srebp
‑
1c和srebp
‑
2中的两个或三个被抑制，并且scap被抑制。
[0341]
抑制srebp途径的组分(如srebp或scap)可以包含部分抑制或完全抑制。部分抑制可以包含将srebp途径的组分的活性降低到仍可检测到的水平。完全抑制可以包含终止srebp途径的组分的所有活性(如终止srebp或scap的活性)，或将srebp途径的组分的活性降低到低于检测的水平。可以使用本领域已知的任何方法直接或间接测量对srebp途径的组分的抑制。
[0342]
在一些实施例中，例如通过测量由srebp途径组分催化的反应的产物直接测量对srebp途径的组分的抑制。在一些实施例中，(例如，通过抑制scap)抑制srebp激活可以通过蛋白质印迹和定量评估来自细胞系(如肝细胞系)或原代细胞(如小鼠、大鼠或人源的原代肝细胞)的全长和裂解srebp
‑
1和/或srebp
‑
2蛋白的水平来证明。
[0343]
在一些实施例中，例如通过测量一种或多种由srebp调节的基因的表达水平间接测量对srebp途径的组分的抑制。对srebp途径的组分如srebp或scap的抑制可以降低一种或多种由srebp调节的基因(例如srebp
‑
1(如srebp
‑
1a或srebp
‑
1c)或srebp
‑
2)的表达。scap在激活srebp中起作用，因此抑制scap的活性可以降低一种或多种由srebp调控的基因的表达。srebp途径抑制还可以通过评估srebp
‑
1和/或srebp
‑
2的一种或多种靶基因的基因转录水平来确定，所述靶基因如acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、
tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca或acacb中的一种或多种。转录水平可以例如通过转录组学分析(包含但不限于q
‑
pcr)来评估。这些基因中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个基因的减少可以指示对srebp激活的抑制。可以在细胞系(如肝细胞系)或原代细胞(如小鼠、大鼠或人源的原代肝细胞)中评价对内源性srebp基因表达的这种评估。在一些实施例中，对pcsk9或pnpla3或其组合的基因转录水平进行评估。
[0344]
因此，本文提供了降低一种或多种选自由以下组成的组的基因的表达的用途和方法：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb，包括使srebp或scap与式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触。在一些实施例中，pcsk9的表达有所降低。在其它实施例中，pnpla3的表达有所降低。在仍另外的实施例中，pcsk9和pnpla3两者的表达均降低。在某些实施例中，接触一种或多种srebp，例如srebp
‑
1(如srebp
‑
1a或srebp
‑
1c)或srebp
‑
2或其任何组合。在其它实施例中，接触scap。在仍另外的实施例中，接触srebp
‑
1a、srebp
‑
1c、srebp
‑
2和scap中的一种或多种。在某些实施例中，对srebp途径的组分的抑制可以治疗由srebp介导的病症，如本文所述的病症。因此，在某些实施例中，有需要的受试者的如上所述的一种或多种基因的表达有所降低。
[0345]
间接检测srebp途径抑制的另一种方法可以包含：在lss启动子的控制下使表达荧光素酶的肝细胞系(hepg2)血清饥饿以诱导srebp激活和增加的荧光素酶表达。然后可以用化合物处理细胞，所述化合物如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。治疗后，荧光素酶活性的降低反映了对srebp激活的抑制，并且可以通过ldh释放来评估化合物的非细胞毒性。
[0346]
b.治疗病症
[0347]
在其它方面，本文提供了治疗有需要的受试者的病症的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些方面，本文提供了治疗有需要的受试者的病症的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包括式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，化合物是式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，化合物是式(i
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其它实施例中，化合物是式(i
‑
a)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合
物是式(i
‑
a
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在仍另外的实施例中，化合物是式(i
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(i
‑
b)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其它实施例中，化合物是式(i
‑
b
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(i
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，化合物是式(ii
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其它实施例中，化合物是式(ii
‑
a)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(ii
‑
a
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在仍另外的实施例中，化合物是式(ii
‑
a
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(ii
‑
b)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在其它实施例中，化合物是式(ii
‑
b
‑
i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物是式(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，病症由srebp介导。
[0348]
本文所述的用途和治疗方法可以使用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0349]
1.代谢紊乱
[0350]
在一些实施例中，病症是代谢紊乱，如影响脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素代谢的病症。在某些实施例中，病症与脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素代谢有关，例如，由于脂肪在肝脏中堆积而引起的肝病或心血管疾病。
[0351]
在一些实施例中，病症是肝病，如慢性肝病。在一些实施例中，肝病由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。在一些实施例中，肝病由srebp介导。在某些实施例中，肝病由srebp的下游基因靶(如pnpla
‑
3)介导。在其它实施例中，肝病由scap介导。因此，在一些方面，本文提供了治疗有需要的受试者的肝病的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。慢性肝病可以是例如原发性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施例中，肝病是肝脏脂肪、肝脏炎症或肝纤维化或其组合。
[0352]
在某些实施例中，肝病是非酒精性脂肪性肝病(nafld)。nafld是与肝脏中的脂肪
堆积有关的一组病状。非酒精性脂肪性肝炎(nash)是nafld的一种形式，其包含肝脏炎症。在nash中，肝脏炎症可能导致肝损伤和瘢痕形成，这是不可逆的，并且还可能发展为肝硬化和肝功能衰竭。nafld和nash与代谢紊乱相关，如肥胖症、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病。与nafld和nash相关的其它病症包含腹部脂肪增加和高血压。在一些实施例中，nash由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0353]
在其它方面，本文提供了治疗有需要的受试者的nash的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。nash的治疗可以包含平均肝脏脂肪含量的减少，这可以通过例如磁共振成像(mri)、磁共振弹性成像(mre)、超声或计算机化断层显象(ct)来评估；肝酶丙氨酸转氨酶(alt)的减少；肝酶天冬氨酸转氨酶(alt)的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝脏炎症的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝纤维化的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝脏脂肪含量的减少；或其任何组合。nash的治疗可以使用以下来评估：nafld活性评分(nas)；或脂肪变性、活性和纤维化评分(saf)；或其它nash诊断和/或评分指标(如fib4或elf)。
[0354]
本文进一步提供了治疗有需要的受试者的病症的用途和方法，其中所述病症是与nash相关的肝纤维化，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，肝纤维化由srebp介导。肝纤维化的治疗可以例如通过以下来评估：磁共振成像(mri)、磁共振弹性成像(mre)、超声或计算机化断层显象(ct)；肝酶丙氨酸转氨酶(alt)的减少；肝酶天冬氨酸转氨酶(alt)的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝脏炎症和/或纤维化的减少；或其任何组合。
[0355]
本文进一步提供了治疗有需要的受试者的病症的用途和方法，其中所述病症是脂肪性肝病，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，脂肪性肝病由srebp介导。在某些实施例中，当受试者肝脏的脂肪含量为5％或更大时，受试者可能患有脂肪性肝病。在一些实施例中，患有脂肪性肝病的受试者患有nash或与nash相关的肝纤维化。在某些实施例中，患有脂肪性肝病的受试者被诊断为未患nash或与nash相关的肝纤维化。脂肪性肝病的治疗可以例如通过以下来评估：磁共振成像(mri)、磁共振弹性成像(mre)、超声或计算机化断层显象(ct)；肝酶丙氨酸转氨酶(alt)的减少；肝酶天冬氨酸转氨酶(alt)的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝脏炎症的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝纤维化的减少；通过肝活检的组织学评分评估的肝脏脂肪含量的减少；或其任何组合。
[0356]
在本文提供的治疗肝病的用途和方法(如治疗肝纤维化、脂肪性肝病或nash的方
法)的一些实施例中，相对于受试者的体重，向受试者施用约0.01mg/kg到约100mg/kg之间的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0357]
可以用本文所述的化合物或药物组合物治疗的其它代谢紊乱可以包含例如胰岛素抵抗、高血糖、糖尿病、血脂异常、脂肪病变、肥胖症和代谢综合征。在一些实施例中，代谢紊乱由遗传因素介导。在其它实施例中，代谢紊乱由一种或多种环境因素介导，如富含脂肪的饮食或富含糖的饮食或其组合。在一些实施例中，代谢紊乱由srebp介导。在一些实施例中，糖尿病是i型糖尿病。在某些实施例中，糖尿病是ii型糖尿病。
[0358]
本文提供了治疗有需要的受试者的糖尿病的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。糖尿病(diabetes，也称为diabetes mellitus)是指通常以葡萄糖的产生和利用中的代谢缺陷为特征的疾病或病状，其导致体内无法维持适当的血糖水平。在一些实施例中，糖尿病是ii型糖尿病，其特征在于胰岛素抵抗，其中胰岛素失去其在宽浓度范围内发挥其生物学效应的能力。在一些实施例中，糖尿病由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0359]
本文进一步提供了治疗有需要的受试者的胰岛素抵抗的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。胰岛素抵抗已被假设为统一高血压、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、甘油三酯水平升高、hdl胆固醇降低以及中枢性和整体肥胖症的聚集。“代谢综合征”是指一组类似的病状，其可以包含腹部肥胖症、高血压、高血糖、高血清甘油三酯(如空腹血清甘油三酯升高)和低hdl水平，并且与发展为心血管疾病和/或ii型糖尿病的风险相关。本文进一步提供了治疗有需要的受试者的代谢综合征的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，代谢综合征或胰岛素抵抗由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0360]
在本文提供的治疗胰岛素抵抗、高血糖、糖尿病、肥胖症或代谢综合征的用途和方
法的一些实施例中，相对于受试者的体重，向受试者施用约0.01mg/kg到约100mg/kg之间的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0361]
在其它实施例中，代谢紊乱是血脂异常。因此，在其它方面，本文提供了治疗有需要的受试者的血脂异常的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。血脂异常是指一种或多种脂质或一种或多种脂蛋白或其任何组合的异常血浆水平。血脂异常可以包含一种或多种脂质和/或一种或多种脂蛋白的水平降低或水平升高，或水平降低和升高的组合(例如，一种脂质的水平升高而另一种脂质和/或脂蛋白的水平降低)。血脂异常可以包含但不限于低密度脂蛋白胆固醇(ldl)升高、载脂蛋白b升高、甘油三酯(tg)升高、脂蛋白(a)升高、载脂蛋白a升高、高密度脂蛋白胆固醇(hdl)降低或载脂蛋白a1降低，或其任何组合。血脂异常(如胆固醇异常或tg水平异常)与血管疾病(如心脏病发作或中风)、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的风险增加相关。在本文提供的用途和方法的一些实施例中，血脂异常是高脂血症。高脂血症是指血液中脂质水平异常升高，并且可以包含(1)高胆固醇血症(胆固醇水平升高)；(2)高甘油三酯血症(甘油三酯水平升高)；以及(3)混合型合高脂血症(高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合)。血脂异常可能由遗传倾向和饮食共同引起，并且可能与超重、糖尿病或代谢综合征相关。某些药物(如用于器官或组织移植患者的抗排斥方案的药物)也可能导致血脂异常。在一些实施例中，血脂异常(如高脂血症)是由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导的。因此，在一些方面，本文提供了在有需要的受试者中降低胆固醇水平、调节胆固醇代谢、调节胆固醇分解代谢、调节膳食胆固醇的吸收、逆转胆固醇转运或降低甘油三酯的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0362]
在本文提供的治疗血脂异常的用途和方法的一些实施例中，如本文提供的在有需要的受试者中降低胆固醇水平、调节胆固醇代谢、调节胆固醇分解代谢、调节膳食胆固醇的吸收、逆转胆固醇转运或降低甘油三酯，相对于受试者的体重，向受试者施用约0.01mg/kg到约100mg/kg之间的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0363]
在仍其它方面，本文提供了治疗有需要的受试者的脂肪病变的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，脂肪病变与代谢综合征相关。在一些实施例中，脂肪病变由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0364]
在某些方面，本文提供了治疗有需要的受试者的胆结石的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。胆结石可能与胆囊炎症、胰腺炎症或肝脏炎症相关。在某些实施例中，胆结石是胆固醇胆结石，其可能在胆汁含有高浓度的胆固醇且胆汁盐不足时形成。在一些实施例中，可能包含胆固醇结石病的胆结石由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0365]
在其它实施例中，病症是胰腺炎。在又其它实施例中，病症是内毒素休克、全身炎症或黄瘤。在仍另外的实施例中，病症是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风或脑动脉硬化。在某些实施例中，前述病症中的任一病症由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0366]
在本文提供的治疗胆结石、胰腺炎、内毒素休克、全身炎症、黄瘤、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风或脑动脉硬化的用途和方法的一些实施例中，相对于受试者的体重，向受试者施用约0.01mg/kg到约100mg/kg之间的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在一些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0367]
在以上实施例中的任一实施例的一些实施例中，受试者超重、肥胖、具有胰岛素抵抗、处于糖尿病前期或患有ii型糖尿病。在前述实施例中的任一实施例的某些实施例中，受
试者患有nash。
[0368]
2.过度增殖性病症
[0369]
在另一个实施例中，病症是过度增殖性病症。因此，在一些方面，本文提供了治疗有需要的受试者的过度增殖性病症的用途和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；或包括前述各项中的任一项以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0370]
如上所述，脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢可能在过度增殖性病症(如癌症)中起作用。通常，在非癌性细胞向癌细胞的转化期间，细胞代谢从分解代谢转变为合成代谢过程。根据肿瘤的类型，肿瘤细胞可以合成高达95％的饱和和单不饱和脂肪酸。一些癌症表现出脂肪酸和其它脂质(如胆固醇)以及类固醇(如雄激素)的合成增加。脂肪酸合成酶(fas)表达升高可以诱导癌细胞进展到s期，而对fas表达的抑制可以减少细胞生长并且可以诱导细胞凋亡。因此，srebp途径的组分可能在过度增殖性病症中起作用。
[0371]
过度增殖性病症作为与某种程度的异常细胞增殖相关的病症可以是良性的或恶性的。良性过度增殖性病症可以包含癌前病症。
[0372]
在本文提供的用途和方法的一些实施例中，病症是良性过度增殖性病症。在一些实施例中，良性过度增殖性病症由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。在其它实施例中，病症是恶性过度增殖性病症。在一些实施例中，恶性过度增殖性病症由srebp途径的组分(如srebp或scap)介导。
[0373]
在一些实施例中，过度增殖性病症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0374]
在一些实施例中，过度增殖性病症是软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。肉瘤可以包含从骨骼和软组织开始的癌症。肉瘤包含例如结缔组织癌，如肌肉癌。
[0375]
在如本文所述的治疗有需要的受试者的过度增殖性病症的用途和方法的一些实施例中，在约0.01mg/kg到约100mg/kg之间。在一些实施例中，相对于受试者的体重，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0376]
iii.施用的剂量和方法
[0377]
根据所公开方法中的任何方法向有需要的受试者施用的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的剂量可以根据以下而有所不同：特定化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体；施用方法；被治疗的特定病症；以及受试者的特性(如体重、性别和/或年龄)。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶
剂化物、互变异构体、同位素或异构体的量是治疗有效量。
[0378]
在一些实施例中，相对于受试者的体重，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的有效量可以在约0.01mg/kg到约100mg/kg之间。在一些实施例中，向有需要的受试者施用约0.7mg到约7g每天、或约7mg到约350mg每天、或约350mg到约1.75g每天、或约1.75到约7g每天的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。在某些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体作为药物组合物施用，如本文所描述的。
[0379]
本文提供的用途和方法中的任一种可以包括向有需要的受试者施用包括有效量的本文提供的化合物的药物组合物，所述化合物如式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
[0380]
可以通过任何合适的路径(包含例如，静脉内、肌肉内、皮下、口服或经皮路径)向受试者施用如本文提供的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或如本文提供的其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或如本文提供的包括这些和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0381]
在某些方面，本发明提供了通过在肠胃外向有需要的受试者施用有效量的如本文提供的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或如本文提供的包括有效量的前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物来治疗有需要的受试者的病症的用途和方法。在一些实施例中，病症是过度增殖性病症。在某些实施例中，过度增殖性病症是癌症。在其它实施例中，病症是脂肪性肝病。在某些实施例中，病症是nash。在一些实施例中，施用路径是静脉内、动脉内、肌肉内或皮下。在一些实施例中，施用路径是经皮。
[0382]
在一些方面，本文提供了包括式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗如本文所述的病症。在一些实施例中，病症得到预防，或发病延迟，或发展延迟。在一些实施例中，病症是过度增殖性病症。在某些实施例中，过度增殖性病症是癌症。在一些实施例中，病症是脂肪性肝病。在某些实施例中，病症是nash。在某些实施例中，组合物包括药物调配物，其以一种或多种单位剂型存在，例如一种、两种、三种、四种或更多种单位剂型。
[0383]
iv.试剂盒
[0384]
还提供了制品，所述制品包括式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包含
前述各项中的任一项的药物组合物或包含这些项中的任一项的单位剂量，所述制品如本文所描述的呈合适的包装以用于本文所述的方法中。合适的包装可以包含例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。制品可以进一步消毒和/或是密封试剂盒。
[0385]
本文进一步提供了包括以下的试剂盒：式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。试剂盒可以在本文所述的用途和方法中的任一种中使用。在一些实施例中，试剂盒进一步包括说明书。试剂盒可以用于本文所述的用途中的任何一种或多种用途，并且因此可以含有用于治疗过度增殖性病症(如癌症)、脂肪性肝病或nash的说明。试剂盒可以包括一个或多个容器。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应和保质期允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。
[0386]
试剂盒可以呈单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文所公开的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物和/或用于本文详述的病症的第二药学活性化合物的试剂盒，以在延长的时间段内提供对受试者的有效治疗，所述延长的时间段如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。试剂盒还可以包含多个单位剂量的式(i)、(i
‑
i)、(i
‑
a)、(i
‑
a
‑
i)、(i
‑
a
‑
i
‑
1)、(i
‑
b)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i)、(i
‑
b
‑
i
‑
1)、(ii)、(ii
‑
i)、(ii
‑
a)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i)、(ii
‑
a
‑
i
‑
1)、(ii
‑
b
‑
i)或(ii
‑
b
‑
i
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或包括前述各项中的任一项和药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及使用说明书，并以足以在药房(例如，医院药房或复合药房)中储存和使用的量进行包装。
[0387]
试剂盒可以任选地包含一组关于本文所述的用途和方法的组分用途的说明书，通常是书面说明书，但是含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒中包含的说明书可以包含关于组分和其向个体施用的信息。
[0388]
列举的实施例
[0389]
实施例i
‑
1.一种式(i)化合物，
[0390][0391]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0392]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0393]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0394]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0395]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0396]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0397]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0398]
并且每个n3独立地为0、1或2；
[0399]
n1为0、1或2；
[0400]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0401]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0402]
n2为0、1、2或3；
[0403]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0404]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0405]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，
[0406]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0407]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0408]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0409]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0410]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0411]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0412]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0413]
实施例i
‑
2.根据实施例i
‑
1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
a)：
[0414][0415]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0416]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0417]
实施例i
‑
3.根据实施例i
‑
1或i
‑
2所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
a
‑
i)：
[0418][0419]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、
r4、r5、r
6a
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0420]
实施例i
‑
4.根据实施例i
‑
1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
b)：
[0421][0422]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0423]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0424]
实施例i
‑
5.根据实施例i
‑
1或i
‑
4所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
b
‑
i)：
[0425][0426]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r
6b
、n1和n2如针对式(i)所定义的。
[0427]
实施例i
‑
6.根据实施例i
‑
1到i
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8、
‑
nr7(so)2r9或
‑
nr8r9。
[0428]
实施例i
‑
7.根据实施例i
‑
1到i
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8或
‑
nr8r9。
[0429]
实施例i
‑
8.根据实施例i
‑
1到i
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9或
‑
nr7s(o)2nr8r9。
[0430]
实施例i
‑
9.根据实施例i
‑
1到i
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7(so)2r9或
‑
s(o)2r9。
[0431]
实施例i
‑
10.根据实施例i
‑
1到i
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r7和r8均为氢，并且r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组，其中每个r
10
独立地为氢、烷基或卤代烷基。
[0432]
实施例i
‑
11.根据实施例i
‑
1到i
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基是未经取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤代基、氧代基和
‑
or
10
组成的组，其中每个r
10
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基。
[0433]
实施例i
‑
12.根据实施例i
‑
1到i
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中n1为0或1。
[0434]
实施例i
‑
13.根据实施例i
‑
1到i
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的
盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2独立地为卤代基、烷基或
‑
or
11
，其中每个r
11
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基。
[0435]
实施例i
‑
14.根据实施例i
‑
1到i
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2独立地为卤代基。
[0436]
实施例i
‑
15.根据实施例i
‑
1到i
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2是氯。
[0437]
实施例i
‑
16.根据实施例i
‑
1到i
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r3和r
6a
或r
6b
均为氢。
[0438]
实施例i
‑
17.根据实施例i
‑
1到i
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中n2为0。
[0439]
实施例i
‑
18.根据实施例i
‑
1到i
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r4是烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基是未经取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的烷基、卤代烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的卤代烷基、环烷基和
‑
or
14
，其中每个r
14
和r
17
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基，并且每个r
18
独立地为亚烷基。
[0440]
实施例i
‑
19.根据实施例i
‑
1到i
‑
3或i
‑
6到i
‑
18中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
[0441]
[0442]
[0443]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0444]
实施例i
‑
20.一种药物组合物，其包括根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
[0445]
实施例i
‑
21.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的方法，所述方法包括使所述srebp或srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例i
‑
20所述的药物组合物接触。
[0446]
实施例i
‑
22.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的方法，所
述方法包括使srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例i
‑
20所述的药物组合物接触。
[0447]
实施例i
‑
23.根据实施例i
‑
21或i
‑
22所述的方法，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0448]
实施例i
‑
24.根据实施例i
‑
23所述的方法，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0449]
实施例i
‑
25.根据实施例i
‑
23所述的方法，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0450]
实施例i
‑
26.根据实施例i
‑
21或i
‑
22所述的方法，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0451]
实施例i
‑
27.根据实施例i
‑
21到i
‑
26中任一项所述的方法，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0452]
实施例i
‑
28.根据实施例i
‑
21到i
‑
27中任一项所述的方法，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0453]
实施例i
‑
29.根据实施例i
‑
21到i
‑
28中任一项所述的方法，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或所述药物组合物接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0454]
实施例i
‑
30.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例i
‑
20所述的药物组合物。
[0455]
实施例i
‑
31.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例i
‑
20所述的药物组合物。
[0456]
实施例i
‑
32.根据实施例i
‑
30或i
‑
31所述的方法，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0457]
实施例i
‑
33.根据实施例i
‑
32所述的方法，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0458]
实施例i
‑
34.根据实施例i
‑
32所述的方法，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0459]
实施例i
‑
35.根据实施例i
‑
30或i
‑
31所述的方法，其中所述病症是过度增殖性病症。
[0460]
实施例i
‑
36.根据实施例i
‑
35所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症。
[0461]
实施例i
‑
37.根据实施例i
‑
36所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0462]
实施例i
‑
38.根据实施例i
‑
30或i
‑
31所述的方法，其中所述病症是内毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。
[0463]
实施例i
‑
39.根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)。
[0464]
实施例i
‑
40.根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活。
[0465]
实施例i
‑
41.根据实施例i
‑
39或i
‑
40所述的供使用的化合物，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0466]
实施例i
‑
42.根据实施例i
‑
41所述的供使用的化合物，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0467]
实施例i
‑
43.根据实施例i
‑
42所述的供使用的化合物，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0468]
实施例i
‑
44.根据实施例i
‑
39或i
‑
40所述的供使用的化合物，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0469]
实施例i
‑
45.根据实施例i
‑
39到i
‑
44中任一项所述的供使用的化合物，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0470]
实施例i
‑
46.根据实施例i
‑
39到i
‑
45中任一项所述的供使用的化合物，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0471]
实施例i
‑
47.根据实施例i
‑
39到i
‑
46中任一项所述的供使用的化合物，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0472]
实施例i
‑
48.根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症。
[0473]
实施例i
‑
49.根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导。
[0474]
实施例i
‑
50.根据实施例i
‑
48或i
‑
49所述的供使用的化合物，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0475]
实施例i
‑
51.根据实施例i
‑
50所述的供使用的化合物，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0476]
实施例i
‑
52.根据实施例i
‑
50所述的供使用的化合物，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0477]
实施例i
‑
53.根据实施例i
‑
48或i
‑
49所述的供使用的化合物，其中所述病症是过度增殖性病症。
[0478]
实施例i
‑
54.根据实施例i
‑
53所述的供使用的化合物，其中所述过度增殖性病症是癌症。
[0479]
实施例i
‑
55.根据实施例i
‑
54所述的供使用的化合物，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0480]
实施例i
‑
56.根据实施例i
‑
48或i
‑
49所述的供使用的化合物，其中所述病症是内
毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。
[0481]
实施例i
‑
57.一种根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的药剂。
[0482]
实施例i
‑
58.一种根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的药剂。
[0483]
实施例i
‑
59.根据实施例i
‑
57或i
‑
58所述的用途，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0484]
实施例i
‑
60.根据实施例i
‑
59所述的用途，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0485]
实施例i
‑
61.根据实施例i
‑
59所述的用途，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0486]
实施例i
‑
62.根据实施例i
‑
57或i
‑
58所述的用途，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0487]
实施例i
‑
63.根据实施例i
‑
57到i
‑
62中任一项所述的用途，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0488]
实施例i
‑
64.根据实施例i
‑
57到i
‑
63中任一项所述的用途，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0489]
实施例i
‑
65.根据实施例i
‑
57到i
‑
64中任一项所述的用途，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0490]
实施例i
‑
66.一种根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以治疗有需要的受试者的病症的药剂。
[0491]
实施例i
‑
67.一种根据实施例i
‑
1到i
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以治疗有需要的受试者的病症的药剂途，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导。
[0492]
实施例i
‑
68.根据实施例i
‑
66或i
‑
67所述的用途，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0493]
实施例i
‑
69.根据实施例i
‑
68所述的用途，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0494]
实施例i
‑
70.根据实施例i
‑
68所述的用途，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0495]
实施例i
‑
71.根据实施例i
‑
66或i
‑
67所述的用途，其中所述病症是过度增殖性病症。
[0496]
实施例i
‑
72.根据实施例i
‑
71所述的用途，其中过度增殖性病症是癌症。
[0497]
实施例i
‑
73.根据实施例i
‑
72所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0498]
实施例i
‑
74.根据实施例i
‑
66或i
‑
67所述的用途，其中所述病症是内毒素休克、全
身炎症或动脉粥样硬化。
[0499]
实施例ii
‑
1.一种式(ii)化合物，
[0500][0501]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0502]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0503]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0504]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0505]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0506]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0507]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0508]
n1为0、1或2；
[0509]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0510]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0511]
n2为0、1、2或3；
[0512]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0513]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0514]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
、
‑
c(o)r
14
和
‑
oc(o)r
22
，
[0515]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0516]
r
22
独立地为
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3，
[0517]
其中每个r
23
是(c1‑
c6)亚烷基；每个r
24
独立地为h或
‑
ch3；并且每个n8独立地为2到8的整数；
[0518]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0519]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0520]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0521]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0522]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0523]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0524]
实施例ii
‑
2.一种式(i)化合物，
[0525][0526]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：
[0527]
x为s且y为
‑
cr
6a
，或者y为s且x为
‑
cr
6b
；
[0528]
其中当x为s且y为
‑
cr
6a
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7s(o)2r9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；并且
[0529]
其中当y为s且x为
‑
cr
6b
时，r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or9、
‑
sr9、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nr7c(s)nr8r9、
‑
nr7c(o)sr9或
‑
nr8r9；
[0530]
r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基；其中r7、r8和r9的每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0531]
或者r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
烷基、
‑
or
10
、
‑
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
c(o)r
10
、
‑
nr
10
c(o)or
10
、
‑
nr
10
c(o)nr
10
r
10
、
‑
nr
10
r
10
、
‑
s(o)2nr
10
r
10
、
‑
nr
10
s(o)2r
10
、
‑
s(o)
m1
r
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)r
10
和
‑
(or
21
)
n6
or
10
；
[0532]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、芳基、芳基
‑
烷基、杂芳基和杂芳基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
or
16
、
‑
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
c(o)r
16
、
‑
nr
16
c(o)or
16
、
‑
nr
16
c(o)nr
16
r
16
、
‑
nr
16
s(o)2r
16
和
‑
s(o)
n3
r
16
；其中每个r
16
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，所述基团中的每一个独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；并且每个n3独立地为0、1或2；
[0533]
n1为0、1或2；
[0534]
每个r2独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、
‑
or
11
、
‑
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
c(o)r
11
、
‑
nr
11
c(o)nr
11
r
11
、
‑
nr
11
r
11
、
‑
s(o)2nr
11
r
11
、
‑
nr
11
s(o)2r
11
、
‑
s(o)
m2
r
11
、
‑
nr
11
c(o)or
11
、
‑
c(o)or
11
和
‑
c(o)r
11
，其中每个烷基、环烷基和环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0535]
r4是烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、杂环烯基、
‑
or
12
、
‑
c(o)nr
12
r
12
、
‑
nr
12
c(o)nr
12
r
12
、
‑
s(o)2nr
12
r
12
、
‑
s(o)
m3
r
12
或
‑
c(o)r
12
；
[0536]
n2为0、1、2或3；
[0537]
每个r5独立地为卤代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基、
‑
or
13
、
‑
c(o)nr
13
r
13
、
‑
s(o)2nr
13
r
13
、
‑
s(o)
m4
r
13
或
‑
c(o)r
13
；
[0538]
或者r4和一个r5与其所连接的原子一起形成碳环基或杂环基；
[0539]
其中r4的每个烷基、烯基、环烷基、环烷基
‑
烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和杂环烯基；r5的烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基；以及由r4和一个r5形成的所述碳环基或杂环基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、
‑
or
14
、
‑
c(o)or
14
、
‑
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
c(o)r
14
、
‑
nr
14
c(o)nr
14
r
14
、
‑
nr
14
r
14
、
‑
s(o)2nr
14
r
14
、
‑
nr
14
s(o)2r
14
、
‑
s(o)
m4
r
14
和
‑
c(o)r
14
，
[0540]
其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基和杂环烷基独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、
‑
c(o)or
17
、
‑
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
c(o)r
17
、
‑
nr
17
c(o)nr
17
r
17
、
‑
nr
17
r
17
、
‑
s(o)2nr
17
r
17
、
‑
nr
17
s(o)2r
17
、
‑
s(o)
n4
r
17
、
‑
c(o)r
17
和
‑
(or
18
)
n5
or
17
，其中每个r
17
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n4独立地为0、1或2；每个n5独立地为0到5的整数；并且每个r
18
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0541]
r3、r
6a
和r
6b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、氰基、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
烷基和
‑
or
15
，其中每个烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基和杂环烷基
‑
烷基独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0542]
每个r
10
、r
11
、r
14
和r
15
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基；两个r
10
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
11
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；两个r
14
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基；并且其中前述部分中的每个部分独立地是未经取代的或被一个或多个卤代基取代；
[0543]
每个r
12
和r
13
独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基或杂环烷基，或者两个r
12
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，或者两个r
13
可以与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中前述各项中的每一项独立地是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、
‑
c(o)or
19
、
‑
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
c(o)r
19
、
‑
nr
19
c(o)nr
19
r
19
、
‑
nr
19
r
19
、
‑
s(o)2nr
19
r
19
、
‑
nr
19
s(o)2r
19
、
‑
s(o)
n6
r
19
、
‑
c(o)r
19
和
‑
(or
20
)
n7
or
19
，其中每个r
19
独立地为氢、烷基或卤代烷基；每个n6独立地为0、1或2；每个n7独立地为0到5的整数；并且每个r
20
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0544]
每个r
21
独立地为亚烷基或卤代亚烷基；
[0545]
每个n6独立地为1到5的整数；并且
[0546]
每个m1、m2、m3和m4独立地为0、1或2。
[0547]
实施例ii
‑
3.根据实施例ii
‑
1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii
‑
a)：
[0548][0549]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0550]
实施例ii
‑
4.根据实施例ii
‑
2所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
a)：
[0551][0552]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0553]
实施例ii
‑
5.根据实施例ii
‑
1或ii
‑
3所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii
‑
a
‑
i)：
[0554][0555]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0556]
实施例ii
‑
6.根据实施例ii
‑
2或ii
‑
4所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
a
‑
i)：
[0557][0558]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0559]
实施例ii
‑
7.根据实施例ii
‑
1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii
‑
b)：
[0560][0561]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0562]
实施例ii
‑
8.根据实施例ii
‑
2所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
b)：
[0563][0564]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0565]
实施例ii
‑
9.根据实施例ii
‑
1或ii
‑
7所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii
‑
b
‑
i)：
[0566][0567]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0568]
实施例ii
‑
10.根据实施例ii
‑
2或ii
‑
8所述的化合物，其中所述化合物具有式(i
‑
b
‑
i)：
[0569][0570]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0571]
实施例ii
‑
11.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8、
‑
nr7(so)2r9或
‑
nr8r9。
[0572]
实施例ii
‑
12.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9、
‑
nr7s(o)2nr8r9、
‑
nr7c(o)or8、
‑
s(o)2r8或
‑
nr8r9。
[0573]
实施例ii
‑
13.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)nr8r9或
‑
nr7s(o)2nr8r9。
[0574]
实施例ii
‑
14.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r1是
‑
nr7c(o)or9、
‑
nr7(so)2r9或
‑
s(o)2r9。
[0575]
实施例ii
‑
15.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r7和r8均为氢，并且r9是烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基
‑
烷基、杂环烷基或杂环烷基
‑
烷基是未经取代的或被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤代基和
‑
or
10
组成的组，其中每个r
10
独立地为氢、烷基或卤代烷基。
[0576]
实施例ii
‑
16.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r8和r9与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基是未经取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤代基、氧代基和
‑
or
10
组成的组，其中每个r
10
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基。
[0577]
实施例ii
‑
17.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中n1为0或1。
[0578]
实施例ii
‑
18.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2独立地为卤代基、烷基或
‑
or
11
，其中每个r
11
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基。
[0579]
实施例ii
‑
19.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2独立地为卤代基。
[0580]
实施例ii
‑
20.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中每个r2是氯。
[0581]
实施例ii
‑
21.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r3和r
6a
或r
6b
均为氢。
[0582]
实施例ii
‑
22.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中n2为0。
[0583]
实施例ii
‑
23.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r4是烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基是未经取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤代基、烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的烷基、卤代烷基、被
‑
(or
18
)
n5
or
17
取代的卤代烷基、环烷基和
‑
or
14
，其中每个r
14
和r
17
独立地为氢、未经取代的烷基或卤代烷基，并且每个r
18
独立地为亚烷基。
[0584]
实施例ii
‑
24.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r4是
‑
or
12
并且r
12
是杂环烷基
‑
烷基。
[0585]
实施例ii
‑
25.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r4是被一个或多个
‑
oc(o)r
22
取代的烷基；其中r
22
是
‑
r
23
n(r
24
)2或
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3。
[0586]
实施例ii
‑
26.根据实施例ii
‑
25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r
22
是
‑
r
23
n(r
24
)2。
[0587]
实施例ii
‑
27.根据实施例ii
‑
25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中r
22
是
‑
(ch2ch2‑
o
‑
)
n8
ch3。
[0588]
实施例ii
‑
28.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
6或ii
‑
11到ii
‑
27中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
[0589]
[0590]
[0591]
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0592]
实施例ii
‑
29.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
27中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
[0593]
[0594]
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0595]
实施例ii
‑
30.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
6或ii
‑
11到ii
‑
27中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
[0596][0597]
或前述前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体。
[0598]
实施例ii
‑
31.一种药物组合物，其包括根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体以及药学上可接受的赋形剂。
[0599]
实施例ii
‑
32.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的方法，所述方法包括使
所述srebp或srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例ii
‑
31所述的药物组合物接触。
[0600]
实施例ii
‑
33.一种抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的方法，所述方法包括使srebp裂解激活蛋白(scap)与有效量的根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例ii
‑
31所述的药物组合物接触。
[0601]
实施例ii
‑
34.根据实施例ii
‑
32或ii
‑
33所述的方法，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0602]
实施例ii
‑
35.根据实施例ii
‑
34所述的方法，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0603]
实施例ii
‑
36.根据实施例ii
‑
34所述的方法，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0604]
实施例ii
‑
37.根据实施例ii
‑
32或ii
‑
33所述的方法，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0605]
实施例ii
‑
38.根据实施例ii
‑
32到ii
‑
37中任一项所述的方法，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0606]
实施例ii
‑
39.根据实施例ii
‑
32到ii
‑
38中任一项所述的方法，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0607]
实施例ii
‑
40.根据实施例ii
‑
32到ii
‑
39中任一项所述的方法，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或所述药物组合物接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0608]
实施例ii
‑
41.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例ii
‑
31所述的药物组合物。
[0609]
实施例ii
‑
42.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体或根据实施例ii
‑
31所述的药物组合物。
[0610]
实施例ii
‑
43.根据实施例ii
‑
41或ii
‑
42所述的方法，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0611]
实施例ii
‑
44.根据实施例ii
‑
43所述的方法，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0612]
实施例ii
‑
45.根据实施例ii
‑
43所述的方法，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0613]
实施例ii
‑
46.根据实施例ii
‑
41或ii
‑
42所述的方法，其中所述病症是过度增殖性病症。
[0614]
实施例ii
‑
47.根据实施例ii
‑
46所述的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症。
[0615]
实施例ii
‑
48.根据实施例ii
‑
47所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎
盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。
[0616]
实施例ii
‑
49.根据实施例ii
‑
41或ii
‑
42所述的方法，其中所述病症是内毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。
[0617]
实施例ii
‑
50.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)。
[0618]
实施例ii
‑
51.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活。
[0619]
实施例ii
‑
52.根据实施例ii
‑
50或ii
‑
51所述的供使用的化合物，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0620]
实施例ii
‑
53.根据实施例ii
‑
52所述的供使用的化合物，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0621]
实施例ii
‑
54.根据实施例ii
‑
53所述的供使用的化合物，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0622]
实施例ii
‑
55.根据实施例ii
‑
50或ii
‑
51所述的供使用的化合物，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0623]
实施例ii
‑
56.根据实施例ii
‑
50到ii
‑
55中任一项所述的供使用的化合物，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0624]
实施例ii
‑
57.根据实施例ii
‑
50到ii
‑
56中任一项所述的供使用的化合物，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0625]
实施例ii
‑
58.根据实施例ii
‑
50到ii
‑
57中任一项所述的供使用的化合物，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0626]
实施例ii
‑
59.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症。
[0627]
实施例ii
‑
60.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其用于治疗有需要的受试者的病症，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导。
[0628]
实施例ii
‑
61.根据实施例ii
‑
59或ii
‑
60所述的供使用的化合物，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0629]
实施例ii
‑
62.根据实施例ii
‑
61所述的供使用的化合物，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0630]
实施例ii
‑
63.根据实施例ii
‑
61所述的供使用的化合物，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0631]
实施例ii
‑
64.根据实施例ii
‑
59或ii
‑
60所述的供使用的化合物，其中所述病症是
过度增殖性病症。
[0632]
实施例ii
‑
65.根据实施例ii
‑
64所述的供使用的化合物，其中所述过度增殖性病症是癌症。
[0633]
实施例ii
‑
66.根据实施例ii
‑
65所述的供使用的化合物，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。
[0634]
实施例ii
‑
67.根据实施例ii
‑
59或ii
‑
60所述的供使用的化合物，其中所述病症是内毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。
[0635]
实施例ii
‑
68.一种根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的药剂。
[0636]
实施例ii
‑
69.一种根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以抑制甾醇调节元件结合蛋白(srebp)的蛋白水解激活的药剂。
[0637]
实施例ii
‑
70.根据实施例ii
‑
68或ii
‑
69所述的用途，其中所述srebp是srebp
‑
1。
[0638]
实施例ii
‑
71.根据实施例ii
‑
70所述的用途，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1a。
[0639]
实施例ii
‑
72.根据实施例ii
‑
70所述的用途，其中所述srebp
‑
1是srebp
‑
1c。
[0640]
实施例ii
‑
73.根据实施例ii
‑
68或ii
‑
69所述的用途，其中所述srebp是srebp
‑
2。
[0641]
实施例ii
‑
74.根据实施例ii
‑
68到ii
‑
73中任一项所述的用途，其中srebp在有需要的受试者体内得到抑制。
[0642]
实施例ii
‑
75.根据实施例ii
‑
68到ii
‑
74中任一项所述的用途，其中scap在有需要的受试者体内得到抑制。
[0643]
实施例ii
‑
76.根据实施例ii
‑
68到ii
‑
75中任一项所述的用途，其中在使所述srebp或scap与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体接触之后，一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达有所降低：acss2、aldoc、cyp51a1、dhcr7、elovl6、fasn、fdft1、fdps、hmgcs1、hsd17b7、idi1、insig1、ldlr、lss、me1、pcsk9、pmvk、rdh11、sc5dl、sqle、stard4、tm7sf2、pnpla3、srebf1、srebf2、hmgcr、mvd、mvk、acly、msmo1、acaca和acacb。
[0644]
实施例ii
‑
77.一种根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体的用途，其用于制造用以治疗有需要的受试者的病症的药剂。
[0645]
实施例ii
‑
78.根据实施例ii
‑
1到ii
‑
30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体在制备用于治疗有需要的受试者的病症的药物中的用途，其中所述病症由甾醇调节元件结合蛋白(srebp)介导。
[0646]
实施例ii
‑
79.根据实施例ii
‑
77或ii
‑
78所述的用途，其中所述病症是代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症、肝病、胰岛素抵抗、脂肪病变或血脂异常。
[0647]
实施例ii
‑
80.根据实施例ii
‑
79所述的用途，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症或胆固醇水平升高。
[0648]
实施例ii
‑
81.根据实施例ii
‑
79所述的用途，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝
炎、肝纤维化或肝脏炎症，或其组合。
[0649]
实施例ii
‑
82.根据实施例ii
‑
77或ii
‑
78所述的用途，其中所述病症是过度增殖性病症。
[0650]
实施例ii
‑
83.根据实施例ii
‑
82所述的用途，其中过度增殖性病症是癌症。
[0651]
实施例ii
‑
84.根据实施例ii
‑
83所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、结肠癌、血液系统癌症、胎盘癌、脑癌、肾癌、肺癌或骨癌。
[0652]
实施例ii
‑
85.根据实施例ii
‑
77或ii
‑
78所述的用途，其中所述病症是内毒素休克、全身炎症或动脉粥样硬化。
[0653]
实例
[0654]
以下实例仅仅是说明性的，并不意图以任何方式限制本公开的任何方面。
[0655]
合成实例1：2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶(化合物i
‑
8728)
[0656][0657]
步骤1：4
‑
溴
‑2‑
(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)噻吩。将2,4
‑
二溴噻吩(0.150g，0.620mmol)、(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)硼酸(0.169g，0.744mmol)、碳酸钾(0.171g，1.24mmol)的二噁烷:水(2.4:0.6ml)溶液装入10ml玻璃密封管中，并用n2气体吹扫10分钟。添加钯四(0.071g，0.062mmol)，并将混合物再次用氮气吹扫10分钟。将管密封并加热至85℃持续16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温(rt)并使溶剂蒸发。添加5ml水，并将产物萃取到乙酸乙酯(etoac；3
×
15ml)中。合并萃取物并用盐水(3
×
10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，产生粗产物，使用0
‑
20％etoac的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法(硅胶：#100
‑
200)对所述粗产物进行纯化，得到呈浅黄色半固体的4
‑
溴
‑2‑
(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)噻吩(0.155g,72.42％)。1h nmr(400mhz,cdcl3:δ(ppm):7.89(2h,j＝6.4hz d)7.72(2h,j＝8.8hz,d),7.35(1h,j＝1.6hz d),7.30(1h,j＝1.2hz,d),3.24
‑
3.17(1h,m),1.32
‑
1.31(6h,d)；lcms 93％347.15[m 2h]。
[0658]
步骤2：2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶。将步骤1的产物(0.080g,0.2316mmol)、2
‑
叔丁基吡啶4
‑
硼酸频哪醇酯(0.079g，0.2779mmol)和k3po4(0.148g，0.6948mmol，2当量)的四氢呋喃(thf；1.6ml)溶液装入10ml玻璃密封管中，并用氮气吹扫10分钟。在添加xantphos(0.013g,0.0231mmol)和钯四(0.027g，0.0231mmol)之后，将其再次用氮气吹扫10分钟，然后将管密封并加热至80℃持续16小时。完成后，使反应物料冷却，使溶剂蒸发，添加10ml水，并将产物萃取到etoac(3
×
20ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗制品，使用0
‑
20％etoac的己烷溶液作为洗脱剂通过柱色谱法(硅胶：#100
‑
200)对所述粗制品进行纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
(异丙基磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶(0.060g，65.21％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm):8.62
‑
8.60(1h,j＝0.8hz,dd),7.92(2h,j＝1.6hz,dd),7.84(2h,j＝2hz,dd),7.74(1h,j＝1.6hz,d)7.68(1h,j＝1.6hz,d),7.54
‑
7.53(1h,j＝0.8hz,dd),7.32
‑
7.30(1h,j＝1.6hz,dd),3.26
‑
3.19(1h,m),1.43(9h,s),1.34
‑
1.32(6h,d),lcms 99.56％(m/z 400.1[m h])。
[0659]
合成实例2：2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶(化合物i
‑
8723)
[0660]
此化合物按照与实例1中的程序类似的程序制备。1h nmr(400mhz,dmso):δ8.55(d.j＝5.2hz,1h),8.38(d,j＝1.2hz,1h),8.355(s,1h),8.057(d.j＝8.8hz,2h),7.98(d.j＝8.4hz,2h),7.806(s,1h),7.61
–
7.603(m,1h),3.26(s,3h),1.38(s,9h)；lcms:96.08％(m/z＝372.20[m h])。
[0661]
合成实例3：2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶(化合物i
‑
8729)
[0662][0663]
步骤1：4
‑
溴
‑2‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩。在室温下在氮气气氛下向玻璃管中的1
‑
溴
‑4‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯(0.5g，1.64mmol)的二噁烷:水(4:1ml)搅拌溶液中添加k2co3(0.56g，4.1mmol)，然后添加(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)硼酸(0.48g，1.97mmol)。将反应物料用氮气吹扫15分钟，然后添加pdcl2(dppf)二氯甲烷(dcm)(0.13g，0.164mmol)并再次用氮气吹扫10分钟。将反应管密封并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃，添加水(50ml)并将产物萃取到乙酸乙酯中；用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生粗产物，通过硅胶柱色谱法对所述粗产物进行纯化，用0
‑
30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4
‑
溴
‑2‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩(80mg，13％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93
–
7.91(m,2h),7.81
–
7.61(m,2h),7.43(d,j＝1.2hz,1h),7.35(d,j＝1.2hz,1h),3.18
–
3.12(m,2h),2.28
–
2.24(m,1h),1.92
–
1.88(m,2h),1.64
–
1.51(m,4h),1.28
–
1.20(m,2h)；lcms:45.91％(m/z＝387.21[m 2])。
[0664]
步骤2：2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶。在室温下在氮气气氛下向玻璃管中的4
‑
溴
‑2‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩(0.075g，0.19mmol)的二噁烷/h2o(0.8:0.2ml)搅拌溶液中添加(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)硼酸(0.039g，0.21mmol)、k2co3(0.08g，0.58mmol)。将反应物料用氮气吹扫15分钟，然后添加钯四(0.023g，0.019mmol)并再次用氮气吹扫10分钟。将反应容器密封并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃，添加水(50ml)并将产物萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc(制备型hplc)对所述粗产物进行纯化，得到2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(5
‑
(4
‑
((环戊基甲基)磺酰基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶(10mg；12％)。1h nmr(400mhz,dmso):δ8.55(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h),8.35(d,j＝1.2hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),7.80(bs,1h),
c7.62
–
7.60(m,1h),3.39(d,j＝6.8hz,2h),2.11
–
2.07(m,1h),1.76
–
1.71(m,2h),1.57
–
1.53(m,2h),1.51
‑
1.38(m,11h),1.23
‑
1.22(m,2h)；lcms:97.59％(m/z＝440.77[m h])。
[0665]
合成实例4：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
异丙基脲(化合物i
‑
8731)
[0666][0667]
步骤1：4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺。将2,4
‑
二溴噻吩(0.800g，3.307mmol，1.0当量)、3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯胺(0.923g，3.637mmol，1.1当量)、碳酸钾(1.14g，8.267mmol，2.5当量)的水(2ml)和二噁烷(10ml)溶液装入玻璃密封管中，并用氮气吹扫15分钟。添加四三苯基膦钯(0.382g，0.330mmol，0.1当量)之后，将管再次用氮气吹扫10分钟，并且然后将反应管密封并加热至100℃持续16小时。完成后，在减压下去除二噁烷并将残余物溶解在水(10ml)中，并用etoac(3
×
15ml)萃取。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗制品，通过柱色谱法(硅胶60
‑
120目)对所述粗制品进行纯化，并用10％etoac的石油(pet)醚溶液洗脱。将收集的级分在减压下浓缩，获得呈浅黄色液体的4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺，其照此用于下一步骤。
[0668]
步骤2：4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺。在室温下在氮气气氛下向玻璃管中的4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.550g，1.906mmol，1.0当量)的thf(10ml)搅拌溶液中添加2
‑
(叔丁基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶(0.409g，2.287mmol，1.2当量)、k3po4(1.010g，4.766mmol，2.5当量)。将反应物料用氮气吹扫15分钟。然后添加四三苯基膦钯(0.220g，0.190mmol，0.1当量)和xantphos(0.111g，0.190mmol，0.1当量)，并将管再次用氮气吹扫管10分钟。将反应管密封并在80℃下搅拌16小时。完成后，将残余物溶解在水(10ml)中并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗制品，通过柱色谱法对所述粗制品进行纯化，用15％etoac的石油醚溶液洗脱。在减压下浓缩产物级分，得到呈浅黄色液体的4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.220g，35％)。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):8.51
‑
8.50(dd,j＝0.4hz,j＝0.4hz,1h),8.13(d,j＝1.2hz,1h),7.74
‑
7.70(dd,j＝1.6hz,j＝0.8hz,2h),7.53
‑
7.51(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.61
‑
6.58(dd,j＝2.4hz,j＝2.4hz,1h),5.67(s,2h),1.36(s,9h)。
[0669]
步骤3：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
异丙基脲的合成。向4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.100g，0.292mmol，1.0当量)的二氯甲烷(dcm；5ml)搅拌溶液中添加tea(0.061ml，0.438mmol，1.5当量)和异氰酸异丙酯(0.037g，0.438mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，使溶剂蒸
发，并将残余物溶解在水(10ml)中并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
异丙基脲。(0.035g，28％)呈白色固体。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):8.83(s,1h),8.52
‑
8.51(dd,j＝0.4hz,j＝0.4hz,1h),8.23(d,j＝1.6hz,1h),7.88(d,j＝1.6hz,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.55
‑
7.54(dd,j＝0.8hz,j＝1.6hz,1h),7.31
‑
7.29(dd,j＝2.0hz,j＝2.4hz,1h),6.32(d,j＝7.6hz,1h),3.79
‑
3.74(q,1h),1.36(s,9h),1.10(d,j＝6.4hz,6h)；lcms:(428.38[m h]。
[0670]
合成实例5：n
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(化合物i
‑
8736)
[0671][0672]
向4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.060g，0.093mmol，1.0当量)的dcm(2ml)搅拌溶液中添加三乙胺(tea；0.061ml，0.186mmol，2.0当量)和cdi(0.056g，0.093mmol，1.0当量)。30分钟后，添加4
‑
羟基哌啶(0.035g，0.186mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，通过薄层色谱法(tlc)监测进程。完成后，将残余物溶解在水(10ml)中并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈灰白色固体的n
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(0.025g，30％)。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):8.80(s,1h),8.52
‑
8.51(dd,j＝0.4hz,j＝0.4hz,1h),8.24(d,j＝1.6hz,1h),7.91(d,j＝1.6hz,1h),7.82(d,j＝2.0hz,1h),7.74(d,j＝0.8hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.56
‑
7.51(m,2h),4.72(d,j＝4.4hz,1h),3.85
‑
3.80(m,2h),3.70
‑
3.66(q,1h),3.12
‑
3.06(m,2h),1.77
‑
1.73(m,2h),1.36(s,11h)；lcms:(470.42[m h]。
[0673]
合成实例6：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(4
‑
羟基环己基)脲(化合物i
‑
8742)
[0674][0675]
在0℃下向4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.080g，0.233mmol，1.0当量)的dcm(3ml)搅拌溶液中添加三光气(0.068g，0.233mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后添加4
‑
氨基环己烷
‑1‑
醇(0.053g，0.46mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，使溶剂蒸发，并将残余物溶解在水(10ml)中并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈白色固体的
1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(4
‑
羟基环己基)脲(0.011g，10％)。1hnmr(400mhz,dmso:δ(ppm):8.68(s,1h),8.52
‑
8.51(dd,j＝0.8hz,j＝0.8hz,1h),8.23(d,j＝1.6hz,1h),7.88(d,j＝1.2hz,1h),7.79(d,j＝2.4hz,1h),7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.55
‑
7.54(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),7.30
‑
7.27(dd,j＝2.0hz,j＝2.4hz,1h),6.18(d,j＝7.6hz,1h),4.53(d,j＝4.4hz,1h),3.41
‑
3.39(m,2h),1.85
‑
1.79(m,4h),1.36(s,9h),1.24
‑
1.22(m,4h)；lcms:(484.47[m h]。
[0676]
合成实例7：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(哌啶
‑4‑
基)脲(化合物i
‑
8755)
[0677][0678]
步骤1：苯基(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯的合成。在0℃下向4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.100g，0.292mmol，1.0当量)的thf(5ml)搅拌溶液中添加et3n(0.059g，0.584mmol，1.2当量)并且然后添加氯甲酸苯酯(0.053g，0.350mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌4小时。完成后，冰冷水(10ml)是产物，并萃取到etoac(3
×
10ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得呈浅黄色胶状固体的粗制苯基(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯(0.135g)，其无需纯化即可用于下一步骤。
[0679]
步骤2：4
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)脲基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的合成。在0℃下向4
‑
氨基哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(0.084g，0.421mmol，1.5当量)的thf(5ml)搅拌溶液中添加nah(0.020g，0.421mmol，1.5当量)。10分钟后，在0℃下添加(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸苯酯(0.135g，0.281mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌4小时。完成后，将残余物溶解在水(10ml)中并用etoac(3
×
10ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗产物，通过柱色谱法对所述粗产物进行纯化，得到呈浅黄色胶状固体的4
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)脲基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(0.073g)。
[0680]
步骤3：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(哌啶
‑4‑
基)脲的和合成。在0℃下将hcl的二噁烷溶液(4m)(2.5ml)添加到4
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)脲基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(0.062g，0.108mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，在减压下去除二噁烷，获得残余物，用nahco3溶液使所述残余物碱化并用10％meoh的dcm(4
×
10ml)溶液萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈灰白色固体的1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(哌啶
‑4‑
基)脲(0.027g，52％)。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):8.74(s,1h),8.52(d,j＝5.2hz,1h),8.24(d,j＝1.6hz,1h),7.89(d,j＝1.6hz,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.74(d,j＝0.8hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.56
‑
7.54(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),
7.31
‑
7.28(dd,j＝2.0hz,j＝2.4hz,1h),6.32(d,j＝7.2hz,1h),3.53
‑
3.48(m,1h),2.91
‑
2.88(m,2h),2.50
‑
2.49(m,2h),1.77
‑
1.74(m,2h),1.36(s,9h),1.28
‑
1.23(m,2h)；lcms:(469.2[m h]。
[0681]
合成实例8：1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)脲(化合物i
‑
8761)
[0682][0683]
在0℃下向(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸苯酯(0.052g，0.454mmol，1.5当量)的thf(5ml)搅拌溶液中添加nah(0.021g，0.454mmol，1.5当量)。10分钟后，在0℃下添加2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙
‑1‑
胺(0.140g，0.303mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌4小时。完成后，添加水(10ml)，并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈灰白色固体的1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑3‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基)脲(0.038g，26％)。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):9.02(s,1h),8.52
‑
8.51(dd,j＝0.4hz,j＝0.8hz,1h),8.24(d,j＝1.6hz,1h),7.88(d,j＝1.2hz,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.55
‑
7.54(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),7.31
‑
7.28(dd,j＝2.4hz,j＝2.0hz,1h),6.26
‑
6.24(t,j＝5.2hz,1h),3.23
‑
3.19(q,2h),2.49
‑
2.47(m,6h),1.72
‑
1.69(m,4h),1.36(s,9h)；lcms:(483.2[m h]。
[0684]
合成实例9：(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物i
‑
8741)
[0685][0686]
在0℃下向4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.250g，0.730mmol，1.0当量)的dcm(5ml)搅拌溶液中添加三光气(0.216g，0.730mmol，1.0当量)。1小时后，在0℃下添加ipa(0.065g，1.096mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，从反应混合物中蒸发溶剂，添加冰冷水(10ml)并将产物萃取到dcm(3
×
10ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈白色固体的(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸异丙酯(0.176g，56％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ(ppm):9.94(s,1h),8.53
‑
8.51(dd,j＝0.4hz,j＝0.4hz,1h),8.26(d,j＝0.8hz,1h),7.91(d,j＝1.2hz,1h),7.76(d,j＝2.0hz,1h),7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.56
‑
7.54(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),7.50
‑
7.48(dd,j＝2.4hz,j＝2.0hz,1h),4.95
‑
4.89(m,1h),1.36(s,9h),1.27(d,j＝6.0hz,6h)；lcms:(429.53[m h])。
[0687]
合成实例10：(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸乙酯(化合物i
‑
8735)
[0688]
此化合物按照与以上实例9类似的程序来制备。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):10.0(s,1h),8.53
‑
8.51(dd,j＝0.8hz,j＝0.8hz,1h),8.26(d,j＝1.2hz,1h),7.91(d,j＝1.2hz,1h),7.76
‑
7.73(dd,j＝2.0hz,j＝0.8hz,2h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.56
‑
7.54(dd,j＝1.6hz,j＝1.6hz,1h),7.51
‑
7.48(m,1h),4.19
‑
4.13(q,2h),1.36(s,9h),1.28
‑
1.24(t,j＝7.2hz,3h)；lcms:(415.45[m h]。
[0689]
合成实例11：2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯(化合物i
‑
8762)
[0690][0691]
在0℃下2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基
‑1‑
醇(0.056g，0.486mmol，1.5当量)的thf(5ml)搅拌溶液中添加nah(60％水分)(0.023g，0.486mmol，1.5当量)。10分钟后，在0℃下添加(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸苯酯(0.150g，0.324mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，添加水(10ml)，并将产物萃取到etoac(3
×
10ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化。在减压下浓缩产物级分，得到呈白色固体的2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙基(4
‑
(4
‑
(2
‑
(叔丁基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯(0.019g，16％)。1h nmr(400mhz,dmso:δ(ppm):10.07(s,1h),8.52(d,j＝4.8hz,1h),8.26(d,j＝1.6hz,1h),7.91(d,j＝0.3hz,1h),7.77
‑
7.68(m,3h),7.56
‑
7.49(m,2h),4.22
‑
4.19(t,j＝1.6hz,2h),2.70(bs,2h),2.51
‑
2.50(m,4h),1.69(bs,4h),1.36(s,9h)；lcms:(484.42[m h]。
[0692]
合成实例12：试剂2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇和2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇的制备
[0693][0694]
步骤1：2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)乙酸乙酯——向4
‑
溴
‑2‑
甲基吡啶(1.2g，4.93mmol，1.0当量)的thf(15ml)搅拌溶液中添加碳酸二乙酯(0.698ml，5.92mmol，1.2当量)，并将混合物在
‑
78℃下在氮气气氛下搅拌。在15分钟内逐滴添加lda(2m)(2.96ml，5.92mmol)，并将反应在
‑
78℃下搅拌2小时。然后用饱和氯化钠溶液淬灭反应，并用etoac(2
×
50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗化合物，通过柱色谱法对所述粗化合物进行纯化，产生呈浅黄色液体的2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)乙酸乙酯(0.500g，30％)。
[0695]
步骤2：2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙酸乙酯——在0℃下在氮气气氛下向2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)乙酸乙酯(0.5g，2.05mmol，1.0当量)的dmf(5ml)搅拌溶液中添加nah(60％)
(0.246g，6.10mmol，3当量)。将反应物料在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，随后在氮气气氛下添加碘甲烷(1.486g，10.25mmol，5.0当量)并在室温下搅拌16小时。在减压下去除dmf，添加水(10ml)并将产物萃取到etoac(3
×
15ml)中。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，产生粗产物，通过柱色谱法对所述粗产物进行纯化，产生呈浅黄色液体的2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙酸乙酯(0.140g，25％)。
[0696]
步骤3：2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇——在0℃下在氮气气氛下向2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙酸乙酯(600mg，2.2mmol，1当量)的thf(10ml)搅拌溶液逐滴添加1mbh3.thf(3.3ml，3.31mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用甲醇(10ml)淬灭并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈浅黄色液体的2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇(280mg)。
[0697]
步骤4：2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇——将14ml玻璃密封管中的2
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑1‑
醇(200mg，0.8733mmol)、双频哪醇合二硼(243.95mg，0.9606mmol)和乙酸钾(257.14mg，2.6199)的1,4
‑
二噁烷(4ml)搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。添加pdcl2(dppf).dcm加合物(71mg，0.0873mmol)后，将反应管再次用氮气吹扫20分钟，然后密封并在80℃下加热16小时。反应完成后(由tlc监测)，将混合物冷却至室温并通过床过滤。将床用乙酸乙酯(10ml)洗涤，将合并的有机溶液在减压下浓缩，得到粗产物(300mg)。将粗化合物与甲醇(3
×
10ml)共蒸馏并与5％乙酸乙酯的石油醚溶液一起搅拌。过滤悬浮液并使滤液完全蒸发，产生呈棕色胶状物的期望的硼酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
[0698]
合成实例13：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(化合物i
‑
8909)
[0699][0700]
步骤1：n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)甲磺酰胺。在室温下向4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.1g，0.34mmol)的吡啶搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.08g，0.696mmol)。将反应物料在室温搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，将残余物溶解在水(10ml)中并将产物萃取到etoac(3
×
15ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制品通过柱色谱法(中性硅胶)进行纯化，用15etoac的石油醚溶液洗脱，产生呈白色固体的n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)甲磺酰胺(0.1g，79％)。
[0701]
步骤2：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺。向玻璃管中的n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)甲磺酰胺(0.10g，0.273mmol)的二噁烷/水(5:1，12ml)搅拌溶液中添加k2co3(0.113g，0.819mmol)和2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇(0.076g，0.273mmol)；将反应混合物用氮气吹扫5分钟，并且然后添加pd(pph3)4并再次用氮气吹扫5分钟。将管密封并在80℃下加热16小时。完成后(通过tlc监测)，使溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯稀释并用
水(3
×
10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制品通过制备型hplc进行纯化，产生呈灰白色固体的n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(0.19g，40％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.187(s,1h),8.53(d,j＝5.20hz,1h),8.27(d,j＝1.20hz,1h),7.91(d,j＝1.60hz,1h),7.74(d,j＝8.40hz,1h),7.70(s,1h),7.55(dd,j＝1.60,5.20hz,1h),7.38(d,j＝2.40hz,1h),7.26(dd,j＝2.40,8.40hz,1h),4.67(t,j＝5.60hz,1h),3.60(d,j＝5.20hz,2h),3.10(s,3h),1.30(s,6h)；lcms:98.46％(437.32[m h])。
[0702]
以下化合物以类似方式制备：
[0703]
[0704]
[0705]
[0706][0707]
合成实例14：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(化合物i
‑
8926)
[0708][0709]
步骤1：n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
氧代基哌啶
‑1‑
甲酰胺。在0℃下向4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.2g，0.696mmol)、4
‑
哌啶酮(0.141g，1.04mmol)和tea(0.21g，2.088mmol)的dcm溶液中添加cocl2溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用饱和nahco3淬灭并将产物萃取到dcm中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过中性氧化铝柱色谱法对粗产物进行纯化，产生呈浅黄色固体的n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
氧代基哌啶
‑1‑
甲酰胺。
[0710]
步骤2：n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺。在0℃下向n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
氧代基哌啶
‑1‑
甲酰胺(0.25g，0.606mmol)的thf搅拌溶液中添加nabh4(0.046，1.21mmol)。将反应物料在室温搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下使溶剂蒸发并将残余物溶解在水(10ml)中并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。产生粗产物，通过柱色谱法(中性氧化铝)对所述粗产物进行纯化，产生呈浅黄色固体的n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(0.25g)。
[0711]
步骤3：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺。向玻璃管中的n
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(0.250g，0.603mmol)的二噁烷/水(5:1，12ml)搅拌溶液中添加k2co3(0.250g，1.809mmol)和2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇(0.167g，0.603mmol)，并将反应混合物用氮气吹扫5分钟。添加pd(pph3)4(0.069g，0.06mmol)并再次用氮气吹扫5分钟。将反应管密封并在80℃下加热16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下使溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯(30ml)稀释并用水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酰胺(41mg)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.81(s,1h),8.52(d,j＝5.20hz,1h),8.23(d,j＝1.60hz,1h),7.89(d,j＝1.60hz,1h),7.83(d,j＝2.40hz,1h),7.70(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.56
‑
7.52(m,2h),4.73(d,j＝4.40hz,1h),4.67(t,j＝5.20hz,1h),3.86
‑
3.81(m,2h),3.70
‑
3.67(m,1h),3.60(d,j＝5.20hz,2h),3.13
‑
3.06(m,2h),1.80
‑
1.70(m,2h),1.45
‑
1.25(m,8h):lcms:97.78％(486[m h])。
[0712]
合成实例15：3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)噁唑烷
‑2‑
酮(化合物i
‑
8939)
[0713][0714]
步骤1：2
‑
氯乙基(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯。在室温下向4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.5g，1.74mmol)的吡啶搅拌溶液中添加氯甲酸氯乙酯(0.374g，2.61mmol)。将反应物料在室温搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用水(10ml)稀释并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制品通过柱色谱法(中性硅胶)进行纯化，用20％etoac的石油醚溶液洗脱，产生呈黄色固体的2
‑
氯乙基(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯(0.5g)。
[0715]
步骤2：3
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)噁唑烷
‑2‑
酮。在0℃下向2
‑
氯乙基(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸酯(0.5g，1.265mmol)的甲苯搅拌溶液中添加nah(0.091g，3.79mmol)。将反应物料在室温搅拌2小时。完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用冰冷水淬灭并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗制品通过柱色谱法(中性硅胶)进行纯化，用30％etoac的石油醚溶液洗脱，产生呈黄色固体的3
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)噁唑烷
‑2‑
酮(0.2g)。
[0716]
步骤3：3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)噁唑烷
‑2‑
酮。向玻璃管中的3
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)噁唑烷
‑2‑
酮(0.300g，0.83mmol)的二噁烷/水(5:1，14ml)搅拌溶液中添加k2co3(0.344g，2.49mmol)和2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇(0.164g，0.83mmol)。将反应混合物用氮气吹扫15分钟，添加pd(pph3)4(0.096g，0.083mmol)，并将混合物再次用氮气吹扫15分钟。将管密封并在80℃下加热16小时。完成后，在减压下使溶剂蒸发，并将残余物用水稀释，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗化合物通过制备型hplc进行纯化，产生呈灰白色固体的3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)噁唑烷
‑2‑
酮(94mg)。1h nmr:400mhz,dmso
‑
d6:δ8.55(d,j＝5.20hz,1h),8.34(br s,1h),7.99(s,1h),7.87(d,j＝2.00hz,1h),7.82
‑
7.76(m,2h),7.64
‑
7.58(m,2h),4.70(s,1h),4.49(t,j＝8.40hz,2h),4.12(t,j＝8.40hz,2h),3.61(s,2h),1.32(s,6h)；lcms:98.81％(429.31[m h])。
[0717]
合成实例16：化合物i
‑
8941
[0718][0719]
步骤1：2
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
乙酸甲基丙酯。向玻璃管中的4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯胺(0.200g，0.734mmol)的二噁烷/水(5:1，14ml)搅拌溶液中添加k2co3(0.304g，2.2mmol)和2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊
硼烷
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)乙酸丙酯(0.247g，0.734mmol)。将反应混合物用氮气吹扫15分钟后，添加pd(pph3)4(0.085g，0.073mmol)并将反应再次用氮气吹扫15分钟。将管密封并在80℃下加热16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下使溶剂蒸发，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并将产物萃取到dcm(3
×
10ml)中。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗产物，通过柱色谱法(100
‑
200硅胶)对所述粗产物进行纯化，产生呈棕色液体的2
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
乙酸甲基丙酯(25g，90％)。
[0720]
步骤2：在0℃下向2
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
氯苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
乙酸甲基丙酯(0.230g，0.57mmol)的thf搅拌溶液中添加nah(0.041g，1.71mmol)。在0℃下30分钟后，添加异丙基氨基磺酰氯(0.109g，0.68mmol)，并将反应在0℃下搅拌另外2小时。用冰冷水淬灭反应，将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并将产物萃取到萃取到乙酸乙酯(3
×
10ml)中。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化，产生呈灰白色固体的化合物i
‑
8941(0.2g，66％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):10.09(s,1h),δ8.52(d,j＝5.20hz,1h),8.25(s,1h),7.90(s,1h),7.75
‑
7.65(m,3h),7.55(dd,j＝1.20,5.20hz,1h),7.35(d,j＝2.00hz,1h),7.17(dd,j＝2.00,8.40hz,1h),4.67(t,j＝5.20hz,1h),3.60(d,j＝5.20hz,2h),3.35(m,1h),1.30(s,6h),1.03(d,j＝6.4hz,6h)；lcms:98.27％(480.0[m h])。
[0721]
以下化合物以类似方式制备：
[0722][0723]
合成实例17：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物i
‑
8966)
[0724][0725]
步骤1：3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺。将4
‑
溴
‑2‑
环丙基吡啶(150mg，0.75mmol)、3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺(380mg，1.13mmol)和碳酸钾(314mg，2.27mmol)的1,4
‑
二噁烷(5.6ml)和水(1.4ml)搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。在添加钯pd(pph3)4(87mg，0.07mmol)并再次用氮气吹扫后，将反应物料在80℃下加热16小时。反应完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，产生粗产物，通过柱色谱法(中性氧化铝)对所述粗产物进行纯化，产生呈浅黄色胶状物的3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺(0.15g，60％)。
[0726]
步骤2：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯。在0℃下向3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺(150mg，0.46mmol)和dipea(0.2ml)的dcm(5ml)搅拌溶液中逐滴添加碳酸异丙酯(78mg，0.64mmol)。使反应物料缓慢达到室温并搅拌16小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应用水(10ml)淬灭，并将产物萃取到dcm(3
×
10ml)中，合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(17mg)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ0.94(s,1h),8.40(d,j＝4.80hz,1h),8.24(d,j＝1.20hz,1h),7.90(d,j＝1.60hz,1h),7.77(d,j＝2.40hz,1h),7.68
‑
7.66(m,2h),7.50
‑
7.48(m,2h),4.95
‑
4.87(m,1h),2.16
‑
2.10(m,1h),1.28(d,j＝6.00hz,6h),0.96(d,j＝6.00hz,4h)；lcms:98.95％(413.26[m h]

。
[0727]
合成实例18：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(化合物i
‑
8980)
[0728][0729]
步骤1：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯。将(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸异丙酯(250mg，0.67mmol)、b2pin2(254mg，1.00mmol)和乙酸钾(197mg，2.00mmol)的1,4
‑
二噁烷(5ml)搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。添加钯pd(dppf)cl4(48mg，0.067mmol)后，将反应物料在80℃下加热16小时。反应完成后(通过tlc监测)，通过过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩，产生呈棕色胶状物的粗制(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(370mg)，其无需纯化即可用于下一步骤。
[0730]
步骤2：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯。将(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(370mg，0.88mmol)、(1
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)环丙基)甲醇(200mg，0.88mmol)和碳酸钾(366mg，2.65mmol)的1,4
‑
二噁烷(8ml)和水(2ml)搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。添加钯pd(pph3)4(102mg，0.088mmol)后，将反应混合物再次用氮气吹扫，并且然后在80℃下加热16小时。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物通过过滤并将滤液在减压下浓缩，产生粗化合物，通过制备型hplc对所述粗化合物进行纯化，产生呈灰白色固体的(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸异丙酯(22mg，17％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.94(s,1h),8.44(dd,j＝0.40,5.20hz,1h),8.22(d,j＝1.60hz,1h),7.88(d,j＝1.60hz,1h),7.77
‑
7.74(m,2h),7.67(d,j＝8.80hz,1h),7.51
‑
7.48(m,2h),4.95
‑
4.85(m,1h),4.80(t,j＝5.60hz,1h),3.83(d,j＝5.60hz,1h),1.28(d,j＝6.00hz,6h),1.15
‑
1.14(m,2h),0.91
‑
0.90(m,2h)；lcms:99.67％((m h)443.29)。
[0731]
合成实例19：3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氧基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺(化合物i
‑
9107)
[0732][0733]
步骤1：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氟吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺。向4
‑
溴
‑2‑
氟吡咯啶(1.5g，0.008mol)的1,4
‑
二噁烷:h2o(30ml)搅拌溶液添加n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(5.28g，0.0012mol)和k2co3(3.312g，0.024mmol)。将反应混合物用n2吹扫，添加pd(pph3)4(0.924g，0.0008mmol)，并且然后在80℃下加热同时搅拌16小时。反应完成后(tlc和lcms)，将混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法对所述粗产物进行纯化，产生呈棕色固体的n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氟吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(1.3g，60％)；lcms:70％(m/z＝383.20[m h]

)。
[0734]
步骤2：3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氧基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺。将步骤1的产物(300mg，0.783mmol)和四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
醇(0.32g，3.1mmol)混合物的dmf(5ml)溶液冷却至0
‑
5℃。缓慢添加nah(75.16mg，3.132mmol)，并将反应物料在室温下搅拌16小时。反应完成后(tlc和lcms)，将混合物用冰淬灭，并将产物萃取到dcm中。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
((四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)氧基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯胺(20mg，8％)。1h nmr(400mhz,dmso):δ10.19(s,1h),8.31(d,j＝1.6hz,1h),8.17(d,j＝5.6hz,1h),7.93(d,j＝1.6hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.38
‑
7.36(m,2h),7.26
‑
7.24(m,1h),7.21(d,j＝0.8hz,1h),5.05
‑
5.02(m,1h),3.89
‑
3.85(m,1h),3.66
‑
3.62(m,1h),3.56
‑
3.49(m,2h),3.10(s,3h),2.07
‑
2.03(m,1h),1.81
‑
1.75(m,2h),1.57
‑
1.54(m,1h)；lcms:98.25％(m/z＝465.25[m h]

)。
[0735]
以下化合物以类似方式制备：
[0736]
[0737][0738]
合成实例20：(r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((n
‑
异丙基氨基磺酰基)氨基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙氧基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代基丁
‑2‑
氯化铵(i
‑
9094)
[0739][0740]
步骤1：2
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((n
‑
异丙基氨基磺酰基)氨基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙基(叔丁氧基羰基)
‑
l
‑
缬氨酸酯。向i
‑
8941(250mg，0.52mmol)、(叔丁氧基羰基)
‑
l
‑
缬氨酸(169mg，0.78mmol)和dcc(161mg，0.78mmol)混合物的dmf(5ml)溶液添加dmap(6mg，0.05mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，并且然后用乙酸乙酯(30ml)稀释并用冷水(3
×
20ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗产物，通过反相柱色谱法对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的2
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((n
‑
异丙基氨基磺酰基)氨基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙基(叔丁氧基羰基)
‑
l
‑
缬氨酸酯(200mg；57％)。lcms:80.57％(m/z＝678.1[m
‑
h])

[0741]
步骤2：(r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((n
‑
异丙基氨基磺酰基)氨基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙氧基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代基丁
‑2‑
氯化铵。在0℃下向步骤1的产物(200mg，0.29mmol)的etoh溶液中逐滴添加4m hcl的etoh溶液(4ml)。将反应在室温下搅拌3
小时，并且然后在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc(0.01m％hcl的水和acn溶液)对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的(r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((n
‑
异丙基氨基磺酰基)氨基)苯基)噻吩
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙氧基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代基丁
‑2‑
氯化铵(50mg；28％)。1hnmr(401mhz,dmso)δ10.13(s,1h),8.62(d,j＝4.8hz,1h),8.46
‑
8.35(m,4h),8.01
‑
7.82(m,3h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h)7.36(d,j＝2.4hz,1h),7.17(m,j＝20.4hz,1h),4.62(d,j＝10.6hz,1h),4.39(d,j＝10.6hz,1h),3.85(t,j＝4.8hz,1h),3.41
‑
3.32(m,1h),2.01(m,j＝4.6hz,1h),1.50
‑
1.46(m,6h),1.03(d,j＝6.8hz,6h),0.76(t,j＝6.4hz,6h)；lcms:99.85％(579.43[m h]

离子存在。
[0742]
以下化合物以类似方式制备：
[0743][0744][0745]
合成实例21：n
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)甲磺酰胺(i
‑
9049)
[0746][0747]
在0
‑
5℃下将六水合氯化镍(ii)(172mg，0.7218mmol)添加到n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
氰基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(260mg，0.6015mmol)的甲醇搅拌溶液中。在40分钟内分批添加硼氢化钠(68.27mg，1.8045mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的n
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)甲磺酰胺(25mg，13.5％)。1h nmr 400mhz,dmso
‑
d6:δ8.53(d,j＝5.20hz,1h),8.19(d,j＝1.60hz,1h),7.82(d,j＝1.60hz,1h),7.71(s,1h),7.57(dd,j＝1.60,5.20hz,1h),7.49(d,j＝8.40hz,1h),7.14(d,j＝2.40hz,1h),6.96(dd,j＝2.40,8.60hz,1h),4.92(br s,2h),2.90(s,2h),2.81(s,3h),1.32(s,6h)；lcms:96.31％(m/z＝436.00[m h])。
[0748]
合成实例22：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯(i
‑
9042)
[0749][0750]
步骤1：(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯。在0℃下向(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)氨基甲酸环丙酯(300mg，0.80mmol)的thf(10ml)搅拌溶液中添加nah(64mg，1.61mmol)并继续搅拌15分钟。将mei(171mg，1.21mmol)逐滴添加到反应中并在室温下搅拌3小时。将反应用冰冷水(30ml)淬灭，并将产物萃取到etoac(3
×
20ml)中。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氯苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯(300mg粗制品)，其无需纯化即可用于下一步骤。
[0751]
步骤2：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯。将步骤1的产物(300mg，0.77mmol)、双(频哪醇合二硼)(296mg，1.16mmol)和乙酸钾(230mg，2.33mmol)的1,4
‑
二噁烷(6ml)搅拌溶液用氮气吹扫5分钟。添加pdcl2(dppf)(57mg，0.07mmol)后，然后将反应加热至80℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，得到(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯(800mg粗制品)，其无需纯化即可用于下一步骤。
[0752]
步骤3：(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯。将步骤2的产物(150mg，0.66mmol)、(1
‑
(4
‑
溴吡啶
‑2‑
基)环丙基)甲醇(343mg，0.79mmol)、k2co3(273mg，1.98mmol)的1,4
‑
二噁烷:水(8ml:2ml)溶液用氮气吹扫5分钟。然后添加四钯(76mg，0.06mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，获得粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产
生呈灰白色固体的(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(羟甲基)环丙基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)(甲基)氨基甲酸环丙酯(0.045g；15％)。1h nmr 400mhz,dmso
‑
d6:δ8.45(d,j＝5.20hz,1h),8.28(d,j＝1.60hz,1h),7.96(d,j＝1.60hz,1h),7.75
‑
7.72(m,2h),7.61(d,j＝2.00hz,1h),7.51(dd,j＝1.60,5.20hz,1h),7.40(dd,j＝2.40,8.40hz,1h),4.80(t,j＝5.60hz,1h),4.07
‑
4.04(m,1h),3.83(d,j＝5.60hz,2h),3.24(s,3h),1.16
‑
1.13(m,2h),0.92
‑
0.90(m,2h),0.68
‑
0.66(m,4h)；lcms:99.77％(m/z＝455.34[m h])。
[0753]
合成实例23：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)
‑
n
‑
甲基甲磺酰胺(i
‑
9037)
[0754][0755]
在0℃下向n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)甲磺酰胺(200mg，0.49mmol)的thf(5ml)搅拌溶液添加nah(40mg，0.99mmol)。然后逐滴添加mei(104mg，0.74mmol)并在室温下继续搅拌24小时。将反应冷却至0℃并通过添加冰水淬灭，并将产物萃取到etoac(3
×
20ml)中。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈灰白色固体的n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
环丙基吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑2‑
基)苯基)
‑
n
‑
甲基甲磺酰胺(0.085mg；41％)。1h nmr 400mhz,dmso
‑
d6:δ8.41(d,j＝4.80hz,1h),8.32(d,j＝1.20hz,1h),8.00(d,j＝1.60hz,1h),7.80(d,j＝8.40hz,1h),7.68
‑
7.66(m,2h),7.51
‑
7.48(m,2h),3.32(s,3h),3.04(s,3h),2.16
‑
2.07(m,1h),0.97
‑
0.96(m,4h)；lcms:99.84％(419.17[m h]

离子存在。
[0756]
以下化合物以类似方式制备：
[0757][0758]
合成实例24：(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
基)苯基)氨基甲酸环丙酯(i
‑
9161)
[0759][0760]
步骤1：(3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸环丙酯。向冷却至0
‑
5℃的3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯胺
(0.600g，2.37mmol)和环丙醇(0.45ml，7.1146mmol)的dcm搅拌溶液中添加et3n(0.71g，7.1146mmol)。15分钟后，逐滴添加cocl2(25％甲苯溶液)(1.408g，2.817mmol)，并将反应在室温下搅拌6小时。将反应用碳酸氢钠淬灭，并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机层浓缩，产生呈棕色胶状物的粗产物(0.670g)，通过柱色谱法对所述粗产物进行纯化，产生呈黄色液体的(3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯基)氨基甲酸环丙酯(0.3g；38％)。
[0761]
步骤2：(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
基)苯基)氨基甲酸环丙酯(i
‑
9161)。向步骤1的产物(0.3g，0.8902mmol)的1,4
‑
二恶烷:h2o(7ml)搅拌溶液中添加2
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇(0.304g，0.9792mmol)和k2co3(0.368g，2.6706mmol)。将反应混合物用n2吹扫，添加pd(pph3)4(0.061g，0.0534mmol)，并将反应混合物加热至80℃同时搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，产生呈白色固体的(3
‑
氯
‑4‑
(5
‑
(2
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)吡啶
‑4‑
基)噻吩
‑3‑
基)苯基)氨基甲酸环丙酯(0.1g；25％)。1hnmr 400mhz,dmso
‑
d6:δ9.98(s,1h),8.53(d,j＝4.80hz,1h),7.97(d,j＝1.20hz,1h),7.81(d,j＝1.60hz,1h),7.73(d,j＝1.60hz,1h),7.62(d,j＝0.80hz,1h),7.55(s,1h),7.47
‑
7.45(m,2h),4.68(t,j＝5.20hz,1h),4.09
‑
4.08(m,1h),3.59(d,j＝5.60hz,2h),1.29(s,6h),0.71
‑
0.70(m,4h)；lcms:99.43％(m h＝443.48。
[0762]
合成实例25：2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(((异丙基氨基)硫代)氨基)苯基)噻吩
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇，s,s
‑
二氧化物(i
‑
9162)
[0763][0764]
步骤1：n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯基)
‑
s
‑
(异丙基氨基)硫羟胺s,s
‑
二氧化物。将3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯胺(500mg，1.97mmol)的吡啶溶液冷却至0
‑
5℃，并逐滴添加异丙基氨磺酰氯(341mg，2.17mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应用水淬灭并将产物萃取到dcm中。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色胶状物的粗制n
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)苯基)
‑
s
‑
(异丙基氨基)硫代羟胺s,s
‑
二氧化物(360mg；49％)。
[0765]
步骤2：2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(((异丙基氨基)硫代)氨基)苯基)噻吩
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇，s,s
‑
二氧化物(i
‑
9162)。将步骤1的产物(360mg，0.96mmol)、2
‑
(4
‑
(4
‑
溴噻吩
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇(250mg，0.80mmol)、碳酸钾(332mg，2.41mmol)的1,4
‑
二噁烷(8ml)和水(2ml)搅拌溶液用氮气吹扫5分钟。添加钯pd(pph3)4(55mg，0.04mmol)后，将反应物料加热至80℃持续16小时。将反应混合物冷却至25℃
‑
30℃，通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，产生粗产物，通过制备型hplc对所述粗产物进行纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(((异丙基氨基)硫代)氨基)苯基)噻吩
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇，s,s
‑
二氧化物(42mg；11％)。1hnmr 400mhz,dmso
‑
d6:δ9.82(br s,1h),8.52(d,j
＝5.20hz,1h),7.97(d,j＝1.60hz,1h),7.79(d,j＝1.20hz,1h),7.63(d,j＝0.80hz,1h),7.47
‑
7.48(m,3h),7.31(d,j＝2.40hz,1h),7.13(dd,j＝2.00,8.40hz,1h),4.68(t,j＝5.20hz,1h),3.59(d,j＝5.60hz,2h),3.41(s,1h),1.29(s,6h),1.03(d,j＝6.40hz,6h)；lcms:99.68％((m h)480.20)。
[0766]
生物实例1：基因表达、报告子测定和肝微粒体
[0767]
基因表达：评估了所选化合物对hepg2细胞基因表达的影响。将hepg2细胞(p2)接种在24孔板(80,000个细胞/孔)中用于rna提取，并接种在96孔板(10,000个细胞/孔)中用于cell titer glow(ctg)。所用介质是dmem并含有10％fbs。每种化合物在500mm下评估48小时。评估每个实验组的两个生物学复制品的rna。对于基因分析，用rneasy试剂盒收集rna，并使用20
‑
100ng用随机引物合成cdna。对下列基因的1pg到100ng cdna执行定量pcr：acaca、acly、fasn、lss、pnpla3。相对于管家基因、β
‑
肌动蛋白和使用比较处理过的细胞与假拟或载体处理过的细胞的δδct方法确定的相对表达水平将基因表达归一化为基线。“总”基因表达是指以上列出的5个基因的值的平均值。结果呈现于下表1中。
[0768]
报告子删选测定：使用此测定评估使用sre
‑
荧光素酶报告子构建体的所选化合物对转录活性srebp的影响。第1天，根据不含抗生素的生长培养基中的板图，将10,000个细胞接种在96孔(白色)板中。将细胞在37℃下温育8小时。8小时后，用dpbs洗涤细胞，以完全去除fbs。dpbs完全被去除，并且生长培养基被不同fbs浓度的无酚处理培养基(90μl)替换。然后将细胞与不同剂量(0.01um到10um)的化合物在37℃下温育24小时。然后执行荧光素酶测定。
[0769]
用于执行荧光素酶测定的试剂在
‑
20℃下储存。向一管冻干测定底物中添加1ml底物溶剂并充分混合。用铝箔覆盖重构后的底物管以使其避光。将测定缓冲液解冻至室温。向20ml测定缓冲液中添加200μl的重构100x底物并充分混合。重构底物以及测定溶液(缓冲液 底物)在整个程序中通过用铝箔覆盖来避光。使用多通道移液器，将100μl测定溶液(缓冲液 底物)直接添加到板1的每个样品孔中，将其温育30分钟(板用铝箔覆盖)。温育30分钟后，读取板的总发光。每个孔在板光度计中读取2秒。(来自珀金埃尔默公司(perkin elmer)的酶标仪envision酶标仪)。在板读取器上读数之前，采取预防措施将板准确地温育30分钟。结果呈现于下表1中。
[0770]
报告子测定材料：srebpv1报告子细胞系：hepg2
‑
#32251。生产培养基：mem(康宁公司(corning)10
‑
010)、10％fbs、1％glutamax(英杰公司(invitrogen)目录#35050061)、μg/ml嘌呤霉素(英杰公司目录#a1113803)和1％青霉素
‑
链霉素(pen
‑
strep)。处理培养基：无酚mem(英杰公司目录#51200
‑
038)和1％glutamax(英杰公司目录#35050061)。荧光素酶测定：lightswitch荧光素酶测定试剂盒(目录#32032)。ldh测定：pierce ldh细胞毒性测定试剂盒(目录#sd249616)。
[0771]
半衰期人类微粒体：评估化合物在人类肝微粒体中的稳定性。在dmso中制备10mm被评估化合物的储备溶液，并用水:乙腈(1:1)稀释至1mm的浓度。通过用水:乙腈(1:1)进一步稀释来制备100μm的工作浓度。为了制备预温育混合物，将2.5μl的稀释化合物与75μl的3.33mg/ml人类肝微粒体和85μl的100mm磷酸钾缓冲液组合，并将此混合物在37℃下预温育10分钟。为了制备不含辅因子的60分钟混合物，将32.5μl的预温育混合物与17.5μl的100mm磷酸钾缓冲液组合，并在37℃下温育60分钟。为了制备具有辅因子(nadph)的0分钟样品，将
16.25μl的预温育混合物与200μl含有内标物的乙腈和8.75μl的辅因子(nadph)组合。为了制备温育混合物，将62μl的辅因子(2.85mm)与剩余的温育混合物组合，并在37℃下温育60分钟。为了制备要评估的样品混合物，将25μl的温育混合物与200μl含有内标物的乙腈组合并以1200rpm涡旋5分钟，然后以4000rpm离心10分钟。用水将上清液稀释2倍，并注射到lc
‑
ms/ms上。样品混合物通过lc
‑
ms/ms使用作为水性流动相的10mm醋酸铵和0.1％fa以及作为有机流动相的甲醇来评估。
[0772]
半衰期小鼠微粒体：按照与上述人类肝微粒体类似的程序在小鼠肝微粒体中评价化合物。类似的程序可以用于评估大鼠肝微粒体中的化合物。结果呈现于下表1中。
[0773]
表1.所选化合物的数据。条目a
‑
f是化合物对hepg2细胞基因表达的影响。a：acaca；b：acly；c：fasn；d：lss：e：pnpla3；f：总计。对于测试剂量下的基因表达，0
‑
0.309＝ ，0.31
‑
0.7509＝ ，>0.751＝ 。条目g和h是肝微粒体的半衰期(60分钟的rem百分比；g是人类，h是小鼠)，其中0
‑
30＝ ；30.1
‑
60＝ ；≥60.1＝ 。条目i用于报告子筛选测定(ave ec50(nm))，其中0
‑
249＝ ，250
‑
500＝ ，并且>500＝ 。
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781][0782]
生物实例2：动力学溶解度
[0783]
动力学溶解度程序：在dmso中制备10mm化合物储备溶液，然后将4μl储备液添加到含有396μl ph 7.4缓冲液的深孔板中。将样品板在室温下在热混合器上以800rpm涡旋24小时。在温育过程中，板密封良好。样品中的二甲基亚砜(dmso)含量为1.0％。最终温育中的评估化合物的浓度为100μm。在温育期结束时，将样品板以4000rpm离心10分钟，并针对校准曲线(cc)在lc
‑
uv中进行分析。
[0784]
生物实例3：srebp处理的蛋白质印迹
[0785]
通过蛋白质印迹在hepg2细胞中评估所选化合物对srebp处理和激活的影响。将细胞以8e6的密度接种在dmem(达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基)中的150mm板中，其补充有10％(v/v)热灭活fbs(胎牛血清)、青霉素g(100单位/ml)和庆大霉素(0.2mg/ml)。温育过夜后，将其在pbs中洗涤两次，并且然后将含有0％fbs和500nm化合物的dmem培养基添加到板中。细胞在37℃下温育。48小时后，洗涤和裂解细胞以获得用于蛋白质印迹的细胞质和细胞核提取物，以测量srebp表达以及拓扑异构酶i作为上样对照。
[0786]
生物实例4：脂肪细胞分化和油红
‑
o染色
[0787]
评估选定化合物对人类前脂肪细胞和3t3
‑
l1细胞的脂肪细胞分化的影响。
[0788]
人类前脂肪细胞分化：按照制造商的指导在前脂肪细胞培养基(zenbio公司)中以40,625个细胞/cm2解冻和接种细胞。使细胞达到汇合持续48小时，并将培养基换成脂肪细胞分化培养基(zenbio公司)持续7天。然后将培养基换成脂肪细胞维持培养基(zenbio公司)持续另外7天。在分化期间的第1
‑
7天或成熟期间的第7
‑
14天，将被评估的化合物添加到细胞中。然后将细胞用油红
‑
o染色，如下所述。
[0789]
nih 3t3
‑
l1细胞分化：将细胞解冻到前脂肪细胞培养基(zenbio公司)中，并生长至80
‑
85％汇合。将细胞以50,000个细胞/孔接种到前脂肪细胞培养基(zenbio公司)中的96
‑
wp中，并使其达到汇合持续48
‑
72小时。其在达到汇合后另外生长48小时，然后将培养基更换为分化培养基(zenbio公司)并温育72小时。在96
‑
wp中使用150微升/孔将培养基更换为脂肪细胞分化培养基(zenbio公司)持续72小时，然后去除培养基并替换为150微升的脂肪细胞维持培养基持续另外8
‑
14天，每2
‑
3天喂养细胞。在分化期间的第3
‑
6天或成熟期间的第7
‑
14天，将被评估的化合物添加到细胞中。然后将细胞用油红
‑
o染色，如下所述。
[0790]
油红
‑
o染色：细胞成熟后对其进行洗涤，然后固定在10％福尔马林中持续30
‑
60分钟。去除福尔马林，将细胞在水中洗涤两次，并且然后将细胞在60％异丙醇中温育5分钟。去除异丙醇并添加油红
‑
o溶液持续20分钟，同时轻轻旋转板。去除染色剂，将细胞用水洗涤两次，并添加苏木精持续1分钟。将细胞用水洗涤两次并风干，然后获取图像。
[0791]
生物实例5：化合物的log d
[0792]
通过辛醇/水性缓冲液分配来评估所选化合物的log d。将500μl有机相(1
‑
辛醇)添加到2ml深孔板的每个孔中，随后添加500μl缓冲液和15μl测试化合物的dmso(0.15mm)溶液。将板涡旋10秒并在室温下在板振荡器上以200rpm温育1小时。温育后，让样品平衡20分钟，并且然后以4000rpm离心30分钟，以实现完全相分离。通过hplc
‑
uv分析测试化合物在缓冲液和辛醇相中的分布。log d＝log(辛醇面积/缓冲液面积)。
[0793]
生物实例6：体内活性测定
[0794]
可以使用ob/ob小鼠模型来评估所选化合物的体内作用。ob/ob小鼠是由编码瘦素的ob基因突变引起的肥胖症、脂肪肝和糖尿病的良好表征模型。
[0795]
化合物通过口服路径在雄性ob/ob小鼠中每天施用一次或两次持续4周。每天评估体重以及食物和水的摄入量，并通过血浆葡萄糖和胰岛素测量来评估血糖控制的改善。测试期结束后，取得末端血液样品并分析甘油三酯、胆固醇(总量，hdl
‑
c和ldl
‑
c)、血尿素氮(bun)、丙氨酸转氨酶(alt)和天冬氨酸转氨酶(ast)水平。确定肝脏和脂肪垫重量并处理肝脏组织，用于nash活性评分的组织学确定(nas：气球样变、炎症、脂肪变性和纤维化)。还确定了甘油三酯、胆固醇和非酯化脂肪酸(nefa)的肝脏水平。
[0796]
生物实例7：对化合物的体内药代动力学性质的评估
[0797]
在雄性斯泼累格
·
多雷(sprague dawley)大鼠或c57bl/6j小鼠中评估通过静脉内和口服施用的化合物的体内药代动力学性质。
[0798]
动物被关在具有干净寝具的笼子里。提供经认证的啮齿动物饮食。水可随意获得。将动物房的环境控制设置为保持22℃到25℃的温度、40
‑
70％rh的湿度和12小时光照/12小时黑暗循环。选择由主治兽医认证的正常健康动物，并在开始研究前至少三天适应环境。
[0799]
大鼠颈静脉插管外科手术：通过腹腔注射单次剂量的50mg/kg氯胺酮 腹腔注射6mg/kg甲苯噻嗪来麻醉大鼠。暴露右颈静脉，在尾部放置松散结扎线，并结扎静脉的颅端。
在导管(内径0.58mm且外径0.96mm的聚乙烯50管)插入的结扎线之间做一个小切口。通过在插入导管的血管周围系上松散的结扎线将导管固定到位。在肩胛区域做一个小切口，用作导管的出口部位。导管通过肩胛骨切口在皮下隧道化和外部化。将支座缝合线放置在肩胛区。测试通畅性，并用封闭溶液(肝素化盐水)填充导管并用不锈钢塞密封。然后用无菌缝合材料缝合切口。在缝合部位涂上抗菌溶液，并将动物放回笼子里。
[0800]
为了评估静脉内递送的药代动力学性质，通过尾静脉向雄性斯泼累格
·
多雷大鼠施用每千克动物体重2.00mg化合物。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时通过从插管颈静脉取得血液样品来评估化合物在动物血浆中的浓度。
[0801]
为了评估口服递送的药代动力学特征，向大鼠(雄性斯泼累格
·
多雷大鼠)或小鼠(c5bl/6j)口服施用每千克动物体重10mg化合物。在0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时通过从插管颈静脉(大鼠)取得血液样品或通过在眶后神经丛(小鼠)中引导的毛细血管来评估动物血浆中的化合物浓度。
[0802]
生物实例8：评估化合物对小鼠肝脏基因表达的影响
[0803]
在小鼠中评估所选化合物的药效动力学特征。动物被关在具有干净寝具的笼子里，并根据测试设施sop和实验动物兽医的判断来维持和监测其健康状况。提供经认证的啮齿动物饮食。食物和水可随意获得。将动物房的环境控制设置为保持22℃到25℃的温度、40
‑
70％rh的湿度和12小时光照/12小时黑暗循环。选择由主治兽医认证的正常健康动物，并在开始研究前至少三天适应环境。动物用身体标记进行识别。
[0804]
对被评估的化合物的等分试样进行称重并用0.5％甲基纤维素(当需要去除结块时添加5％n
‑
甲基吡咯烷酮)研磨至适当剂量浓度。在小瓶上贴上关于研究编号、测试项目、浓度和制备日期的信息。记录对调配物外观的描述(例如，颜色、浊度等)。记录调配物载体的组成。在给药开始前和给药结束后取每种剂量溶液的等分试样，并储存在大约
‑
20℃或更低的温度下以供后续分析。通过口服灌胃针对动物进行口服给药，并记录给药时间。
[0805]
给药后，使用气态麻醉将小鼠麻醉。在6小时或24小时通过在眶后神经丛中引导的毛细血管收集血液样品。从每只小鼠收集大约100ul的血液，放置在预先标记的管中。在离心前将收集的血液储存在冰上。然后在收集后1小时内离心血液样品以分离血浆。离心在4℃下以2500 x g进行15分钟。将血浆分离并转移到预先标记的微量离心管中，并在
‑
80
±
10℃下迅速冷冻，直到进行生物分析。
[0806]
在6小时或24小时收集肝脏：在抽血以进行药代动力学评估后(6或24小时)立即收集肝脏组织而不进行灌注。在co2室中用二氧化碳气体对动物实施安乐死。通过切割两侧颈静脉和腹主动脉排出全血。将肝脏分离出来。所有肝脏样品分为两部分。第一部分(大约200mg)尽快使用液氮速冻。将这些样品立即转移到
‑
80℃进行储存。对剩余部分进行称重并用于生物分析。
[0807]
rna处理和基因表达分析：用rneasy试剂盒采集肝脏组织rna，并按照制造商的方案用20
‑
100ng随机引物合成cdna。对下列基因的1pg到100ng cdna执行定量pcr：acaca、acly、fasn、lss、pnpla3。使用δδct方法确定基因表达水平，所述方法将处理样品与载体处理样品进行比较作为基线，并计算倍数变化。对以上所有5个基因的平均值求平均值并称为总倍数变化。
[0808]
生物实例9：评估化合物对癌细胞生长抑制的影响
[0809]
评估所选化合物在各种癌细胞系中抑制细胞生长的能力。用剂量范围为10um到1pm的化合物处理细胞，以生成细胞系生长抑制的ic
50
曲线。表2所示的细胞系在生长培养基中经过72小时的处理后在10um或更低浓度下生长减少了至少50％。表3所示的细胞系在ic
50
大于10um的情况下生长减少了至少50％。
[0810]
在dmso中制备六份10倍化合物稀释液(例如10mm、1mm、100um、10um、1um和0.1um)。针对每种浓度获取单个数据点。dmso的最终浓度为0.1％。处理持续时间为72小时。在蛋白质染色测定中使用磺酰罗丹明b测量生长抑制。通过评估以下参数来确定药剂的活性：ic
50
、gi
50
、ic
10
、tgi、lc
50
、ic
90
和gi
90
(可以计算出这些值)。
[0811]
表2：ic50<10um的应答细胞系
[0812]
[0813][0814][0815]
表3：ic50>10um或未确定的无应答细胞系
[0816]