用于治疗癌症的口服施用的多西他赛和P-gp抑制剂的治疗组合的制作方法

用于治疗癌症的口服施用的多西他赛和p
‑
gp抑制剂的治疗组合
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2018年12月14日提交的美国临时申请号62/779,742和2019年5月13日提交的62/846,869的优先权和益处，将所述申请中的每个以其整体并入本文中。


背景技术：

3.多西他赛于1995年被批准用于医疗用途，并以品牌名称销售。多西他赛稳定细胞中的微管，从而在有丝分裂期间干扰微管的正常分裂。多西他赛适用于治疗多种类型的癌症(包括肺癌、卵巢癌和乳腺癌)。然而，多西他赛对p
‑
糖蛋白泵(p
‑
gp)的亲和力导致多西他赛外排回到肠腔，从而使口服药物时无法实现生物可利用性。其通过肠上皮的吸收差，加上其不利的溶解性，使得多西他赛需要静脉内施用。用于多西他赛静脉内施用的赋形剂，如聚山梨酯80通常会导致耐受性问题(例如，超敏型输注反应)。静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)要预先用药，这有其自身的一系列副作用。此外，静脉内施用的多西他赛也可能与神经毒性的发生率或严重性增加有关。
4.因此，有效的治疗方案(包括多西他赛的口服制剂以及p
‑
gp抑制剂的口服施用)可能是有益的，并且有望改善癌症的治疗结果。通过抑制p
‑
gp将多西他赛外排回肠腔，口服施用将允许目前有效的治疗相关药物浓度，并且还将避免使用赋形剂，例如聚山梨醇酯80，从而导致更宽的治疗窗口，这将促进抗肿瘤反应，同时减轻或避免与药物或赋形剂直接相关的反应和毒性。另外，口服施用多西他赛提供了更便利且安全的方法。本公开解决了对口服施用多西他赛的需要。


技术实现要素：

5.在一些方面，本公开至少部分地提供了用于治疗疾病或障碍(例如癌症)或减少或预防由受试者中静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与之相关的毒性、超敏型输注反应和/或其他负面结果(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病和感染)的方法。
6.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于治疗疾病或障碍的化合物，其中所述化合物是化合物a：
7.8.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于治疗癌症的化合物a。
9.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少血液学毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的化合物a。
10.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的化合物a。
11.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括：
12.a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
13.b.一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用化合物a，其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
14.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于治疗癌症的方法，所述方法包括：
15.a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
16.b.一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用化合物a，其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
17.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少血液学毒性和/或神经毒性，和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的方法，所述方法包括：
18.a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
19.b.一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用化合物a，其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
20.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的方法，所述方法包括：
21.a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
22.b.一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用化合物a，其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
23.在一些方面，本公开提供了口服多西他赛与化合物a组合在有需要的受试者中治疗疾病或障碍中的用途。
24.在一些方面，本公开提供了口服多西他赛与化合物a组合在有需要的受试者中治疗癌症中的用途。
25.在一些方面，本公开提供了口服多西他赛与化合物a组合在有需要的受试者中在减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、
疲劳、感觉神经病、和感染)中的用途。
26.在一些方面，本公开提供了口服多西他赛与化合物a组合在有需要的受试者中在减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应中的用途。
27.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于与化合物a一起组合使用的用于口服施用的多西他赛。
28.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与化合物a一起组合使用的用于口服施用的多西他赛。
29.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于与化合物a一起组合使用的，在减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)中用于口服施用的多西他赛。
30.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于与化合物a一起组合使用的，在减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应中用于口服施用的多西他赛。
31.在一些方面，本公开提供了多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的药物中的用途。
32.在一些方面，本公开提供了多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
33.在一些方面，本公开提供了多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的药物中的用途。
34.在一些方面，本公开提供了多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应中的药物中的用途。
35.在一些方面，本公开提供了用于口服施用的多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的药物中的用途。
36.在一些方面，本公开提供了用于口服施用的多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
37.在一些方面，本公开提供了用于口服施用的多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的药物中的用途。
38.在一些方面，本公开提供了用于口服施用的多西他赛与化合物a组合在制备用于在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的药物中的用途。
39.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于与化合物a一起在组合疗法中使用的多西他赛。
40.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与化合物a一起在组合疗法中使用的多西他赛。
41.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少液学毒性和/或神经毒性、
和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与化合物a一起在组合疗法中使用的多西他赛。
42.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与化合物a一起在组合疗法中使用的多西他赛。
43.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
44.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
45.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
46.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
47.在一些方面，本公开提供了化合物a在制备用于与多西他赛组合使用的在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的药物中的用途。
48.在一些方面，本公开提供了化合物a在制备用于与多西他赛组合使用的在有需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
49.在一些方面，本公开提供了化合物a在制备用于与多西他赛组合使用的在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的药物中的用途。
50.在一些方面，本公开提供了化合物a在制备用于与多西他赛组合使用的在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的药物中的用途。
51.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于在与多西他赛一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含化合物a。
52.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于在与多西他赛一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含化合物a。
53.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于在与多西他赛一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含化合物a。
54.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于在与多西他赛一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含化合物a。
55.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于在与化合物a一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含多西他赛。
56.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于在与化合物a一
起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含多西他赛。
57.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于在与化合物a一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含多西他赛。
58.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于在与化合物a一起的组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含多西他赛。
59.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a的用途。
60.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a的用途。
61.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a的用途。
62.在一些方面，本公开提供了在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a的用途。
63.在一些方面，本公开提供了多西他赛和化合物a的药物组合。
64.在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等包含根据本文所述的给药和/或给药方案(例如，一天一次且每周1
‑
7次)口服地施用或口服施用化合物a。
65.在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等包含根据本文所述的给药和/或给药方案(例如，按约15mg/m2至约450mg/m2的量，向受试者一天一次且每周1
‑
7次)口服地施用或口服施用多西他赛。
66.在一些方面，本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等包含将化合物a根据本文所述的给药和/或给药方案(例如，一天一次且每周1
‑
7次)与根据本文所述的给药和/或给药方案(例如，按约15mg/m2至约450mg/m2的量，向受试者一天一次且每周1
‑
7次)口服施用的多西他赛同时进行口服施用或在口服施用多西他赛之前进行口服施用。
67.在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等中，所述受试者患有癌症并正在接受多西他赛疗法。
68.在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等中，按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1小时至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由
auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
69.在一些方面，在本文所述的方法、用于使用的化合物(即，化合物a或多西他赛)、用途(即，化合物a或多西他赛的用途)、药物、药物的制造、用于使用的药物、组合或组合疗法等中，所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平。
70.除非另外定义，否则本文使用的全部技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被认为是本公开的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在进行限制。
71.本公开的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。
附图说明
72.图1是显示从0至24小时，iv多西他赛和口服多西他赛(平均血浆浓度(ng/ml)相对时间(hr))的对比的图。
73.图2是显示iv多西他赛和口服多西他赛(平均血浆浓度(ng/ml)相对时间(hr))的对比的图。
74.图3a
‑
3d是显示各种iv多西他赛方案(35mg/m2、75mg/m2、或100mg/m2，各自q3w)，持续0至25小时(图3a和图3b)，并且持续0至500小时(图3c和图3d)的目标浓度对比的图。
75.图4是显示研究1中30mg口服多西他赛胶囊研究相对75mgiv多西他赛的对比的图。
76.图5是显示研究1中30mg口服多西他赛胶囊研究相对75mgiv多西他赛的对比的图。
77.图6a
‑
6d是显示研究2中由每个群组的受试者口服的多西他赛浓度(ng/ml)相对时间(小时)的图；a)35mg/m2口服多西他赛(群组1)；b)75mg/m2口服多西他赛(群组2)；c)150mg/m2口服多西他赛(群组3)；d)225mg/m2口服多西他赛(群组4)。
78.图7是显示群组(研究2)中增加的口服多西他赛浓度与增加的剂量的对比的图。
79.图8是显示群组，剂量归一化的(研究2)增加的多西他赛浓度与增加的剂量(35mg/m2、75mg/m2、150mg/m2、225mg/m2)的对比的图。
80.图9是显示由受试者和群组从0
‑
24小时分组(研究2)中剂量归一化的多西他赛浓度(ng/ml)/剂量(mg/m2)相对时间(小时)的对比的图。
81.图10是显示由受试者和群组从0
‑
168小时分组(研究2)中剂量归一化的多西他赛浓度(ng/ml)/剂量(mg/m2)相对时间(小时)的对比的图。
82.图11a
‑
11b是显示口服多西他赛auc
inf
(ng*hr/ml)相对剂量(mg/m2)；a)auc
inf
相对剂量，和b)auc
inf
相对剂量，剂量归一化的(研究2)的对比的图。
83.图12a
‑
12b是显示口服多西他赛c
max
(ng/ml)相对剂量(mg/m2)；a)c
max
相对剂量，和b)c
max
相对剂量，剂量归一化的(研究2)的对比的图。
具体实施方式
84.在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在受试者中治疗癌症的方法。
85.在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在患有癌症的受试者中用于减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的方法。
86.在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中用于治疗癌症的方法，所述方法包括：
87.a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
88.b.向所述受试者一天一次且每周1
‑
7次口服施用化合物a：
[0089][0090]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0091]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症并正在接受多西他赛疗法的受试者中用于减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的方法，所述方法包括：
[0092]
a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0093]
b.按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1小时至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，向所述受试者一天一次且每周1
‑
7次口服施用化合物a，其中由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露，并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0094]
在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的方法，所述方法包括：
[0095]
a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0096]
b.将化合物a一天一次每周1
‑
7次向受试者口服施用，其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0097]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起使用的化合物a。
[0098]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在患有癌症的受试者中用于减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的
或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的与多西他赛一起使用的化合物a。
[0099]
在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0100]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0101]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0102]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症且正在接受多西他赛疗法的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0103]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0104]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露，并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0105]
在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0106]
其中将化合物a一天一次每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0107]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a在制备用于在受试者中治疗癌症的与多西他赛一起使用的药物中的用途。
[0108]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a在制备在患有癌症的受试者中用于减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的与多西他赛一起使用的药物中的用途。
[0109]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在制备在有需要的受试者治疗癌症的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0110]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0111]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0112]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在制备在患有癌症且正在接受多西他赛疗法的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0113]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0114]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由
auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露，并且
[0115]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0116]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在制备在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0117]
其中将化合物a一天一次每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0118]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a与多西他赛在受试者中治疗癌症的用途。
[0119]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a与多西他赛在患有癌症的受试者中在减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果中的用途。
[0120]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a与多西他赛在有需要的受试者中治疗癌症的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0121]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0122]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0123]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a与多西他赛在患有癌症且正在接受多西他赛疗法的受试者中在减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0124]
其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0125]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露，并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0126]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a与多西他赛在有需要的受试者中在减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用多西他赛；
[0127]
其中将化合物a一天一次每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0128]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
[0129]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与
其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
[0130]
在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0131]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0132]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0133]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症且正在接受多西他赛疗法的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0134]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0135]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露；并且
[0136]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0137]
在一些实施例中，本公开提供了在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0138]
其中将化合物a一天一次每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0139]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及一种药物，所述药物包含在受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
[0140]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及一种药物，所述药物包含在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a。
[0141]
在一些实施例中，本公开提供了一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗癌症的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中将所述药物一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0142]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0143]
其中将所述药物与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0144]
在一些实施例中，本公开提供了一种药物，所述药物包含在患有癌症且正在接受
多西他赛疗法的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中将所述药物一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0145]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0146]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露；并且
[0147]
其中将所述药物与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0148]
在一些实施例中，本公开提供了一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中将所述药物一天一次每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0149]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0150]
其中将所述药物与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0151]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中在受试者中治疗癌症的用途。
[0152]
在一些实施例中，本公开至少部分地涉及化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中用于在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的用途。
[0153]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中在有需要的受试者中治疗癌症的用途，其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0154]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0155]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0156]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中用于在患有癌症且正在接受多西他赛疗法的受试者中减少血液学毒性和/或神经毒性和/或其他毒性或症状(例如，皮肤毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、感觉神经病、和感染)的用途，其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0157]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0158]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露；并且
[0159]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0160]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中在有需要的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用途，其中将化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；
[0161]
其中还按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0162]
其中按约30mg/m2至100mg/m2的量，在约1至约24小时的时间段内每三周一次、每两周一次、或每周一次，由auc
(0
→
∞)
测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露；并且
[0163]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0164]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约1小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0165]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约2小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0166]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约3小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0167]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约6小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0168]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约9小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0169]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约12小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0170]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约15小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0171]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约18小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0172]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约21小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0173]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约24小时的时间段内每三周一次进行输注。
[0174]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约60mg/m2至100mg/m2，在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时、或约24小时的时间段内每三周一次进行输注。在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约75mg/m2进行输注。
[0175]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约1小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0176]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约2小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0177]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约3小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0178]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约6小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0179]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约9小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0180]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约12小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0181]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约15小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0182]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约18小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0183]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约21小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0184]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约24小时的时间段内每两周一次进行输注。
[0185]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约30mg/m2至80mg/m2，在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时、或约24小时的时间段内每两周一次进行输注。在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约50mg/m2进行输注。
[0186]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约1小时的时间段内每周一次进行输注。
[0187]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约2小时的时间段内每周一次进行输注。
[0188]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约3小时的时间段内每周一次进行输注。
[0189]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约6小时的时间段内每周一次进行输注。
[0190]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约9小时的时间段内每周一次进行输注。
[0191]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的
或多西他赛)在约12小时的时间段内每周一次进行输注。
[0192]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约15小时的时间段内每周一次进行输注。
[0193]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约18小时的时间段内每周一次进行输注。
[0194]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约21小时的时间段内每周一次进行输注。
[0195]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)在约24小时的时间段内每周一次进行输注。
[0196]
在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约30mg/m2至60mg/m2，在约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时、或约24小时的时间段内每周一次进行输注。在一些实施例中，将所述静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)按约30mg/m2进行输注。在一些实施例中，将多西他赛静脉内施用持续五周或六周的一段时间。
[0197]
在一些实施例中，与在患有癌症的受试者中静脉内施用多西他赛相关的血液学毒性包括贫血和/或骨髓抑制。在一些实施例中，所述骨髓抑制可以来自白细胞减少症、中性粒细胞减少症和/或血小板减少症，或其任何组合。
[0198]
在一些实施例中，与在患有癌症的受试者中静脉内施用多西他赛相关的神经毒性包括以下症状，例如麻木、刺痛、锐痛、尖刺痛、灼痛、极度敏感、丧失协调、跌倒、虚弱、麻痹、出汗、不耐热性、头晕、血压变化、肠道问题和膀胱问题，或其任何组合。
[0199]
在一些实施例中，本公开提供了用于在患有癌症的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的方法，所述方法包括：
[0200]
a.按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且
[0201]
b.向所述受试者一天一次且每周1
‑
7次口服施用化合物a：
[0202][0203]
其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0204]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0205]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症的受试者中用于在减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型
输注反应中使用的化合物a，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0206]
其中将化合物a：
[0207]
一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0208]
其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0209]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0210]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在制备在患有癌症的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0211]
其中将化合物a：
[0212]
一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0213]
其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0214]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0215]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症的受试者中化合物a与多西他赛在减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应中的用途，其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；
[0216]
其中将化合物a：
[0217]
一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0218]
其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0219]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0220]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症的受试者中减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中化合物a：
[0221]
一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0222]
其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0223]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0224]
在一些实施例中，本公开提供了在患有癌症的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的与多西他赛一起在组合疗法中使用的药物，其中所述药物包含化合物a：
[0225]
将所述化合物a一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0226]
其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0227]
其中将所述药物与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0228]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中在患有癌症的受试者中用于减少或预防与静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法相关的超敏型输注反应的用途，其中化合物a：
[0229]
一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者施用；并且
[0230]
其中按约15mg/m2至约450mg/m2的量，一天一次且每周1
‑
7次向所述受试者口服施用多西他赛；并且其中所述口服施用的多西他赛在受试者中达到治疗性血液或血浆水平，并且
[0231]
其中将化合物a与多西他赛同时施用或在施用多西他赛之前施用。
[0232]
在一些实施例中，与在患有癌症的受试者中静脉内施用多西他赛相关的所述超敏型输注反应包括在静脉内施用多西他赛的第一天出现的任何体征或症状。在一些实施例中，受试者的体征或症状包括发烧、皮疹、荨麻疹、瘙痒、潮红、肿胀、呼吸困难、支气管痉挛、喘鸣、肺呼气流量减少、缺氧、高血压、低血压、张力减退、晕厥、跌倒、失禁、腹痛、呕吐、荨麻疹、面部肿胀、眼障碍、头痛、心律失常、心动过速、恶心、胸痛和过敏反应，和/或其任何组合。
[0233]
在一些实施例中，口服施用多西他赛。
[0234]
在一些实施例中，将多西他赛按约15mg/m2至约450mg/m2的量施用。
[0235]
在一些实施例中，将多西他赛按约15mg/m2至约400mg/m2的量施用。
[0236]
在一些实施例中，将多西他赛按约20mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0237]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0238]
在一些实施例中，将多西他赛按约30mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0239]
在一些实施例中，将多西他赛按约35mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0240]
在一些实施例中，将多西他赛按约40mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0241]
在一些实施例中，将多西他赛按约45mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0242]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0243]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0244]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0245]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0246]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0247]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0248]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0249]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0250]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0251]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0252]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0253]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0254]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0255]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0256]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0257]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0258]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0259]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0260]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0261]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0262]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0263]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0264]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0265]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0266]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0267]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0268]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0269]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0270]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0271]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0272]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0273]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0274]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0275]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0276]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0277]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0278]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0279]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0280]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0281]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0282]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0283]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0284]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0285]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0286]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0287]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0288]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0289]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0290]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0291]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0292]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0293]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0294]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0295]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0296]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0297]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0298]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0299]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0300]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0301]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0302]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0303]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0304]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0305]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0306]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0307]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0308]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0309]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0310]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0311]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0312]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0313]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0314]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0315]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0316]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0317]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0318]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0319]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0320]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0321]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0322]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0323]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0324]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0325]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0326]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0327]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0328]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0329]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0330]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0331]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0332]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0333]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0334]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0335]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0336]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0337]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0338]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0339]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0340]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0341]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0342]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0343]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0344]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0345]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0346]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0347]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0348]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0349]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0350]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0351]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0352]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0353]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0354]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0355]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0356]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0357]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0358]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0359]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0360]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0361]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0362]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0363]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0364]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0365]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0366]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0367]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0368]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0369]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0370]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0371]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0372]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0373]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0374]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0375]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0376]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0377]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0378]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0379]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0380]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0381]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0382]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0383]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0384]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0385]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0386]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0387]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0388]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0389]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0390]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0391]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0392]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0393]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0394]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0395]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0396]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0397]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0398]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0399]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0400]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0401]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0402]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0403]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0404]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0405]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0406]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0407]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0408]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0409]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0410]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0411]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0412]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0413]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0414]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0415]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0416]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0417]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0418]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0419]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约200mg/m2的量施用。
[0420]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约175mg/m2的量施用。
[0421]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2至约150mg/m2的量施用。
[0422]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0423]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约325mg/m2的量施用。
[0424]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0425]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约275mg/m2的量施用。
[0426]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约250mg/m2的量施用。
[0427]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2至约225mg/m2的量施用。
[0428]
在一些实施例中，将多西他赛按约200mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0429]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2至约300mg/m2的量施用。
[0430]
在一些实施例中，将多西他赛按约250mg/m2至约350mg/m2的量施用。
[0431]
在一些实施例中，将多西他赛按约15mg/m2的量施用。
[0432]
在一些实施例中，将多西他赛按约20mg/m2的量施用。
[0433]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2的量施用。
[0434]
在一些实施例中，将多西他赛按约30mg/m2的量施用。
[0435]
在一些实施例中，将多西他赛按约35mg/m2的量施用。
[0436]
在一些实施例中，将多西他赛按约40mg/m2的量施用。
[0437]
在一些实施例中，将多西他赛按约45mg/m2的量施用。
[0438]
在一些实施例中，将多西他赛按约50mg/m2的量施用。
[0439]
在一些实施例中，将多西他赛按约55mg/m2的量施用。
[0440]
在一些实施例中，将多西他赛按约60mg/m2的量施用。
[0441]
在一些实施例中，将多西他赛按约65mg/m2的量施用。
[0442]
在一些实施例中，将多西他赛按约70mg/m2的量施用。
[0443]
在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的量施用。
[0444]
在一些实施例中，将多西他赛按约80mg/m2的量施用。
[0445]
在一些实施例中，将多西他赛按约85mg/m2的量施用。
[0446]
在一些实施例中，将多西他赛按约90mg/m2的量施用。
[0447]
在一些实施例中，将多西他赛按约95mg/m2的量施用。
[0448]
在一些实施例中，将多西他赛按约100mg/m2的量施用。
[0449]
在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2的量施用。
[0450]
在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2的量施用。
[0451]
在一些实施例中，将多西他赛按约115mg/m2的量施用。
[0452]
在一些实施例中，将多西他赛按约120mg/m2的量施用。
[0453]
在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2的量施用。
[0454]
在一些实施例中，将多西他赛按约130mg/m2的量施用。
[0455]
在一些实施例中，将多西他赛按约135mg/m2的量施用。
[0456]
在一些实施例中，将多西他赛按约140mg/m2的量施用。
[0457]
在一些实施例中，将多西他赛按约145mg/m2的量施用。
[0458]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的量施用。
[0459]
在一些实施例中，将多西他赛按约155mg/m2的量施用。
[0460]
在一些实施例中，将多西他赛按约160mg/m2的量施用。
[0461]
在一些实施例中，将多西他赛按约165mg/m2的量施用。
[0462]
在一些实施例中，将多西他赛按约170mg/m2的量施用。
[0463]
在一些实施例中，将多西他赛按约175mg/m2的量施用。
[0464]
在一些实施例中，将多西他赛按约180mg/m2的量施用。
[0465]
在一些实施例中，将多西他赛按约185mg/m2的量施用。
[0466]
在一些实施例中，将多西他赛按约190mg/m2的量施用。
[0467]
在一些实施例中，将多西他赛按约195mg/m2的量施用。
[0468]
在一些实施例中，将多西他赛按约200mg/m2的量施用。
[0469]
在一些实施例中，将多西他赛按约205mg/m2的量施用。
[0470]
在一些实施例中，将多西他赛按约210mg/m2的量施用。
[0471]
在一些实施例中，将多西他赛按约215mg/m2的量施用。
[0472]
在一些实施例中，将多西他赛按约220mg/m2的量施用。
[0473]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的量施用。
[0474]
在一些实施例中，将多西他赛按约230mg/m2的量施用。
[0475]
在一些实施例中，将多西他赛按约235mg/m2的量施用。
[0476]
在一些实施例中，将多西他赛按约240mg/m2的量施用。
[0477]
在一些实施例中，将多西他赛按约245mg/m2的量施用。
[0478]
在一些实施例中，将多西他赛按约250mg/m2的量施用。
[0479]
在一些实施例中，将多西他赛按约275mg/m2的量施用。
[0480]
在一些实施例中，将多西他赛按约300mg/m2的量施用。
[0481]
在一些实施例中，将多西他赛按约325mg/m2的量施用。
[0482]
在一些实施例中，将多西他赛按约350mg/m2的量施用。
[0483]
在一些实施例中，将多西他赛按约375mg/m2的量施用。
[0484]
在一些实施例中，将多西他赛按约400mg/m2的量施用。
[0485]
在一些实施例中，将多西他赛按约425mg/m2的量施用。
[0486]
在一些实施例中，将多西他赛按约450mg/m2的量施用。
[0487]
在一些实施例中，将多西他赛在单一天按单次剂量施用。
[0488]
在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。
[0489]
在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
7次施用。
[0490]
在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
6次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
5次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
4次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
3次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周1
‑
2次施用。
[0491]
在一些实施例中，将多西他赛每周2
‑
7次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周2
‑
6次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周2
‑
5次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周2
‑
4次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周2
‑
3次施用。
[0492]
在一些实施例中，将多西他赛每周3
‑
6次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周3
‑
5次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周3
‑
4次施用。
[0493]
在一些实施例中，将多西他赛每周4
‑
6次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周4
‑
5次施用。
[0494]
在一些实施例中，将多西他赛每周5
‑
6次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周少于五次施用。
[0495]
在一些实施例中，将多西他赛每周一次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周两次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周三次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周四次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周五次施用。在一些实施例中，将多西他赛每周六次施用。
[0496]
在一些实施例中，将多西他赛按单次剂量每周两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按单次剂量每周三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按单次剂量每周四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按单次剂量每周五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按单次剂量每周六次施用。
[0497]
在一些实施例中，将多西他赛至少每周一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少一次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内按一个单次剂量施用。
[0498]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30g/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少一次施用。
[0499]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约
310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、或约250mg/m2的量，每周至少一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少一次施用。
[0500]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内一次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内一次施用。
[0501]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少两次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内两次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天两次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内按两个单次剂量施用。
[0502]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少两次施用。
[0503]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、或约250mg/m2的量，每周至少两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少两次施用。
[0504]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内连续每天两次施
用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内连续每天两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内连续每天两次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天两次施用。
[0505]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少三次施用。在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少三次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内三次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按三个单次剂量，在三周的时间段内施用。
[0506]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少三次施用。
[0507]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、或约250mg/m2的量，每周至少三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少三次施用。
[0508]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内连续每天三次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天三次施用。
[0509]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少四次施用。在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少四次施
用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内四次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内按四个单次剂量施用。
[0510]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少四次施用。
[0511]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、或约250mg/m2的量，每周至少四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、或约250mg/m2的量，每周至少四次施用。
[0512]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内连续每天四次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天四次施用。
[0513]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少五次施用。在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量每周至少五次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内五次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按五个单次剂量，在三周的时间段内施用。
[0514]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约110mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2、约140mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至
少5次施用。
[0515]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少五次施用。
[0516]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的量，在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的量，在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的量，在三周的时间段内连续每天五次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天五次施用。
[0517]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少六次施用。在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少六次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内六次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按六个单次剂量，在三周的时间段内施用。
[0518]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少六次施用。
[0519]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少六次施用。
[0520]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内连续每天六次施
用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天六次施用。
[0521]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内连续每天六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内连续每天六次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天六次施用。
[0522]
在一些实施例中，将多西他赛每周至少七次施用。在一些实施例中，将多西他赛连续每天施用。在一些实施例中，将多西他赛按以上所述的任何剂量的量，每周至少七次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内七次施用。在一些实施例中，将多西他赛在三周的时间段内连续每天七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按其七个单次剂量，在三周的时间段内施用。
[0523]
在一些实施例中，将多西他赛按约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、或约100mg/m2的量，每周至少七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、或约150mg/m2的量，每周至少七次施用。
[0524]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2、约200mg/m2、约205mg/m2、约210mg/m2、约215mg/m2、约220mg/m2、约225mg/m2、约230mg/m2、约235mg/m2、约240mg/m2、约245mg/m2、约250mg/m2、约255mg/m2、约260mg/m2、约265mg/m2、约270mg/m2、约275mg/m2、约280mg/m2、约285mg/m2、约290mg/m2、约295mg/m2、约300mg/m2、约305mg/m2、约310mg/m2、约315mg/m2、约320mg/m2、约325mg/m2、约330mg/m2、约335mg/m2、约340mg/m2、约345mg/m2、约350mg/m2、约355mg/m2、约360mg/m2、约365mg/m2、约370mg/m2、约375mg/m2、约380mg/m2、约385mg/m2、约390mg/m2、约395mg/m2、或约400mg/m2的量，每周至少七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约250mg/m2、约275mg/m2、约300mg/m2、约325mg/m2、或约350mg/m2的量，每周至少七次施用。
[0525]
在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2，在三周的时间段内连续每天七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约225mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天七次施用。
[0526]
在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2，在三周的时间段内连续每天七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约150mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2，在三周的时间段内连续每天七次施用。在一些实施例中，将多西他赛按约75mg/m2的单次剂量，在三周的时间段内连续每天七次施用。
[0527]
在一些实施例中，口服施用多西他赛(即，施用多西他赛的口服制剂)在iv施用多西他赛之前施用。在一些实施例中，根据本文所述的剂量的量和剂量方案，将多西他赛静脉内施用，随后如本文所述施用多西他赛的口服制剂。在一些实施例中，根据在第一周第一天一次的剂量的量，将多西他赛静脉内施用，并且根据本文所述的剂量的量和剂量方案，将多
西他赛的口服制剂的施用在第四周的第一天开始。
[0528]
在一些实施例中，口服施用多西他赛(即，施用多西他赛的口服制剂)在预先用药方案之前进行。在一些实施例中，所述预先用药包含止吐剂(例如，地塞米松)、口服皮质类固醇、或抗组胺。在一些实施例中，所述预先用药包含止吐剂。在一些实施例中，所述预先用药包含地塞米松。在一些实施例中，所述预先用药包含口服皮质类固醇。在一些实施例中，所述预先用药包含抗组胺。
[0529]
在一些实施例中，本公开包括其中化合物a被口服施用的实例。
[0530]
在一些实施例中，将化合物a按约1mg至约500mg的量施用。
[0531]
在一些实施例中，按化合物a按约1mg至400mg施用。
[0532]
在一些实施例中，按化合物a按约1mg至300mg施用。
[0533]
在一些实施例中，按化合物a按约5mg至200mg施用。
[0534]
在一些实施例中，按化合物a按约10mg至100mg施用。
[0535]
在一些实施例中，按化合物a按约15mg至50mg施用。
[0536]
在一些实施例中，将化合物a按约5mg施用。
[0537]
在一些实施例中，将化合物a按约10mg施用。
[0538]
在一些实施例中，将化合物a按约15mg施用。
[0539]
在一些实施例中，将化合物a按约20mg施用。
[0540]
在一些实施例中，将化合物a按约25mg施用。
[0541]
在一些实施例中，将化合物a按约30mg施用。
[0542]
在一些实施例中，将化合物a按约35mg施用。
[0543]
在一些实施例中，将化合物a按约45mg施用。
[0544]
在一些实施例中，将化合物a按约50mg施用。
[0545]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛在同一天施用。
[0546]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按单次剂量在同一天施用。
[0547]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按单次剂量，每周一次，在同一天施用。
[0548]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按单次剂量，每三周一次，在同一天施用。
[0549]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按两个单次日剂量在同一天施用。
[0550]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按两个单次日剂量，每周一次，在同一天施用。
[0551]
在一些实施例中，将化合物a和多西他赛按两个单次日剂量，每三周一次，在同一天施用。
[0552]
在一些实施例中，将化合物a与多西他赛同时施用。
[0553]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前施用。
[0554]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约5分钟施用。
[0555]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约10分钟施用。
[0556]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约15分钟施用。
[0557]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约30分钟施用。
[0558]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约45分钟施用。
[0559]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约60分钟施用。
[0560]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约2小时施用。
[0561]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约3小时施用。
[0562]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约4小时施用。
[0563]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约6小时施用。
[0564]
在一些实施例中，将化合物a在施用多西他赛之前约8小时施用。
[0565]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1
‑
24小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，约1
‑
24小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约1
‑
24小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0566]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1
‑
20小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，约1
‑
20小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约1
‑
20小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0567]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1
‑
16小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，约1
‑
16小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约1
‑
16小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0568]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约2
‑
12小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约2
‑
12小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约2
‑
12小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0569]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约2
‑
10小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约2
‑
10小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约2
‑
10小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0570]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约3
‑
8小时的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，约3
‑
8小时的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约3
‑
8小时的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0571]
在本公开的一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每周一次，由auc
(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0572]
在本公开的一些实施例中，按约70
‑
90mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0573]
在本公开的一些实施例中，按约75
‑
85mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc
(0
→
∞)
测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0574]
在本公开的一些实施例中，约80mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0575]
在本公开的一些实施例中，约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0576]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0577]
在一些实施例中，按约70
‑
90mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0578]
在一些实施例中，按约75
‑
85mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0579]
在一些实施例中，按约80mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0580]
在一些实施例中，按约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0581]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0582]
在一些实施例中，按约70
‑
90mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0583]
在一些实施例中，按约75
‑
85mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0584]
在一些实施例中，按约80mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0585]
在一些实施例中，按约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0586]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0587]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约10％高于(例如，至少10％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0588]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约20％高于(例如，至少20％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0589]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约30％高于(例如，至少30％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0590]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约40％高于(例如，至少40％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0591]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约50％高于(例如，至少50％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0592]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约60％高于(例如，至少60％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0593]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约70％高于(例如，至少70％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0594]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约80％高于(例如，至少80％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0595]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约90％高于(例如，至少90％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0596]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为至少约100％高于(例如，至少100％高于)静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0597]
在一些实施例中，按60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约100％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0598]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的
量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约90％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0599]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约80％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0600]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约70％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0601]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约60％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0602]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约50％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0603]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约40％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0604]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约35％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0605]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约30％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0606]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约25％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0607]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10％至约20％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0608]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，由auc(0
→
∞)测量的，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约15％至约25％高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0609]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约500ng
·
h/ml至约15,000ng
·
h/ml。
[0610]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约1,000ng
·
h/ml至约15,000ng
·
h/ml。
[0611]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约1,500ng
·
h/ml至约10,000ng
·
h/ml。
[0612]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约2,000ng
·
h/ml至约10,000ng
·
h/ml。
[0613]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约2,000ng
·
h/ml至约9,000ng
·
h/ml。
[0614]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约3,000ng
·
h/ml至约9,000ng
·
h/ml。
[0615]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约3,000ng
·
h/ml至约8,000ng
·
h/ml。
[0616]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约3,000ng
·
h/ml至约7,000ng
·
h/ml。
[0617]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约4,000ng
·
h/ml至约7,000ng
·
h/ml。
[0618]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约5,000ng
·
h/ml至约7,000ng
·
h/ml。
[0619]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约2,000ng
·
h/ml。
[0620]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约3,000ng
·
h/ml。
[0621]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约4,000ng
·
h/ml。
[0622]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约5,000ng
·
h/ml。
[0623]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约6,000ng
·
h/ml。
[0624]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约7,000ng
·
h/ml。
[0625]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约8,000ng
·
h/ml。
[0626]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约9,000ng
·
h/ml。
[0627]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)为约10,000ng
·
h/ml。
[0628]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约15mg/m2至约3,000mg/m2。
[0629]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约25mg/m2至约2,500mg/m2。
[0630]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约50mg/m2至约2,500mg/m2。
[0631]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约75mg/m2至约2,500mg/m2。
[0632]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约100mg/m2至约2,000mg/m2。
[0633]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约150mg/m2至约2,000mg/m2。
[0634]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约200mg/m2至约2,000mg/m2。
[0635]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约250mg/m2至约2,000mg/m2。
[0636]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约2,000mg/m2。
[0637]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,900mg/m2。
[0638]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,800mg/m2。
[0639]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,700mg/m2。
[0640]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,600mg/m2。
[0641]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,500mg/m2。
[0642]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,400mg/m2。
[0643]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,300mg/m2。
[0644]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,200mg/m2。
[0645]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,100mg/m2。
[0646]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约1,000mg/m2。
[0647]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约300mg/m2至约900mg/m2。
[0648]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约350mg/m2至约850mg/m2。
[0649]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约400mg/m2至约800mg/m2。
[0650]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约450mg/m2至约750mg/m2。
[0651]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约500mg/m2至约700mg/m2。
[0652]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约550mg/m2至约650mg/m2。
[0653]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为约15、25、50、75、100、150、200、250、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1,000、1,025、1,050、1,075、1,100、1,125、1,150、1,175、1,200、1,225、1,250、1,275、1,300、1,325、1,350、1,375、1,400、1,425、1,450、1,475、1,500、1,525、1,550、1,575、1,600、1,625、1,650、1,675、1,700、1,725、1,750、1,775、或1,800mg/m2。
[0654]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约25mg/m2(例如，至少25mg/m2)。
[0655]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约50mg/m2(例如，至少50mg/m2)。
[0656]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约75mg/m2(例如，至少75mg/m2)。
[0657]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约100mg/m2(例如，至少100mg/m2)。
[0658]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约125mg/m2(例如，至少125mg/m2)。
[0659]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约150mg/m2(例如，至少150mg/m2)。
[0660]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约175mg/m2(例如，至少175mg/m2)。
[0661]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约200mg/m2(例如，至少200mg/m2)。
[0662]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约225mg/m2(例如，至少225mg/m2)。
[0663]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约250mg/m2(例如，至少250mg/m2)。
[0664]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约275mg/m2(例如，至少275mg/m2)。
[0665]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约300mg/m2(例如，至少300mg/m2)。
[0666]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约325mg/m2(例如，至少325mg/m2)。
[0667]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约350mg/m2(例如，至少350mg/m2)。
[0668]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约375mg/m2(例如，至少375mg/m2)。
[0669]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约400mg/m2(例如，至少400mg/m2)。
[0670]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约425mg/m2(例如，至少425mg/m2)。
[0671]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约450mg/m2(例如，至少450mg/m2)。
[0672]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约475mg/m2(例如，至少475mg/m2)。
[0673]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约500mg/m2(例如，至少500mg/m2)。
[0674]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约525mg/m2(例如，至少
525mg/m2)。
[0675]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约550mg/m2(例如，至少550mg/m2)。
[0676]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约575mg/m2(例如，至少575mg/m2)。
[0677]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约600mg/m2(例如，至少600mg/m2)。
[0678]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约615mg/m2(例如，至少615mg/m2)。
[0679]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约625mg/m2(例如，至少625mg/m2)。
[0680]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约630mg/m2(例如，至少630mg/m2)。
[0681]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约645mg/m2(例如，至少645mg/m2)。
[0682]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约650mg/m2(例如，至少650mg/m2)。
[0683]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约660mg/m2(例如，至少660mg/m2)。
[0684]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约675mg/m2(例如，至少675mg/m2)。
[0685]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约700mg/m2(例如，至少700mg/m2)。
[0686]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约725mg/m2(例如，至少725mg/m2)。
[0687]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约750mg/m2(例如，至少750mg/m2)。
[0688]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约775mg/m2(例如，至少775mg/m2)。
[0689]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约800mg/m2(例如，至少800mg/m2)。
[0690]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约825mg/m2(例如，至少825mg/m2)。
[0691]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约850mg/m2(例如，至少850mg/m2)。
[0692]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约875mg/m2(例如，至少875mg/m2)。
[0693]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约900mg/m2(例如，至少900mg/m2)。
[0694]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约975mg/m2(例如，至少975mg/m2)。
[0695]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,000mg/m2(例如，至少1,000mg/m2)。
[0696]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,050mg/m2(例如，至少1,050mg/m2)。
[0697]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,100mg/m2(例如，至少1,100mg/m2)。
[0698]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,125mg/m2(例如，至少1,125mg/m2)。
[0699]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,200mg/m2(例如，至少1,200mg/m2)。
[0700]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,250mg/m2(例如，至少1,250mg/m2)。
[0701]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,300mg/m2(例如，至少1,300mg/m2)。
[0702]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,350mg/m2(例如，至少1,350mg/m2)。
[0703]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,375mg/m2(例如，至少1,375mg/m2)。
[0704]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,400mg/m2(例如，至少1,400mg/m2)。
[0705]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,500mg/m2(例如，至少1,500mg/m2)。
[0706]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,625mg/m2(例如，至少1,625mg/m2)。
[0707]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,650mg/m2(例如，至少1,650mg/m2)。
[0708]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,750mg/m2(例如，至少1,750mg/m2)。
[0709]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛的总量/周为至少约1,800mg/m2(例如，至少1,800mg/m2)。
[0710]
在一些实施例中，在治疗癌症中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每三周一次；或按约30
‑
100mg/m2(例如，50mg/m2)的量，在约60分钟的时间段内每两周一次；或按约30
‑
75mg/m2(例如，30mg/m2)的量，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于或高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0711]
在一些实施例中，在治疗癌症中，按约70
‑
90mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于或高于静脉内施用的多西他赛(例如，用
聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0712]
在一些实施例中，在治疗癌症中，按约75
‑
85mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于或高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0713]
在一些实施例中，在治疗癌症中，按约80mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于或高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0714]
在一些实施例中，在治疗癌症中，按约75mg/m2的量，在约60分钟的时间段内每三周一次，口服施用的多西他赛的auc(0
→
∞)等于或高于静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的auc(0
→
∞)。
[0715]
在一些实施例中，本公开提供了在受试者中治疗癌症的方法，和/或涉及在患有癌症的受试者中用于减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的方法。
[0716]
在一些实施例中，本公开提供了用于在受试者中治疗癌症中使用的化合物a，和/或涉及在患有癌症的受试者中用于在减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果中使用的化合物a。
[0717]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在制备用于在受试者中治疗癌症的与多西他赛一起使用的药物中的用途，和/或涉及化合物a在制备用于在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的与多西他赛一起使用的药物中的用途。
[0718]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a与多西他赛一起用于在受试者中治疗癌症的用途，和/或涉及化合物a与多西他赛一起在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果中的用途。
[0719]
在一些实施例中，本公开提供了化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中用于在受试者中治疗癌症的用途，和/或涉及化合物a在与多西他赛一起的组合疗法中在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的用途。
[0720]
在一些实施例中，本公开提供了药物在与多西他赛一起的组合疗法中用于在受试者中治疗癌症的用途，和/或药物在与多西他赛一起的组合疗法中用于在患有癌症的受试者中减少或预防由静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)疗法引起的或与其相关的毒性、超敏型输注反应、和其他负面结果的用途，其中所述药物包含化合物a。
[0721]
在一些实施例中，将静脉内施用的多西他赛配制在组合物中，所述组合物包含多
西他赛和药物赋形剂或促进静脉内施用多西他赛的载剂。在一些实施例中，将静脉内施用的多西他赛用聚山梨酯80(例如，)配制。在一些实施例中，静脉内施用的多西他赛是或其仿制版本。在一些实施例中，将静脉内施用的多西他赛用蛋白质载剂配制。在一些实施例中，将静脉内施用的多西他赛配制在包含蛋白质结合的多西他赛(即，nab
‑
多西他赛或abi
‑
008)的组合物中。
[0722]
在一些实施例中，癌症是涉及异常细胞生长的疾病，所述异常细胞生长具有侵入或扩散到身体其他部位的潜力。
[0723]
在一些实施例中，所述癌症是恶性肿瘤或肿瘤。
[0724]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关卡波西肉瘤、软组织肉瘤、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、头颈癌、生殖细胞癌/肿瘤、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、白血病、或非霍奇金淋巴瘤。
[0725]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关卡波西肉瘤、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、胃癌、胃食管连接部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、头颈癌、或生殖细胞癌/肿瘤。
[0726]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、aids相关卡波西肉瘤、食管癌、膀胱癌、前列腺癌、或黑色素瘤。
[0727]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、或aids相关卡波西肉瘤。
[0728]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施例中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施例中，所述乳腺癌是乳腺癌。
[0729]
在一些实施例中，所述癌症是肺癌。在一些实施例中，所述肺癌是非小细胞肺癌。
[0730]
在一些实施例中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施例中，所述前列腺癌是转移性激素抗性前列腺癌、未接受去势的前列腺癌、或去势抵抗性前列腺癌。在一些实施例中，所述前列腺癌是转移性激素抗性前列腺癌。在一些实施例中，所述前列腺癌是前列腺癌。
[0731]
在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌。
[0732]
在一些实施例中，所述癌症是aids相关卡波西肉瘤。
[0733]
在一些实施例中，所述癌症是胰腺癌。在一些实施例中，所述胰腺癌是胰腺腺癌。
[0734]
在一些实施例中，所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、头颈癌、头颈部的鳞状细胞癌(scchn)、非小细胞肺癌(nsclc)、未接受去势的前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、转移性激素抗性前列腺癌(mhrpc)、小细胞肺癌、软组织肉瘤、或子宫癌。
[0735]
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌(包括转移性激素抗性前列腺癌、未接受去势的前列腺癌、或去势抵抗性前列腺癌)、头颈部的鳞状细胞癌、或胃癌。
[0736]
在一些实施例中，所述癌症是膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、食管癌、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、子宫癌、胰腺癌、或子宫内膜癌。
[0737]
在一些实施例中，所述癌症是晚期恶性肿瘤。在一些实施例中，所述癌症是原发性癌症或继发性癌症。
[0738]
在一些实施例中，按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗转移性乳腺癌肿瘤的方法，其中由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0739]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗转移性乳腺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0740]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗非小细胞肺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0741]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗非小细胞肺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0742]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗前列腺癌(例如，转移性激素抗性前列腺癌、未接受去势的转移性前列腺癌、或去势抵抗性前列腺癌)的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0743]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗前列腺癌(例如，转移性激素抗性前列腺癌、未接受去势的转移性前列腺癌、或去势抵抗性前列腺癌)的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0744]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗胰腺腺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0745]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗胰腺腺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约
1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0746]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗卵巢癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0747]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗卵巢癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0748]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗乳腺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0749]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗乳腺癌的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0750]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗aids相关卡波西肉瘤的方法，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0751]
在一些实施例中，本公开的方法包括在有需要的受试者中用于治疗aids相关卡波西肉瘤的方法，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0752]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0753]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多
西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0754]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0755]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0756]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0757]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0758]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0759]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0760]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0761]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0762]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0763]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0764]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0765]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0766]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)血浆暴露。
[0767]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0768]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0769]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0770]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0771]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0772]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0773]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗乳腺癌的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制
的或多西他赛)的血浆暴露。
[0774]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0775]
在一些实施例中，本公开涉及化合物a在制备用于在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的与多西他赛一起使用的药物中的用途，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0776]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0777]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0778]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0779]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0780]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他
赛)的血浆暴露。
[0781]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0782]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0783]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0784]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0785]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0786]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0787]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于
或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0788]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0789]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0790]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0791]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0792]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0793]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0794]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或
高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0795]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)血浆暴露。
[0796]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0797]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0798]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0799]
在一些实施例中，本公开涉及在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0800]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)血浆暴露。
[0801]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗转移性乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小
时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0802]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0803]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗非小细胞肺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0804]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0805]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗胰腺腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0806]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0807]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗卵巢癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0808]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，
75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0809]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗乳腺癌的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0810]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2(例如，75mg/m2)的量，在约1至24小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0811]
在一些实施例中，本公开涉及一种药物，所述药物包含在有需要的受试者中治疗aids相关卡波西肉瘤的用于与多西他赛一起在组合疗法中使用的化合物a，其中按约60
‑
100mg/m2、约70
‑
90mg/m2、约75
‑
85mg/m2、约80mg/m2、或约75mg/m2的量，在约1至24小时、约1至20小时、约1
‑
16小时、约2
‑
12小时、或约3
‑
8小时的时间段内每三周一次，由auc(0
→
∞)测量的口服施用的多西他赛的血浆暴露等于或高于由auc(0
→
∞)测量的静脉内施用的多西他赛(例如，用聚山梨酯80配制的或多西他赛)的血浆暴露。
[0812]
在一些实施例中，在口服施用多西他赛和/或化合物a之前，将受试者禁食。在一些实施例中，将受试者禁食至少3小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时、或至少24小时。在一些实施例中，在口服施用的多西他赛和/或化合物a之前，将受试者禁食至少12小时、至少18小时、或至少24小时。
[0813]
除非另有明确说明，否则术语“大约”和“约”是同义的。在一些实施例中，“大约”和“约”是指所陈述的量、剂量、值(例如，auc
(0
→
∞)
)，或持续时间
±
20％、
±
15％、
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
2％、
±
1％、或
±
0.5％。在另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、剂量、或持续时间
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、或
±
2％。在又另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、剂量、或持续时间
±
5％。在又另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、剂量、或持续时间
±
2％。在又另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、剂量、或持续时间
±
1％。当陈述温度或温度范围，使用术语“大约”和“约”时，这些术语是指所陈述的温度或温度范围
±
5℃、
±
2℃、或
±
1℃。在另一个实施例中，术语“大约”和“约”是指所陈述的温度或温度范围
±
2℃。
[0814]
术语“多西他赛”是指(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)
‑
12b
‑
乙酰氧基
‑9‑
(((2r,3s)
‑3‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
羟基
‑3‑
苯基丙酰基)氧基)
‑
4,6,11
‑
三羟基
‑
4a,8,13,13
‑
四甲基
‑5‑
氧代
‑
2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b
‑
十二氢
‑
1h
‑
7,11
‑
亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2
‑
b]氧杂环丁
‑
12
‑
基苯甲酸酯或n
‑
脱苯甲酰基
‑
n
‑
叔丁氧基羰基
‑
10
‑
脱乙酰基紫杉醇，cas号114977
‑
28
‑
5，c
43
h
53
no
14
，即，具有以下结构的化合物：
[0815][0816]
除非另有说明，术语“多西他赛”包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0817]
多西他赛属于化疗药物类别；紫杉烷，是紫杉醇的半合成类似物，紫杉醇是来自稀有太平洋紫杉树(taxusbrevifolia)树皮的提取物。多西他赛在其化学结构的两个位置上不同于紫杉醇。它在碳10上具有羟基官能团，而紫杉醇具有乙酸酯，并且在苯丙酸酯侧链上存在氨基甲酸叔丁酯而不是紫杉醇中的苯甲酰胺。
[0818]
适用于静脉内施用的多西他赛或静脉内施用的多西他赛包含组合物，所述组合物含有多西他赛和药物赋形剂或促进静脉内施用多西他赛的载剂。此类药物赋形剂或载剂包括聚山梨酯80，例如在一些实施例中，适用于静脉内施用的多西他赛或静脉内施用的多西他赛包括商标名产品和其仿制版本。在一些实施例中，适用于静脉内施用的多西他赛或静脉内施用的多西他赛包括商标名产品或和其仿制版本。在一些实施例中，适用于静脉内施用的多西他赛或静脉内施用的多西他赛包括含有蛋白质结合的多西他赛(即，nab
‑
多西他赛或abi
‑
008)的组合物。
[0819]
适用于口服施用的多西他赛或口服施用的多西他赛是指口服施用的多西他赛的配制品。
[0820]
口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3
‑
丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
[0821]
用于口服施用的固体剂型包括微囊化的活性化合物形式，任选地具有一种或多种如上所述的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照常规做法，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
[0822]
在一些实施例中，口服施用的多西他赛处于胶囊形式。在一些实施例中，每种胶囊含有多西他赛和表面活性剂，例如聚山梨酯80。在一些实施例中，每种胶囊含有30mg
–
200mg多西他赛。在一些实施例中，每种胶囊含有30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、或200mg多西他赛。在一些实施例中，每种胶囊含有30mg多西他赛。在一些实施例中，每种胶囊含有500mg聚山梨酯80。在一些实施例中，每种胶囊含有30mg多西他赛和500mg聚山梨酯80。在一些实施例中，口服施用的多西他赛处于片剂形式。在一些实施例中，
每种片剂包含30mg
–
200mg多西他赛。在一些实施例中，每种片剂包含30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、或200mg多西他赛。在一些实施例中，每种片剂包含30mg多西他赛。在一些实施例中，口服施用的多西他赛处于溶液形式。在一些实施例中，每种溶液包含30mg
–
200mgof多西他赛。在一些实施例中，每种溶液包含30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、或200mg多西他赛。在一些实施例中，每种溶液包含30mg多西他赛。
[0823]
可以通过本领域熟知的任何适合的方法制备多西他赛的口服制剂(例如，胶囊、片剂、或溶液)。
[0824]
术语“化合物a”是指化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，是一种p
‑
gp泵抑制剂，并且具有以下结构：
[0825][0826]
除非另外说明，否则术语“化合物a”“hm30181甲磺酸盐一水合物”“hm30181a”“hm30181ak”和“hm30181ak
‑
us”均是等同物并且可互换地使用。在一些实施例中，化合物a是指化合物a的甲磺酸盐一水合物：
[0827][0828]
在一些实施例中，化合物a是指化合物a的甲磺酸盐一水合物。化合物a是可商购的，处于适用于口服施用的片剂形式。在一些实施例中，将化合物a以适用于口服施用的15mg片剂施用。
[0829]
可以通过本领域熟知的任何适合的方法制备化合物a。
[0830]
术语“受试者”包括患有癌症或处于发展为癌症风险的任何活生物。在一些实施例中，术语“受试者”是指患有癌症或处于发展为癌症风险的哺乳动物。在一些实施例中，术语受试者是指患有癌症或处于发展为癌症风险的人类。在一些实施例中，术语受试者是指癌症患者，即，患者。
[0831]
术语“auc
(0
→
∞)”是指药物的总暴露，并且以浓度时间的单位表示。在一些实施例中，它是药物在体内(例如在血浆、血液或血清中)循环的时间间隔内的浓度。在一些实施例中，auc
(0
→
∞)
＝auc
(0
→
tlast)
(c
tlast
/k
elim
)，其中c
tlast
是最后可测量的药物浓度，并且k
elim
是以时间
‑1单位表示的末端消除速率常数。
[0832]
在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约1天至约21天测定c
tlast
。
[0833]
在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约2天至约14天测定c
tlast
。
[0834]
在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约3天至约7天测定c
tlast
。
[0835]
在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约2天测定c
tlast
。在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约3天测定c
tlast
。在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约4天测定c
tlast
。在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约5天测定c
tlast
。在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约6天测定c
tlast
。在一些实施例中，可以在口服施用多西他赛后约7天测定c
tlast
。
[0836]
与在患有癌症的受试者中静脉内施用多西他赛相关的血液学毒性可以由医学专业人员或保健工作者通过分析受试者的血液样品来评估，即测定细胞计数(包括白细胞、绝对中性粒细胞、血小板、和血红蛋白)。
[0837]
在患有癌症的受试者中与静脉内施用多西他赛相关的超敏型输注反应和与血液学毒性和/或神经毒性相关的症状可以通过医学专业人员或保健工作者评估。
[0838]
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指那些在合理医学判断范围内，适合用于与人和动物组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载剂和/或剂型。
[0839]
术语“qd”是指每天；术语“q1w”是指每一周；术语“q2w”是指每两周；并且术语“q3w”是指每三周。
[0840]
术语“qdx2”是指在每周的第1天和第2天；术语“qdx3”是指在每周的第1天
‑
第3天；术语“qdx4”是指在每周的第1天
‑
第4天；术语“qdx5”是指在每周的第1天
‑
第5天；并且术语“qdx6”是指在每周的第1天
‑
第6天。
[0841]
如本文所用，术语“口服多西他赛”是指与如本文所述的化合物a组合的如本文所述作为口服制剂施用的多西他赛。
[0842]“药学上可接受的赋形剂”是指在制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良作用的药物组合物中可用的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。在说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种的这样的赋形剂。
[0843]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防确定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗性或抑制性作用的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法检测该效果。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型大小和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
[0844]
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定或动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和施用途径。然后可以使用此类信息来确定有用的剂量和用于在人类中施用的途径。可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定治疗性/预防性功效和毒性，例如ed
50
(在50％的群体中治疗有效的剂量)和ld
50
(对50％的群体致死的剂量)。毒性与治疗性作用之间的剂量比即为治疗指数，并且可以表示为比率，ld
50
/ed
50
。表现出大治疗指数的药物组合物是优选的剂量可以在此范围内变化，所述范围取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
[0845]
对剂量和施用进行调整以提供足够水平的活性成分或保持所需的效果。可以考虑
的因素包括疾病状态的严重程度；受试者的总体健康状况；受试者的年龄、体重和性别；饮食；施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性、和对治疗的和耐受性/应答性。取决于特定制剂的半衰期和清除率，可以每3至4天、每周或每两周一次施用长效药物组合物。
[0846]
含有多西他赛的药物组合物能以公知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程的方式。可以使用一种或多种药学上可接受的载剂，以常规方式配制药物组合物，所述载剂包含有助于将活性成分加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，合适的制剂取决于所选择的施用途径。
[0847]
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中是水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、cremophorel
tm
(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是流动的，达到易于注射的程度。它必须在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。载剂可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质及其合适的混合物。恰当的流动性可以(例如)通过使用涂覆(如卵磷脂)来维持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂以及抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，在组合物中将优选地包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)、氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的一种药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)而使可注射组合物的吸收延长。
[0848]
无菌可注射溶液可以通过将所需量的多西他赛与上面列举的一种成分或多种成分的组合(根据需要)掺入适当的溶剂中来制备，然后过滤灭菌。通常，分散体是通过将多西他赛掺入到无菌媒介物中来制备的，所述媒介物包含基本的分散介质和来自上面列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻
‑
干燥，其产生多西他赛粉末加上来自其先前经无菌
‑
过滤的溶液的任何其他所需成分。
[0849]
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗施用的目的，形式可以掺入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。还可以使用流体载剂制备口服组合物以用作漱口水，其中在流体载剂中口服施用并漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖等；崩解剂，例如海藻酸、primogel、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
[0850]
本文所述的药物组合物可与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
[0851]
除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率均按重量计。
[0852]
本公开的其他特征和优点从不同的实例中是显而易见的。所提供的实例说明了在实践本公开中有用的不同组件和方法。
[0853]
实例不限制要求保护的公开。基于本公开，技术人员可以识别和采用可用于实践本公开的其他组件和方法。
[0854]
实例
[0855]
实例1
–
与iv多西他赛相比，对口服施用的多西他赛与化合物a组合的临床研究
[0856]
在患有转移性前列腺癌的受试者中进行一项2部分研究(“研究1”)。初始阶段包括21天周期的iv施用的多西他赛(按按照针对每位参与者规定的剂量，作为他们先前使用iv多西他赛进行的最终治疗)。在本研究的第二部分，按75mg/m2、150mg/m2、或225mg/m2开始，作为单次剂量施用口服多西他赛。总共5(n＝18)名受试者参与这项研究。
[0857]
与口服给药相比，对于iv施用从0至24小时的曲线下面积(auc0‑
24
)更高。多西他赛血浆浓度显示随iv给药的增加而增加(35，75mg/m2)。针对iv和口服给药的剂量归一化的auc分别为27.17(ng*hr/ml)和23.33(ng*hr/ml)。针对口服多西他赛的半衰期(t
1/2
)为21.3h，与之相比iv多西他赛的半衰期为21.9h。将结果显示在表1以及图1和2中。将其他药代动力学iv相对口服剂量比较显示在表2和3以及图4和5中。
[0858]
表1.口服和iv多西他赛药代动力学
[0859][0860][0861]
表2.口服多西他赛(c
max
，t
max
，t
1/2
)的药代动力学总结
[0862]
[0863]
对于口服多西他赛和iv多西他赛的平均c
max
分别显示102.91和1306.93ng/ml。口服多西他赛显示最大c
max
为123.64，并且最小为85.60ng/ml。iv多西他赛显示最大c
max
为1573.42，并且最小为1022.69ng/ml。对于口服多西他赛和iv多西他赛的平均t
max
分别显示为1.83和0.88hr。口服多西他赛显示最大t
max
为2.50，并且最小为1.00hr。iv多西他赛显示最大t
max
为1.00，并且最小为0.67hr。对于口服多西他赛和iv多西他赛的平均t
1/2
分别显示为21.10和20.17hr
‑1。口服多西他赛显示最大t
1/2
为25.08，并且最小为16.51hr
‑1。iv多西他赛显示最大t
1/2
为22.03，并且最小为16.82hr
‑1。将结果显示在表2中。
[0864]
表3.口服多西他赛(auc0‑
t
，auc0‑
inf
，绝对生物利用度)的pk总结
[0865][0866]
针对口服多西他赛和iv多西他赛的平均auc0‑
t
分别显示为395.02和1894.37ng*hr/ml。口服多西他赛显示最大auc0‑
t
为484.69，并且最小为339.37ng*hr/ml。iv多西他赛显示最大auc0‑
t
为2226.82，并且最小为1714.69ng*hr/ml。对于口服多西他赛和iv多西他赛的平均auc0‑
inf
分别显示478.20和1971.77ng*hr/ml。口服多西他赛显示最大auc0‑
inf
为589.65，并且最小为402.64ng*hr/ml。iv多西他赛显示最大auc0‑
inf
为2291.49，并且最小为1801.79ng*hr/ml。平均绝对生物利用度显示18.40％，其中最大为25.09％且最小为12.30％。将结果显示在表3中。
[0867]
实例2
–
对口服施用的多西他赛与化合物a组合
–
实体瘤的剂量调查的临床研究
[0868]
在患有实体瘤的受试者中进行一项2部分研究(“研究2”)。按35mg/m2的起始剂量，对于口服多西他赛的最大耐受剂量(mtd)，初始阶段包括21天3 3剂量递增。剂量水平增加至75mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2、375mg/m2、和400mg/m2。在本研究的第二部分中，在每三周连续两天，给定按从阶段1开始选择的剂量开始的一半组。总共15(n＝40)名受试者参与这项研究。
[0869]
来自2项研究的药代动力学结果显示针对35mg/m2、75mg/m2、和150mg/m2剂量的最大浓度c
max
值分别为69.1ng/ml、172ng/ml、和124ng/ml。从0至24小时的曲线下面积(auc0‑
24
)随着剂量增加而增加，其中263ng*hr/ml针对35mg/m2口服多西他赛；598ng*hr/ml
针对75mg/m2口服多西他赛；并且753ng*hr/ml针对150mg/m2口服多西他赛。剂量归一化的auc随着口服多西他赛的口服剂量从35mg/m2增至150mg/m2而分别从39.97减少至26.70。针对口服给药的口服多西他赛的半衰期(t
1/2
)随着增加的剂量(35mg/m2、75mg/m2、和150mg/m2)分别从29.2h增加至53.1h至62.8h。针对这些研究的半衰期中的差异可归因于不同的采样计划。将结果显示在表4和5以及图1和2中。
[0870]
表4:在剂量范围内的口服多西他赛药代动力学
[0871][0872]
表5.多西他赛药代动力学总结
[0873][0874]
多西他赛的药代动力学随剂量的增加而增加。外推至无穷大的曲线下面积(auc
inf
)显示随剂量的增加而增加。pk数据表明口服多西他赛暴露量随剂量的增加而增加，并且类似于用iv施用实现的所述暴露量在用每三周给药1或2天是可行的。
[0875]
个体和群组药代动力学数据显示在表11和12以及图6
‑
12b中。
[0876]
实例3
–
对口服施用的多西他赛与化合物a组合的药代动力学特征比较的研究(研究1和研究2)
[0877]
iv多西他赛血浆浓度随着剂量的增加而增加。口服多西他赛在两项研究中具有相似的pk谱。将结果显示在表6和7中。
[0878]
表6.多西他赛pk参数的总结
[0879][0880]
表7.通过癌症诊断的研究1和研究2分层比较
[0881]
[0882][0883]
在研究1中，所有的受试者均被诊断为前列腺癌。口服剂量为75mg/m2显示c
max
在85.6
‑
124ng/ml的范围内，并且auc0‑
24
为313
‑
336ng*hr/ml。iv剂量为60mg/m2显示c
max
在1020
‑
1570ng/ml的范围内，并且auc0‑
24
为1350
‑
1970ng*hr/ml。
[0884]
在研究2中，癌症诊断包括肺癌、乳腺癌、食道癌、肺癌、泌尿道上皮癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、和ivc高级平滑肌肉瘤。口服剂量为75mg/m2显示随癌症诊断变化，c
max
在81.6
‑
190ng/ml的范围内，并且auc0‑
24
为304
‑
1030ng*hr/ml。口服剂量为35mg/m2显示随癌症诊断变化，c
max
在38.0
‑
157ng/ml的范围内，并且auc0‑
24
为170
‑
392ng*hr/ml。口服剂量为150mg/m2显示随癌症诊断变化，c
max
在112
‑
136ng/ml的范围内，并且auc0‑
24
为490
‑
1050ng*hr/ml。将结果显示在表4中。
[0885]
表8显示在研究1中对口服多西他赛和iv多西他赛之间的半衰期比较。另外，表8显示在剂量范围内，研究2的半衰期比较。研究1中的iv多西他赛和口服多西他赛二者均显示相当的经报道的半衰期。
[0886]
表8.研究1和2的半衰期比较
[0887][0888][0889]
表9概括了针对研究1和研究2二者的临床研究方案。
[0890]
表9.临床研究方案
[0891][0892]
实例4
–
口服施用的多西他赛的目标浓度
[0893]
基于来自具有多西他赛的筛选的nci
‑
60细胞系(多西他赛的nci
‑
60细胞系筛选；braakhuisetal.anticancerresearch(1994)14:205
‑
208.；engblometal.anticancerresearch(1997)17:2475
‑
2480.；kellandetal.cancerchemotherpharmacol(1992)30:444
‑
450.；riccardietal.eurjofcancer(1995)31a:494
‑
499.)的gi
50
，测定目标浓度。目标ic
50
范围为从0.5至5nm，其中相应的多西他赛血浆浓度为0.4至4ng/ml。被施用35或75mg/m2口服多西他赛的个体超过了5nm(4ng/ml)的体外目标ic
50
，表10显示针对每个研究和给药方案高出目标ic
50
的标准时间。
[0894]
表10.高出目标ic
50
的时间：研究1和研究2的比较
[0895][0896]
已知有效的针对mhrpc的单药疗法方案用于确定在28天内针对75mg/m2的目标auc为3410 /
‑
980h*ng/ml(baker等人2004，混合实体瘤)。提供的pk数据在mhrpc中是等效的。剂量是从baker等人通过靶向来自各种iv多西他赛方案的所需浓度外推的，参见图3。
[0897]
利用来自研究2的经预测的平均auc周期前在三周内重复目标auc，口服多西他赛剂量将相应地为150mg/m2(在三周的方案中给药4天)或75mg/m2(在三周的方案中给药5天)。另外，所需的auc可以与三周方案的2至3天，或每三周的1天给药225mg/m2相匹配。
[0898]
实例5
–
口服多西他赛暴露量
[0899]
将口服多西他赛每周两次，在21天的时间段内连续每天施用。在口服施用多西他赛之前，将化合物a施用一次。提供了两种数据模型来预测口服多西他赛auc相对剂量。
[0900]
nca程序
[0901]
使用phoenix8.0对数据集中的所有受试者pk数据进行分析。nca模型“plasma(200
‑
202)”，其中在软件中选择了血管外剂量输入。由软件自动选择末端斜率的各个时间点，并使用线性上
‑
对数下插值计算方法进行分析。对于非房室分析，单个blq样品被设置为0.00ng/ml，除非pk样品出现在两个pk样品之间且高于定量限，在这种情况下pk样品设置为缺失。对于汇总统计和平均浓度数字的计算，所有blq样品均被设置为0.00ng/ml。如果对于受试者从最后一次可测量的血浆浓度到无穷大时间的auc0‑
∞
的外推部分(auc％extrap)大于20.0％或调整后的r2小于0.85，则不报告auc0‑
∞
相关参数。如果r2小于0.85，不报告t
1/2
。
[0902]
[0903]
[0904]
[0905]
[0906]
[0907][0908]
实例6
–
多西他赛胶囊与hm30181a的组合的口服给药
[0909]
进行两项1期研究以调查口服施用的多西他赛胶囊与hm30181a组合的药代动力学和耐受性。在第一项研究中，测定了施用的75mg/m2(n＝3)的口服多西他赛与15mg的hm30181a的绝对生物利用度和auc。在第二项研究中，在患有晚期癌症的3
‑
6名患者的组中，按35、75、150和225mg/m2的剂量，与hm30181a15mg组合，测定口服多西他赛的药代动力学。
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与hm30181a组合，多西他赛被迅速吸收，其中平均t
max
为3
‑
4小时。c
max
和auc随着剂量从35增加至225mg/m2而增加。针对iv(75mg/m2)和口服(35、75、150、和225mg/m2)的auc分别为2422、248、692、888、和1400ng.hr/ml。按75mg/m2的剂量，个体f％范围在20％
‑
31％之间。c
max
为iv施用后观察到的9.5％
‑
13％。术期半衰期为大约56小时。根据非线性回归分析，与iv多西他赛(75mg/m2)相比，计算按75mg/m2持续三天或按150mg/m2持续两天的口服施用以实现相似的auc。因此，与iv多西他赛(75mg/m2)相比，短期口服施用多西他赛和hm30181a可以获得相似的auc，其中c
max
较低，显示出这种组合的有希望的活性和耐受性。
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等效物
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