一种止痛抗炎复方缓释制剂的制作方法

1.本发明涉及一种具有止痛抗炎作用的复方缓释药物制剂。


背景技术：

2.我国手术量和手术人群逐年增高，相关药物需求量呈现快速增长的势头。减少阿片类药物滥用是大势所趋，但多数患者仍在使用大量阿片类药物治疗术后疼痛。临床迫切需要安全、有效和无成瘾的药物，以减少阿片类药物的使用，改善康复体验。
3.区域麻醉被认为是多模式镇痛方案的辅助手段。市场已有的局部麻醉剂作用持续时间及给药方法都有缺陷。长效局麻药在国内外指南中的地位及需求日益突显。国内目前尚无长达72小时局麻药长效镇痛产品。2019年国内局部麻醉药物城市公立医院销售金额19.48亿元，同比增长9.03％，近5年来增长稳定。局部麻醉药物的主要品种为罗哌卡因、达克罗宁和利多卡因。
4.罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局麻药，由瑞典阿斯特拉制药公司研制开发，于1996年在荷兰首次上市，并于同年9月24日在美国获得fda批准上市，1997年在英国上市，到目前为止已在数十个国家上市。罗哌卡因具有毒性低、作用时间长的特点，且有麻醉和镇痛的双重作用，广泛用于各类外科手术麻醉。
5.达克罗宁是近几年局麻药中的新兴力量，是局麻药众多品种中增速最快的一个品种。2019年达克罗宁城市公立医院销售额为3.94亿元，其全部由扬子江药业的盐酸达克罗宁胶浆贡献。达克罗宁主要对黏膜有表面麻醉作用，具有穿透力强和作用持久的特点
6.利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点，同时无扩张血管作用，对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，特别是传导麻醉和硬膜外麻醉，有全能麻醉药之称。
7.另外，术后疼痛常用的镇痛药物有：
8.(一)阿片类药物：吗啡，芬太尼，舒芬太尼，羟考酮等；
9.(二)对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药；
10.(三)曲马多；
11.(四)局部麻醉药：布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，氯普鲁卡因；
12.(五)其他：氯胺酮，加巴喷丁，普瑞巴林。
13.上述几种局部麻醉药分别存在以下情况：
14.布比卡因作用时间长，价格低，广泛用于术后镇痛，但药物过量易导致中枢神经系统和心脏毒性；
15.左旋布比卡因的药理特性与布比卡因类似，但其心脏毒性低于布比卡因；
16.罗哌卡因的显著特点是“运动感觉分离”，即产生有效镇痛的药物浓度(0.0625～0.15％)对运动神经阻滞作用相对较弱，同时其毒性低于布比卡因和左旋布比卡因；
17.氯普鲁卡因起效迅速，低浓度时有一定的“运动感觉分离”现象，用于蛛网膜下腔麻醉时应不含保存剂(亚硝酸氢盐)，且剂量应低于60mg。
18.目前，国内外临床使用的布比卡因制剂主要有：盐酸布比卡因注射液、盐酸左布比卡因注射液、复方布比卡因注射液和布比卡因脂质体注射液exparel。其中，布比卡因脂质体注射液是已上市布比卡因制剂产品中的最新剂型，其相比于其他布比卡因制剂的优势在于其单次注射可维持长达72h，而其他布比卡因制剂需24h内多次给药。
19.局部麻醉药用于手术后镇痛治疗主要通过椎管内用药、外周神经阻滞以及局部浸润等3大类型。虽然局麻药与许多药物混合被用于临床镇痛，但除糖皮质激素外，作用强度和镇痛时间均不确定，未能被临床采纳或推荐(见中华医学会麻醉学分会《日间手术后镇痛专家共识》)。


技术实现要素：

20.因此，本发明的目的在于，为了在大小手术后镇痛药物中不使用阿片类或毒副作用大的药物，开发一种长效的、一次给药持续时间在3至7天的镇痛消炎药物。其给药方式可以为术后伤口处，采用无针头的注射器对伤口组织进行均匀涂抹，完毕后缝合。
21.本发明的发明人经过大量研究发现，炎症在疼痛管理中起关键作用，然而当前的局部麻醉药并未解决此问题。罗哌卡因、布比卡因、利多卡因等酰胺类局部麻醉药通过提高神经动作电位阈值，减慢神经冲动的传导，并降低动作电位升高的速率，从而阻断神经冲动的产生和传导。氯普鲁卡因是短效酯类局麻药，其亲脂性低，对黏膜的穿透力弱。与炎症相关的酸性环境导致更少的药物穿透神经膜，并降低了麻醉作用。通常，手术损伤会导致ph值立即下降，随着炎性细胞因子的释放和炎症的开始，酸性环境将保持很多天，很大程度上影响了局部麻醉药的镇痛效果。本发明的发明人意外地发现，非甾体抗炎药不但具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，而且能够抑制酸性环境的形成，使ph值正常化，从而恢复并增强局部麻醉药的渗透功效。
22.基于以上发现，本发明提供了一种止痛抗炎复方缓释制剂，其包含局部麻醉剂、非甾体抗炎药、以及由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成的缓释剂。
23.在本发明的止痛抗炎复方缓释制剂中，通过采用局部麻醉剂与非甾体抗炎药的组合，抑制了由炎症引起的酸性环境对局部麻醉药镇痛效果的影响，并且采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合作为缓释剂，使得本发明的药物制剂在体温下迅速原位变成凝胶，并使药物缓慢释放。
24.其中，泊洛沙姆407由约70％乙烯氧化物和30％丙烯氧化物组成，平均分子量11500，熔点56℃，具有特殊的反向热胶凝作用，即温时为液体，体温下成为凝胶。泊洛沙姆407具有良好的缓释作用，毒性小、生物利用度高等特点，被广泛应用于食品、药品领域。泊洛沙姆188平均分子量为7680～9510，在水中均易溶解，在制药领域常用作乳剂、软膏剂和混悬剂的润滑剂，片剂或胶囊的增溶剂和分散剂，也可作为固体分散剂的载体，有较强的表面活性和凝胶作用。
25.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，所述局部麻醉剂可以选自罗哌卡因、布比卡因、利多卡因、普鲁卡因和达克罗宁中的一种或多种。由于罗哌卡因对降低的ph值非常敏感，当ph为酸性时，罗哌卡因的功效显著降低，因此本发明的止痛抗炎复方缓释制剂对罗哌卡因特别有效。
26.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，所述非甾体抗炎药可以选自美洛昔
康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布和塞来昔布中的一种或多种。
27.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，所述制剂优选为半流体制剂。优选地，所述止痛抗炎复方缓释制剂在室温下(约25℃)的粘度为2000～3000mpa.s，当温度在35～38℃时，所述止痛抗炎复方缓释制剂的粘度为10000～15000mpa.s。
28.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，在所述制剂中，泊洛沙姆407的含量为18
‑
26wt％，泊洛沙姆188的含量为2～6wt％。
29.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，在所述制剂中，所述局部麻醉剂的含量可以为1～6wt％，优选为2～5wt％。在所述制剂中，所述非甾体抗炎药的含量可以为0.05～0.5wt％，优选为0.1～0.2wt％。
30.根据本发明的止痛抗炎复方缓释制剂，其中，所述制剂还包含溶剂和任选的助溶剂。优选地，所述溶剂为磷酸缓冲液，所述磷酸缓冲液优选为0.05～0.2mol/l、ph＝7～8的kh2po4缓冲溶液(pb)。优选地，所述助溶剂为二甲基亚砜(dmso)。
31.本发明的止痛抗炎复方缓释制剂是一款非阿片类止痛药，由局部麻醉剂和低剂量非甾体抗炎药组成的双重作用组合产品，可用于在手术部位单次给药治疗术后疼痛和炎症。
32.本发明的止痛抗炎复方缓释制剂在用于患者的安全性方面具有明显优势：其易于给药，并且在给药后可留在手术部位，同时释放活性成分；活性成分的释放受聚合物的扩散控制，不受环境的影响。与其他注射剂相比，本发明的制剂无需使用针头即可简单地涂在受影响的组织上，易于管理且侵入性较小，避免针刺的次数，减少意外的血管内穿刺和意外针刺的风险。
33.另外，本发明的止痛抗炎复方缓释制剂药效有明显优势。相对于传统的止痛药，本发明制剂的药效长达4～5天之久，c.richard chapman的疼痛轨迹数据显示，63％的样本在6天内对pop分解具有预期的负斜率(第4天nrs降到4)。当前国际上已上市的最长效的局麻药物是术后持续72小时(3天)镇痛的药物，如布比卡因脂质体，预估能够满足临床半数以上手术患者的术后镇痛需求。某些患者未能证明疼痛强度随时间降低，这部分人群占37％(37％的样本具有平缓或正斜率)，本发明提供的4～5天镇痛药物，有望在一定程度上填补这部分人群的需求。
附图说明
34.以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
35.图1为实施例4制得的止痛抗炎复方缓释制剂的体外释放情况。
具体实施方式
36.下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
37.实施例1
38.制备泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合物
39.按照表1，将称取好的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188缓慢加入到0.1mol/l ph7.0的
kh2po4缓冲溶液中(室温)，轻轻晃动，避免剧烈搅拌，使其完全溶解为止。室温下显示为无色透明液体。
40.将溶解好的无色透明液体放进水浴恒温箱，进行不同温度下粘度的测量。做三组平行实验。
41.表1
[0042][0043]
测量的过程中，随着粘度的增加，不断调整粘度计探针的型号，使其张角在30％～70％之间，便于获取相对准确的粘度结果，数据显示，随着温度的不断升高，组合物的粘度逐渐升高，最终达到半固体状态。对于不同浓度的泊洛沙姆407和188的组合物，具体数值参见表2。
[0044]
表2
[0045]
[0046][0047]
当泊洛沙姆407和188的浓度分别在18～26wt％和2～6wt％的情况下，室温下空白制剂呈半流动状态，粘度为2000～3000mpa.s，当温度在35～38℃时，空白制剂粘度为10000～15000mpa.s，呈半固体状态，满足制剂开发的目的及临床用药需求。
[0048]
实施例2
[0049]
制备本发明的止痛抗炎复方缓释制剂(不含助溶剂)
[0050]
按照表3，将称取好的泊洛沙姆407和188缓慢加入到0.1mol/l ph7.4的kh2po4缓冲溶液中(室温)，轻轻晃动，避免剧烈搅拌，使其完全溶解为止。室温下显示为无色透明液体。将不同浓度的罗哌卡因和美洛昔康加入到该溶液中，加热到80～90℃使其混匀，搅拌30min，降温至2～8℃，分装，121℃下灭菌12min。
[0051]
表3
[0052][0053]
经测量，不同浓度下的罗哌卡因和美洛昔康的灭菌后制剂，主药浓度越高，制剂粘度越低，同时，8％和4％的罗哌卡因，0.24％和0.12％的美洛昔康浓度下，制剂在2～8℃静置48h后，均有药液析出。
[0054]
实施例3
[0055]
制备本发明的止痛抗炎复方缓释制剂(含助溶剂)
[0056]
按照表4，将分别称取好的泊洛沙姆407和188缓慢加入0.1mol/l ph7.4的kh2po4缓
冲溶液(pb)中，轻轻晃动，混匀，平均分成16份，依次标记为实验1
‑
16，然后将16份制剂分别放置于90℃水浴中加热10min后，将称量好的美洛昔康，罗哌卡因及dmso加入四份制剂，采用pb定容至所需体积；分别继续加热搅拌10min中，使其混匀，之后降温至2～8℃，分装，121℃下灭菌12min。其中，dmso的浓度为10～20％，罗哌卡因4％，美洛昔康0.12％，进行正交试验。(所述含量均为质量百分比含量)
[0057]
表4
[0058][0059][0060]
按照实验设计下的16组处方进行正交试验，实验5和6，试验9和10在室温下成半流动状态，粘度约为1000mpa.s，在35～37℃下成半固体流动状态，粘度为5000mpa.s，即最优选方案为实验9和10，处方为泊洛沙姆407含量为20％，泊洛沙姆188含量为4％，罗哌卡因含量为4％，美洛昔康含量为0.12％，dmso含量为20％，其余为10mmol/l，ph7.4的pb缓冲液。
[0061]
对比例1和2
[0062]
按照表5，采用与实施例3相似的方式制备复方缓释制剂，其中助溶剂分别采用10wt％的dmso、10wt％的葡甲胺和10wt％的peg4000。
[0063]
表5
[0064]
名称实验1(wt％)实验2(wt％)实验3(wt％)泊洛沙姆407242424泊洛沙姆188444罗哌卡因444美洛昔康0.120.120.12dmso10
‑‑
葡甲胺
‑
10
‑
peg4000
‑‑
10
pb定容定容定容
[0065]
将含有不同助溶剂的制剂灭菌后，2～8℃静置48h，含有dmso助溶剂的制剂液(实验1)无主药成分析出；然而，含有葡甲胺和peg4000助溶剂的制剂液(实验2和3)均有药液析出，不符合制剂开发的要求。
[0066]
实施例4
[0067]
缓释制剂体外释放率的测定
[0068]
透析袋法是一种体外释放中最常用的方法，这种方法能够很大程度减少因注入时形态的差异导致的药物释放行为的差异，给处方重现行提供了条件。本实施例采用透析袋法考察本发明的止痛抗炎复方缓释制剂的体外释放情况。
[0069]
按照以下处方，制备制剂药液：泊洛沙姆407含量为20％，泊洛沙姆188含量为4％，罗哌卡因含量为4％，美洛昔康含量为0.12％，dmso含量为20％，其余为10mmol/l，ph7.4的pb缓冲液。
[0070]
采用透析袋法进行体外释放试验研究，分别在0h、12h、24h、36h、72h、96h、120h和144h时间点取样，检测药物释放浓度。结果如图1所示，体外释放曲线显示，本发明的复方制剂具有明显的缓释效果。
[0071]
本发明的实施例仅为本发明示例性的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明的范围。本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的修饰、替换、改变等均应属于本发明的保护范围。