指环体和使用方法与流程

技术特征：
1.一种合成的指环体，所述合成的指环体包含：(i)遗传元件，其包含：(a)启动子元件，(b)编码外源性效应子的核酸序列，其中所述核酸序列与所述启动子元件可操作地连接，和(c)5’utr，其包含seq id no:878的核苷酸185
‑
255的核苷酸序列，或与其至少90％相同的核酸序列；和(ii)蛋白质外部，所述蛋白质外部包含orf1分子，所述orf1分子包含seq id no:921或927的氨基酸序列，或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；其中所述遗传元件被封闭在所述蛋白质外部内；并且其中所述合成的指环体能够将所述遗传元件递送到人细胞中。2.如权利要求1所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含seq id no:878的核苷酸185
‑
255的指环病毒5’utr保守结构域核苷酸序列，或与其至少95％相同的核酸序列。3.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含seq id no:886的核苷酸185
‑
254的指环病毒5’utr保守结构域核苷酸序列，或与其至少95％相同的核酸序列。4.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子由seq id no:878的核苷酸512
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2545编码。5.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子由seq id no:886的核苷酸501
‑
2489编码。6.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含以下的核酸序列：(i)seq id no:878的核苷酸3141
‑
3264，或(ii)seq id no:886的核苷酸3076
‑
3176；或与其具有至少90％序列同一性的核酸序列。7.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含以下中的一种或多种：如表d2或d4中所列的精氨酸富集区、胶冻卷结构域、高变结构域、n22结构域和/或c末端结构域的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。8.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含以下的氨基酸序列：(i)seq id no:883，或(ii)seq id no:891；或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。9.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，所述合成的指环体进一步包含包含如表c1或c2中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列的多肽。10.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c1或c2中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有
至少85％同一性的氨基酸序列。11.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述合成的指环体不包括包含如表c1或c2中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列的多肽。12.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件不编码如表c1或c2中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。13.一种合成的指环体，所述合成的指环体包含：(i)遗传元件，其包含：(a)启动子元件，(b)编码外源性效应子的核酸序列，其中所述核酸序列与所述启动子元件可操作地连接，和(c)与seq id no:894的核苷酸178
‑
248的核酸序列具有至少90％序列同一性的核酸序列；和(ii)蛋白质外部，所述蛋白质外部包含orf1分子，所述orf1分子包含seq id no:933的氨基酸序列，或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；其中所述遗传元件被封闭在所述蛋白质外部内；并且其中所述合成的指环体能够将所述遗传元件递送到真核细胞中。14.一种合成的指环体，所述合成的指环体包含：(i)遗传元件，其包含：(a)启动子元件，(b)编码外源性效应子的核酸序列，其中所述核酸序列与所述启动子元件可操作地连接，和(c)与seq id no:903的核苷酸176
‑
246的核酸序列具有至少90％序列同一性的核酸序列；和(ii)蛋白质外部，所述蛋白质外部包含orf1分子，所述orf1分子包含seq id no:939的氨基酸序列，或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；其中所述遗传元件被封闭在所述蛋白质外部内；并且其中所述合成的指环体能够将所述遗传元件递送到真核细胞中。15.一种合成的指环体，所述合成的指环体包含：(i)遗传元件，其包含：(a)启动子元件，(b)编码外源性效应子的核酸序列，其中所述核酸序列与所述启动子元件可操作地连接，和(c)与seq id no:911的核苷酸170
‑
240的核酸序列具有至少90％序列同一性的核酸序列；和(ii)蛋白质外部，所述蛋白质外部包含orf1分子，所述orf1分子包含seq id no:945的氨基酸序列，或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；其中所述遗传元件被封闭在所述蛋白质外部内；并且
其中所述合成的指环体能够将所述遗传元件递送到真核细胞中。16.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述orf1分子由seq id no:894的核苷酸572
‑
2758编码。17.如权利要求14所述的合成的指环体，其中所述orf1分子由seq id no:903的核苷酸581
‑
2884编码。18.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述orf1分子由seq id no:911的核苷酸614
‑
2911编码。19.如权利要求13
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18中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含以下的核酸序列：(i)seq id no:894的核苷酸3555
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3696，(ii)seq id no:903的核苷酸3720
‑
3828；或(iii)seq id no:911的核苷酸3716
‑
3815；或与其具有至少90％序列同一性的核酸序列。20.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含以下中的一种或多种：如表d6中所列的精氨酸富集区、胶冻卷结构域、高变结构域、n22结构域和/或c末端结构域的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。21.如权利要求14所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含以下中的一种或多种：如表d8中所列的精氨酸富集区、胶冻卷结构域、高变结构域、n22结构域和/或c末端结构域的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。22.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含以下中的一种或多种：如表d10中所列的精氨酸富集区、胶冻卷结构域、高变结构域、n22结构域和/或c末端结构域的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。23.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含seq id no:900的氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。24.如权利要求14所述的合成的指环体，所述orf1分子包含seq id no:908的氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。25.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含seq id no:916的氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。26.如权利要求13所述的合成的指环体，所述合成的指环体进一步包含包含如表c3中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列的多肽。27.如权利要求14所述的合成的指环体，所述合成的指环体进一步包含包含如表c4中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列的多肽。28.如权利要求15所述的合成的指环体，所述合成的指环体进一步包含包含如表c5中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同
一性的氨基酸序列的多肽。29.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c3中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。30.如权利要求14所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c4中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。31.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c5中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。32.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c3中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。33.如权利要求14所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c4中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。34.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c5中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。35.如权利要求13所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c3中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。36.如权利要求14所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c4中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。37.如权利要求15所述的合成的指环体，其中所述遗传元件编码如表c5中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。38.如权利要求13
‑
37中任一项所述的合成的指环体，其中所述合成的指环体不包括包含如表c3
‑
c5中任一个中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列的多肽。39.如权利要求13
‑
38中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件不编码如表c3
‑
c5中任一个中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、taip、orf1/1或orf1/2的氨基酸序列，或与其具有至少85％同一性的氨基酸序列。40.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子包含氨基酸序列ynpx2dxgx2n，其中x
n
各自独立地是任何n个氨基酸的连续序列。41.如权利要求40所述的合成的指环体，其中所述orf1分子进一步包含位于氨基酸序列ynpx2dxgx2n侧翼的第一β链和第二β链，例如，其中所述第一β链包含氨基酸序列ynpx2dxgx2n的酪氨酸(y)残基和/或其中所述第二β链包含氨基酸序列ynpx2dxgx2n的第二
个天冬酰胺(n)残基(从n到c)。42.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述orf1分子按从n末端到c末端的方向依次包含第一β链、第二β链、第一α螺旋、第三β链、第四β链、第五β链、第二α螺旋、第六β链、第七β链、第八β链和第九β链。43.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件能够通过滚环复制在宿主细胞中扩增，例如产生至少8个拷贝。44.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件是单链的。45.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件是环状的。46.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件是dna。47.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件是负链dna。48.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件以少于进入所述细胞的所述指环体的10％、8％、6％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％的频率整合，例如，其中所述合成的指环体是非整合的。49.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含表16
‑
1中所示的共有5’utr核酸序列的序列。50.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含表16
‑
2中所示的共有gc富集区的序列。51.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含长度为至少100个核苷酸的序列，所述序列的至少70％(例如，约70％
‑
100％、75％
‑
95％、80％
‑
95％、85％
‑
95％、或85％
‑
90％)位置由g或c组成。52.如前述实施例中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含seq id no:120的核酸序列。53.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件包含与表11的核酸序列的核苷酸1
‑
393的指环病毒5’utr保守结构域核苷酸序列具有至少85％序列同一性的序列和与表11的核酸序列的核苷酸2868
‑
2929的指环病毒gc富集区具有至少85％序列同一性的序列。54.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件与表11的核苷酸序列具有至少75％同一性。55.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述启动子元件对于野生型指环病毒是外源性的。56.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述启动子元件对于野生型指环病毒是内源性的。57.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述外源性效应子编码治疗剂，例如治疗性肽或多肽或治疗性核酸。58.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述外源性效应子包含调节性核酸，例如，mirna、sirna、mrna、lncrna、rna、dna、反义rna、grna；荧光标签或标记、抗原、肽、天然生物活性肽的合成或类似物肽、激动剂或拮抗剂肽、抗微生物肽、成孔肽、双环肽、靶向或细胞毒性肽、降解或自毁肽、小分子、免疫效应子(例如，影响对免疫应答/信号的敏感性)、死亡蛋白(例如，凋亡或坏死的诱导物)、肿瘤的非裂解性抑制剂(例如，癌蛋白抑制
剂)、表观遗传修饰剂、表观遗传酶、转录因子、dna或蛋白质修饰酶、dna嵌入剂、外排泵抑制剂、核受体激活剂或抑制剂、蛋白酶体抑制剂、酶的竞争性抑制剂、蛋白质合成效应子或抑制剂、核酸酶、蛋白质片段或结构域、配体、抗体、受体或crispr系统或组分。59.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述外源性效应子包含mirna，并减少宿主基因的表达。60.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述外源性效应子包含约20
‑
200、30
‑
180、40
‑
160、50
‑
140、60
‑
120、200
‑
2000、200
‑
500、500
‑
1000、1000
‑
1500或1500
‑
2000个核苷酸长度的核酸序列。61.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中编码所述外源性效应子的核酸序列是约20
‑
200、30
‑
180、40
‑
160、50
‑
140、60
‑
120、200
‑
2000、200
‑
500、500
‑
1000、1000
‑
1500或1500
‑
2000个核苷酸长度。62.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，所述合成的指环体包含(例如，在蛋白质外部中)选自以下的氨基酸序列中的一种或多种：如表c1
‑
c5中任一个中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、orf1、orf1/1或orf1/2，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。63.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述遗传元件具有约1.5
‑
2.0、2.0
‑
2.5、2.5
‑
3.0、3.0
‑
3.5、3.1
‑
3.6、3.2
‑
3.7、3.3
‑
3.8、3.4
‑
3.9、3.5
‑
4.0、4.0
‑
4.5或4.5
‑
5.0kb的长度。64.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中所述合成的指环体能够感染人细胞，例如免疫细胞、肝细胞或肺上皮细胞。65.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，所述合成的指环体是基本上非免疫原性的，例如不诱导可检测的和/或不想要的免疫应答，例如根据实例4中所述的方法检测到的。66.如权利要求65所述的合成的指环体，其中所述基本上非免疫原性的指环体在受试者中具有缺乏免疫应答的参考受试者中效力的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的效力。67.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，其中具有至少1000个所述指环体的群体能够递送至少约100个拷贝(例如，至少1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000个拷贝)的所述遗传元件进入一个或多个人细胞中。68.如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，所述合成的指环体包含(例如，在蛋白质外部中)选自以下的氨基酸序列中的一种或多种：如表c1
‑
c5中任一个中所列的orf2、orf2/2、orf2/3、orf2t/3、orf1、orf1/1、或orf1/2，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。69.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。70.如权利要求69所述的药物组合物，其包含至少103、104、105、106、107、108或109个合成的指环体。71.如权利要求69或70所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有预定比例的颗粒:感染性单位(例如，<300:1、<200:1、<100:1或<50:1)。
72.一种核酸分子，其编码以下中的一种或多种(例如，全部)：(i)orf1分子，其例如如表c1
‑
c5中任一个中所列，或包含表b1
‑
b5中任一个中所列的核酸序列的orf1区域；(ii)orf2分子，其例如如表c1
‑
c5中任一个中所列，或包含表b1
‑
b5中任一个中所列的核酸序列的orf2区域；和/或(iii)orf3分子，其例如如表c1
‑
c5中任一个中所列，或包含表b1
‑
b5中任一个中所列的核酸序列的orf3区域。73.如权利要求72所述的核酸分子，其中所述核酸分子是质粒、病毒基因组或双链环状dna(例如，通过体外环化产生)。74.一种反应混合物，所述反应混合物包含：(i)第一核酸(例如，双链或单链环状dna)，其包含如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体的遗传元件的序列，和(ii)第二核酸序列，其编码选自例如如表c1
‑
c5中任一个中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、orf1/1或orf1/2中的一种或多种氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。75.如权利要求74所述的反应混合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸在同一核酸分子中。76.如权利要求74所述的反应混合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸是不同的核酸分子。77.如权利要求74所述的反应混合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸是不同的核酸分子并且其中所述第二核酸作为双链环状dna提供。78.如权利要求74所述的反应混合物，其中所述第一核酸和所述第二核酸是不同的核酸分子并且其中所述第一核酸和所述第二核酸作为双链环状dna提供。79.如权利要求76所述的反应混合物，其中所述第二核酸序列包含在辅助细胞或辅助病毒中。80.一种制备合成的指环体的方法，所述方法包括：a)提供宿主细胞，其包含：(i)第一核酸分子，其包含如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体的遗传元件的核酸序列，和(ii)第二核酸分子，其编码选自例如如表c1
‑
c5中任一个中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、orf1/1或orf1/2中的一种或多种氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列；并且b)在适合于制备合成的指环体的条件下孵育所述宿主细胞；从而制备所述合成的指环体。81.如权利要求80所述的方法，所述方法进一步包括在步骤(a)之前，将所述第一核酸分子和/或所述第二核酸分子引入所述细胞。82.如权利要求81所述的方法，其中所述第二核酸分子在所述第一核酸分子之前、与其同时或在其之后被引入所述宿主细胞。83.如权利要求80或81中任一项所述的方法，其中所述第二核酸分子被整合到所述宿
主细胞的基因组中。84.如权利要求80
‑
83中任一项所述的方法，其中所述第二核酸分子是辅助(例如辅助质粒或辅助病毒的基因组)。85.如权利要求80
‑
84中任一项所述的方法，其中第二核酸分子编码包含氨基酸序列[w/f]x7hx3cx1cx5h的orf2分子，其中x
n
是任何n个氨基酸的连续序列。86.一种制造合成的指环体制剂的方法，所述方法包括：c)提供多个如权利要求1
‑
68所述的合成的指环体、如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物、或如权利要求74
‑
79中任一项所述的反应混合物；d)任选地对所述多个如权利要求1
‑
68所述的合成的指环体评估以下一种或多种：本文所述的污染物、光密度测量值(例如od 260)、颗粒数(例如通过hplc)、感染性(例如颗粒:感染单位比)；并且c)例如，如果(b)的一种或多种参数满足指定的阈值，则将所述多个合成的指环体配制为例如适于施用于受试者的药物组合物。87.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含：(i)第一核酸分子，其包含如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体的遗传元件的核酸序列，和(ii)任选地，第二核酸分子，其编码选自如表c1
‑
c5中任一个中所列的orf1、orf2、orf2/2、orf2/3、orf1/1或orf1/2中的一种或多种氨基酸序列，或与其具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。88.一种将外源性效应子(例如，治疗性外源性效应子)递送至哺乳动物细胞的方法，所述方法包括：(a)提供如前述权利要求中任一项所述的合成的指环体；以及(b)使哺乳动物细胞与所述合成的指环体接触；其中所述合成的指环体能够将所述遗传元件递送到所述哺乳动物细胞中；以及任选地，其中在适合在宿主细胞中将所述遗传元件封闭在蛋白质外部内的条件下，通过将所述遗传元件引入所述宿主细胞来产生所述合成的指环体；从而将所述治疗性外源性效应子递送至所述哺乳动物细胞。89.如权利要求1
‑
68中任一项所述的合成的指环体或如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物用于将所述遗传元件递送至宿主细胞的用途。90.如权利要求1
‑
68中任一项所述的合成的指环体或如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物用于治疗受试者疾病或障碍的用途。91.如权利要求90所述的用途，其中所述疾病或障碍选自免疫障碍、干扰素病(例如，i型干扰素病)、感染性疾病、炎性障碍、自身免疫病、癌症(例如实体瘤，例如肺癌)和胃肠道障碍。92.如权利要求1
‑
68中任一项所述的合成的指环体或如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物，其用于治疗受试者的疾病或障碍。93.一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1
‑
68中任一项所述的合成的指环体或如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自免疫障碍、干扰素病(例如，i型干扰素病)、感染性疾病、炎性障碍、
自身免疫病、癌症(例如实体瘤，例如肺癌)和胃肠道障碍。94.如权利要求1
‑
68中任一项所述的合成的指环体或如权利要求69
‑
71中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗受试者的疾病或障碍的药物中的用途，任选地其中所述疾病或障碍是免疫障碍、干扰素病(例如，i型干扰素病)、感染性疾病、炎性障碍、自身免疫病、癌症(例如实体瘤，例如肺癌)或胃肠道障碍。

技术总结
本发明总体上涉及指环体及其组合物和用途。途。


技术研发人员：E.G.韦因斯坦 A.卡韦吉安 S.德拉格雷夫 N.L.尤兹维亚克 K.J.莱博 F.M.迪亚兹 D.M.纳万达 R.D.泰德斯通 J.D.皮茨
受保护的技术使用者：旗舰先锋创新V股份有限公司
技术研发日：2019.12.12
技术公布日：2021/11/9