化合物及其缀合物的制作方法

技术特征：
1.一种具有式i的化合物：及其盐和溶剂化物，其中r
l
是用于连接至配体单元的接头，该接头选自：(ia)：其中q是：其中q
x
使得q为氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基；x是：其中a＝0至5，b1＝0至16，b2＝0至16，c1＝0或1，c2＝0或1，d＝0至5，其中至少b1或b2＝0并且至少c1或c2＝0；g
l
是用于连接至配体单元的接头；(ib)：其中r
l1
和r
l2
独立地选自h和甲基，或与它们所键合的碳原子一起形成环丙烯或环丁烯基团；并且e是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r
l
具有式ia。3.根据权利要求2所述的化合物，其中q是：(a)选自以下的氨基酸残基：phe、lys、val、ala、cit、leu、ile、arg、和trp；或(b)选自以下的二肽残基：
nh
‑
phe
‑
lys
‑
c＝o
、
nh
‑
val
‑
ala
‑
c＝o
、
nh
‑
val
‑
lys
‑
c＝o
、
nh
ala
‑
lys
‑
c＝o
、
nh
‑
val
‑
cit
‑
c＝o
、
nh
‑
phe
‑
cit
‑
c＝o
、
nh
‑
leu
‑
cit
‑
c＝o
、
nh
‑
ile
‑
cit
‑
c＝o
、
nh
‑
phe
‑
arg
‑
c＝o
、
nh
‑
trp
‑
cit
‑
c＝o
、和
nh
‑
gly
‑
val
‑
c＝o
；或(c)选自以下的三肽残基：
nh
‑
glu
‑
val
‑
ala
‑
c＝o
、
nh
‑
glu
‑
val
‑
cit
‑
c＝o
、
nh
‑
αglu
‑
val
‑
ala
‑
c＝o
、和
nh
‑
αglu
‑
val
‑
cit
‑
c＝o
；或(d)选自以下的四肽残基：
nh
‑
gly
‑
gly
‑
phe
‑
gly
c＝o
；以及
nh
‑
gly
‑
phe
‑
gly
‑
gly
c＝o
。4.根据权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中a是：(a)0至3；或(b)0或1；或(c)0。5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中b1是：(a)0至8；或(b)0；或(c)2；或(d)3；或(e)4；或(f)5；或(g)8。6.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中b2是：(a)0至8；或(b)0；或(c)2；或
(d)3；或(e)4；或(f)5；或(g)8。7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中(i)c1是：(a)0；或(b)1；并且(ii)c2是：(a)0；或(b)1；其中c1和c2的至少一个是0。8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中d是：(a)0至3；或(b)1或2；或(c)2；或(d)5。9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中：(a)a是0，b1是0，c1是1，c2是0并且d是2，并且b2是0、2、3、4、5或8；或(b)a是1，b2是0，c1是0，c2是0并且d是0，并且b1是0、2、3、4、5或8；或(c)a是0，b1是0，c1是0，c2是0并且d是1，并且b2是0、2、3、4、5或8；或(d)b1是0，b2是0，c1是0，c2是0，a和d之一是0，并且a和d中另一个是1或5；或(e)a是1，b2是0，c1是0，c2是1，d是2，并且b1是0、2、3、4、5或8。10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中g
l
选自
其中ar表示c5‑6亚芳基基团，且x表示c1‑4烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中g
l
选自g
l1
‑1和g
l1
‑2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中r
l
具有式ib，并且：(a)r
l1
和r
l2
两者均为h；或(b)r
l1
是h并且r
l2
是甲基；或(c)r
l1
和r
l2
两者均为甲基；或(d)其中r
l1
和r
l2
与它们所键合的碳原子一起形成环丙烯基团；或(e)其中r
l1
和r
l2
与它们所键合的碳原子一起形成环丁烯基团。13.一种具有式iv的缀合物：l
‑
(d
l
)
p
ꢀꢀꢀꢀ
(iv)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是配体单元，d
l
是具有式iii的药物接头单元：r
ll
是连接至配体单元的接头，该接头选自(ia’)：其中q和x是如权利要求1至9中任一项所定义的且g
ll
是连接至配体单元的接头；和(ib’)：其中r
l1
和r
l2
是如权利要求1或权利要求12中任一项所定义的；并且p是从1至20的整数。14.根据权利要求13所述的缀合物，其中g
ll
选自：
其中ar表示c5‑6亚芳基基团，且x表示c1‑4烷基。15.根据权利要求14所述的缀合物，其中g
ll
选自g
ll1
‑1和g
ll1
‑2。16.根据权利要求13至15中任一项所述的缀合物，其中该配体单元是抗体或其活性片段。17.根据权利要求16所述的缀合物，其中药物(d)与抗体(ab)的药物负载(p)是从1至约10的整数。18.一种根据权利要求16或权利要求17所述的缀合物的混合物，其中在该抗体
‑
药物缀合物的混合物中每个抗体的平均药物负载为约1至约10。19.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求13至18中任一项所述的缀合物或混合物以及药学上可接受的稀释剂、载体、或赋形剂。20.根据权利要求13至18中任一项所述的缀合物或混合物、或根据权利要求19所述的药物组合物，用于在受试者的增殖性疾病的治疗中使用。21.根据权利要求20所述的缀合物、混合物或药物组合物，其中该疾病是癌症。22.根据权利要求13至18中任一项所述的缀合物或混合物、或根据权利要求19所述的药物组合物在医学治疗的方法中的用途。23.一种医学治疗的方法，该方法包括向患者施用根据权利要求19所述的药物组合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中该医学治疗的方法是用于治疗癌症。25.化合物a：呈单个对映异构体或以对映异构体富集的形式。26.一种具有式vi的化合物：其中q是如权利要求1或3中任一项所述的。

技术总结
一种缀合物，该缀合物包含以下拓扑异构酶抑制剂衍生物(A*)：具有用于连接配体单元的接头，其中该接头以可切割的方式附接至氨基残基。该配体单元优选是抗体。还提供了具有附接的连接单元的A*、和用于其合成的中间体以及释放的弹头。放的弹头。放的弹头。放的弹头。


技术研发人员：P
受保护的技术使用者：免疫医疗有限公司
技术研发日：2020.03.23
技术公布日：2021/11/9