涂层的制作方法

涂层
1.相关申请
2.本技术要求2019年1月28日提交的美国临时专利申请第62/797,853号的优先权，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
3.本文描述了用于医疗器材的涂层和施用这些涂层的方法。


背景技术：

4.导管和微导管是用于进行诊断和治疗性血管内介入的管状器材。导管往往由具有高摩擦力的热塑性聚合物形成。这样的高摩擦力使血管导航(vascular navigation)变得困难。提供用如本文所述的润滑涂层涂布的导管或微导管将是有用且有益的。


技术实现要素：

5.本文所述的涂层可以施用至医疗器材，例如可用于人体组织的医疗器材。在一些实施方案中，涂层可以施用至医疗器材，所述医疗器材可以在管(vessel)或其他腔(lumen)内使用。在一些实施方案中，管可以是血管(blood vessel)。在一些实施方案中，医疗器材可以是导管或微导管。
6.涂层可以是合成且耐用并且光滑的。在一些实施方案中，涂层可以是紫外线(uv)固化的。润滑涂层可以减少和/或最小化医疗器材(例如导管或微导管)与脉管壁之间的摩擦力，从而增强医疗器材在整个脉管系统中的可跟踪性。将导管的表面用润滑涂层改性以减少摩擦力并增强导管前进通过曲折和远端脉管系统的能力。
7.在一些实施方案中，本文所述的涂层可包括两层：底涂层(base coat)和面涂层(top coat)。底涂层起导管的热塑性聚合物表面与面涂层之间的连接层(tie layer)的作用。底涂层被设计成粘附至导管，并且为面涂层的附着提供结合位点。面涂层被设计成粘附至底涂层并提供润滑性，以减少当导管在脉管系统中移动时的摩擦力。
8.涂层通常可包括：底涂层，所述底涂层包含丙烯酸四氢呋喃酯第一单体和第二单体的共聚物，所述第二单体包括适于进一步衍生化的官能团和多个反应性部分；以及面涂层，所述面涂层包含亲水聚合物，所述亲水聚合物每分子含有多于2个反应性部分。
9.涂层通常可包括：底涂层，所述底涂层包含丙烯酸四氢呋喃酯第一单体和第二单体的共聚物，所述第二单体包括适于进一步衍生化的官能团和多个反应性部分；以及面涂层，所述面涂层包含亲水聚合物，所述亲水聚合物每分子含有2个或更少(例如，2个、1个、或0个，或少于2个)反应性部分。
10.还描述了涂布热塑性表面(例如导管或微导管表面)的方法。该方法可包括：将包含丙烯酸四氢呋喃酯第一单体和第二单体的共聚物的底涂层施用至热塑性表面，以及将面涂层施用至底涂层，其中所述面涂层包含亲水聚合物。
具体实施方式
11.本文描述了用于医疗器材的涂层。在一些实施方案中，涂层可增加医疗器材的润滑性。这些医疗器材可包括至少部分由热塑性聚合物/材料形成的导管和微导管。热塑性聚合物可包括但不限于聚(烯烃)、聚(酰胺)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(氨基甲酸酯)、聚(醚砜)、聚(碳酸酯)、聚(氯乙烯)及其共聚物和衍生物。在一些实施方案中，热塑性聚合物可包括但不限于聚(酰胺)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(氨基甲酸酯)、聚(醚砜)、聚(碳酸酯)、聚(氯乙烯)及其共聚物和衍生物。
12.这些热塑性聚合物可具有高摩擦力。这些高摩擦力使血管导航变得困难。因此，本文所述的涂层可以增加热塑性聚合物表面的润滑性。在一些实施方案中，涂层可包括底涂层和面涂层。底涂层起到导管的热塑性聚合物与面涂层之间连接层的作用。底涂层被设计成粘附至导管，并且为面涂层的附着提供结合位点。面涂层被设计成粘附至底涂层并提供润滑性，以减少当导管在脉管系统中移动时的摩擦力。
13.在一些实施方案中，底涂层包含聚合物，所述聚合物是丙烯酸四氢呋喃酯第一单体和至少一种其它单体的共聚物，所述至少一种其它单体具有能够进一步化学反应的官能团，例如羟基、氨基和羧酸基团。在一些实施方案中，至少一种其它单体包含羟基，可以是甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟丁酯及其组合和衍生物。在一些实施方案中，至少一种其它单体包氨基，可以是n
‑
(3
‑
氨基丙基)甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2
‑
氨基乙酯、2
‑
氨基乙基甲基丙烯酰胺及其组合和衍生物。在一些实施方案中，至少一种其它单体包含羧酸基团，可以是丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸β
‑
羧乙酯及其组合和衍生物。
14.为了制备底涂层共聚物，可以将两种或更多种单体和任选的引发剂溶于溶剂中。溶剂可以是溶解两种或更多种单体和任选的引发剂的任何溶剂。溶剂可包括苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、2
‑
甲基四氢呋喃、苯甲醚、苄腈、氯化芳族溶剂、二异丙醚、二甘醇二甲醚、丁醇、以及它们的组合。
15.引发剂可用于在溶液中引发单体的聚合。聚合可以通过还原氧化、辐射、热或本领域已知的任何其它方法引发。溶液中单体的辐射交联在使用合适的引发剂的情况下可以用紫外光或可见光实现，且在不使用引发剂的情况下可以用电离辐射(例如电子束或γ射线)实现。聚合可以通过施加热来实现，既可使用热源例如加热井(heating well)通过常规加热来实现，也可通过向溶液中的单体施加红外光以施加热量来实现。
16.在一些实施方案中，引发剂是偶氮二异丁腈(azobisisobutyronitrile，aibn)或水溶性aibn衍生物(2,2'
‑
偶氮双(2
‑
甲基丙脒)二盐酸盐)或4,4'
‑
偶氮双(4
‑
氰基戊酸)。其它引发剂可包括n,n,n',n'
‑
四甲基乙二胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰以及它们的组合，包括偶氮二异丁腈。
17.在一些实施方案中，引发剂浓度可以为溶液中单体的质量的约0.25％w/w至约2％w/w。
18.在一些实施方案中，聚合反应可以在升温下进行，例如在约65℃至约85℃的范围内进行。
19.在聚合完成后，可以通过在非溶剂中沉淀并在真空下干燥回收共聚物。
20.所得共聚物的分子量可介于约15,000g/摩尔与约150,000g/摩尔之间，或介于25,
000g/摩尔至100,000g/摩尔之间。该分子量可以通过凝胶渗透色谱法用聚(苯乙烯)或聚(甲基丙烯酸甲酯)分子量标准品得到。
21.在聚合后，反应性基团通过第二单体或更多种单体的羟基、氨基和/或羧酸基团将加入至共聚物中，所述反应性基团例如丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。通常，衍生化合物是异
‑
双官能化合物。一个部分与共聚物的羟基、氨基和/或羧酸基团反应。另一部分是丙烯酸酯基团或甲基丙烯酸酯基团。合适的衍生化合物包括丙烯酸2
‑
异氰酸乙酯、甲基丙烯酸2
‑
异氰酸乙酯、丙烯酸n
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸n
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、具有丙烯酸酯基团和异氰酸酯基团的异
‑
双官能聚(乙二醇)及其组合和衍生物。
22.为了制备衍生化的共聚物，可以将共聚物和衍生化合物以及任选的任何催化剂溶于溶剂中。通常，可以使用任何溶解组分的溶剂。溶剂可包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、丙酮、乙腈、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮及其组合。
23.当使衍生化剂与底涂层共聚物的亲核基团反应时，衍生化剂的摩尔当量可为可用亲核基团的约5％至约80％或约10％至约50％。这种衍生化剂的水平对应于每分子4个至50个反应性基团。此外，在一些实施方案中，可以加入路易斯碱作为催化剂。路易斯碱可包括三乙胺和吡啶。路易斯碱可以以所加入的衍生化合物的摩尔数的约1％至约10％的浓度提供。
24.反应可以在升温下进行，例如在约45℃下进行，以形成底涂层。在衍生化完成后，可以通过在非溶剂中沉淀并在真空下干燥回收完成的经修饰共聚物。在一些实施方案中，反应可以在环境温度(例如，15
‑
25℃，例如，20℃)下进行。
25.面涂层可以在底涂层上形成。面涂层聚合物可包括核亲水聚合物，所述核亲水聚合物用可聚合基团衍生。核亲水聚合物(core hydrophilic polymer)可以是任何天然存在或合成的聚合物、它们的衍生物及它们的组合。在一些实施方案中，核亲水聚合物至少在某种程度上可溶于水。
26.核亲水聚合物的结构可以是直链或支化的，包括接枝结构、星形结构、梳状结构、刷状结构和树枝状结构。
27.在一些实施方案中，核亲水聚合物包括式(i)化合物，该式(i)化合物包括2个或更多个羟基部分，所述2个或更多个羟基部分可用作附加部分的附着点，所述附加部分包括例如烯键式不饱和基团，包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及其组合和衍生物。在一些实施方案中，核亲水聚合物包括式(i)化合物，所述式(i)化合物包括4个羟基部分，所述4个羟基部分可以作为附加部分的附着点。在一些实施方案中，核亲水聚合物包括式(i)化合物，该式(i)化合物包括8个羟基部分，所述8个羟基部分可以作为附加部分的附着点。在一些实施方案中，核亲水聚合物的羟基中的每个羟基可以用烯键式不饱和部分官能化。在一些实施方案中，所得分子(式ii)——当存在多个此类分子时——包括每分子平均少于2个烯键式不饱和部分。在一些实施方案中，多个分子包括每分子平均约1.2个至1.6个反应性部分。在一些实施方案中，多个分子包括每分子2个或更少的烯键式不饱和部分，并且包括多个分子中的每分子平均约1.0个至1.9个烯键式不饱和部分。
28.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中的每分子平均约0.01个至少于2个烯键式不饱和部分。
29.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，
并且多个分子包括多个分子中的每分子平均约0.1个至少于2个烯键式不饱和部分。
30.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约0.3个至少于2个烯键式不饱和部分。
31.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约0.6个至少于2个烯键式不饱和部分。
32.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约0.9个至少于2个烯键式不饱和部分。
33.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约1个至少于2个部分。
34.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约0.1个至约1个烯键式不饱和部分。
35.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约1.0个至约1.8个烯键式不饱和部分。
36.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约1.2个至约1.8个烯键式不饱和部分。
37.在一些实施方案中，多个分子中的每个分子包括2个或更少的烯键式不饱和部分，并且多个分子包括多个分子中每分子平均约1.2个至约1.6个部分。
38.因此，在一些实施方案中，所得分子包括具有两个或更多个臂的支化亲水聚合物，其中每个臂是直链聚合物并且具有0个、1个或2个烯键式不饱和部分，使得当存在多个此类分子时，该分子包含每分子少于平均2个烯键式不饱和部分和平均约1.2个至1.6个(例如，约0.1
‑
1.9个，例如，约0.5
‑
1.8个，例如，约1.0
‑
1.7个，例如，约1.5
‑
1.7个)烯键式不饱和部分。
39.因此，在一些实施方案中，式i具有结构z
‑
(oh)
n
，其中n是2或更多，并且z是c5‑
18
h8‑
30
o0‑5部分。在一些实施方案中，n是2
‑
8。在一些实施方案中，n是4
‑
8。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，z是c
15
‑
18
h
24
‑
30
o2‑5部分。在一些实施方案中，z是c5‑6h8‑
10
o0‑1部分。在一些实施方案中，z是c
18
h
30
o5部分，并且n是8。在一些实施方案中，z是c
15
h
24
o2部分，并且n是8。在一些实施方案中，z是c6h
10
o部分，并且n是4。在一些实施方案中，z是c5h8部分，并且n是4。
40.在一些实施方案中，式i是六聚甘油(hexaglycerol)、三季戊四醇酯、3,3
’‑
氧基双(丙烷
‑
1,2
‑
二醇)或2,2
‑
双(羟甲基)丙烷
‑
1,3
‑
二醇部分。
41.在一些实施方案中，式i是选自以下的部分：
[0042][0043]
在一些实施方案中，式ii具有结构(z
‑
((och2ch2oh)
n
‑
j
)
‑
((och2ch2x)
j
)，其中z如式i中所定义，j大于0至小于2，并且x是烯键式不饱和基团。在一些实施方案中，j是约0.01至小于2。在一些实施方案中，j是约0.1至小于2。在一些实施方案中，j是约0.3至小于2。在一些实施方案中，j是约0.6至小于2。在一些实施方案中，j是约0.9至小于2。在一些实施方案中，j是约1.0至小于2。在一些实施方案中，j是约0.01至约1.0。在一些实施方案中，j是约0.1至约1.0。在一些实施方案中，j是约1.2至约1.8。在一些实施方案中，j是约1.2至约1.6。在一些实施方案中，j是约1.4至约1.5。在一些实施方案中，烯键式不饱和基团独立地选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、它们的组合或它们的衍生物。在一些实施方案中，烯键式不饱和基团独立地选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。
[0044]
用于面涂层的聚合物可包括但不限于天然存在的聚合物，例如蛋白质、胶原蛋白、白蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白、多肽、寡核苷酸、多糖、透明质酸、明胶、壳聚糖、藻酸盐、纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和葡聚糖。
[0045]
用于面涂层的聚合物可包括但不限于合成聚合物，例如聚(醚)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(内酰胺)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸酯)、聚(氨基甲酸酯)、聚(酸酐)、聚(氨基酸)、聚(羧酸)、聚(酰胺)、聚(乙烯醇)和聚(磷腈)。
[0046]
亲水聚合物的分子量可以在约500amu至约100,000amu或者约1,000amu至约40,000amu的范围内。
[0047]
反应性基团，例如但不限于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，可以通过任何常规的反应性部分(例如羟基、氨基或羧酸基团)，与衍生化合物一起加入到聚合物中。在一些实施方案中，衍生化合物可以是异
‑
双官能化合物。一个部分可以与共聚物的羟基、氨基/或羧酸基团反应。另一部分可以是丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团。
[0048]
在一些实施方案中，衍生化合物可包括丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酸2
‑
异氰酸乙酯、甲基丙烯酸2
‑
异氰酸乙酯、丙烯酸n
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸n
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、具有丙烯酸酯基团和异氰酸酯基团的异
‑
双官能聚(乙二醇)、它们的组合及它们的衍生物。
[0049]
为了制备衍生化聚合物，将聚合物、衍生化合物和任选的催化剂溶于溶剂中。通常，可以使用任何溶解面涂层聚合物、衍生剂和任选的催化剂的溶剂。溶剂可包括芳族和氯化溶剂，包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿以及它们的组合。
[0050]
当使衍生化剂与面涂层聚合物的反应性部分反应时，目标衍生化对应于每分子少于2个基团。此外，在一些实施方案中，衍生化可包括添加路易斯碱作为催化剂。在一些实施方案中，路易斯碱可以是三乙胺和吡啶，浓度是所加入的衍生化合物的摩尔数的约1％至约10％。
[0051]
在一些实施方案中，衍生化反应在室温下进行。
[0052]
在衍生化完成后，可以通过在非溶剂中沉淀并在真空下干燥回收活化的聚合物。
[0053]
可将底涂层施用至医疗器材表面，例如热塑性材料。首先通过溶剂擦拭清洁导管，以去除导管表面的任何主要污染物。在一些实施方案中，用溶剂擦拭导管。在一些实施方案中，可以使用任何溶剂，条件是不溶解或降解导管的热塑性材料。溶剂可包括乙二醇醚、甲基乙基酮、氯化溶剂、四氢呋喃、己烷、乙酸乙酯和丙酮。
[0054]
在一些实施方案中，在溶剂清洁之后，可以等离子体处理导管轴以进一步清洁导管轴的表面。在一些实施方案中，导管未用等离子体处理。可以使用来源于各种气体的等离子体。在一些实施方案中，等离子气体可以是氩气和氧气。在一些实施方案中，可以使用氩等离子体和氧等离子体。
[0055]
底涂层溶液可包含溶剂、底涂层共聚物、任选的引发剂和任选的表面活性剂。通常，可以利用任何溶剂或溶剂混合物，前提条件是组分可溶于溶剂或溶剂混合物中。溶剂可包括水、醇、乙二醇醚、芳族化合物、极性非质子溶剂、以及它们的组合。在一些实施方案中，溶剂可包括甲醇、乙醇、异丙醇、2
‑
乙氧基乙醇、丙二醇单甲醚乙酸酯、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的组合。
[0056]
底涂层共聚物可以溶于溶剂中，浓度为约0.2％w/w至约35％w/w、约0.2％w/w至约40％w/w、约0.2％w/w至约50％w/w、约0.5％w/w至约35％w/w、约0.5％w/w至约40％w/w、约0.5％w/w至约50％w/w、约1％w/w至约35％w/w、约1％w/w至约40％w/w、或约1％w/w至约50％w/w，具体取决于底涂层溶液的所需粘度。在一些实施方案中，底涂层共聚物浓度是约15％w/w。
[0057]
在一些实施方案中，如果包括引发剂，则引发剂可包括norrish i型引发剂、norrish ii型引发剂以及它们的组合。norrish i型或自由基光引发剂可包括苯偶姻衍生物、羟甲基安息香(methylolbenzoin)和4
‑
苯甲酰基
‑
1,3
‑
二氧戊环衍生物、苄基缩酮(benzilketal)、α,α
‑
二烷氧基苯乙酮、α
‑
羟基烷基苯酮、α
‑
氨基烷基苯酮、酰基氧化膦、双酰基氧化膦、酰基硫化膦、卤化苯乙酮衍生物或它们的组合。在一些实施方案中，norrish i型光引发剂可包括irgacure 2959(2
‑
羟基
‑
4'
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑2‑
甲基苯丙酮)、irgacure 651(苯偶酰二甲基缩酮或2,2
‑
二甲氧基
‑
1,2
‑
二苯基乙酮，ciba
‑
geigy)、irgacure 184(1
‑
羟基
‑
环己基
‑
苯基酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、darocur 1173(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、irgacure 907(2
‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(甲硫基)苯基]
‑2‑
吗啉代丙
‑1‑
酮，ciba
‑
geigy)、irgacure 369(2
‑
苄基
‑2‑
二甲氨基
‑1‑
(4
‑
吗啉代苯基)
‑
丁
‑1‑
酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、esacure kip 150(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}，fratelli lamberti)、esacure kip 100f(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}和2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
丙
‑1‑
酮的共混物，fratelli lamberti)、esacure kto 46(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}、2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基二苯基
‑
氧化膦和甲基二苯甲酮衍生物的共混物，fratelli lamberti)、酰基氧化
膦(例如lucirin tpo(2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦，basf))、irgacure 819(双(2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基)
‑
苯基
‑
氧化膦，ciba
‑
geigy)、irgacure 1700(双(2,6
‑
二甲氧基苯甲酰基)2,4,4
‑
三甲基
‑
戊基氧化膦和2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
丙
‑1‑
酮的25:75％共混物，ciba
‑
geigy)或它们的组合。
[0058]
在一些实施方案中，可以使用i型光引发剂的混合物。
[0059]
norrish ii型光引发剂也可用于底涂层制剂中。这些引发剂可包括芳族酮(例如二苯甲酮)、氧杂蒽酮、二苯甲酮的衍生物(例如氯代二苯甲酮)、二苯甲酮和二苯甲酮衍生物的共混物(例如photocure 81，4
‑
甲基
‑
二苯甲酮和二苯甲酮的50/50共混物)、米氏酮(michler's ketone)、乙基米氏酮(ethyl michler's ketone)、噻吨酮和其他氧杂蒽酮衍生物(如quantacure itx(异丙基噻吨酮))、苯偶酰、蒽醌(例如2
‑
乙基蒽醌)、香豆素或这些光引发剂的化学衍生物或组合。
[0060]
在一些实施方案中，底涂层制剂可包括norrish i型引发剂和norrish ii型引发剂的组合。
[0061]
溶剂中的引发剂浓度可以在约0.1％w/w至约6％w/w的范围内。在一些实施方案中，溶剂中的引发剂浓度可以是约0.6％w/w。
[0062]
底涂层溶液还可任选地包含表面活性剂。在一些实施方案中，可以使用任何表面活性剂。表面活性剂可包括十二烷基硫酸钠、tween 20、span 80、triton x
‑
100、pluronic f68、pluronic l
‑
81、它们的组合及它们的衍生物。任选的表面活性剂可以溶于选定的溶剂中，浓度为约0.1％w/w至约15％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度是约0.8％w/w。
[0063]
在一些实施方案中，为了将底涂层施用至导管上，将需要涂布的导管在长度上插入底涂层溶液中。浸渍时间或导管在底涂层溶液中需要的时间量为约0.2分钟至约10分钟、约0.5分钟至约10分钟、约2分钟至约8分钟、约3分钟至约6分钟、或约0.5分钟至约8分钟。在一些实施方案中，浸渍时间可以是约5分钟。
[0064]
在一些实施方案中，为了将底涂层施用至导管上，将需要涂布的导管在长度上插入底涂层溶液中。浸渍时间或导管在底涂层溶液中需要的时间量为约0.2秒至约10分钟、约1秒至约10分钟、约2秒至约8分钟、约3秒至约6分钟、或约0.5秒至约8分钟。
[0065]
在一些实施方案中，为了将底涂层施用至导管上，将需要涂布的导管在长度上插入底涂层溶液中。浸渍时间或导管在底涂层溶液中需要的时间量为约0.2秒至约10秒、约1秒至约10秒、约2秒至约8秒、约3秒至约6秒、或约0.5秒至约8秒。在一些实施方案中，浸渍时间可以是约5秒。
[0066]
在其他实施方案中，底涂层可以通过喷涂、刷涂、旋涂等其组合施用，包括或不包括浸涂。
[0067]
在一些实施方案中，仅涂布部分导管。其中可以遮盖部分导管，使得底涂层不会施用至被遮盖的区域。
[0068]
在浸涂或以其他方式施用底涂层之后，将导管暴露于紫外辐射，所述紫外辐射的波长范围为约10nm至约400nm、约100nm至约400nm、约200nm至约400nm、约200nm至约300nm或约300nm至约400nm。在该范围内的波长组合也可以提供合适的底涂层。在一个实施方案中，紫外辐射可以通过介于约200nm至约300nm之间的第一波长和介于约300nm至约400nm之间的第二波长来施加。在一个实施方案中，波长可包括254nm和365nm。
[0069]
固化时间或导管暴露于紫外辐射的时间量为约0.5分钟至约10分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约8分钟、约0.5分钟至约6分钟、约1分钟至约6分钟、约1分钟至约3分钟、或约0.5分钟至约30分钟。在一个实施方案中，固化时间是约2分钟。
[0070]
固化时间或导管暴露于紫外辐射的时间量为约0.5秒至约10分钟、约1秒至约10分钟、约1秒至约8分钟、约0.5秒至约6分钟、约1秒至约6分钟、约1秒至约3分钟或约0.5秒至约30分钟。
[0071]
固化时间或导管暴露于紫外辐射的时间量为约0.5秒至约10秒、约1秒至约10秒、约1秒至约8秒、约0.5秒至约6秒、约1秒至约6秒、约1秒至约3秒或约0.5秒至约30秒。在一个实施方案中，固化时间是约30秒。
[0072]
在一些实施方案中，在固化时间结束后，底涂层施用过程完成。
[0073]
可以将面涂层施用至完成的底涂层上。面涂层溶液可包含溶剂、面涂层聚合物、任选的引发剂和任选的表面活性剂。通常，可以利用任何溶剂或溶剂混合物，条件是组分可溶于溶剂或溶剂混合物中。合适的溶剂可包括水、醇、乙二醇醚、芳族化合物、极性非质子溶剂以及它们的组合。在一些实施方案中，溶剂可包括甲醇、乙醇、异丙醇、2
‑
乙氧基乙醇、丙二醇单甲醚乙酸酯、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的组合。
[0074]
面涂层聚合物可以溶于选定溶剂中，浓度为约5％w/w至约75％w/w、约5％w/w至约80％w/w、约5％w/w至约90％w/w、约10％w/w至约80％w/w、约10％w/w至约75％w/w、约5％w/w至约50％w/w、约5％w/w至约40％w/w、约5％w/w至约40％w/w、约20％w/w至约40％w/w、约20％w/w至约30％w/w，具体取决于面涂层溶液的所需粘度。在一个实施方案中，面涂层聚合物浓度是约25％w/w。
[0075]
任选的引发剂可包括norrish i型引发剂、norrish ii型引发剂、以及它们的组合。norrish i型或自由基光引发剂可包括苯偶姻衍生物、羟甲基安息香(methylolbenzoin)和4
‑
苯甲酰基
‑
1,3
‑
二氧戊环衍生物、苄基缩酮(benzilketal)、α,α
‑
二烷氧基苯乙酮、α
‑
羟基烷基苯酮、α
‑
氨基烷基苯酮、酰基氧化膦、双酰基氧化膦、酰基硫化膦、卤化苯乙酮衍生物，等等。norrish i型光引发剂可包括irgacure 2959(2
‑
羟基
‑
4'
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑2‑
甲基苯丙酮)、irgacure 651(苯偶酰二甲基缩酮或2,2
‑
二甲氧基
‑
1,2
‑
二苯基乙酮，ciba
‑
geigy)、irgacure 184(1
‑
羟基
‑
环己基
‑
苯基酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、darocur 1173(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、irgacure 907(2
‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(甲硫基)苯基]
‑2‑
吗啉代丙
‑1‑
酮，ciba
‑
geigy)、irgacure 369(2
‑
苄基
‑2‑
二甲氨基
‑1‑
(4
‑
吗啉代苯基)
‑
丁
‑1‑
酮为活性组分，ciba
‑
geigy)、esacure kip 150(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}，fratelli lamberti)、esacure kip 100f(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}和2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
丙
‑1‑
酮的共混物，fratelli lamberti)、esacure kto 46(聚{2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙烯基)苯基]丙
‑1‑
酮}、2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基二苯基
‑
氧化膦和甲基二苯甲酮衍生物的共混物，fratelli lamberti)、酰基氧化膦(例如lucirin tpo(2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦，basf))、irgacure 819(双(2,4,6
‑
三甲基苯甲酰基)
‑
苯基
‑
氧化膦，ciba
‑
geigy)、irgacure 1700(双(2,6
‑
二甲氧基苯甲酰基)2,4,4
‑
三甲基
‑
戊基氧化膦和2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
丙
‑1‑
酮的25:75％共混物，ciba
‑
geigy)等等。也可以使用i型光引发剂的混合物。
[0076]
可使用的norrish ii型光引发剂包括芳族酮(例如二苯甲酮)、氧杂蒽酮(xanthone)、二苯甲酮的衍生物(例如氯代二苯甲酮)、二苯甲酮和二苯甲酮衍生物的共混物(例如photocure 81，4
‑
甲基
‑
二苯甲酮和二苯甲酮的50/50共混物)、米氏酮、乙基米氏酮、噻吨酮和其他氧杂蒽酮衍生物(如quantacure itx(异丙基噻吨酮))、苯偶酰、蒽醌(例如2
‑
乙基蒽醌)、香豆素或它们的化学衍生物或组合。
[0077]
在一些实施方案中，面涂层制剂可包括norrish i型引发剂和norrish ii型引发剂的组合。
[0078]
溶剂中的引发剂浓度可以是约0.1％w/w至约6％w/w。在一些实施方案中，溶剂中的引发剂浓度可以是约0.5％w/w。
[0079]
面涂层溶液也可含有表面活性剂。通常，可以使用任何表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂可包括十二烷基硫酸钠、tween 20、span 80、triton x
‑
100、pluronic f68、pluronic l
‑
81、它们的组合及它们的衍生物。任选的表面活性剂可以溶于选定的溶剂中，浓度为约0.1％w/w至约5％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度是约0.6％w/w。
[0080]
在一些实施方案中，为了将面涂层施用至经底涂层涂布的导管上，将需要涂布的导管在长度上插入到面涂层溶液中。浸渍时间或导管在面涂层溶液中需要的时间量为约0.2分钟至约20分钟、约0.5分钟至约20分钟、约2分钟至约15分钟、约3分钟至约15分钟或约8分钟至约12分钟。在一些实施方案中，浸渍时间可以是约10分钟。
[0081]
在一些实施方案中，浸渍时间或导管在面涂层溶液中的时间量为约0.2秒至约20分钟、约0.5秒至约20分钟、约2秒至约15分钟、约3秒至约15分钟或约8秒至约12分钟。
[0082]
在一些实施方案中，浸渍时间或导管在面涂层溶液中耗费的时间量为约0.2秒至约20秒、约0.5秒至约20秒、约2秒至约15秒、约3秒至约15秒或约8秒至约12秒。在一些实施方案中，浸渍时间可以是约5秒。
[0083]
在其他实施方案中，面涂层可以通过喷涂、刷涂、旋涂等或其组合来施用，包括或不包括浸涂。
[0084]
在一些实施方案中，只用面涂层涂布部分导管。其中可以遮盖部分导管，使得面涂层不会被施用至被遮盖区域下面的表面。
[0085]
在浸涂或以其他方式施用面涂层之后，将导管暴露于紫外辐射，所述紫外辐射的波长范围为约10nm至约400nm、约100nm至约400nm、约200nm至约400nm、约200nm至约300nm或约300nm至约400nm。在该范围内的波长组合也可以提供合适的底涂层。在一个实施方案中，紫外辐射可以通过介于约200nm至约300nm之间的第一波长和介于约300nm至约400nm之间的第二波长来施加。在一个实施方案中，波长可包括254nm和365nm。
[0086]
面涂层固化时间或导管暴露于紫外辐射的时间量为约0.5分钟至约4分钟、约1分钟至约4分钟、约1分钟至约3分钟、约0.5分钟至约3分钟、约1分钟至约5分钟、约0.5分钟至约3分钟或约0.5分钟至约50分钟。在一个实施方案中，固化时间是约2分钟。
[0087]
在一些实施方案中，面涂层固化时间或导管暴露于紫外辐射时间量为约0.5分钟至约10分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约8分钟、约0.5分钟至约8分钟、约1分钟至约8分钟、约0.5分钟至约8分钟、或约0.5分钟至约50分钟的范围中。在一个实施方案中，固化时间是约5分钟。
[0088]
当与未涂布的器材相比时，本文所述的涂层可减小最大动态摩擦力[gf]。在一些
实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约50％或更多。在其他实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约75％或更多。在其他实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约95％或更多。在其他实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约75％至约99％，例如，约80％
‑
约99％、约85％
‑
约99％、约90％
‑
约99％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。
[0089]
当与未涂布的器材相比时，本文所述的涂层可以减小在60mm位移下100次循环的平均动态摩擦力[gf]。在一些实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约50％。在其他实施例中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约75％。在其他实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约95％或更多。在其他实施方案中，涂层可以将最大动态摩擦力减小约75％至约99％，例如，约80％
‑
约99％、约85％
‑
约99％、约90％
‑
约99％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。
[0090]
与未涂布的器材相比，本文所述的涂层可提高润滑性。在一些实施方案中，涂层可将润滑性提高约50％。在其他实施方案中，涂层可将润滑性提高约75％。在其他实施方案中，涂层可将润滑性提高约95％或更多。在其他实施方案中，涂层可将润滑性提高约75％至约99％，例如，约80％
‑
约99％、约85％
‑
约99％、约90％
‑
约99％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。
[0091]
实施例1
[0092]
底涂层聚合物的制备
[0093]
向1l圆底烧瓶中加入80.0g丙烯酸四氢呋喃酯、18.5g丙烯酸4
‑
羟基丁酯和250ml甲苯。通过吹扫氩气30分钟对溶液进行脱气。然后，加入1.0克aibn引发剂，并将混合物用氩气再吹扫10分钟。将烧瓶浸入80℃油浴，且回流冷凝器附接有氩气入口。将混合物在氩气下加热16小时。将反应冷却并用1.2l冷mtbe沉淀，收集沉淀产物—粘性聚合物，并在真空下干燥。典型收率是85
‑
95％。
[0094]
将干燥的聚合物溶于干燥的dmf(200ml，约0.5g/ml)中，并用0.84ml三乙胺和3.0ml丙烯酸异氰酸乙酯处理。将混合物在环境条件下搅拌16小时。将聚合物用0.8l水沉淀出来。将聚合物重溶于0.2l丙酮中并在0.8l水中沉淀，用2
×
300ml水洗涤并在高真空下干燥。
[0095]
实施例2
[0096]
液体底涂层溶液的制备
[0097]
在合适的容器中，将300g实施例1的聚合物溶于2,000ml丙二醇单甲醚乙酸酯中。然后加入15g pluronic l
‑
81、6g 1
‑
羟基环己基苯基酮和6g二苯甲酮。振荡30分钟以实现完全溶解，得到澄清、均匀的溶液。
[0098]
实施例3
[0099]
面涂层大分子单体的制备
[0100]
通过与甲苯共沸蒸馏干燥五十(50)克聚乙二醇(peg)(mw是4000)。用30ml二氯甲烷处理peg在250ml甲苯中的溶液，之后加入7.0ml三乙胺和4.04ml丙烯酰氯。将反应混合物搅拌5小时，然后滤出沉淀的盐，并通过从1l冷mtbe中沉淀分离出面涂层大分子单体。通过过滤分离固体，将该固体用另外的200ml mtbe洗涤，并在高真空下干燥过夜。
[0101]
实施例4
[0102]
面涂层大分子单体的制备
[0103]
通过与甲苯共沸蒸馏干燥五十(50)克8臂peg(mw是20,000)。用30ml二氯甲烷处理peg在250ml甲苯中的溶液，之后加入0.46ml三乙胺和0.25ml丙烯酰氯。将反应混合物搅拌16小时，然后滤出沉淀的盐，并通过从1.2l冷mtbe中沉淀分离出面涂层大分子单体。通过过滤分离固体，将该固体用另外的200ml mtbe洗涤，并在高真空下干燥过夜。
[0104]
实施例5
[0105]
面涂层溶液的制备
[0106]
在容器中，将9.0g实施例3中制备的聚乙二醇二丙烯酸酯(mw为4,000)在振荡下溶于45.0ml甲醇中。然后，加入0.23g pluronic l
‑
81表面活性剂、90mg二苯甲酮和90mg 1
‑
羟基环己基苯基酮。在55℃加热2分钟以完全溶解，得到澄清、均匀的溶液。
[0107]
实施例6
[0108]
面涂层溶液的制备
[0109]
在容器中，将400g实施例4中制备的聚乙二醇丙烯酸酯(mw为20k)在振荡下溶于2,000ml甲醇中。然后，加入10g tween 80表面活性剂、4g二苯甲酮和4g 1
‑
羟基环己基苯基酮。振荡30分钟以实现完全溶解，从而产生澄清、均匀的溶液。
[0110]
实施例7
[0111]
涂布微导管
[0112]
向harland pcx 175涂布机装入分别如本技术第11页第3段和第6段中制备的底涂层溶液和面涂层溶液(basecoat and top coat solutions prepared in[0066]and[0069]respectively)。为了涂布，准备外表面由grilamid l25组成的一定长度的导管和pebax 35d
‑
72d硬度，首先用丙酮擦拭外表面。然后用氩等离子体(365sccm，300瓦，500毫托)之后用氧等离子体(120sccm，150瓦，400毫托)对导管进行等离子体处理。然后将导管固定在涂布机中，并使用自动化的、预编程的配方进行涂布。按照顺序逐步过程将导管浸渍在底涂层溶液中，以5cm/秒提取导管，将底涂层紫外线固化30秒(365nmλ，mj/cm2 83.7的uv剂量)，将导管浸渍在面涂层溶液中，以0.6cm/s秒提取导管，并最终将面涂层固化300秒(365nmλ，837.0mj的uv剂量)。
[0113]
实施例8
[0114]
润滑性
[0115]
使用配备有5n静态载荷传感器的instron 5943材料测试仪测试在实施例7中制备的微导管样品以评估润滑性。机械夹具连接至载荷传感器，用以夹住微导管样品的顶部，在长度上拉动微导管样品通过液压夹具(夹紧力为1磅(lb.))，所述液压夹具浸没在含有蒸馏水的加热(37℃)水浴中。该测试方法以254mm/分钟的拉动速率拉动100mm，对每个样品重复循环20次，其中，一个循环以液压夹在样品上闭合处为0mm位移处开始测量。然后，通过液压夹具拉动样品达100mm位移，最后打开该液压夹具，并使样品返回至0mm位移。测量60mm位移标记处的最大动态摩擦力和平均动态摩擦力，并列于下表1中。表中包括未涂布样品运行20个循环的润滑性测量结果作为比较。
[0116]
表1.
[0117][0118]
与未涂布的样品相比，实施例8的涂层显示出润滑性增加。
[0119]
尽管在本说明书和附图中已经描述了优选实施方案，但是应当理解的是，相关领域的技术人员可以想到许多变化和修改。因此，本发明的范围不限于本文所述的特定实施方案和实例，而是应该被认为包括替代实施方案和等同方案。
[0120]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据本发明寻求获得的所需性质而变化。无论如何并非试图限制权利要求书范围的等同物的原则的应用，每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列出的数值是尽可能精确报告的。然而，任何数值固有地含有必然由其各自相应的测试测量中存在的标准偏差引起的某些误差。
[0121]
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该/所述”以及类似的指示词应被解释为涵盖单数和复数两者。本文中对值范围的描述仅旨在用作为引用落入该范围的每个单独值的速记方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。
[0122]
本文公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包括或删除时，本说明书被视为包含经修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。
[0123]
本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方案的变型将变得显而易见。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任何组合。
[0124]
此外，在整个说明书中，已经对专利和印刷出版物进行了大量引用。上面引用的参考文献和印刷出版物中的每一者的全部内容均以引用方式单独地并入本文。
[0125]
最后，应理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导使用本发明的替代配置。因此，本发明不被限制为如确定地所示和所描述的。