用于生产乳液的装置和方法与流程

1.本发明涉及用于以最小的尺寸偏差和增加的产量生产具有小滴/颗粒的乳液的装置和方法。


背景技术：

2.膜乳化是产生一种液相(诸如油)在第二种不混溶液相(诸如水)中的乳液、泡沫或分散体的工艺。该工艺通常采用膜表面处的剪切来使分散相液滴从膜表面脱离，之后它们分散在不混溶的连续相中。在许多情况下，液滴随后固化(例如，经由聚合)以产生固体颗粒。此类产品的示例包括：校准材料、食品和风味剂包封物、皮下控释长效制剂、离子交换树脂等。
3.小滴的尺寸取决于以下力的不平衡：脱离力，诸如膜表面处的剪切应力、浮力、惯性力等；以及内聚力，诸如界面张力和粘性力。具有基本上均匀尺寸的颗粒的乳液显示出更大的功效，从而提供从宽颗粒尺寸分布中无法获得的益处。在仅需要某些颗粒尺寸的情况下，具有最小尺寸偏差的颗粒尺寸分布是各种应用所需的，诸如离子交换树脂的制备、预备热处理、相交换材料、表面软化化学、芳香剂递送、保湿剂、止汗剂活性物质或涉及模塑或挤出的制造工艺。
4.然而，包括分散相和连续相的已知工艺通常提供在相对宽的尺寸范围内的不均匀的小滴/颗粒。因此，后续的筛选步骤对于提供在若干更有限尺寸范围内的颗粒是必要的，这需要显著的筛选和储存成本，以及剔除所产生的商业上不可用的颗粒。
5.均匀的小滴可由包括例如校准管或振动喷嘴的各种已知装置产生，该校准管或振动喷嘴必须适于每种情况下所需的小滴尺寸，并且不是特别适用于工业制造工艺。
6.对于尺寸偏差很小的分散相小滴或颗粒的工业规模制造，需要比当前所公开的装置工艺可提供的通量大的通量。可实现增加的通量的一种方式是通过增加膜的尺寸，从而增加孔的数量。然而，增加膜的尺寸(表面积)导致整个膜的流体压力梯度更大，从而导致颗粒尺寸变化增大。膜上的流体压力将在膜的流体进入点处最大，并且随着流体更远离进入点行进而减小。
7.膜表面越大，由于施加到分散相以推动分散相通过整个膜的压力而导致的膜表面变形和/或畸变的可能性越大；此类变形可导致“膜凸出”。
8.由于在膜凸出上方流动的连续相的剪切应力与在平坦、未凸出的膜上方流动的连续相的剪切应力的差异，此类膜凸出可导致所形成的小滴的尺寸改变。所得的剪切应力变化导致小滴尺寸的变化。随着膜凸出增大，小滴脱离力变得不均匀，从而导致颗粒尺寸变化增加或最终在极端条件下无法乳化。
9.通过使用诸如us 9415530中所公开的圆柱形膜来尝试增加通量。但是，如us 9415530中所述的圆柱形膜具有低表面积/体积比。圆柱体外表面是膜所处的位置，而圆柱体的体积用于将分散相液体分布到膜。因此，低表面积/体积比可意味着在分散相液体中产生的压降将较高，从而导致沿膜表面的分散相压力变化，从而对通量产生负面影响。因此，
由于难以用相同的压力将流体均匀地分布到膜的整个面积，圆柱形膜无法递送具有低颗粒尺寸变化的高通量。利用这种几何构型，将在到达膜的后部之前在距流体入口点的不同距离处出现分散相液体中的压力梯度。该压力梯度差值可高于10％，从而导致小滴/颗粒尺寸变化。
10.鉴于上述情况，需要以工业规模生产均匀尺寸的颗粒。


技术实现要素：

11.提供一种乳液形成装置，所述乳液形成装置包括：外隔室；分散相小滴形成设备；膜，所述膜具有一个或多个孔、外表面积和内表面积、平均厚度，所述膜设置在所述外隔室与所述分散相小滴形成设备之间；其中所述膜的凸出指数为平均膜厚度的约0.1倍至约10倍。
12.提供一种生产乳液的方法，所述方法包括提供乳液形成装置，所述乳液形成装置具有外隔室；分散相小滴形成设备；膜，所述膜具有一个或多个孔、外表面积和内表面积、平均厚度，所述膜设置在所述外隔室与所述分散相小滴形成设备之间；其中所述膜的凸出指数为所述平均膜厚度的约0.1倍至约10倍；其中分散相与所述膜的所述内表面积接触并且连续相与所述膜的所述外表面积接触；将所述分散相通过所述膜孔推入所述连续相中，从而形成在所述连续相中包含多个分散相小滴的乳液。
附图说明
13.图1示出了根据本发明的一些实施方案的装置的透视图。
14.图2示出了根据本发明的一些实施方案的装置沿如图1所示的剖面线2
‑
2的剖视图。
15.图3示出了根据本发明的一些实施方案的歧管的透视图。
16.图4示出了根据本发明的一些实施方案的歧管沿如图3所示的剖面线4
‑
4的剖视图。
17.图5示出了根据本发明的一些实施方案的膜片和膜框架的透视图。
18.图6示出了根据本发明的一些实施方案的膜的显微图像。
19.图7示出了根据本发明的一些实施方案的膜的特写显微图像。
20.图8示出了根据本发明的一个实施方案的膜孔的剖视图。
21.图9为根据本发明的一些实施方案的膜孔的图示。
具体实施方式
22.本发明涉及一种或多种装置以及使用此类装置来生产具有小滴的乳液的方法，该小滴具有低变异系数和高通量。在某些方面，如本文所述的装置和方法通过与现有技术的膜比较提供更大的膜表面积来克服现有技术的缺陷，从而允许增加乳液生产；同时控制膜的变形(凸出)和跨膜压力差，从而促进具有均匀尺寸(低变异系数)的乳液小滴的生产。
23.如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如x或y，是指x或y或两者。
24.如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或
多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。
25.除非另外指明，下文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计(重量％)。除非另外指明，否则本文提及的所有成分的百分比、比率和水平均基于该成分的实际量，并且不包括在可商购获得的产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其他物质。
26.除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)下进行。
27.令人惊讶的是，通过本发明的实践，可以高通量生产异常均匀的小滴。当小滴包含单体时，均匀小滴的聚合形成意外均匀的颗粒。例如，在实施方案中，本发明提供体积平均小滴直径(即，基于小滴群体单位体积的平均直径)介于约1μm至约250μm之间的球状小滴。在一些实施方案中，小滴在其整个体积中具有基本上同质的组分。在实施方案中，小滴可具有大于1μm的直径。在实施方案中，小滴可具有大于1μm的平均直径(在体积加权分布中)。在前述实施方案中的任一实施方案中，参考直径可大于或等于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm或25μm。在前述实施方案中的任一实施方案中，参考直径可为约1μm至100μm、或1μm至80μm、或1μm至65μm、或1μm至50μm、或5μm至80μm、或10μm至80μm、或10μm至65μm、或15μm至65μm、或20μm至50μm。例如，参考直径可为约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在实施方案中，小滴可具有大于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm或10μm的直径。在实施方案中，小滴可包括1μm至80μm、3μm至80μm、或5μm至50μm、或10μm至50μm的直径。体积平均小滴直径可通过任何常规方法测量，例如，使用光学成像(动态或静态)、激光/光衍射、消光或电区感测或它们的组合物。
28.在另一个实施方案中，小滴是异常均匀的，具有小于50％、或小于45％、或小于40％、或小于35％、或小于30％、或小于25％、或小于20％的基于体积百分比的小滴变异系数(“cov”)。例如，基于体积百分比的小滴直径cov为约20％至约50％、或约25％至约40％、或约20％至约45％、或约30％至约40％。基于体积百分比的直径cov(covv)由以下公式计算：
[0029][0030]
其中：
[0031][0032][0033]
其中：
[0034]
σ
v
–
体积分布的标准分布偏差
[0035]
μ
v
–
体积分布的分布平均值
[0036]
d
i
–
级分i中的直径
[0037]
x
i,v
–
体积分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0038]
在实施方案中，小滴可具有约1％至约150％、或约1％至约100％、或约10％至约
100％、或约10％至约80％、或约10％至约50％的基于数量百分比的直径变异系数。例如，小滴可具有约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或150％的基于数量百分比的直径变异系数。数量群体直径变异系数(covn)可通过以下公式计算：
[0039][0040]
其中：
[0041][0042][0043]
其中：
[0044]
σ
n
–
数量分布的标准分布偏差
[0045]
μ
n
–
数量分布的分布平均值
[0046]
d
i
–
级分i中的直径
[0047]
x
i,n
–
数量分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0048][0049]
数量分布和体积分布之间的关系由以下公式表示：
[0050][0051]
在实施方案中，本发明可提供具有窄小滴尺寸分布的小滴，该小滴的基于体积直径的变异系数为约20％至约50％，分散相通量为至少约5kg/h。
[0052]
图1和图2示出了本发明的实施方案，包括可用于制备小滴的乳液形成装置10，该小滴具有低小滴变异系数和高通量。如图2所示，装置10包括分散相输入装置，该分散相输入装置在所示实施方案中呈分散相进料导管14的形式，该分散相进料导管与分散相的源流体连通。装置10还包括连续相输入装置，用于包含与分散相不混溶的液体的连续相，该连续相输入装置在所示实施方案中呈连续液体供应导管18的形式，该连续液体供应导管与连续相的源流体连通。
[0053]
装置10包括形成外隔室82的外壳80，在该外隔室内设置有分散相小滴形成设备，诸如具有膜片保持器102的歧管100，其中膜片保持器102用于保持与分散相和连续相流体接触的一个或多个膜片120。该装置实现了至少三个主要设计考虑因素：1)必须将质量保持在最小值，以将驱动机构的惯性负载保持在最小值；2)形成歧管的材料必须与分散相和连续相相容；以及3)确保在装置的外隔室中的流体层流以避免剪切乳液。
[0054]
歧管可由与分散相相容的任何合适的材料制成，诸如其密度为1.4g/cm3；聚氧化甲烯，也称为缩醛、聚缩醛和聚甲醛(其为用于需要高刚度、低摩擦和优异尺寸
稳定性的精密部件中的热塑性工程塑料)。也可考虑不锈钢。
[0055]
为了在外隔室82内避免湍流并确保层流，在实施方案中，在基本上垂直于分散相穿过膜的流动的移动平面中并且可至少部分地浸没在连续相中的表面(诸如歧管107的底部边缘)已被设计成减少湍流的潜在产生；例如，如图3所示，歧管107的底部边缘已倾斜，使得表面与歧管100的平面成至多45
°
。在本发明的范围内设想了其他形式的湍流减少和层流促进，诸如表面涂层、表面改性、光滑或圆形表面。此外，膜片120安装在歧管100的膜片保持器102上，该膜片保持器凹入歧管外表面110中，使得膜片外表面122与歧管外表面110基本上齐平。通过使膜片外表面122与歧管外表面110基本上齐平，确保在乳液形成期间在外隔室82内保持层流，从而有助于确保一致的小滴形成。
[0056]
图4示出了切穿歧管100的中心的剖面。歧管100分成三个单独的区106a、106b和106c，其中可泵送三个单独的分散相，从而制备具有多个分散相或单个分散相的乳液。每个区包括进气口130、一个或多个导管132和一个或多个进料口114，该进气口与一个或多个分散相进料导管14流体连通以将分散相引入歧管100中；虽然图4示出了每个区的单个进气口130，但可存在多于一个进气口，并且每个进气口可在不同点连接到歧管。分散相可从进气口130经由一个或多个导管132流动通过或经过歧管100，该一个或多个导管与进气口130和分散相进料导管14流体连接。每个区106a至106c与另一个区分离，使得提供给一个区的分散相与提供给另一个区的分散相几乎不混合或不混合。将一个区与另一个区分离的一种方式是通过使用横向钻塞112；然而，其他分离方式也涵盖在本发明的范围内，诸如以导管不连接的方式形成导管。可使用横向钻塞112或任何其他常规装置来防止分散相在歧管116的边缘处离开并且防止区106a、106b和106c之间的混合。分散相的唯一路径是通过进料口114流动到膜框架160中的对应进料孔124，如图5所示。
[0057]
参考图5，膜片120包括膜140和膜框架160，该膜框架形成膜片120的边界123和区段121。膜框架160的尺寸被设计为嵌套膜140，使得膜140与膜框架肋166和膜框架边缘168基本上接触。膜框架160还包括一个或多个进料孔124，并且还可包括附接装置163，该附接装置允许膜片120可移除地或永久性地连接到歧管100表面，诸如片保持器102。膜框架可通过任何常规方式(诸如螺纹螺钉、铆钉或粘合剂)紧固到歧管的片保持器102。虽然图2和图3以网格状图案示出了膜片120，但膜片可以任何排布结构沿歧管布置，从而允许以期望的通量生产期望的小滴。
[0058]
重新参考图5，膜框架160可由任何合适的材料制成，诸如不锈钢或并且尺寸被设计为接触膜周边144周围(around/about)的膜140以提供密封，使得提供给膜片120的分散相除了通过膜孔之外将不从膜片120挤出。膜框架160还包括用于嵌套膜140的膜框架边缘168和一个或多个凸起面积或肋166，该凸起面积或肋在该实施方案中以水平和竖直取向示出，从而形成网格状图案，该网格状图案在与膜内表面146接触时形成膜片区段121。虽然在图5中示出了一系列水平和竖直肋166，但本发明并不限于网格状图案，因为肋的任何可用取向均在本发明的范围内。此外，肋的宽度、形状和高度可以连同它们与膜形成的区段一起变化。区段的大小和尺寸可以变化，但是在实施方案中，沿着形成区段的侧面的肋的内表面测量的区段的表面积可为约400mm2至约4mm2、350mm2至约10mm2、300mm2至约20mm2、250mm2至约40mm2、或200mm2至约60mm2。肋高度可为约1mm至5mm或约2mm至4mm。区段体积可在约100mm3至约500mm3、150mm3至约400mm3、200mm3至约300mm3的范围内。此外，在实施
方案中，区段体积与膜表面积的比率可为约0.5至约2.0、约0.75至约1.5或约0.9至约1.25。
[0059]
膜可使用本领域已知的任何方式(例如激光焊接或粘合剂)附接到膜框架。膜可具有任何合适的表面积，例如约400cm2至约10cm2、约350cm2至约20cm2、约300cm2至约40cm2、约250cm2至约60cm2、约200cm2至约80cm2、约150cm2至约100cm2。膜周边144沿着膜框架边缘168的附接提供气密密封；除了周边144之外，膜也通过如上所述的任何合适的方式沿肋附接。当在操作期间经受跨膜压力时，膜沿周边和肋附接到框架保持膜的平坦度。膜凸出破坏剪切应力，并使整个膜上的剪切应力不均匀。不均匀的剪切应力导致不均匀的小滴尺寸。膜凸出被定义为膜在跨膜压力下从静态和无预应力状态的最大法向变形。膜凸出可使用下述方法测量：
[0060]
1.使用螺杆紧固件将膜框架(160)附接到歧管(100)，该螺杆紧固件诸如在四个拐角中为m4
×
8mm长并且紧固至3.4nm的扭矩。90mm
×
90mm的歧管中心之间78mm的间距将提供9.1kn的负载，该负载足以压缩o形环密封件以在歧管和膜框架之间提供密封，以便减少压缩空气在歧管和膜框架之间的任何潜在泄漏。o形环密封件以70a肖氏硬度制成以符合astm d2000、sae j200规范。
[0061]
歧管由6061级铝制成，其中1/8npt的2个水平横向钻孔允许与直径为6mm的4个竖直孔重合的压缩空气进入。压缩空气由中央内部供应源或小型便携式泵供应，该小型便携式泵能够向附接到膜框架的膜的侧面提供最少1巴的压力。
[0062]
2.识别每个无支撑膜面积的质心。例如，如果膜的无支撑面积为1.5cm
×
1.5cm，则质心将为距一侧.75cm然后距垂直于第一边缘的边缘.75cm的交点。
[0063]
3.将刻度盘指示器柱塞放置在待测量的膜面积的质心正上方，其中柱塞在质心处接触膜表面，但不向膜施加任何压力。其中刻度盘指示器被安装到脊框架，该脊框架不会因任务选择的刻度盘指示器内部弹簧的力而偏转，该刻度盘指示器诸如具有花岗岩基座的starrett 653gj dial comparator(the l.s.starrett company,athol,ma)。
[0064]
4.将刻度盘指示器设置为读数零。
[0065]
5.向膜施加1巴的压力。
[0066]
6.在延迟十秒后从刻度盘指示器读取读数，以确保膨胀完成。在仍然施加压力的同时从指示器读取读数，这是由1巴压差产生的偏转。对膜的每个区段重复该测试。然后必须相对于膜的平均厚度评估每个区段偏转，因此对于0.1mm膜，如果任何指数需要低于最大值，则凸出指数(指示器读数)介于0.1mm至1mm之间。
[0067]
7.测定凸出指数
‑
将测得的偏转除以平均膜厚度。
[0068]
可通过使用测微器mitutoyo 293
‑
831
‑
30(mitutoyo usa co.,aurora,il)或等同物，通过在膜的不同点记录至少5次单独测量来测量膜的厚度。在操作期间，膜的凸出指数可在例如平均膜厚度的约0.1倍至约10倍或平均膜厚度的约0.2倍至约5倍、约0.3倍至约4.0倍或约0.4倍至约3.5倍的范围内。
[0069]
如图1和图2所示，歧管100连接到诸如可变频率/振幅振动器或振荡器200的装置，以用于移位或振动垂直于分散相通过膜孔的流动方向的膜。如前所述，借助于压力，例如无脉冲泵(即，注射器或齿轮泵)，或在来自加压分散相槽的压力下通过进料孔124将分散相引导到膜140中以形成多个小滴。在一些实施方案中，分散相包括随后可固化的聚合物前体。
[0070]
在实施方案中，在分散相进入连续相的点跨膜提供由振荡运动提供的剪切力。在
实施方案中，膜可在一个或多个方向上机械移动。例如，膜可沿着膜平面内的任何线谐波移动。不受理论的约束，剪切力被认为中断分散相通过膜的流动，从而产生小滴。在实施方案中，剪切力可通过振动、脉冲或振荡运动使膜快速移位来提供。在实施方案中，膜可在垂直于分散相离开膜的方向的方向上移动。
[0071]
在实施方案中，本发明的振荡频率可在约5hz至约100hz、或约10hz至约100hz、或约10hz至约60hz的范围内。例如，频率可为约5hz、10hz、15hz、20hz、25hz、30hz、35hz、40hz、45hz、50hz、60hz、70hz、80hz或90hz。在实施方案中，合适的移动幅度值在约0.1mm至约30mm、或约1mm至约20mm、或约1mm至约10mm的范围内。例如，膜的移动幅度可为约0.1mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm或30mm。
[0072]
在实施方案中，振荡运动可借助于凸轮从动件来产生，该凸轮从动件被安装成偏移主驱动轴(止转轭)的轴线。该偏移提供振荡幅度，即1mm偏移＝2mm位移。本发明允许0mm至约40mm、约2mm至约40mm或约2mm至约20mm的位移范围。当轴旋转时，该轭被限制为仅在与驱动轴的轴线成直角的平面上移动，将随着主驱动装置的旋转及时地以振荡运动的方式沿该平面移动。轭和凸轮从动件均被设计成承受由振荡所产生的力。由该止转轭提供的运动形成简单的谐波曲线，但修改伺服驱动装置以向伺服机构提供凸轮系统可产生任何数量的运动轮廓，包括梯形轮廓或多项式轮廓。
[0073]
在实施方案中，可使用马达，诸如allen bradley mpl
‑
b540伺服马达(rockwell automation,milwaukee,wi)，其最大速度为4000rpm(振荡频率为67hz)并且其最大扭矩为14.9nm。
[0074]
图5中的膜140可由能够具有适于将液体分散相注入连续相中的多个孔的任何材料构成。膜可由金属、陶瓷材料、硅或氧化硅、聚合物材料、织造网材料或它们的任何组合物制成。可使用包含金属的膜。在实施方案中，膜是基本上金属的或完全金属的。根据另一个实施方案，膜为耐化学金属，诸如镍或钢。在又一个实施方案中，用化学试剂(例如氢氧化钠和/或无机酸)预处理金属膜以移除表面氧化物层。在再一个实施方案中，膜可由非金属材料制成，诸如膜材料
‑
例如
[0075]
在再一个实施方案中，膜可由织造网材料制成，诸如尼龙织造网
–
例如sefar(sefar ag,heiden,switzerland)。膜孔可来源于网状材料中的开口。网状材料中的开口的尺寸和密度由丝网目数确定。丝网目数是每平方英寸材料的开口数。开口面积(孔)的形状通常为正方形或矩形，并且尺寸可根据纤维直径而变化。近似的网目和对应的孔尺寸示出于下表1中。
[0076]
表1
[0077]
网目孔径(孔)
–
直径(μm)400235001960016800121000912006
[0078]
参见图6
‑
图8，在实施方案中，膜140具有多个孔142。孔可在膜外表面148(旨在面向连续相的表面)或内表面146(旨在面向分散相的表面)上具有任何合适的尺寸、密度和布置。根据本发明，孔密度(孔数量/mm2)可由多种因素确定，诸如期望的颗粒尺寸、期望的小滴尺寸、单体的化学性质、膜材料、孔的剖面形状和长度、期望的通量、防止小滴聚结等。在实施方案中，旨在面向外隔室82的膜外表面148上的孔可具有约0.1μm至约50μm、或约0.1μm至约35μm、或约0.5μm至约30μm、或约0.5μm至约20μm、或约1μm至约20μm、约4μm至约20μm、或约1μm至约10μm的平均直径。例如，膜中的多个孔可具有约0.1μm、0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm的平均直径。多个孔可随机分散在膜的整个表面上，或者可以覆盖膜表面的指定图案布置。例如，膜可包括呈圆形、矩形、正方形、三角形、五边形、六边形或八边形阵列的多个孔。
[0079]
膜在其整个表面上的孔密度可为约10个孔/mm2至约1000个孔/mm2、约15个孔/mm2至约900个孔/mm2、约20个孔/mm2至约800个孔/mm2。膜孔的形状可变化。例如，孔的形状可为圆柱形或圆锥形。一般来讲，孔径是膜厚度的函数，使得膜厚度与孔径之比在30:1、20:1或15:1的范围内，这取决于用于膜的材料的类型、孔的形状以及用于形成孔的技术。图8为示出本发明的锥形膜孔142的示意图。
[0080]
图7为本发明的膜140的显微图像。在该实施方案中，膜由钢构成并且包含多个7μm孔142。
[0081]
图9所示的示例膜图案包括5μm的孔径，其中相邻孔之间的间距为75μm，如通过相邻孔的中心之间的距离所测量的。图9的示例示出了六边形阵列。可使用任何合适的膜，包括可商购获得的膜。下表2提供了可用于本公开的实施方案中的一些示例膜特征。
[0082]
表2
[0083]
孔径(d
p
,μm)孔之间的距离(l,μm)开口面积(％)l/d
p*
5750.4157402.85.74.64750.3516.22.5400.351617.67554.39.44054.3
[0084]
*l/d
p
为孔之间的距离除以孔的直径
[0085]
在图9中，开口面积百分比可计算为：
[0086][0087]
*其中总面积计算取决于膜的形状。
[0088]
在实施方案中，假设通过膜剩余表面的孔的间距和尺寸是整齐的，可使用膜的矩形分段来计算开口面积百分比。在此类实施方案中，使用矩形内的孔的剖面，并且总面积由矩形的面积表示。使用图9作为示例，开口面积％可如下计算：
[0089]
开口面积＝(2
×
孔剖面)＝2(π/4)(d
p
)＝77μm[其中d
p
＝7μm]
[0090]
总面积＝(l＝)75μm
×
(√3*l＝)130μm＝9750μm[图9所示矩形的面积]
[0091]
开口面积％＝开口面积/总面积＝0.8％
[0092]
在实施方案中，膜中的多个孔中的相邻孔可在每个孔的中心之间间隔开约5μm至约500μm、或约10μm至约250μm、或约10μm至约200μm的平均距离。例如，膜中的多个孔在每个孔的中心之间的距离可为约5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、75μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230μm、240μm或250μm。
[0093]
在实施方案中，面向连续相的膜侧面的开口面积可为膜侧面表面积的约0.01％至约20％、或约0.1％至约10％、或约0.2％至约10％、或约0.3％至约5％。例如，膜的开口面积为膜侧面表面积的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％或8％。
[0094]
在实施方案中，分散相可以约1m3/m2h至约500m3/m2h、或约1m3/m2h至约300m3/m2h、或约2m3/m2h至约200m3/m2h、或约5m3/m2h至约150m3/m2h、5m3/m2h至约100m3/m2h的通量通过膜中的多个孔。例如，分散相可以1m3/m2h、2m3/m2h、3m3/m2h、4m3/m2h、5m3/m2h、6m3/m2h、7m3/m2h、8m3/m2h、9m3/m2h、10m3/m2h、20m3/m2h、30m3/m2h、40m3/m2h、50m3/m2h、60m3/m2h、70m3/m2h、80m3/m2h、90m3/m2h、100m3/m2h、150m3/m2h、200m3/m2h、250m3/m2h、300m3/m2h、350m3/m2h、400m3/m2h、450m3/m2h或500m3/m2h的通量速率通过膜内的多个孔。如本文所述，通量通过以下公式计算：
[0095][0096]
其中，d为膜中孔的直径。
[0097]
可结合分散相的流速来调节连续相的流速，以在连续相中获得分散相的期望浓度。
[0098]
已有利地发现，可根据分散相通过膜中的多个孔的流速以及连续相穿过膜的外表面的流速来控制连续相中分散相按重量计的浓度。有利的是，本公开的方法可允许对连续相中分散相的浓度进行精密控制。这可有利地允许将高浓度的分散相掺入到连续相中，同时进行必要的控制以防止连续相过载并避免分散相的小滴开始聚结的浓度。在实施方案中，连续相流速与分散相流速的比率可为0.1:1、0.5:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1或5:1。如上所述，稳定剂体系的选择还可允许防止或限制小滴聚结，同时允许连续相中分散相的高浓度。这有利于在获得高浓度乳液的同时保持窄颗粒尺寸分布。
[0099]
根据实施方案，连续相中分散相的浓度可为约1％至约70％、或约5％至约60％、或约20％至约60％、或约30％至约60％、或约40％至约60％。有利的是，本文的方法在连续相中可具有约30％或更高，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的分散相浓度。在实施方案中，连续相中分散相的浓度可为至多约60％，同时保持有限的聚结，使得乳液中的数量群体直径cov小于或等于100％。在实施方案中，所得乳液在连续相中可具有大于或等于40％或大于或等于50％的分散相浓度，同时保持乳液中的数量群体直径cov小于或等于100％。在实施方案中，连续相中分散相的高浓度可通过具有以下各项来获得：(1)分散相穿过膜的高通量，(2)经调谐的稳定剂体系，以及(3)膜表面上的高剪切应力。
[0100]
在膜中具有高通量的分散相可有利于在连续相中获得分散相的高浓度，因为分散相的速度越高，越多分散相到达膜的表面，乳化的油的量越多，并且因此在连续相中分散相的总浓度越高。具有经调谐的稳定剂体系可为有利的，因为稳定剂体系可稳定分散相的小滴，并且降低分散相小滴的聚结速率并增加质量传递速率。增加质量传递速率可有利于避免聚结并实现窄尺寸分布，因为稳定剂体系的新分子必须在它们形成的同时到达膜的表面。增加质量传递速率可有助于分散相小滴远离形成新小滴的膜表面运输，以便避免进一步聚结并降低分散相在膜附近的局部浓度。然而，在乳液中具有高浓度的稳定剂体系增加了乳液的粘度。具有增加的乳液粘度可减慢稳定剂分子以及分散相通过连续相的质量传递，从而导致分散相的更高聚结速率。因此，稳定剂体系需要被调谐成在乳液中具有足够的浓度以实现优点，而不会因粘度增加过多而对乳液产生负面影响。在膜表面具有高剪切应力可为有利的，因为增加的剪切应力减小分散相的小滴尺寸，这有利于分散相的所述小滴从膜表面移动。
[0101]
在实施方案中，表3示出了与连续相中分散相的浓度有关的最小值和最大值。τ可使用以下公式计算：
[0102][0103]
其中：
[0104]
τ
max
是振荡期间的峰值剪切事件(最大剪切应力)
[0105]
ρ
–
连续相的密度
[0106]
μ
–
连续相的粘度
[0107]
a
–
振荡幅度
[0108]
f
–
振荡频率
[0109]
表3
[0110][0111]
膜孔可通过任何常规方法制造。例如，膜孔可通过将膜钻孔、激光处理、电铸或水冲(water jetting)来制造。膜孔优选地通过在合适的芯轴上电镀或化学镀镍来进行电铸。在另一个实施方案中，膜孔垂直于表面。在另一个实施方案中，膜孔以一定角度定位，优选地以40
°
至50
°
的角度定位。在实施方案中，膜的总体平均厚度在约1μm至约1000μm、或约5μm至约500μm、或约10μm至约500μm、或约20μm至约200μm的范围内。例如，膜的厚度可为约10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm或200μm。
[0112]
在某些实施方案中，本文所述的颗粒可为胶囊，因为它们具有围绕芯的聚合物壳。根据本公开的实施方案的胶囊可包括有益剂。在实施方案中，可将胶囊掺入到配制产品中，以在胶囊破裂时释放有益剂。具有胶囊的各种配制产品是本领域已知的，并且根据本公开的胶囊可用于任何此类产品中。示例包括但不限于衣物洗涤剂、洗手皂、清洁产品、洗剂、织物增强剂、美容护理产品、护肤产品和其他化妆产品。
[0113]
在各种实施方案中，生产具有窄颗粒尺寸分布的胶囊。在各种实施方案中，胶囊具有15％至230％的δ破裂强度百分比(如下文更详细讨论的)和约20nm至约400nm的壳厚度。在各种实施方案中，胶囊可具有大于1μm的平均直径。在实施方案中，每个胶囊具有大于1μm的直径。在各种实施方案中，胶囊具有介于10％和100％之间的直径变异系数(按数量％计)和大于或等于约95:5的芯材料的体积百分比与壳材料的体积百分比的平均比率。在实施方案中，胶囊具有20nm至300nm的平均壳厚度。在实施方案中，胶囊具有大于约95:5的芯材料平均体积百分比与壳材料平均体积百分比之比。
[0114]
在实施方案中，胶囊群体可包括在约15％至约230％范围内的δ破裂强度百分比和20nm至400nm的壳厚度。在实施方案中，胶囊群体可包括10％至100％的数量群体直径变异系数、20nm至400nm的壳厚度以及大于或等于约90:10的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。
[0115]
前述内容表示胶囊特性组合的示例实施方案。这些和各种附加特性在下文中进一步详细描述。在本文中应当理解，此类特性的其他组合是本文所设想的，并且可以是以下段落中所述的可以用于各种组合中的此类特性中的任何一种或多种特性。
[0116]
在各种实施方案中，胶囊以单个胶囊、胶囊群体的一部分或任何合适数量的多个胶囊的一部分的形式被提供。本文对各个胶囊特征、参数和特性的引用应被理解为适用于多个胶囊或胶囊群体。应当理解，除非本文另外指明，否则此类特征和相关联的值可以是多个胶囊或胶囊群体的平均值或均值。
[0117]
在本文的实施方案中的任一实施方案中，芯可包含有益剂。在各种实施方案中，芯可为液体。
[0118]
在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有至少80比20、85比15、90比10、95比5、98比2、99比1、99.9比0.1或99.99比0.01的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。例如，胶囊或胶囊群体可具有80比20、85比15、90比10、95比5、98比2、99比1、99.9比0.1或99.99比0.01的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。在实施方案中，胶囊群体可具有约80比20至约99.9比0.1、或约90比10至约99.9比0.1、或约95比5至约99.99比0.01、或约98比2至约99.99比0.01的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。在实施方案中，整个胶囊群体可具有至少80比20、或至少90比10、或至少95比5、或至少98比2的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。高的芯壳材料比率可有利地产生每个胶囊具有高含量有益剂的高效胶囊。在实施方案中，这可允许在具有胶囊的配制产品中高负载有益剂，并且/或者允许在配制产品中使用较少量的胶囊。
[0119]
在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有约10％至约500％、或约10％至约350％、或约10％至约230％、约15％至约350％、约15％至约230％、约50％至约350％、约50％至约230％、约15％至约200％、约30％至约200％的δ破裂强度百分比。例如，胶囊群体可具有约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、210％、220％、230％、240％、250％、300％、350％、400％或500％的δ破裂强度百分比。δ破裂强度百分比可使用以下公式计算：
[0120][0121]
其中fs代表破裂强度并且fs at d
i
为胶囊在体积尺寸分布的百分位数“i”处的fs。破裂强度可通过下文进一步描述的破裂强度测试方法来测量。
[0122]
在15％至230％范围内的δ破裂强度百分比可有利于确保胶囊在期望时间适当且更均匀地释放配制产品中的有益剂。例如，在实施方案中，配制产品可为衣物洗涤剂，并且δ破裂强度百分比在15％至230％范围内的胶囊可有益地确保基本上所有胶囊在洗涤循环的目标阶段释放有益剂。
[0123]
在实施方案中，胶囊可具有大于1μm的直径。在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有大于1μm的平均直径。在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有大于1μm的中值直径。在前述实施方案中的任一实施方案中，参考直径可大于或等于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm或25μm。在前述实施方案中的任一实施方案中，参考直径可为约1μm至100μm、或1μm至80μm、或1μm至65μm、或1μm至50μm、或5μm至80μm、或10μm至80μm、或10μm至65μm、或15μm至65μm、或20μm至50μm。例如，参考直径可为约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在实施方案中，整个胶囊群体可具有大于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm或10μm的直径。在实施方案中，整个胶囊群体可包括1μm至80μm、3μm至80μm、或5μm至50μm、或10μm至50μm的直径。
[0124]
在实施方案中，胶囊可具有小于50％、或小于45％、或小于40％、或小于35％、或小于30％、或小于25％、或小于20％的基于体积百分比的直径变异系数。例如，基于体积百分比的直径cov为约20％至约50％、或约25％至约40％、或约20％至约45％、或约30％至约40％。基于体积百分比的直径cov(covv)由以下公式计算：
[0125][0126]
其中，
[0127][0128][0129]
公式术语如下：
[0130]
σ
v
–
体积分布的标准分布偏差
[0131]
μ
v
–
体积分布的分布平均值
[0132]
d
i
–
级分i中的直径(>1μm)
[0133]
x
i,v
–
体积分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0134]
在实施方案中，胶囊可具有约1％至约150％、或约1％至约100％、或约10％至约100％、或约10％至约80％、或约10％至约50％的基于数量百分比的直径系数变化。例如，胶囊可具有约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或150％的基于数量百分比的直径系数变化。数量群体直径变异系数
(covn)可通过以下公式计算：
[0135]
其中：
[0136][0137][0138]
其中：
[0139]
σ
n
–
数量分布的标准分布偏差
[0140]
μ
n
–
数量分布的分布平均值
[0141]
d
i
–
级分i中的直径(>1μm)
[0142]
x
i,n
–
数量分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0143][0144]
数量分布和体积分布之间的关系由以下公式表示：
[0145][0146]
芯
[0147]
在本文所公开的实施方案中的任一实施方案中，胶囊可在芯中包含有益剂。在实施方案中，有益剂可包括一种或多种香料、增白剂、驱虫剂、硅氧烷、蜡、风味剂、维生素、织物柔软剂、护肤剂、uv阻挡剂、酶、益生菌、染料聚合物缀合物、染料粘土缀合物、香料递送体系、感觉剂、凉爽剂、诱虫剂、信息素、抗菌剂、染料、颜料、漂白剂和消毒剂。在实施方案中，有益剂可包括香料或香料递送体系。
[0148]
在实施方案中，有益剂可以基于芯的总重量计约45重量％或更多的量存在。在实施方案中，有益剂为香料或香料递送体系，并且在实施方案中，香料以基于芯的总重量计约45重量％或更多的量存在。在实施方案中，胶囊可包含基于芯的总重量计约45重量％或更多、或50重量％或更多、或60重量％或更多、或70重量％或更多、或80重量％或更多、或90重量％或更多的有益剂。
[0149]
在实施方案中，有益剂可具有大于或等于1的clogp值。在实施方案中，有益剂可具有1至5、或1至4、或1至3或1至2的clogp值。例如，有益剂可具有约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5的clogp值。
[0150]
在实施方案中，芯还可包含附加组分，诸如赋形剂、载体、稀释剂和其他试剂。在实施方案中，有益剂可与油混合。油的非限制性示例包括肉豆蔻酸异丙酯、c4‑
c
24
脂肪酸的单酯、二酯和三酯、蓖麻油、矿物油、大豆油、十六烷酸、甲酯异十二烷、异链烷烃油、聚二甲基硅氧烷、溴化植物油，以及它们的组合物。胶囊也可具有不同比率的油与有益剂，以便制备可具有不同浓郁度模式的不同微胶囊群体。此类群体也可引入不同的香料油，以便制备表现不同浓郁度模式和不同香味体验的胶囊群体。us 2011
‑
0268802公开了油的其他非限制
性示例并且据此以引用方式并入。在实施方案中，与有益剂混合的油可包括肉豆蔻酸异丙酯。
[0151]
壳
[0152]
在本文所公开的任何实施方案中，胶囊壳可为聚合物壳，并且可包含大于90％的聚合物材料、或大于95％的聚合物材料、或大于98％的聚合物材料或大于99％的聚合物材料。在实施方案中，聚合物壳可包括均聚物、共聚物和交联聚合物中的一者或多者。在实施方案中，聚合物壳可包括共聚物和交联聚合物。在实施方案中，聚合物壳可由简单和/或复杂的凝聚制成。在实施方案中，聚合物壳可包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、三聚氰胺甲醛、聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚乙烯醇、脱乙酰壳多糖、明胶、多糖或树胶中的一者或多者。在实施方案中，聚合物壳包括聚(甲基)丙烯酸酯。如本文所用，术语“聚(甲基)丙烯酸酯”可为聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或它们的组合物。
[0153]
在实施方案中，胶囊可具有约1nm至约1000nm、或约1nm至约800nm、或约1nm至约500nm、或约5nm至约500nm、或约5nm至约400nm、或约10nm至约500nm、或约10nm至约400nm、或约20nm至约500nm、或约20nm至约400nm、或约50nm至约400nm、或约50nm至约350nm的壳厚度或平均壳厚度。例如，壳厚度或平均壳厚度可为约1nm、5nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。在实施方案中，整个胶囊群体可具有小于1000nm、或小于800nm、或小于600nm、或小于400nm、或小于350nm的壳厚度。
[0154]
在各种实施方案中，胶囊和制备胶囊的方法允许减小的壳厚度。例如，胶囊可具有约20nm至约400nm的厚度。在各种实施方案中，壳厚度为约20nm至约400nm的胶囊可保持足够的破裂强度和期望的释放曲线，以保持配制产品的功能。例如，在此类实施方案中，胶囊可具有约1mpa至约14mpa的中值破裂强度。在此类实施方案中，与常规胶囊相比，减小的壳厚度可有利地允许减少的量的所需聚合物前体材料，这可降低成本并且可减小对环境的影响。
[0155]
在实施方案中，胶囊可具有约15％至约230％的δ破裂强度和约20nm至约400nm的壳厚度。此类组合可为有利的，从而允许在配制产品中均匀且及时地释放，同时减少所需的聚合物材料。
[0156]
在实施方案中，胶囊可具有约10％至约100％的按数量百分比测量的直径变异系数、约20nm至约400nm范围内的平均壳厚度以及大于或等于约95比5的基于胶囊总体积的芯材料与壳材料的平均体积百分比比率。
[0157]
制备方法
[0158]
根据实施方案，制备具有由聚合物壳围绕的芯的胶囊的方法可包括使用膜乳化。在各种实施方案中，制备胶囊的方法可包括通过使分散相穿过膜中的多个孔来将分散相的小滴分散于连续相中。在实施方案中，该方法可包括使分散相穿过膜，从膜的内表面到膜的外表面，进入流过膜的外表面的连续相。在离开膜的外表面上的多个孔时，分散相形成为分散相的小滴。在实施方案中，可在分散相穿过膜的同时机械移动膜，以在膜的外表面上产生剪切力，从而离开膜并分散到流动的连续相中。
[0159]
在实施方案中，分散相可包含聚合物前体和有益剂。在实施方案中，该方法还可包括使连续相中的分散相乳液经受足以引发聚合物前体在分散相的小滴内聚合的条件。对于
分散相中存在的特定聚合物前体，可如本领域已知的那样选择合适的聚合条件。无意于受理论的束缚，据信在引发聚合后，聚合物变得不溶于分散相，并且在小滴内迁移至分散相与连续相之间的界面，从而限定胶囊壳。
[0160]
在实施方案中，该方法可使用内
‑
外聚合方法形成胶囊，在该方法中，分散相小滴包含在聚合后变得不可溶\迁移至分散相与连续相之间的界面的可溶聚合物前体，从而形成围绕芯的胶囊壳，该胶囊壳在完全聚合后包含分散相的剩余组分，诸如有益剂。
[0161]
在实施方案中，分散相可包括聚合物前体、抗溶剂和有益剂中的一者或多者。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种单体和低聚物，包括单体和低聚物的混合物。在实施方案中，聚合物前体可溶于分散相。在实施方案中，聚合物前体是多官能的。如本文所用，术语“多官能”是指具有多于一个反应性化学官能团。例如，反应性化学官能团f可为碳
‑
碳双键(即烯键式不饱和基团)或羧酸。在实施方案中，聚合物前体可具有任何所需数量的官能团f。例如，聚合物前体可包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个官能团f)。
[0162]
在实施方案中，聚合物前体可包括烯键式不饱和单体或前体。在实施方案中，聚合物前体可包括选自由以下项组成的组的胺单体：丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸烷基氨基烷基酯、丙烯酸二烷基氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸烷基氨基氨基烷基酯、甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯和它们的混合物；以及多种多官能单体或多官能低聚物。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种丙烯酸酯。例如，聚合物前体可包括甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯和丙烯酸丁酯中的一者或多者。在实施方案中，聚合物前体为一种或多种烯键式不饱和单体或低聚物。在各种实施方案中，烯键式不饱和单体或低聚物是多官能的。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物为多官能烯键式不饱和(甲基)丙烯酸酯单体或低聚物。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个官能团f。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少三个官能团。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少四个官能团。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少五个官能团。
[0163]
这些具有多个官能团的低聚材料能够使聚合物主链交联，从而允许通过在油水界面处的不溶性和聚合物沉淀来形成壳壁。交联还为壳壁提供刚性和耐久性。在实施方案中，聚合物前体可包括聚丙烯酸酯、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、三聚氰胺甲醛、聚脲、脲、聚氨酯、聚酰胺、酰胺、聚乙烯醇、脱乙酰壳多糖、明胶、多糖和树胶中的一者或多者。在实施方案中，聚合物前体可包括聚丙烯酸酯前体。在实施方案中，聚合物前体可包括具有至少三个官能团的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯前体。例如，聚合物前体可为式i化合物。
[0164][0165]
在实施方案中，聚合物前体可包括六官能芳族聚氨酯丙烯酸酯低聚物、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸2
‑
羧乙酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二(三羟甲基丙烷)四丙烯酸酯、丙氧基化的三甲基丙烷三丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、三(2
‑
羟乙基)异氰脲酸酯三丙烯酸酯中的一者或多者。
[0166]
在实施方案中，聚合物前体可以基于分散相的总重量计约0.01重量％至约30重量％的量存在于分散相中，或以基于分散相的总重量计约0.01重量％至约20重量％、或约0.05重量％至约20重量％、或约0.1重量％至约15重量％、或约0.5重量％至约15重量％、或约1重量％至约15重量％、或约5重量％至约15重量％、或约0.05重量％至约15重量％的量存在于分散相中。例如，聚合物前体可以基于分散相的总重量计约0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％的量存在。
[0167]
在实施方案中，连续相可不含或基本上不含聚合物前体。如本文所用，术语“基本上不含聚合物前体”意味着连续相包含0.0001重量％或更少的聚合物前体。
[0168]
在实施方案中，分散相中包含的聚合物前体聚合成构成壳的约98重量％或更多的聚合物。在实施方案中，壳可包含约99重量％或更多的由源自分散相的聚合物前体聚合而成的聚合物。在实施方案中，壳可包含约99.9重量％或更多的由源自分散相的聚合物前体聚合而成的聚合物。
[0169]
在实施方案中，制备胶囊的方法可包括在分散相和连续相中的一者或两者中的稳定剂体系。在实施方案中，稳定剂体系可以基于连续相的总重量计约0.01重量％至约30重量％的量存在，或以基于连续相的总重量计约0.1重量％至约25重量％、或约0.5重量％至约20重量％、或约1重量％至约20重量％、或约0.5重量％至约10重量％的量存在。例如，稳定剂体系可以约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的量存在。
[0170]
在实施方案中，稳定剂体系可包含存在于连续相中的主稳定剂。在实施方案中，主稳定剂可以基于稳定剂体系的总重量计约51重量％至约100重量％的量存在。在实施方案中，主稳定剂可包括可溶于或可分散于连续相中的两亲性非离子稳定剂。在实施方案中，主稳定剂可包括以下项中的一者或多者：多糖、吡咯烷酮基聚合物、天然源树胶、聚亚烷基二醇醚；烷基苯酚、脂族醇或脂肪酸与环氧烷的缩合产物、乙氧基化烷基苯酚、乙氧基化芳基苯酚、乙氧基化聚芳基苯酚、用多元醇增溶的羧酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯的共聚物、聚丙烯酰胺、聚(n
‑
异丙基丙烯酰胺)、聚(2
‑
甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉)、聚(2
‑
异丙烯基
‑2‑
噁唑啉
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基乙烯基
醚)、聚乙烯醇
‑
共
‑
乙烯和乙酸酯改性的聚乙烯醇。在实施方案中，主稳定剂可包括聚乙烯醇。在实施方案中，聚乙烯醇可具有50％至99.9％的水解度。在实施方案中，聚乙烯醇可具有低于95％的水解度。在实施方案中，聚乙烯醇可具有50％至95％、或50％至95％、或60％至95％、或70％至95％、或75％至95％的水解度。例如，水解度可为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在实施方案中，聚乙烯醇可具有1cp至100cp的粘度。优选10cp。在实施方案中，聚乙烯醇可具有x至y的分子量。
[0171]
在实施方案中，如本文所述的稳定体系的选择可有利地有助于稳定膜表面的小滴，这继而可提供更均匀的小滴尺寸，以及低变异系数或颗粒尺寸、低δ破裂强度百分比。在实施方案中，诸如聚乙烯醇的主稳定剂可用于在分散相小滴与连续相之间的界面处稳定乳液，并且有助于防止或减少小滴聚结。在实施方案中，稳定剂体系可有助于提供小滴尺寸的直径变异系数小于或等于40％的乳液。
[0172]
在实施方案中，稳定剂体系还包括一种或多种微量稳定剂。在实施方案中，稳定剂体系包括基于稳定剂体系的总重量计约49重量％至约0.1重量％的量的微量稳定剂。例如，微量稳定剂可以稳定剂体系总重量的1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％或50％的量存在。在实施方案中，微量稳定剂可包括存在于连续相中的微量保护胶体。在实施方案中，微量保护胶体可包括低分子量表面活性剂、阳离子稳定剂和阴离子稳定剂中的一者或多者。在实施方案中，微量稳定剂可包括低分子量表面活性剂，其中该低分子量表面活性剂可包括一种或多种短链eo/po和烷基硫酸盐。
[0173]
方法还包括引发单体在分散相的小滴内的聚合。可如本领域已知的那样使用各种引发方法并基于待聚合的单体进行选择。以举例的方式，引发单体的聚合可包括涉及自由基、热解、光解、氧化还原反应、过硫酸盐、电离辐射、电解或超声处理中的一者或多者的方法。在实施方案中，引发聚合物前体的聚合可包括加热连续相中的分散相小滴的分散体。在实施方案中，引发单体的聚合可包括使连续相中的分散相小滴的分散体暴露于紫外线辐射。在实施方案中，引发聚合可包括活化存在于分散相和连续相中的一者或两者中的引发剂。在实施方案中，引发剂可为热活化引发剂、光活化引发剂、氧化还原活化引发剂和电化学活化引发剂中的一者或多者。
[0174]
在实施方案中，引发剂可包括自由基引发剂，其中该自由基引发剂可为过氧引发剂、偶氮引发剂、过氧化物和诸如2,2
’‑
偶氮二甲基丁腈、过氧化二苯甲酰等化合物中的一者或多者。更具体地且非限制地，该自由基引发剂可选自包括以下项的引发剂的组：偶氮或过氧引发剂，如过氧化物、二烷基过氧化物、烷基过氧化物、过氧酯、过氧化碳酸酯、过氧酮和过氧化二碳酸酯、2,2
’‑
偶氮二(异丁腈)、2,2
’‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丙腈)、2,2'
‑
偶氮二(甲基丁腈)、1,1'
‑
偶氮二(环己烷甲腈)、1,1'
‑
偶氮二(氰基环己烷)、过氧化苯甲酰、过氧化癸酰；过氧化月桂酰；过氧化苯甲酰、二(正丙基)过氧化二碳酸酯、二(仲丁基)过氧化二碳酸酯、二(2
‑
乙基己基)过氧化二碳酸酯、过氧化新癸酸1,1
‑
二甲基
‑3‑
羟基丁酯、过氧化新庚酸a
‑
枯酯、过氧化新癸酸叔戊酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔戊酯、过氧化新戊酸叔丁酯、2,5
‑
二甲基2,5
‑
二(2
‑
乙基己酰基过氧)己烷、过氧
‑2‑
乙基己酸叔戊酯、过氧
‑2‑
乙基己酸叔丁酯、过氧乙酸叔丁酯、过氧乙酸二叔戊酯、叔丁基过氧化物、二叔戊基过氧化物、2,5
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑3‑
己炔、氢过氧化异丙苯、1,1
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
3,3,5
‑
三甲基
‑
环己烷、1,1
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
环己烷、1,1
‑
二
‑
(叔戊过氧基)
‑
环己烷、乙基
‑
3,3
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
丁酸酯、过苯甲酸叔戊酯、过苯甲酸叔丁酯、3,3
‑
二
‑
(叔戊过氧基)
‑
丁酸乙酯等。
[0175]
在实施方案中，引发剂可包括热引发剂。在实施方案中，热引发剂可具有100kj/mol至170kj/mol范围内的键离解能。热引发剂可包括以下项中的一者或多者：过氧化物，诸如过氧化酰基、过氧化乙酰和过氧化苯甲酰；偶氮化合物，诸如2,2'
‑
偶氮二异丁腈、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)和1,1'
‑
偶氮二(环己烷甲腈)；以及二硫化物。
[0176]
在实施方案中，引发剂可包括氧化还原引发剂，诸如无机还原剂和无机氧化剂的组合。例如，还原剂诸如过氧二硫酸盐、hso3‑
、so
32
‑
、s
‑2o
32
‑
、s2o
52
‑
或具有氧化剂源的醇，氧化剂源诸如fe
2
、ag

、cu
2
、fe
3
、clo3‑
、h2o2、ce
4
、v
5
、cr
6
或mn
3
。
[0177]
在实施方案中，引发剂可包括一种或多种光化学引发剂，诸如二苯甲酮；苯乙酮；苯偶酰；苯甲醛；邻氯苯甲醛；呫吨酮；噻吨酮；9,10
‑
蒽醌；1
‑
羟基环己基苯基酮；2,2
‑
二乙氧基苯乙酮；二甲氧基苯基苯乙酮；甲基二乙醇胺；二甲氨基苯甲酸盐；2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基丙烷
‑1‑
酮；2,2
‑
二仲丁氧基苯乙酮；2,2
‑
二甲氧基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
酮；二甲氧基缩酮；以及苯基乙二醛2,2'
‑
二乙氧基苯乙酮、羟基环己基苯基酮、α
‑
羟基酮、α
‑
氨基酮、α萘基羰基化合物和β萘基羰基化合物、安息香醚(诸如安息香甲醚)、苯偶酰、苯偶酰缩酮(诸如苯偶酰二甲基缩酮)、苯乙酮、芴酮、2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
l
‑
苯基丙烷
‑1‑
酮。这种uv引发剂是可商购获得的，例如得自ciba的irgacure 184、irgacure 369、irgacure lex 201、irgacure 819、irgacure 2959darocur 4265或degacure 1173，或可见光引发剂：irgacure 784和樟脑醌(genocure cq)。在实施方案中，引发剂可为如专利公布wo 2011084141a1中所述的热引发剂。
[0178]
在实施方案中，引发剂可包括2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)、4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)、2,2'
‑
偶氮二[n
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
甲基丙酰胺]、1,1'
‑
偶氮二(环己烷
‑1‑
甲腈)中的一者或多者。可商购获得的引发剂(诸如vazo引发剂)通常指示引发剂的分解温度。在实施方案中，可选择分解点为约50℃或更高的引发剂。在实施方案中，选择引发剂以使各个步骤(胶囊壳材料的预聚合、壳形成以及硬化或聚合)的分解温度交错。例如，分散相中的第一引发剂可在55℃下分解以促进预聚物形成；第二引发剂可在60℃下分解以有助于形成壳材料。任选地，第三引发剂可在65℃下分解以有利于胶囊壳材料的聚合。
[0179]
在实施方案中，引发剂的总量可以基于分散相的总重量计约0.001重量％至约5重量％、或约0.01重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约2重量％的量存在于分散相中。例如，引发剂的总量可以约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.3重量％、1.4重量％、1.5重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％的量存在于分散相中。
[0180]
在实施方案中，并且无意于受理论的束缚，据信随着单体开始聚合，所得聚合物变得不溶于分散相，并且进一步迁移至分散相与连续相之间的界面。
[0181]
在实施方案中，分散相可包括一种或多种有益剂。在实施方案中，有益剂可包括香料、增白剂、驱虫剂、硅氧烷、蜡、风味剂、维生素、织物柔软剂、护肤剂、uv阻挡剂、酶、益生菌、染料聚合物缀合物、染料粘土缀合物、香料递送体系、感觉剂(在一个方面为凉爽剂)、诱
虫剂(在一个方面为信息素)、抗菌剂、染料、颜料、漂白剂以及它们的混合物。在实施方案中，有益剂可包括香料或香料递送体系。
[0182]
在实施方案中，分散相还可包含附加组分，诸如赋形剂、载体、稀释剂和其他试剂。在实施方案中，有益剂可与油混合。在实施方案中，与有益剂混合的油可包括肉豆蔻酸异丙酯。
[0183]
在实施方案中，分散相还可包含加工助剂。在实施方案中，加工助剂可包括载体、聚集抑制材料、沉积助剂和颗粒悬浮聚合物中的一者或多者。聚集抑制物质的非限制性示例包括可围绕所述颗粒具有电荷屏蔽作用的盐，诸如氯化镁、氯化钙、溴化镁、硫酸镁以及它们的混合物。颗粒悬浮聚合物的非限制性示例包括：聚合物，诸如黄原胶、角叉菜胶、瓜尔胶、紫胶、藻酸盐、脱乙酰壳多糖；纤维素材料，诸如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、带阳离子电荷的纤维素材料；聚丙烯酸；聚乙烯醇；氢化蓖麻油；二硬脂酸乙二醇酯；以及它们的混合物。
[0184]
根据实施方案，可根据本文所述的方法生产胶囊。
[0185]
测试方法
[0186]
当将胶囊包封的活性物质掺入产品中时，用于分析的样品制剂应产生用于分析的非聚集颗粒的水性悬浮液，该水性悬浮液未改变初始尺寸分布。例如，代表性制剂可包括wo2018169531a1，第31
‑
34页中所述的制剂，其公开内容并入本文。
[0187]
胶囊尺寸和分布测试方法
[0188]
使用accusizer 780ad仪器和附带的软件cw788版本1.82(particle sizing systems,santa barbara,california,u.s.a.)或等同物，通过单颗粒光学传感(spos)(也称为光学颗粒计数(opc))测定胶囊尺寸分布。该仪器被配置成具有以下条件和选择：流速＝1ml/sec；较低尺寸阈值＝0.50μm；传感器型号＝le400
‑
05或等同物；自动稀释＝开；收集时间＝60秒；信道数量＝512；脉管流体体积＝50ml；最大重合＝9200。通过用水冲洗使传感器进入冷状态直到背景计数小于100来开始测量。引入递送胶囊的悬浮中的样品，并根据需要通过自动稀释用di水调节胶囊的密度，以得到至少9200个/ml的胶囊计数。在60秒的时间段内分析悬浮液。所用的尺寸范围为1μm至493.3μm。因此，如上文所示和所述计算体积分布和数量分布。
[0189]
根据累积体积分布，还计算百分位数5(d5)、50(d
50
)和90(d
90
)的直径(百分位数j由累积体积分布确定，其中体积的j百分比是累积的
[0190]
δ破裂强度测试方法
[0191]
为了测量δ破裂强度，进行三种不同的测量：i)体积加权胶囊尺寸分布；ii)10个单独胶囊的在3个指定尺寸范围中的每个尺寸范围内的直径，以及；iii)相同的30个单独胶囊的破裂力。
[0192]
a.)使用accusizer 780ad仪器和附带的软件cw788版本1.82(particle sizing systems,santa barbara,california,u.s.a.)或等同物，通过单颗粒光学传感(spos)(也称为光学颗粒计数(opc))测定体积加权胶囊尺寸分布。该仪器被配置成具有以下条件和选择：流速＝1ml/sec；较低尺寸阈值＝0.50μm；传感器型号＝le400
‑
05或等同物；自动稀释＝开；收集时间＝60秒；信道数量＝512；脉管流体体积＝50ml；最大重合＝9200。通过用水冲
洗使传感器进入冷状态直到背景计数小于100来开始测量。引入递送胶囊的悬浮中的样品，并根据需要通过自动稀释用di水调节胶囊的密度，以得到至少9200个/ml的胶囊计数。在60秒的时间段内分析悬浮液。绘制并记录所得的体积加权psd数据，并且确定中位数、第5个百分位数和第90个百分位数的值。
[0193]
b.)通过定制的计算机控制的显微操纵仪器系统测量各个胶囊的直径和破裂力值(也称为爆破力值)，该显微操纵仪器系统具有能够使递送胶囊成像的镜头和相机，并且具有连接到力传感器(诸如可得自aurora scientific inc,canada的403a型号)或等同物的精细、平端探针，如在zhang,z等人(1999)“mechanical strength of single microcapsules determined by a novel micromanipulation technique”j.microencapsulation，第16卷，第1期，第117
‑
124页中以及在sun,g.和zhang,z.(2001)“mechanical properties of melamine
‑
formaldehyde microcapsules”，j.microencapsulation，第18卷，第5期，第593
‑
602页中有所描述，并且可在university of birmingham,edgbaston,birmingham,uk获得。
[0194]
c.)将一滴递送胶囊悬浮液置于玻璃显微镜载片上，并且在环境条件下干燥若干分钟，以去除水，并且在干燥载片上获得单独胶囊的稀疏单层。按需要调节悬浮液中胶囊的浓度，以在载片上获得合适的胶囊密度。可能需要多于一种的载片制备。
[0195]
d.)然后将载片放置在显微操纵仪器的样品固定台上。选择载片上的三十个有益效果递送胶囊以供测量，使得在三个预定尺寸带中的每个带内选择十个胶囊。每个尺寸带是指来源于accusizer生成的体积加权psd的胶囊直径。胶囊的三个尺寸带为：中值直径 /
‑
2μm；第5个百分位数直径 /
‑
2μm；以及第90个百分位数直径 /
‑
2μm。出现瘪气、渗漏或损坏的胶囊被排除在选择过程之外并且不进行测量。
[0196]
e.)对于30个所选胶囊中的每个胶囊，从显微操纵器上的图像测量胶囊的直径并记录。然后以每秒2μm的速度在两个平坦表面(即，平端力探针和玻璃显微镜载片)之间压缩同一个胶囊，直到胶囊破裂。在压缩步骤期间，通过显微操纵仪器的数据采集系统连续测量并记录探针力。
[0197]
f.)使用所测量的直径并假设为球形胶囊来计算所选胶囊中的每个胶囊的横截面积(πr2，其中r为压缩之前胶囊的半径)。从所记录的力探针测量值中确定每个所选胶囊的破裂力，如在：zhang,z.等人(1999)“mechanical strength of single microcapsules determined by a novel micromanipulation technique”j.microencapsulation，第16卷，第1期，第117
‑
124页中以及在sun,g.和zhang,z.(2001)“mechanical properties of melamine
‑
formaldehyde microcapsules”，j.microencapsulation，第18卷，第5期，第593
‑
602页中所论证。
[0198]
g.)通过将破裂力(以牛顿为单位)除以相应胶囊的计算出的横截面积来计算30个胶囊中每个胶囊的破裂强度。
[0199]
利用记录的数据，计算δ破裂强度
[0200][0201]
其中fs at di为胶囊在体积尺寸分布的百分位数i处的fs。
[0202]
壳厚度测量测试方法
[0203]
使用冷冻断裂低温扫描电镜(ffcryosem)，在介于50000倍和150000倍之间的放大率下，测量20个含有有益剂的递送胶囊的胶囊壳厚度，以纳米为单位。通过急骤冷冻胶囊或成品的小体积悬浮液，制备样品。可通过浸入到液体乙烷中，或通过使用装置诸如706802em pact型高压冷冻机(leica microsystems和wetzlar,germany)或等同物来实现急骤冷冻。冷冻的样品在
‑
120℃下断裂，然后冷却至
‑
160℃以下，并且用金/钯稍微溅射镀膜。可使用低温制备装置诸如来自gataninc.(pleasanton,ca,usa)或等同物的那些，实现这些步骤。然后在
‑
170℃或更低温度下将冷冻、断裂并且涂覆的样品转移至合适的cryosem显微镜诸如hitachi s
‑
5200 sem/stem(hitachi high technologies,tokyo,japan)或等同物。在hitachi s
‑
5200中，用3.0kv加速电压和5μa至20μa尖端发射电流进行成像。
[0204]
以不因它们的尺寸而有所偏倚的随机方式选择的20个有益递送胶囊的剖视图形式，采集断裂壳的图像，以形成呈现胶囊尺寸分布的代表性样品。使用校准的显微镜软件，通过绘制垂直于胶囊壁外表面的切线的测量线，来测量20个胶囊中的每个胶囊的壳厚度。记录20个独立的壳厚度测量值，并且使用其计算平均厚度，以及具有所选壳厚度的胶囊的百分比。
[0205]
还使用校准的显微镜软件，通过绘制垂直于胶囊横截面的测量线，测量20个横截面胶囊的直径。
[0206]
有效体积芯壳比率评估
[0207]
有效体积芯壳比率值如下测定，其取决于如通过壳厚度测试方法所测量的平均壳厚度。通过以下公式计算测量其平均壳厚度的胶囊的有效体积芯壳比率：
[0208][0209]
其中厚度是单个胶囊的壳厚度，并且dcaps是横截面胶囊的直径。
[0210]
记录二十个独立的有效体积芯壳比率计算并将其用于计算平均有效体积芯壳比率。
[0211]
可通过使用以下公式计算芯重量百分比，将该比率转换成芯壳比率分数值：
[0212][0213]
并且可基于以下公式计算壳百分比：
[0214]
壳％＝100
‑
芯％。
[0215]
辛醇/水分配系数的对数(logp)测试方法
[0216]
计算所测试香料混合物中每种香料原料(prm)的辛醇/水分配系数的对数值(logp)。使用购自advanced chemistry development inc.(acd/labs)(toronto,canada)的consensus logp计算模型(consensus logp computational model)版本14.02(linux)
或等同物计算单独prm的logp(logpi)，以提供无量纲的logp值。acd/labs的consensus logp computational model是acd/labs模型套件的一部分。
[0217]
记录每种prm的单独logp，以通过使用以下公式计算香料组合物的平均logp：
[0218][0219]
其中xi为香料组合物中prm的重量％。
[0220]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。在下面的实施例中，所使用的装置示于图1和图2中。
[0221]
实施例
[0222]
将由芳香油(44.86重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(54.95重量％)、vazo52(0.11重量％)和vazo67(0.07重量％)组成的油溶液在室温下混合，直至混合物均匀。
[0223]
将由芳香油(96重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯
‑
丙烯酸酯低聚物，4.00重量％)组成的第二油溶液在室温下混合，直至混合物均匀。
[0224]
通过向ro水中添加selvol 540(2重量％)并在搅拌下加热至90℃持续4h然后冷却至室温来制备水溶液(连续相)。
[0225]
使用本发明的振荡膜和反应器设备制备乳液。在连续相填充附图(#)中所述的室并且以0.9kg/分钟的速率流动的情况下，使用启动程序。振荡位移为8mm且频率为36hz。使用静态搅拌器以53.5:46.5的比率直列式混合两个油相，并且通过三重过滤器级联单元。油溶液1的流速为0.321kg/分钟。油溶液2的流速为0.279kg/分钟。然后，合并的油相(分散相)进入反应器并进入歧管，该歧管将油相均匀分布到每个膜片，从而以40kl/m2h的通量通过膜孔。在2.6psi下测量跨膜压力。
[0226]
当分散相通过振荡膜时，小滴形成并从膜表面上被剪切掉以通过连续相稳定，并被带离乳液出口。这是一个连续过程。对于40％的dp浓度，连续相流速为0.9kg/分钟。
[0227]
所获得的乳液具有26.5um的平均小滴尺寸和30.5％的基于体积分布的直径变异系数。
[0228]
将一千克乳液收集于夹套容器中，并使用桨叶和顶塔机械搅拌器以50rpm混合。以2.5℃/分钟将温度升至60℃，并且保持45分钟。然后以0.5℃/分钟将温度升至75℃，并且保持240分钟。然后以0.5℃/分钟将温度升至90℃，并且保持480分钟。最后，将批料冷却至室温，同时保持搅拌。
[0229]
最终产品为包封的香料胶囊于pvoh溶液中的悬浮液。可根据需要添加附加组分，诸如稳定剂和/或防腐剂。
[0230]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为29.7um，直径变异系数为31.3％。浆液中的活性芳香剂含量为32.97％。
[0231]
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
[0232]
除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本技术对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
[0233]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。