由渗入有生物活性供体材料的基底材料构成的植入物及其制造方法与流程

1.本发明涉及一种用于植入(人类)患者身体内的植入物，例如一种颅内植入物。另外，本发明还涉及一种用于制造这样的植入物的方法。


背景技术：

2.一个植入物在此是一个置入人体或者动物体内的、身体外部的医疗设备，该设备通常在身体内保留所确定的时间。颅内植入物在此是颅骨植入物，就是说，在人类或者动物头颅的区域内使用的植入物。
3.可吸收的/可生物再吸收的成分/材料是(患者)身体可生物吸收的材料/物质。
4.细胞代谢或者新陈代谢包括体内将化学原材料转换为半成品和成品的所有物理和化学过程。
5.现在市场上提供的或者已知的、作为植入物的组成部分的陶瓷或者非陶瓷骨再生产品有颗粒材料、可固化的水泥或者具有简单的标准几何形状的预制成形体。在此，几乎没有患者特定的、具有个性化三维匹配的形状、结构和生物活性配置的植入物。
6.具有生物活性或者生物活性物质的材料是交互物质，该物质引起积极的细胞反应和/或“修复”身体组织。
7.为植入物涂上生物活性(涂层)是众所周知的，其中该涂层对于植入物来说存在稳定性问题并且不适合于长期活性
8.此外，作为颗粒材料或者粘稠糊状物直接置入患者身体中的陶瓷材料是众所周知的。这样的植入物不允许特定结构的、几何的、植入前的塑形。只有经由随机改变植入物成分才能够制造这样的具有梯度状分布微孔的植入物。
9.这样，例如由ep 0 923 953 b1公知了一种医疗设备，该设备具有至少一个可以植入患者身体中的部分。在此，该设备部分的至少一部分覆盖有一层用于释放至少一种生物活性材料的涂层，其中该涂层包括一个下层，该下层具有一个外侧面和包括一种聚合材料，该聚合材料在其内含有大量生物活性材料用于从中定时释放。另外，涂层包括一个不连续的覆盖层，该覆盖层的覆盖范围小于下层的整个外侧面，其中覆盖的和未覆盖的区域通过下层的整个外侧面构成。覆盖层包括一种不含微孔和致孔剂的聚合材料。
10.此外，us 7 101 394 b2公开了一种医疗设备，该设备为患者身体输送生物活性材料。第一覆盖层具有一种生物活性材料并且作为选配方案具有一种聚合材料，该聚合材料设置在医疗设备的表面上。具有磁性微粒和一种聚合材料的第二覆盖层设置在第一覆盖层上。基本上没有生物活性材料的第二覆盖层对生物活性材料进行保护。


技术实现要素：

11.在这个背景下，本发明的目的是减轻或者防止现有技术中的问题并提供特别耐用的或者稳定的植入物，该植入物比传统的植入物更好地允许身体组织向内生长。
12.本发明通过一个植入物实现这个目的，特别是通过如下方式，即该植入物具有一个至少部分可吸收的和至少在部分区域中多孔的植入体，该植入体由一种陶瓷基底材料构成，例如α
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tcp、β
‑
tcp、羟基磷灰石、双相磷酸钙、生物玻璃、β
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siaion或者可生物再吸收的光聚合物。在此，基底材料根据本发明设置有一种在植入状态中释放用于影响患者细胞代谢的离子的供体材料，并且该供体材料渗入基底材料中。此外，根据本发明规定，释放离子的生物活性供体材料以固有的结构设置在植入物中，而不是以植入物涂层的形式存在。
13.固有设置的生物活性意味着：生物活性是植入物本身的一个特性，而不只是从外部施加到植入物上的。这就是说，供体材料存在于整个植入物体积中。一个这样的本发明植入物使身体软组织的最佳生长和新骨骼形成成为可能。同时生长提高了植入物的强度。另外，本发明的植入物比例如经涂覆的植入物具有更长期的生物活性，因为本发明植入物的生物活性来自内部(是固有的)，而不是如在经涂覆的植入物中那样只有表面是活性的。
14.有利的实施方式是从属权利要求的内容，并在下文中得到详细说明。
15.可以考虑，供体材料具有陶瓷和/或金属微粒。在此规定：陶瓷微粒是可生物再吸收的。这样的材料特别适合于释放离子，因此具有可吸收性和生物活性。
16.另外，植入体分成不同密度和/或孔隙度的料层或者部分区域，是适宜的。因此通过植入物的料层几何形状以及通过由存储材料释放的离子控制生物活性。另外，这样的植入物特别好地适合于身体组织生长。
17.如果植入体中的各个微孔经由连接通道相互连接的话，也是有利的。这样的连接通道将微孔相互连接，使得它们允许微孔之间或者超出微孔的物质交换并且因此使改善的和持续时间更长的离子释放成为可能。
18.也可以想象，供体材料如下地设置和集中在基底材料中，即当在植入状态中释放离子时强制性地产生连接通道(次级连接通道)，或者在植入患者体内之前在植入体内已经存在连接通道(初级连接通道)。植入状态是一种状态，在该状态中植入物已经植入一个患者身体中或者已经存在于患者身体中。
19.优选，植入体具有的总孔隙度在3％至60％之间，特别是在5％至10％之间，优选在25％至30％之间，进一步优选在50％至60％之间和特别优选在75％至80％之间。这个范围内的总孔隙度特别有利于植入物向内生长。
20.另外，如果植入体中的微孔尺寸在300μm至1500μm，特别是350μm至450μm，800μm至900μm，1000μm至1200μm的范围内的话，是有利的。孔尺寸在此在规划方面事先规定，然后在施工方面精确实施。因此孔尺寸并不是随意产生的。通过适合于相应应用地选择孔尺寸，在机械条件得到最佳化的同时能够实现尽可能大的开孔率，并且使患者体内的软组织完美生长和新骨骼形成成为可能。
21.此外，可以考虑200μm至900μm或者至2500μm的孔梯度，其中该孔梯度相互间分段分别为100μm。此外，也可以考虑：植入物具有一个孔梯度超过10μm的封闭结构。
22.如果(尚未成品的植入物中的)陶瓷基底材料以粉末或者颗粒状的陶瓷微粒的形式存在的话，也是有利的。在此，颗粒形状影响植入物内的几何和生物特性。
23.此外具有可能性：陶瓷微粒以部分结晶的形式或者结晶的形式设置。因此能够实现一个更耐用的和使用寿命更长的植入物。
24.一个特别的实施例的特征在于：陶瓷微粒和金属微粒为球状的(球形的)，金属微
粒的相应粒度为5至10μm和陶瓷微粒的相应粒度为25至120μm，和/或陶瓷微粒和金属微粒为立方形的(立方体的)，金属微粒的边长为5至25μm和陶瓷微粒的边长为40至60μm。特别是通过球状和立方形微粒的混合物最终达到有利的生物机械强度。
25.此外可以考虑：植入物具有第一料层(例如植入物的最外侧的0至30的料层)、最后的料层和中间料层(主料层)，该中间料层由第一和最后的料层包围，其中第一料层是实心的，中间料层是多孔的和最后的料层是实心的或者第一料层是多孔的，中间料层是实心的和最后的料层是多孔的。
26.另外，如果植入物在分别不同的，特别是彼此相对置的面上构造为疏水的或者亲水的话，是适宜的。这实现了植入物与患者的身体组织在机械方面和在物理方面的相互作用的各种不同可能性。可以经由植入物的确定的结构的或者几何形状的部分可吸收性(resorbierbarkeit)影响(增强或者减小)这些组织相互作用。
27.此外可以规定：植入物通过相加/生产制造方法制成。利用这种方法加工的植入物能够特别经济地制造。
28.此外，本发明的目的通过一种用于制造本发明的植入物的方法得以实现。在此，该方法具有以下步骤，这些步骤有益地依次和优选按照这个顺序进行：
29.a)将基底材料和要么为粉末状、颗粒状、液体状，要么为粘稠状的供体材料混合成一种原始混合物，
30.b)以空间分辨的方式(优选在根据单层不同地、逐渐地施加能量的情况下)使原始混合物
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例如通过激光烧结
‑
结合成多个单层(例如在确定的位置使原始混合物元素结合，以获得植入体的一种特定的植入物形状)，
31.c)将多个单层叠置并一层一层地结合成完成的/成品的植入体。
32.根据这些步骤制造的植入物具有上面确定的优点。
33.通过例如在施加高能量下制造第一料层，利用施加低能量制造中间料层和利用施加高能量制造最后的料层，在这个实例中植入物的中心，就是说，该植入物的中间料层比第一和最后的料层具有更多微孔，使得它们能够更快地吸收。
34.换句话说，本发明涉及三维的植入物，该植入物经由生产性加工制成，其中植入物例如具有α
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磷酸三钙(α
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tcp)、β
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磷酸三钙(β
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tcp)和羟基磷灰石(ha)以及由β
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tcp和ha构成的混合物、所谓的双相磷酸钙(tcp)、生物玻璃成分以及由α
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tcp、β
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tcp和ha构成的混合物、zro2、ai2o3、β
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siaion、可生物降解的光聚合物、由陶瓷和金属微粒成分构成的复合材料。在此，在施加能量的情况下将陶瓷微粒或者由陶瓷粉末和有机聚合物母体构成的复合材料或者由陶瓷可吸收或者不可吸收的材料构成的无机复合材料与一种或者多种金属微粒或者生物玻璃成分组合、以空间分辨的方式相互结合。通过一层一层的连接和随后的固化，通过将许多单层叠置和连接，形成一个具有在结构上确定的宏观和微观孔隙度的三维植入物。
35.因此可以确保短时间制造植入物并使植入物与患者身体的人体结构区域相匹配。通过不同孔隙度与一个相加的/生产的制造方法的组合，能够在此形成新型的、与形状相关的梯度几何(formgebundene gradientengeometrie)，该梯度几何能够通过生物吸收产生特定的生物活性。
36.约600μm的孔尺寸允许血管、结缔组织和可能的骨组织快速向内生长。由于植入物
支架内的重要细胞的营养供应只能在150至200μm的距离上进行，特别是通过扩散进行，所以血管的再生对于植入物的成功整合是一个决定性的过程。通过材料成分和孔隙度的梯度设计与符合连接的植入物的植入物特定吸收特征共同使生物组织的营养供应最佳化。与此同时，构成300至500μm范围内的特定结构和800至1,200μm范围内的较大微孔。通过构建策略使微孔呈梯度状分布，从而形成梯度模式，该梯度模式在机械条件最佳化的同时使尽可能大的开孔率成为可能。
37.因此，本发明的植入物是要么完全，要么至少部分可吸收的。这使软组织的最佳生长和新骨骼形成成为可能。这种全面的血管生长与此同时有助于将抗感染的重要细胞输送到植入物深部。体积大的植入物或者具有受结构限制而增大的面的较小植入物是特别有益的。
38.软组织的生长另外提高了植入物的强度，并且植入物的生物活性不是由增长因素控制的，而是通过植入物的几何形状与可吸收的成分共同控制的，特别是通过释放金属和非金属离子控制的。与此同时，激活或者为了痊愈过程有利地改良新陈代谢的和细胞生理的反应(一个细胞内的化学和物理反应或者过程)。
39.因此本发明的植入物不接受涂覆/涂装，而是本发明植入物的生物活性是在这个植入物中在结构上固有的。因此，植入物在安装时变得更加耐用，并且植入物的生物活性分布在植入物存在于患者身体中的整个时间上。
40.换句话说，本发明因此涉及一种生产加工的、陶瓷的或者部分陶瓷的、几何形状复杂的植入物，其具有三维的和梯度明显的、互连的和/或部分互连的开孔式结构。通过将能量不同逐渐地施加到相应的料层中(例如施加能量在49.52至2971.20mj/cm2之间，特别是从80至110mj/cm2，优选从150至200mj/cm2和特别优选从260至290mj/cm2)，能够实现更高的强度。此外，还能够通过不同的照射持续时间(在1至60秒钟之间)，照射强度(5至49.52mw/cm2)和植入物每个单层的等待时间实现更高的强度。在此，第一和主料层中的更长的照射持续时间导致植入物更高的强度。
41.此外，以相加方式制造的植入物获得强度提高、每个料层的不同的能量施加，并且通过连接通道连在一起的孔链(porenstrang)得到不同程度地照射。在照射之后，陶瓷植入物随后得到热处理(以间隔为250至300℃，380至400℃，450至470℃和600至650℃的温度步阶)，而同时不将微孔封闭。此外，热处理导致一个额外的强度提高、结构转变以及植入物的改变的表面特性。通过不同的热处理方法(以间隔为750至800℃，870至890℃，900至950℃，950至1050℃，1130至1170℃，1200至1300℃和1400至1450℃的温度步阶)，可以实现光滑的表面特性，其中植入物在内部是多孔的。植入物可以由前面述及的材料成分中的至少一种或者两种或者三种或者四种制成。
42.本发明植入物的可吸收部分可以在0与100％之间，特别是在20至30％之间或者在45至50％之间或者在65至80％之间。植入物可以从外向内(从其外层到其内层)如下构成，即外侧料层大部分是可吸收的，其中料层的可吸收性从外层到内层连续地或者不连续地减少。
43.此外，本发明的植入物可以具有用于借助钛、医用高级合金钢、可吸收的金属合金、聚合物以及可吸收的聚合物材质的螺栓或者固定设备进行固定的特殊结构。这样的特殊结构的定向与植入物表面成5至28度，30至50度，55至75度和80至85度之间的角延伸。固
定结构在此应该具有0.5mm至20.0mm之间的壁厚。
44.特别是可以考虑，本发明的三维植入物在利用本发明的植入物，特别是牙科植入物进行扩大的情况中(用于通过异源的、异体的或者人工合成的骨替代材料进行自体骨骼再造的方法)设置有缺口或者空隙。这些缺口的目的是在植入期间(在将植入物置入患者身体期间)能够填充自体的骨组织或者骨骼碎片(患者身体自身的骨组织/骨骼碎片)。这些缺口在此例如可以具有1.0至1.5mm，1.5至2.0mm，2.0至2.5mm或者2.5至2.8mm的尺寸。如果应该将较大的骨骼碎片置入植入物中的话，或者如果植入物应该吸收较大的骨骼碎片的话，植入物可以与此相应地具有固定结构，该固定结构具有增大的几何形状用于接纳各个骨骼碎片。
45.本发明植入物所使用的材料有粉末状、颗粒状和液体状或者粘稠的混合物，其中将这些材料以不同的量和物质成分相互混合。在这种情况下，颗粒形状是特别重要的，因为经由施加能量对植入物的所期望的几何和生物特性进行调节，而这个施加能量取决于粉末状和颗粒状。
46.在这种情况下，可以使用尺寸为5至18μm和25至120μm的球状微粒，其中金属成分小于陶瓷微粒。此外，陶瓷微粒可以具有完全或者部分立方形的、边长为5至25μm以及40至60μm的形状。此外，陶瓷微粒的第一成分可以含有在几何上不均匀的粉末微粒的混合物和陶瓷成分可以具有结晶的或者部分结晶的排列。
47.在结构上分层构成的本发明植入物具有逐渐的或者步进的递降(可降解性)，使植入物鉴于细胞迁移(主动改变细胞或者细胞群在患者组织内的位置)细胞类型特定地向内生长到患者身体中成为可能。此外，通过一个这样的植入物有益地促成了确定地激活植入物之上和之中的细胞生理过程。
附图说明
48.以下参照附图对本发明植入物的实施方式以及用于制造植入物的方法进行详细说明。
49.附图中：
50.图1为本发明植入物的剖视图；和
51.图2为流程图，其描述制造植入物的步骤。
52.附图仅仅是原理图性质和仅仅有助于理解本发明。实施方式是纯示范性的。
具体实施方式
53.图1示出了植入物1，该植入物具有基底材料2和一个供体材料3。同时可以看到植入物1的层状结构。在此，料层如下设置，即在这个实施例中第一料层4设置在最下部，中间料层5位于第一料层4之上，而最后的料层6在这个示图中设置在最上部(在中间料层5上部)。在此，第一、中间和最后的料层4、5、6具有彼此不同的密度/孔隙度。
54.图2示出了一个流程图，该流程图示出了获得本发明的植入物1的各个步骤。在第一步骤s1中，将陶瓷基底材料2和含有可吸收成分的供体材料3相互混合为一种原始混合物rm。在随后的步骤s2中以空间分辨的方式通过激光烧结使这个原始混合物rm的各个成分相互结合，从而形成多个单层，例如第一单层es1、第二单层es2和另外的单层，其中一个任意
的单层用esn表示。在接在步骤s2之后的第三步骤s3中将这些单层es1，es2，...，esn叠置并且在施加能量的情况下相互结合，从而作为产品获得成品植入物1。
55.附图标记列表
[0056]1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
植入物
[0057]2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
基底材料
[0058]3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
供体材料
[0059]4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
第一料层
[0060]5ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
中间料层
[0061]6ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
最后的料层
[0062]
es1
ꢀꢀꢀꢀꢀ
第一单层
[0063]
es2
ꢀꢀꢀꢀꢀ
第二单层
[0064]
esn
ꢀꢀꢀꢀꢀ
第n个(任意的)单层
[0065]
rm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
原始混合物
[0066]
s1
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
第一步骤
[0067]
s2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
第二步骤
[0068]
s3
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
第三步骤