本发明涉及分子生物学和基因编辑领域。
背景技术：
靶向基因组编辑或修饰正迅速成为基础研究和应用研究的重要工具。最初的方法涉及工程化核酸酶，例如大范围核酸酶(meganuclease)、锌指融合蛋白或TALEN，需要生成具有对每个特定目标序列具有特异性的工程化、可程序化、序列特异性的DNA结合结构域的嵌合核酸酶。RNA指导的核酸酶(RGN)，例如规律间隔成簇短回文重复序列(ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats(CRISPR))-相关(cas)蛋白(CRISPR-cas细菌系统)，可以通过将核酸酶与指导RNA复合来靶向特定序列，该指导RNA特异性地与特定的目标序列杂交。与为每个目标序列产生嵌合核酸酶相比，产生靶特异性指导RNA的成本更低且效率更高。此类RNA指导的核酸酶可用于经由引入序列特异性、经由易错的非同源末端连接(NHEJ)进行修复的双链断裂来编辑基因组，以在特定的基因组位置引入突变。可替代地，可经由同源介导的修复将异源DNA引入基因组位点。此外，RGN对于DNA编辑方法很有用。核酸序列的靶向编辑，例如靶向切割以允许将特定修饰引入基因组DNA，使得能够进行高度细微的方法来研究基因功能和基因表达。这种靶向编辑还可以用于靶向人类的遗传疾病或用于在农作物的基因组中引入在农业上有益的突变。基因组编辑工具的开发为基于基因编辑的哺乳动物疗法和农业生物技术提供了新方法。技术实现要素：提供了用于结合感兴趣的目标核酸序列的组合物和方法。所述组合物可用于切割或修饰感兴趣的目标序列、检测感兴趣的目标序列以及修饰感兴趣的序列的表达。组合物包含RNA指导的核酸酶(RGN)多肽及其变体、CRISPRRNA(crRNA)、反式激活(trans-activating)CRISPRRNA(tracrRNA)、指导RNA(gRNA)、脱氨酶多肽、编码其的核酸分子以及包含所述核酸分子的载体及宿主细胞。还提供了用于结合感兴趣的目标序列的CRISPR系统，其中所述CRISPR系统包括RNA指导的核酸酶多肽和一个或多个指导RNA。还提供了包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合多肽。本文公开的方法旨在用于结合感兴趣的目标核酸序列，并且在一些实施方案中，旨在用于切割或修饰感兴趣的目标核酸序列。例如，由于非同源末端连接或用引入的供体序列进行同源介导的修复或由于碱基编辑，感兴趣的目标序列可以被修饰。发明详述受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，与这些发明有关领域的技术人员将想到本文阐述的本发明的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在被包括在所附实施方案的范围内。尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。I.概述RNA指导的核酸酶(RGN)允许对基因组内的单个位点进行靶向操作，并且在关于治疗和研究应用的基因靶向中很有用。例如，在包括哺乳动物的各种生物中，RNA指导的核酸酶已通过刺激非同源末端连接和同源重组而用于基因组工程。本文所述的组合物和方法可用于在多核苷酸中产生单链或双链断裂、修饰多核苷酸、检测多核苷酸内的特定位点或修饰特定基因的表达。本文公开的RNA指导的核酸酶可以通过修饰目标序列来改变基因表达。在特定实施方案中，RNA指导的核酸酶通过指导RNA(也称为gRNA或sgRNA)被引导至目标序列，所述指导RNA是规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)RNA指导的核酸酶系统的一部分。指导RNA与RNA指导的核酸酶形成复合物以指导RNA指导的核酸酶与目标序列结合，并且在一些实施方案中，在目标序列处引入单链或双链断裂。目标序列被切割后，断裂可被修复，使得目标序列的DNA序列在修复过程中被修饰。因此，本文提供的是用于使用RNA指导的核酸酶来修饰宿主细胞的DNA中的目标序列的方法。例如，RNA指导的核酸酶可用于修饰真核细胞或原核细胞的基因组基因座处的目标序列。本公开内容进一步提供了脱氨酶多肽和编码脱氨酶多肽的核酸分子以及包含DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN或衍生自大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。在一些实施方案中，融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RGN。在一些实施方案中，RGN是II型CRISPR-Cas多肽。在其他实施方案中，RGN是V型CRISPR-Cas多肽。在进一步的实施方案中，RGN是与gRNA结合的Cas9多肽结构域，该gRNA又经由链杂交结合目标核酸序列。脱氨酶多肽包含可以使核碱基(例如胞苷)脱氨的脱氨酶结构域。通过脱氨酶对核碱基的脱氨作用可以导致在相应残基处的点突变，其在本文中被称为“核酸编辑”或“碱基编辑”。因此可以将包含RGN多肽变体或结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白用于核酸序列的靶向编辑。这种融合蛋白可用于体外DNA的靶向编辑，例如用于突变细胞的产生。这些突变细胞可以在植物或动物中。这种融合蛋白还可用于引入靶向突变，例如，用于体外哺乳动物细胞中(例如，从受试者获得的细胞中，所述细胞随后被再次引入同一个或另一个受试者中)的遗传缺陷的校正；以及用于引入靶向突变，例如，在哺乳动物受试者中的疾病相关基因中校正遗传缺陷或引入失活突变。这种融合蛋白还可用于在植物细胞中引入靶向突变，例如，用于引入有益的或在农业上有价值的性状或等位基因。术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”在本文中可互换地被使用，是指通过肽(酰胺)键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。该术语是指任何尺寸、结构或功能的蛋白质、肽或多肽。通常，蛋白质、肽或多肽的长度至少为三个氨基酸。蛋白质、肽或多肽可以指单个蛋白质或蛋白质的集合。蛋白质、肽或多肽中的一个或多个氨基酸可以例如通过添加化学实体(例如碳水化合物基团、羟基、磷酸基团、法尼基(famesyl)基团、异法尼基(isofamesyl)基团、脂肪酸基团、用于接合、功能化、或其他修饰的接头等)而被修饰。蛋白质、肽或多肽还可以是单分子或可以是多分子复合物。蛋白质、肽或多肽可以仅仅是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质、肽或多肽可以是天然存在的、重组的、或合成的、或其任何组合。如本文所使用的术语“融合蛋白”是指杂合多肽，其包含来自至少两种不同蛋白质的蛋白质结构域。一种蛋白质可以位于融合蛋白的氨基末端(N-末端)部分处或羧基末端(C-末端)蛋白处，从而分别形成“氨基末端融合蛋白”或“羧基末端融合蛋白”。蛋白质可以包含不同的结构域，例如核酸结合结构域(例如，指导蛋白质结合至靶位点的Cas9的gRNA结合结构域)和重组酶的催化结构域或核酸切割结构域。在一些实施方案中，蛋白质包含蛋白质部分(例如构成核酸结合结构域的氨基酸序列)以及有机化合物(例如可以作为核酸切割剂的化合物)。在一些实施方案中，蛋白质与核酸(例如RNA)复合或与之缔合。本文提供的任何蛋白质可以通过本领域已知的任何方法产生。例如，本文提供的蛋白质可以经由重组蛋白质表达和纯化产生，其尤其适合于包含肽接头的融合蛋白。重组蛋白表达和纯化的方法是众所周知的，并且包括Green和Sambrook,MolecularCloning:ALaboratoryManual(第4版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.(2012))中描述的方法，其全部内容通过引用并入本文。II.RNA指导的核酸酶本文提供了RNA指导的核酸酶。术语RNA指导的核酸酶(RGN)是指以序列特异性方式与特定目标核苷酸序列结合的多肽，并且该多肽通过与该多肽复合并与目标序列杂交的指导RNA分子被指导至目标核苷酸序列。尽管RNA指导的核酸酶可以在结合时切割目标序列，但是术语RNA指导的核酸酶也包括能够结合但不切割目标序列的核酸酶失活的RNA指导的核酸酶。RNA指导的核酸酶对目标序列的切割可导致单链或双链断裂。仅能够切割双链核酸分子的单链的RNA指导的核酸酶在本文中称为切口酶。本文公开的RNA指导的核酸酶包括APG00969、APG03128、APG09748、APG00771和APG02789RNA指导的核酸酶，其氨基酸序列分别如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示以及保留以RNA指导的序列特异性方式结合目标核苷酸序列的能力的其活性片段或变体。在这些实施方案的一些中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771和APG02789RGN的活性片段或变体能够切割单链或双链目标序列。在一些实施方案中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771或APG02789RGN的活性变体包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771或APG02789RGN的活性片段包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示氨基酸序列的至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或更多连续氨基酸残基。本文提供的RNA指导的核酸酶可包含至少一个核酸酶结构域(例如，DNase、RNase结构域)和至少一个RNA识别和/或RNA结合结构域以与指导RNA相互作用。本文提供的RNA指导的核酸酶中可以发现的其他结构域，包括但不限于：DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域和二聚合结构域。在特定实施方案中，本文提供的RNA指导的核酸酶可包含DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域和二聚合结构域中的一个或多个中的至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％。目标核苷酸序列与本文提供的RNA指导的核酸酶结合，并和与RNA指导的核酸酶缔合的指导RNA杂交。然后，如果多肽具有核酸酶活性，则目标序列可随后被RNA指导的核酸酶切割。术语“切割(cleave)”或“切割(cleavage)”是指目标核苷酸序列的骨架内的至少一个磷酸二酯键的水解，其可导致目标序列内的单链或双链断裂。当前公开的RGN可以作为核酸内切酶或可以是核酸外切酶(从多核苷酸的末端(5’和/或3’末端)去除连续的核苷酸)而切割多核苷酸内的核苷酸。在其他实施方案中，所公开的RGN可以在多核苷酸的任何位置内切割目标序列的核苷酸，因此作为核酸内切酶及核酸外切酶两者起作用。当前公开的RGN对目标多核苷酸的切割可导致交错的断裂或钝端。当前公开的RNA指导的核酸酶可以是衍生自细菌或古细菌物种的野生型序列。可替代地，RNA指导的核酸酶可以是野生型多肽的变体或片段。例如，可以修饰野生型RGN以改变核酸酶活性或改变PAM特异性。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶不是天然存在的。在某些实施方案中，RNA指导的核酸酶仅作为切割目标核苷酸序列的单链的切口酶。这样的RNA指导的核酸酶具有单一功能性核酸酶结构域。在这些实施方案的一些中，另外的核酸酶结构域已经突变，使得核酸酶活性降低或消除。核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN可以被称为融合蛋白的RNA指导的DNA结合多肽、或RNA指导的DNA结合蛋白、或RNA指导的DNA结合结构域。在其他实施方案中，RNA指导的核酸酶完全缺乏核酸酶活性或表现出降低的核酸酶活性，并且在本文中称为核酸酶失活的。用于将突变引入氨基酸序列的本领域已知的任何方法，例如PCR介导的诱变和定点诱变，都可以用于产生切口酶或核酸酶失活的RGN。参见，例如，美国公开号2014/0068797以及美国专利号9,790,490；其各自均通过引用整体并入。缺乏核酸酶活性的RNA指导的核酸酶可用于将融合的多肽、多核苷酸或小分子有效负载递送至特定的基因组位置。在这些实施方案的一些中，RGN多肽或指导RNA可以与可检测标记融合以允许检测特定序列。作为非限制性实例，可以将核酸酶失活的RGN与可检测标记(例如，荧光蛋白)融合，并靶向与疾病相关的特定序列，以允许检测与疾病相关的序列。可替代地，可将核酸酶失活的RGN靶向特定的基因组位置，以改变所需序列的表达。在一些实施方案中，在靶向的基因组区域内，核酸酶失活的RNA指导的核酸酶与目标序列的结合通过干扰RNA聚合酶或转录因子的结合而导致抑制目标序列或受目标序列转录控制的基因的表达。在其他实施方案中，RGN(例如，核酸酶失活的RGN)或其复合的指导RNA进一步包含表达调节子，其在与目标序列结合后用于抑制或活化目标序列或受目标序列转录控制的基因的表达。在这些实施方案的一些中，表达调节子通过表观遗传机制调节目标序列或受调控基因的表达。在其他实施方案中，可以将核酸酶失活的RGN或仅具有切口酶活性的RGN靶向特定的基因组位置，以通过与碱基编辑多肽(例如脱氨酶多肽或其对核苷酸碱基进行脱氨的活性变体或片段)融合来修饰目标多核苷酸的序列，导致从一个核苷酸碱基转化成另一个核苷酸碱基。碱基编辑多肽可以在RGN的N末端或C末端处与其融合。另外，可以经由肽接头将碱基编辑多肽与RGN融合。可用于此类组合物和方法的脱氨酶多肽的非限制性实例包括描述于Gaudelli等人(2017)Nature551：464-471、美国公开号2017/0121693和2018/0073012以及国际公开号WO/2018/027078(其各自均通过引用整体并入本文)中的胞嘧啶脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器。与多肽或结构域融合的RNA指导的核酸酶可以是分离的或通过接头连接。本文使用的术语“接头”是指连接两个分子或部分(例如核酸酶的结合结构域和切割结构域)的化学基团或分子。在一些实施方案中，接头将RNA指导的核酸酶的gRNA结合结构域与碱基编辑多肽(例如脱氨酶)连接。在一些实施方案中，接头连接核酸酶失活的RGN和脱氨酶。通常，接头位于两个基团、分子或其他部分之间或两侧，并经由共价键连接至每个基团、分子或其他部分，从而连接两者。在一些实施方案中，接头是氨基酸或多个氨基酸(例如，肽或蛋白质)。在一些实施方案中，接头是有机分子、基团、聚合物或化学部分。在一些实施方案中，接头的长度为5-100个氨基酸，例如，长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-150或150-200个氨基酸。也可以考虑更长或更短的接头。当前公开的RNA指导的核酸酶可包含至少一个核定位信号(NLS)以增强RGN至细胞核的递送。核定位信号在本领域中是已知的，并且通常包含一段碱性氨基酸(参见，例如，Lange等人，J.Biol.Chem.(2007)282:5101-5105)。在特定实施方案中，RGN包含2、3、4、5、6个或更多个核定位信号。一个或多个核定位信号可以是异源NLS。可用于当前公开的RGN的核定位信号的非限制性实例是SV40大T抗原、核质蛋白和c-Myc的核定位信号(参见，例如，Ray等人,(2015)BioconjugChem26(6):1004-7)。在特定实施方案中，RGN包含如SEQIDNO：10所示的NLS序列。RGN可在其N末端、C末端或N末端和C末端两者处包含一个或多个NLS序列。例如，RGN可在N末端区域包含两个NLS序列并在C末端区域包含四个NLS序列。本领域已知的将多肽定位到特定一个或多个亚细胞位置的其他定位信号序列也可以用于靶向RGN，包括但不限于质体定位序列、线粒体定位序列和靶向质体和线粒体的双靶向信号序列(参见，例如Nassoury和Morse(2005)BiochimBiophysActa1743:5-19；Kunze和Berger(2015)FrontPhysioldx.doi.org/10.3389/fphys.2015.00259；Herrmann和Neupert(2003)IUBMBLife55:219-225；Soll(2002)CurrOpinPlantBiol5:529-535；Carrie和Small(2013)BiochimBiophysActa1833:253-259；Carrie等人，(2009)FEBSJ276:1187-1195；Silva-Filho(2003)CurrOpinPlantBiol6:589-595；Peeters和Small(2001)BiochimBiophysActa1541:54-63；Murcha等人，(2014)JExpBot65:6301-6335；Mackenzie(2005)TrendsCellBiol15:548-554；Glaser等人，(1998)PlantMolBiol38:311-338)。在某些实施方案中，目前公开的RNA指导的核酸酶包含至少一个促进RGN的细胞摄取的细胞穿透结构域。细胞穿透结构域是本领域已知的，并且通常包括数段带正电荷的氨基酸残基(即聚阳离子细胞穿透结构域)、交替的极性氨基酸残基和非极性氨基酸残基(即两亲性细胞穿透结构域)或疏水性氨基酸残基(即疏水性细胞穿透结构域)(参见，例如MillettiF.(2012)DrugDiscovToday17:850-860)。细胞穿透结构域的非限制性实例是来自人类免疫缺陷病毒1的反式激活转录活化子(TAT)。核定位信号、质体定位信号、线粒体定位信号、双重靶向定位信号和/或细胞穿透结构域可以位于RNA指导的核酸酶的氨基末端(N末端)、羧基末端(C末端)处或在内部位置中。目前公开的RGN可以经由接头肽直接或间接地融合至效应子结构域，例如切割结构域、脱氨酶结构域或表达调节子结构域。这样的结构域可以位于RNA指导的核酸酶的N末端、C末端或内部位置处。在这些实施方案的一些中，融合蛋白的RGN组分是核酸酶失活的RGN。在一些实施方案中，RGN融合蛋白包含切割结构域，其是能够切割多核苷酸(即，RNA、DNA或RNA/DNA杂合体)的任何结构域，并且包括但不限于限制性核酸内切酶及内源(homing)核酸内切酶，例如IIS型核酸内切酶(例如FokI)(参见，例如Belfort等人，(1997)NucleicAcidsRes.25:3379-3388；Linn等人，(eds.)Nucleases,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1993)。在其他实施方案中，RGN融合蛋白包含脱氨酶结构域，所述脱氨酶结构域使核苷酸碱基脱氨，导致从一个核苷酸碱基转化为另一个核苷酸碱基，并且包括但不限于胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器(参见，例如，Gaudelli等人，(2017)Nature551:464-471、美国公开号2017/0121693和2018/0073012、美国专利号9,840,699以及国际公开号WO/2018/027078)。在进一步的实施方案中，RGN融合蛋白可包含本发明的脱氨酶，其包含SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列或其活性变体。在其他实施方案中，可以将包含SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列或其活性变体的本发明的脱氨酶与任何DNA结合蛋白融合。在一些实施方案中，将脱氨酶与本发明的RGN融合。在其他实施方案中，将脱氨酶与本领域已知的RGN融合。在其他实施方案中，将脱氨酶与不是RGN的DNA结合蛋白(例如大范围核酸酶、TALEN或锌指核酸酶)融合。在一些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374-545和572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与母(parent)序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与位置104对应的位置处的酪氨酸及与位置106对应的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与位置103对应的位置处的丝氨酸以及与位置105对应的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与位置103对应的位置处的亮氨酸以及与位置105对应的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与位置107对应的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与位置104对应的位置处的丝氨酸以及与位置106对应的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与位置107对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与位置106对应的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与位置106对应的位置处的甘氨酸以及与位置108对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：582包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与位置104对应的位置处的色氨酸以及与位置106对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与位置106对应的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与位置112对应的位置处的丝氨酸以及与位置114对应的位置处的苏氨酸。术语“脱氨酶”是指催化脱氨反应(即，从氨基酸或其他化合物中移除氨基)的酶。在一些实施方案中，脱氨酶是胞苷脱氨酶，其分别催化胞苷或脱氧胞苷水解脱氨成尿嘧啶或脱氧尿嘧啶。在其他实施方案中，脱氨酶是腺嘌呤脱氨酶。腺嘌呤的脱氨作用产生肌苷，肌苷被聚合酶处理为鸟嘌呤。胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶均可在DNA或RNA上作用，尽管迄今为止，尚不存在可将DNA中的腺嘌呤脱氨的天然存在的腺嘌呤脱氨酶。然而，本文公开的是APG07458(SEQIDNO：514)，其是对DNA具有显著的腺苷脱氨酶活性的天然存在的蛋白质。本发明的脱氨酶可以用于编辑DNA或RNA分子。整体上，本发明的脱氨酶使得DNA分子中所有四个转变(C到T、A到G、T到C和G到A)以及RNA分子中C到U、A到G和G到A的转变能够可程序化的设置。本发明的脱氨酶对单链核酸分子起作用。在目标链上具有切口酶活性的RGN切开目标链，而互补的非目标链被脱氨酶修饰。细胞DNA修复机制可以使用修饰的非目标链作为模板修复有切口的目标链，从而在DNA中引入突变。在一些实施方案中，可以将与脱氨酶融合的核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN靶向至特定的基因组位置，以改变所需序列的表达。在一些实施方案中，核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN可以被称为融合蛋白的RNA指导的DNA结合多肽或蛋白或蛋白结构域。在一些实施方案中，此融合蛋白与目标序列的结合导致核苷酸碱基的脱氨作用，导致从一个核苷酸碱基转化成另一个核苷酸碱基。在一些实施方案中，RGN融合蛋白的效应子结构域可以是表达调节结构域，这是一个用作为上调或下调转录的结构域。表达调节子结构域可以是表观遗传修饰结构域、转录抑制结构域或转录活化结构域。在这些实施方案的一些中，RGN融合蛋白的表达调节子包含表观遗传修饰结构域，其共价地修饰DNA或组蛋白以改变组蛋白结构和/或染色体结构而不改变DNA序列，导致基因表达的改变(即，上调或下调)。表观遗传修饰的非限制性实例包括赖氨酸残基的乙酰化或甲基化、精氨酸甲基化、丝氨酸及苏氨酸磷酸化、组蛋白的赖氨酸泛素化和SUMO化以及DNA中胞嘧啶残基的甲基化及羟甲基化。表观遗传修饰结构域的非限制性实例包括组蛋白乙酰基转移酶结构域、组蛋白脱乙酰酶结构域、组蛋白甲基转移酶结构域、组蛋白脱甲基酶结构域、DNA甲基转移酶结构域以及DNA脱甲基酶结构域。在其他实施方案中，融合蛋白的表达调节子包含转录抑制结构域，其与转录控制元件和/或转录调节蛋白(例如RNA聚合酶和转录因子)相互作用，以减少或终止至少一个基因的转录。转录抑制结构域是本领域已知的，包括但不限于Sp1样抑制子、IκB以及Krüppel相关盒(KRAB)结构域。在其他实施方案中，融合蛋白的表达调节子包括转录活化结构域，其与转录控制元件和/或转录调节蛋白(例如RNA聚合酶和转录因子)相互作用，以增加或活化至少一个基因的转录。转录活化结构域是本领域已知的，包括但不限于单纯疱疹病毒VP16活化结构域以及NFAT活化结构域。目前公开的RGN以及脱氨酶多肽或其融合多肽可以包含可检测的标记或纯化标签。可检测的标记或纯化标签可以直接或经由接头肽间接地位于RNA指导的核酸酶的N末端、C末端或内部位置。在这些实施方案的一些中，融合蛋白的RGN组分是核酸酶失活的RGN。在其他实施方案中，融合蛋白的RGN组分是具有切口酶活性的RGN。可检测标记是可以可视化或以其他方式观察到的分子。可检测标记可以与RGN融合作为融合蛋白(例如，荧光蛋白)或者可以是与RGN多肽缀合的小分子，该小分子可以可视化检测或以其他方式检测。可以与目前公开的RGN或脱氨酶融合作为融合蛋白的可检测标记包括任何可检测的蛋白结构域，包括但不限于荧光蛋白或可以用特异性抗体检测的蛋白结构域。荧光蛋白的非限制性实例包括绿色荧光蛋白(例如，GFP、EGFP、ZsGreen1)和黄色荧光蛋白(例如，YFP、EYFP、ZsYellow1)。小分子可检测标记的非限制性实例包括放射性标记，例如3H和35S。本发明的RGN和脱氨酶多肽、或其融合多肽也可包含纯化标签，其是可用于从混合物(例如生物样品、培养基)中分离蛋白质或融合蛋白的任何分子。纯化标签的非限制性实例包括生物素、myc、麦芽糖结合蛋白(MBP)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)。II.指导RNA本公开内容提供了指导RNA和编码指导RNA的多核苷酸。术语“指导RNA”是指与目标核苷酸序列具有足够互补性以与目标序列杂交并且指导相关的RNA指导的核酸酶与目标核苷酸序列的序列特异性结合的核苷酸序列。因此，RGN各自的指导RNA是一个或多个RNA分子(通常是一个或两个)，它们可以与RGN结合并指导RGN与特定的目标核苷酸序列结合，并且在其中RGN具有切口酶或核酸酶活性的那些情况下，也切割目标核苷酸序列。通常，指导RNA包括CRISPRRNA(crRNA)和反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)。包含crRNA和tracrRNA两者的天然指导RNA通常包含两个单独的RNA分子，它们通过crRNA的重复序列以及tracrRNA的抗重复序列彼此杂交。CRISPR阵列内的天然直接重复序列的长度通常在28至37个碱基对的范围内，尽管该长度可以在约23bp至约55bp之间变化。CRISPR阵列内的间隔序列的长度通常在约32至约38bp的范围内，尽管该长度可以在约21bp至约72bp之间。每个CRISPR阵列通常包含少于50个单位的CRISPR重复间隔序列。CRISPR被转录为称为初级CRISPR转录本的长转录本的一部分，其包含大部分的CRISPR阵列。初级CRISPR转录本被Cas蛋白切割以产生crRNA，或者在某些情况下，产生pre-crRNA，这些pre-crRNA被其他Cas蛋白进一步加工为成熟的crRNA。成熟的crRNA包含间隔序列和CRISPR重复序列。在pre-crRNA被加工为成熟(或经加工的)crRNA的一些实施方案中，成熟涉及去除约1至约6个或更多个5’、3’或5’和3’核苷酸。为了基因组编辑或靶向感兴趣的特定目标核苷酸序列的目的，在pre-crRNA分子成熟期间被除去的这些核苷酸对于产生或设计指导RNA不是必需的。CRISPRRNA(crRNA)包含间隔序列和CRISPR重复序列。“间隔序列”是与目标核苷酸序列直接杂交的核苷酸序列。间隔序列被工程化为与感兴趣的目标序列完全地或部分地互补。在各种实施方案中，间隔序列可包含约8个核苷酸至约30个核苷酸或更多个核苷酸。例如，间隔序列的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在一些实施方案中，间隔序列的长度为约10至约26个核苷酸、或长度为约12至约30个核苷酸。在特定实施方案中，间隔序列的长度为约30个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，间隔序列与其对应的目标序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在特定实施方案中，间隔序列没有二级结构，其可以使用本领域已知的任何合适的多核苷酸折叠算法来预测，包括但不限于mFold(参见，例如Zuker和Stiegler(1981)NucleicAcidsRes.9:133-148)和RNAfold(参见，例如Gruber等人,(2008)Cell106(1):23-24)。RGN蛋白对gRNA中的间隔序列与其目标序列之间的影响切割效率的错配可具有不同的敏感性。CRISPRRNA重复序列包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含具有足够互补性以与tracrRNA杂交的区域。在各种实施方案中，CRISPRRNA重复序列可包含约8个核苷酸至约30个核苷酸或更多个核苷酸。例如，CRISPR重复序列的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在一些实施方案中，CRISPR重复序列的长度为约21个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，CRISPR重复序列与其对应的tracrRNA序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在特定实施方案中，CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的核苷酸序列或其活性变体或片段，当其包含在指导RNA中时，能够指导本文提供的相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。在某些实施方案中，野生型序列的活性CRISPR重复序列变体包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核苷酸序列。在某些实施方案中，野生型序列的活性CRISPR重复序列片段包含如SEQIDNO：2、17、25、36、44或51所示核苷酸序列的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17、18、19或20个连续核苷酸。在某些实施方案中，crRNA不是天然存在的。在这些实施方案的一些中，特定的CRISPR重复序列在自然界中不与工程化间隔序列连接，并且CRISPR重复序列被认为与间隔序列异源。在某些实施方案中，间隔序列是非天然存在的工程化序列。反式激活CRISPRRNA或tracrRNA分子包含一个核苷酸序列，该核苷酸序列包含具有足够的互补性以与crRNA的CRISPR重复序列杂交的区域，在本文中称为抗重复区。在一些实施方案中，tracrRNA分子进一步包含具有二级结构(例如，茎环)的区域或在与其对应的crRNA杂交时形成二级结构。在特定实施方案中，tracrRNA与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的区域在分子的5’末端，并且tracrRNA的3’末端包含二级结构。对于II型RGN，二级结构的此区域通常包括几个发夹结构，包括被发现与抗重复序列相邻的连结(nexus)发夹。连结发夹在发夹茎的碱基中通常具有保留的核苷酸序列，其在tracrRNA的连结发夹中存在的基序为UNANNC(SEQIDNO：13；针对APG00969)、ANGNNU(SEQIDNO：23；针对APG03128)或UNANNA(SEQIDNO：42；针对APG00771)。tracrRNA的3’末端经常有末端发夹，其结构和数量可能有所不同，但通常包含富含GC的Rho非依赖性转录终止子发夹，其后在3’末端处有一串U’。参见，例如，Briner等人,(2014)MolecularCell56:333-339，Briner和Barrangou(2016)ColdSpringHarbProtoc；doi:10.1101/pdb.top090902，以及美国公开号2017/0275648，其各自在此通过引用整体并入本文。在各种实施方案中，与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的tracrRNA的抗重复区包含约8个核苷酸至约30个或更多个核苷酸。例如，tracrRNA抗重复序列和CRISPR重复序列之间的碱基配对区域的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的tracrRNA的抗重复区的长度为约20个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，CRISPR重复序列与其对应的tracrRNA抗重复序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在各种实施方案中，整个tracrRNA可包含约60个核苷酸至超过约140个核苷酸。例如，tracrRNA的长度可以是约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，tracrRNA的长度为约80至约90个核苷酸，包括约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89以及约90个核苷酸。在某些实施方案中，tracrRNA的长度为约85个核苷酸。在特定实施方案中，tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62的核苷酸序列或其活性变体或片段，当其包含在指导RNA中时能够指导本文提供的相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。在某些实施方案中，野生型序列的活性tracrRNA序列变体包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示的核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核苷酸序列。在某些实施方案中，野生型序列的活性tracrRNA序列片段包含如SEQIDNO：3、18、26、37、45或52所示核苷酸序列的至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个连续核苷酸。当两个序列在严格条件下彼此杂交时，两个多核苷酸序列可以被认为是基本上互补的。同样的，如果与RGN结合的指导RNA与目标序列在严格条件下结合，则认为RGN以序列特异性方式与特定目标序列结合。“严格条件”或“严格杂交条件”意指在该条件下两个多核苷酸序列彼此杂交的程度比与其他序列的杂交程度可检测地较大(例如，比背景高至少2倍)。严格条件取决于序列，并且在不同情况下会有所不同。典型地，严格条件将是其中盐浓度小于约1.5MNa离子，典型地在pH7.0至8.3下约0.01至1.0MNa离子浓度(或其他盐类)的条件，并且对于短序列(例如10至50个核苷酸)温度为至少约30℃，对于长序列(例如大于50个核苷酸)温度为至少约60℃。通过添加去稳定剂(例如甲酰胺)也可以达到严格条件。示例性的低严格性条件包括在37℃下与30至35％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS(十二烷基硫酸钠)的缓冲溶液杂交，并在50至55℃下在1X至2XSSC(20XSSC＝3.0MNaCl/0.3M柠檬酸三钠)中洗涤。示例性的中等严格性条件包括在37℃下在40至45％的甲酰胺、1.0MNaCl，1％SDS中杂交，以及在55至60℃在0.5X至1XSSC中洗涤。示例性的高严格性条件包括在37℃下在50％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS中杂交，并在60至65℃下在0.1XSSC中洗涤。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％的SDS。杂交的持续时间通常小于约24小时，通常为约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少是足以达到平衡的时间长度。Tm是50％的互补目标序列与完全匹配的序列杂交时的温度(在限定的离子强度和pH下)。针对DNA-DNA杂合体，Tm可以从Meinkoth和Wahl(1984)Anal.Biochem.138:267-284的方程式近似得出：Tm＝81.5℃ 16.6(logM) 0.41(％GC)-0.61(％甲酰胺)-500/L；其中M是单价阳离子的摩尔浓度，％GC是DNA中鸟苷和胞嘧啶核苷酸的百分比，％甲酰胺是杂交溶液中甲酰胺的百分比，以及L是碱基对中杂合体的长度。通常，严格条件应选择为在限定的离子强度和pH下比特定序列及其互补序列的热熔点(Tm)低约5℃。但是，极度严格的条件可以利用在低于热熔点(Tm)1、2、3或4℃下的杂交和/或洗涤；中等严格条件可以利用在低于热熔点(Tm)6、7、8、9或10℃下的杂交和/或洗涤。低严格性条件可以利用在低于热熔点(Tm)11、12、13、14、15或20℃下的杂交和/或洗涤。使用该等式、杂交和洗涤组合物以及所需的Tm，本领域普通技术人员将理解，杂交和/或洗涤溶液的严格性的变化已被固有地描述。在Tijssen(1993)LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology—HybridizationwithNucleicAcidProbes,PartI,Chapter2(Elsevier,NewYork)；和Ausubel等人,eds.(1995)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Chapter2(GreenePublishingandWiley-Interscience,NewYork)中找到了核酸杂交的广泛指南。参见Sambrook等人,(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual(2ded.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,Plainview,NewYork)。指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA系统。单指导RNA在单个RNA分子上包含crRNA和tracrRNA，而双指导RNA系统包括存在于两个不同RNA分子上的crRNA和tracrRNA，其通过crRNA的CRISPR重复序列的至少一部分以及tracrRNA的至少一部分而彼此杂交，tracrRNA的至少一部分可以与crRNA的CRISPR重复序列完全地或部分地互补。在其中指导RNA是单指导RNA的那些实施方案的一些中，crRNA和tracrRNA被接头核苷酸序列分开。通常，接头核苷酸序列是不包含互补碱基的序列，以避免在接头核苷酸序列的核苷酸内或包含该核苷酸的二级结构的形成。在一些实施方案中，crRNA和tracrRNA之间的接头核苷酸序列的长度为至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，单指导RNA的接头核苷酸序列的长度为至少4个核苷酸。在某些实施方案中，接头核苷酸序列是如SEQIDNO：8或31所示的核苷酸序列。在其他实施方案中，接头核苷酸序列的长度为至少6个核苷酸。单指导RNA或双指导RNA可以化学合成或经由体外转录合成。用于确定RGN与指导RNA之间的序列特异性结合的测定法是本领域已知的，并且包括但不限于表达的RGN与指导RNA之间的体外结合测定法，可以用可检测的标记物(例如生物素)进行标记并用于下拉(pull-down)检测分析，该下拉检测分析中经由可检测标记(例如，使用链霉亲和磁珠)捕获指导RNA：RGN复合物。具有与指导RNA无关的序列或结构的对照指导RNA可以作为RGN与RNA的非特异性结合的阴性对照。在某些实施方案中，指导RNA是SEQIDNO：4、19、27、38、46、53、64、65或66，其中间隔序列可以是任何序列并以poly-N序列表示。在某些实施方案中，指导RNA可以作为RNA分子被引入目标细胞、细胞器或胚胎中。指导RNA可以在体外转录或化学合成。在其他实施方案中，将编码指导RNA的核苷酸序列引入细胞、细胞器或胚胎中。在这些实施方案的一些中，编码指导RNA的核苷酸序列与启动子(例如，RNA聚合酶III启动子)可操作地连接。该启动子可以是天然启动子或与编码指导RNA的核苷酸序列异源。在各种实施方案中，如本文所述，可以将指导RNA作为核糖核蛋白复合物引入目标细胞、细胞器或胚胎中，其中指导RNA与RNA指导的核酸酶多肽结合。指导RNA通过指导RNA与目标核苷酸序列的杂交，将相关的RNA指导的核酸酶引导至感兴趣的特定目标核苷酸序列。目标核苷酸序列可以包含DNA、RNA或两者的组合，并且可以是单链或双链的。目标核苷酸序列可以是基因组DNA(即染色体DNA)、质粒DNA或RNA分子(例如信使RNA、核糖体RNA、转移RNA、微小RNA、小干扰RNA)。目标核苷酸序列可以在体外或在细胞中被RNA指导的核酸酶结合(并且在一些实施方案中被切割)。RGN靶向的染色体序列可以是核、质体或线粒体的染色体序列。在一些实施方案中，目标核苷酸序列在目标基因组中是独特的。目标核苷酸序列与前间区序列邻近基序(PAM)相邻。前间区序列邻近基序通常在距目标核苷酸序列约1至约10个核苷酸内，包括距目标核苷酸序列约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个核苷酸。PAM可以是目标序列的5’或3’。在一些实施方案中，PAM是目前公开的RGN的目标序列的3’。通常，PAM是约3-4个核苷酸的共有序列，但是在特定实施方案中，其长度可以是2、3、4、5、6、7、8、9个或更多个核苷酸。在各种实施方案中，目前公开的RGN识别的PAM序列包含如SEQIDNO：7、22、30、41或49所示的共有序列。在特定实施方案中，具有SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的RNA指导的核酸酶或其活性变体或片段分别与相邻于如SEQIDNO：7、22、30、41或49所示的PAM序列的目标核苷酸序列结合。在这些实施方案中的一些中，RGN分别与包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63中所示的CRISPR重复序列或其活性变体或片段的指导序列结合，以及分别与在SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62中所示的tracrRNA序列或其活性变体或片段结合。在本说明书的实施例1和表1中进一步描述了RGN系统。本领域众所周知，对于给定核酸酶的PAM序列特异性受酶浓度的影响(参见，例如Karvelis等人,(2015)GenomeBiol16:253)，其可以通过改变用来表达RGN的启动子、或递送到细胞、细胞器或胚胎的核糖核蛋白复合物的量来修饰。识别其相应的PAM序列后，RGN可以在特定切割位点切割目标核苷酸序列。如本文所使用，切割位点由目标核苷酸序列内的两个特定核苷酸组成，在这两个特定核苷酸之间，该核苷酸序列被RGN切割。切割位点可以在5’或3’方向上包含自PAM起的第一和第二、第二和第三、第三和第四、第四和第五、第五和第六、第七和第八、或第八和第九个核苷酸。在一些实施方案中，切割位点可在5’或3’方向上距PAM超过10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸。在一些实施方案中，切割位点距离PAM4个核苷酸。在其他实施方案中，切割位点距离PAM至少15个核苷酸。由于RGN可以切割导致交错的末端的目标核苷酸序列，所以在一些实施方案中，切割位点是基于多核苷酸的正( )链上的两个核苷酸与PAM的距离以及多核苷酸的负(-)链上的两个核苷酸与PAM的距离来定义的。III.融合蛋白如本文所使用的术语“接头”是指连接两个分子或部分(例如核酸酶的结合结构域和切割结构域)的化学基团或分子。在一些实施方案中，接头连接RNA指导的核酸酶与脱氨酶。在一些实施方案中，接头连接dCas9与脱氨酶。通常，接头位于两个基团、分子或其他部分之间或两侧，并经由共价键连接至每个基团、分子或其他部分，从而连接两个基团、分子或其他部分。在一些实施方案中，接头是氨基酸或多个氨基酸(例如，肽或蛋白质)。在一些实施方案中，接头是有机分子、基团、聚合物或化学部分。在一些实施方案中，接头的长度为5-100个氨基酸，例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-150或150-200个氨基酸。也可以考虑更长或更短的接头。本公开内容的一些方面提供了包含DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。DNA结合多肽可以是与DNA结合的任何蛋白质或蛋白质结构域。在一些实施方案中，融合蛋白的DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。本公开内容的一些方面提供了包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RNA指导的核酸酶。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶是本发明的RGN。在一些实施方案中，RGN不是本发明的RGN。在进一步的实施方案中，RNA指导的核酸酶是CRISPR-Cas蛋白。在另外的实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是II型CRISPR-Cas蛋白。在其他实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是V型CRISPR-Cas蛋白。在其他实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是VI型CRISPR-Cas蛋白。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶是与指导RNA结合的Cas9结构域，该指导RNA又经由链杂交与目标核酸序列结合。在一些实施方案中，脱氨酶多肽可以是可以对核碱基(例如胞苷或腺嘌呤)进行脱氨的脱氨酶结构域。在一些实施方案中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374-545或572-584中任一段或其变体的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任何一段或其变体的氨基酸序列。脱氨酶对核碱基的脱氨作用可以导致各个残基处的点突变，从而修饰DNA分子。这种修饰的行为在本文中也称为核酸编辑或碱基编辑。因此可以将包含Cas9变体或结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白用于核酸序列的靶向编辑。这样的融合蛋白可用于体外DNA的靶向编辑，例如用于突变细胞的产生。这些突变细胞可以在植物或动物中。此类融合蛋白还可用于引入靶向突变，例如，用于离体哺乳动物细胞中(例如，从受试者获得的细胞，所述细胞随后被再次引入相同或另一受试者中)的遗传缺陷的校正；并且用于引入靶向突变，例如在哺乳动物受试者中校正遗传缺陷或在疾病相关的基因中引入失活突变。此类融合蛋白还可用于在植物细胞中引入靶向突变，例如，用于引入有益或农学上重要的性状或等位基因。如本文所使用的术语“尿嘧啶糖苷酶抑制剂”或“UGI”是指能够抑制尿嘧啶DNA糖苷酶碱基切除式修复酶的蛋白质。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合的核酸酶无活性的RGN，例如Cas9(dCas9)。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合的切口酶RGN，例如Cas9(nCas9)。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合并进一步与UGI结构域融合的核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN。在一些实施方案中，融合蛋白的切口酶RGN包含D10A突变或同源等效突变(SEQIDNO：569；或类似地SEQIDNO：553)，这使得RGN能够仅切割核酸双链体的目标链(包含PAM的链)。在一些实施方案中，融合蛋白的核酸酶无活性的(“失活的”)RGN包含D10A突变和H840A突变或同源等效突变(SEQIDNO：568；或类似地SEQIDNO：547)，其使得RGN无法切割DNA目标。在一些实施方案中，融合蛋白的切口酶RGN包含H840A突变，其使得RGN能够仅切割核酸双链体的非目标链(不包含PAM的链)。包含H840A突变或等效突变的切口酶RGN具有无活性的HNH结构域。包含D10A突变或等效突变的切口酶RGN具有无活性的RuvC结构域。脱氨酶作用于非目标链。包含D10A突变或等效突变的切口酶具有无活性的RuvC核酸酶结构域，并且不能切割DNA的非靶向链，即需要碱基编辑的链。在一些实施方案中，本文所述融合蛋白的RGN具有切口酶活性，其中切口酶可以是RGN的片段或RGN的切口酶变体。在一些实施方案中，本文描述的融合蛋白的RGN结构域具有至少部分失活的核酸酶活性，并且可以被称为RNA指导的DNA结合多肽。还提供了使用本文所描述的所述融合蛋白的方法。在一些实施方案中，RGN是Cas9蛋白。本文提供了非限制性的示例性核酸酶无活性的和切口酶Cas9结构域。一种示例性的合适的核酸酶无活性的RGN结构域是D10A/H840ACas9结构域突变体(参见，例如，Qi等人,Cell.2013；152(5):1173-83，其全部内容通过引用并入本文)。基于本公开内容，其他合适的核酸酶无活性的Cas9结构域对本领域技术人员将是清楚的。此类另外的示例性的合适的核酸酶无活性的Cas9结构域包括但不限于D10A、D10A/D839A/H840A和D10A/D839A/H840A/N863A突变结构域(参见，例如Mali等人,NatureBiotechnology.2013；31(9):833-838，其全部内容通过引用并入本文)。另外，可以确定其他已知RGN的合适的核酸酶无活性的RGN结构域(例如，SEQIDNO：547，RGNAPG08290.1的核酸酶无活性的变体；参见美国专利申请号16/432,321，其全部内容通过引用并入本文)。本公开内容的一些方面提供了融合蛋白，其包含(i)核酸酶无活性的或切口酶RGN或结构域；以及(ii)脱氨酶或结构域。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域是DNA编辑酶或结构域。在一些实施方案中，脱氨酶具有脱氨酶活性。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域包含脱氨酶结构域或为脱氨酶结构域。在一些实施方案中，脱氨酶是胞苷脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是载脂蛋白BmRNA编辑复合物(APOBEC)家族脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是APOBEC1家族脱氨酶。在其他实施方案中，脱氨酶是APOBEC3家族脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。在一些实施方案中，脱氨酶是ACF1/ASE脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是腺苷脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是ADAT家族脱氨酶。一些核酸脱氨酶和结构域在本文中有详细描述(参见表17)。基于本公开内容，其他合适的脱氨酶或结构域对本领域技术人员而言将是明显的。在这些实施方案的一些中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个或其变体的氨基酸序列。本公开内容提供了各种构型的融合蛋白。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域与RGN结构域的N-末端融合。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域与RGN结构域的C-末端融合。在一些实施方案中，接头包含(GGGGS)n(SEQIDNO：585)、(G)n(SEQIDNO：586)、(EAAAK)n(SEQIDNO：587)、或(XP)n(SEQIDNO：588)基序或任何这些的组合，其中n独立地是1至30之间的整数。在一些实施方案中，n独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，或者，如果存在超过一个的接头或超过一个的接头基序，则是其任意组合。其他合适的接头基序和接头构型对于本领域技术人员将是明显的。在一些实施方案中，合适的接头基序和构型包括Chen等人,Fusionproteinlinkers:property,designandfunctionality(AdvDrugDelivRev.2013；65(10):1357-69，其全部内容通过引用并入本文)中描述的那些。基于本公开内容，其他合适的接头序列对本领域技术人员将是明显的。在一些实施方案中，本文提供的示例性融合蛋白的一般结构包括以下结构：[NH2]-[脱氨酶或结构域]-[RGN蛋白或结构域][COOH]或[NH2]-[RGN蛋白或结构域]-[脱氨酶或结构域][COOH]，其中NH2是融合蛋白的N末端，COOH是融合蛋白的C末端。可能存在其他特征，例如，在NLS与融合蛋白其余部分之间和/或在脱氨酶或结构域与RGN蛋白或结构域之间的一个或多个接头序列。可能存在的其他示例性特征是定位序列，例如核定位序列、细胞质定位序列、输出序列(例如核输出序列)或其他定位序列，以及可用于溶解化、纯化或检测融合蛋白的序列标签。本文提供的合适的定位信号序列和蛋白质标签序列，包括但不限于生物素羧化酶载体蛋白(BCCP)标签、myc标签、钙调蛋白标签、FLAG标签，血凝素(HA)标签、多组氨酸标签(也称为组氨酸标签或His标签)、麦芽糖结合蛋白(MBP)标签、nus标签、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签、绿色荧光蛋白(GFP)标签、硫氧还蛋白标签、S标签、Softag(例如，Softag1、Softag3)、strep标签、生物素连接酶标签、FlAsH标签、V5标签和SBP标签。对于本领域技术人员而言，其他合适的序列将是明显的。在一些实施方案中，脱氨酶或具有脱氨酶或结构域的示例性融合蛋白的一般结构包括以下结构：[NH2]-[NLS]-[RGN蛋白或结构域]-[脱氨酶]-[COOH]、[NH2]-[NLS]-[脱氨酶]-[RGN蛋白或结构域]-[COOH]、[NH2]-[RGN蛋白或域]-[脱氨酶]-[COOH]或[NH2]-[脱氨酶]-[RGN蛋白或结构域]-[COOH]，其中NLS是核定位信号，NH2是融合蛋白的N-末端，而COOH是融合蛋白的C-末端。在一些实施方案中，将接头插入RGN蛋白或结构域与脱氨酶之间。在一些实施方案中，NLS位于脱氨酶和/或RGN蛋白或结构域的C-末端。在一些实施方案中，NLS位于脱氨酶和RGN蛋白或结构域之间。也可能存在其他特征，例如序列标签。“RGN蛋白或结构域”在此表示可用于产生本发明的融合蛋白的任何RNA指导的核酸酶，包括CRISPR-Cas蛋白及其变体和突变体。RGN蛋白可以是核酸酶无活性的RGN或CRISPR-Cas，例如dCas9(SEQIDNO：568)或可替代地SEQIDNO：547、或RGN或Cas9切口酶，例如SEQIDNO：569(或SEQIDNO：553)。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶，其中脱氨酶具有与SEQIDNO：374-545或572-584或其活性变体有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，融合蛋白包含脱氨酶多肽，所述脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584或其变体中的任一个的氨基酸序列。这种融合蛋白的实例在本文的实施例部分中描述。一种示例性的合适类型的脱氨酶和结构域是例如APOBEC家族的胞嘧啶脱氨酶。胞嘧啶脱氨酶的载脂蛋白BmRNA编辑复合物(APOBEC)家族包含十一种蛋白，这些蛋白以受控和有益的方式启动诱变作用(Conticello等人,2008.GenomeBiology,9(6):229)。一个家族成员，活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)，通过将ssDNA中的胞嘧啶以转录依赖性、链偏向的方式转化为尿嘧啶来负责抗体的成熟(Reynaud等人,2003.NatureImmunology,4(7):631-638)。载脂蛋白B编辑复合物3(APOBEC3)酶经由逆转录病毒ssDNA中的胞嘧啶的脱氨作用来提供人类细胞对某些HIV-1病毒株的保护(Bhagwat等人,2004,3(1):85-9)。这些蛋白质均需要Zn2 -配位基序(HisX-Glu-X23-26-Pro-Cys-X2-4-Cys；SEQIDNO：589)和结合水分子以用于催化活性。Glu残基的作用是将水分子活化为氢氧化锌，以用于脱氨反应中的亲核攻击。每个家族成员都优先在其自己的特定“热点”上脱氨，范围从针对hAID的WRC(WisA或T，R为A或G)到针对hAPOBEC3F的TTC(Navaratnam等人,2006.IntlJHematol83(3):195-200)。APOBEC3G催化结构域的最新晶体结构揭示了一个二级结构，该二级结构由侧接六个α螺旋的五链β-折叠核心组成，据信在整个家族中都是保守的(Holden等人,2008.Nature456(7218):121-124)。活性中心环已经显示出负责ssDNA结合和决定“热点”同一性(Chelico等人,2009.JBiolChem284(41):27761-27765)。这些酶的过表达与基因组不稳定性和癌症有关，因此突出了序列特异性靶向的重要性(Pham等人,2005.Biochem44(8):2703-2715)。另一个示例性的合适类型的脱氨酶和结构域是腺苷脱氨酶。可以将ADAT家族的腺苷脱氨酶与RGN或RGN的片段或结构域或其变体融合，例如核酸酶无活性的Cas9结构域，从而产生Cas9-ADAT融合蛋白。本公开内容包括RGN或RGN的片段或结构域或其变体与脱氨酶(例如胞嘧啶脱氨酶，例如APOBEC酶、或腺苷脱氨酶，例如ADAT酶)之间的系统的一系列融合，因此RGN-脱氨酶融合将脱氨酶的酶活性导向基因组DNA中的特定位点。使用RGN作为识别剂的优点是双重的：(1)可以通过简单地改变sgRNA序列而轻易地改变融合蛋白的序列特异性；以及(2)RGN(例如Cas9)通过使dsDNA变性而与其目标序列结合，从而形成单链的一段DNA，并且因此是脱氨酶的有效底物。已经用人和小鼠脱氨酶结构域(例如AID结构域)产生成功的融合蛋白(WO2010132092，通过引用并入本文)。还考虑了本文记载的脱氨酶与RGN之间的各种其他融合蛋白。RGN-DNA复合物中单链DNA的部分(RGN-DNA气泡的尺寸)尚未描述。但是，在dCas9系统中已经显示专门为复合物设计以干扰转录的sgRNA，该转录干扰仅在sgRNA与非模板链结合时才会发生。该结果表明DNA-Cas9复合物中的DNA的某些部分不受Cas9保护，并且可能潜在地被融合蛋白中的脱氨酶靶向(Qi等人,2013.Cell152(15):1173-83)。因此，根据本公开内容的方面，Cas9的N-末端和C-末端融合体或一般具有脱氨酶结构域的RGN都是有用的。在一些实施方案中，RGN的脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合结构域经由接头彼此融合。可以采用脱氨酶结构域(例如，AID)和RGN结构域之间的各种接头长度和灵活性(例如，从格式(GGGGS)n(SEQIDNO：590)和(G)n的非常灵活的接头到格式(EAAAK)n(SEQIDNO：591)和(XP)n的更刚性的接头)，以实现针对特定应用的脱氨酶活性的最佳长度。提供了可以与根据本公开内容的方面的RNA指导的DNA结合结构域融合的一些示例性的合适的核酸编辑酶和结构域，例如脱氨酶和脱氨酶结构域(SEQIDNO：374-545和572-584)。应当理解，在一些实施方案中，可以使用相应序列的活性结构域，例如，没有定位信号(核定位信号、没有核输出信号、细胞质定位信号)的结构域。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白包含脱氨酶的全长氨基酸，例如SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个。然而，在其他实施方案中，如本文所提供的融合蛋白不包含核酸编辑酶的全长序列，而仅包含其片段。例如，在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白包含RNA指导的DNA结合结构域和脱氨酶的片段，例如，其中该片段包含脱氨酶结构域。表17中描述了脱氨酶结构域的示例性氨基酸序列，这些结构域的其他合适的序列对本领域技术人员而言将是明显的。可以根据本发明的方面使用的另外的合适的核酸编辑酶序列，例如脱氨酶和结构域序列，例如可以与核酸酶无活性的或切口酶RGN结构域融合的序列，基于本公开内容对于本领域技术人员而言将是明显的。在一些实施方案中，这样的另外的酶序列包括脱氨酶或脱氨酶结构域序列，其至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％与本文提供的序列相似。其他合适的RGN结构域、变体和序列对本领域技术人员而言也是明显的。此类其他合适的RGN结构域的实例包括但不限于D10A、D10A/D839A/H840A和D10A/D839A/H840A/N863A突变结构域(参见，例如Mali等人，Cas9transcriptionalactivatorsfortargetspecificityscreeningandpairednickasesforcooperativegenomeengineering.NatureBiotechnology.2013；31(9):833-838，其全部内容通过引用并入本文)。基于本公开内容并结合本领域的一般知识，用于产生包含RNA指导的DNA结合结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白的其他合适的策略对于本领域技术人员将是明显的。鉴于本公开内容和本领域的知识，使用接头或不使用接头产生根据本公开内容的方面的融合蛋白的合适策略对于本领域技术人员也将是明显的。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合结构域是具有切口酶活性的RGN蛋白变体。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合结构域是RGN切口酶。在一些实施方案中，RGN是本发明的RGN。在其他实施方案中，RGN不是本发明的RGN。RGN切口酶可以是Cas9蛋白，其能够仅切割双链核酸分子(例如，双链DNA分子，也称为双链DNA分子)的一链。在一些实施方案中，RGN切口酶切割双链核酸分子的目标链，意味着RGN切口酶切割与结合至RGN的gRNA碱基配对(互补)的链。在一些实施方案中，RGN切口酶包含D10A突变或等效突变。在其他实施方案中，RGN切口酶包含H840A突变或等效突变。例如，RGN切口酶可包含如SEQIDNO：569所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，RGN切口酶是D10ACas9切口酶，其使Cas9的RuvC结构域失活并导致双链核酸分子的目标、非碱基编辑链的切割，意味着D10ACas9切口酶会切割与结合至Cas9的gRNA(例如sgRNA)碱基配对的链。在一些实施方案中，Cas9切口酶包含H840A突变，其使Cas9多肽的HNH结构域失活。H840ACas9切口酶将切割非目标、碱基编辑的链。在一些实施方案中，RGN切口酶包含与SEQIDNO：568、569、547或553具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的同一性的氨基酸序列。基于本公开内容和本领域的知识(例如，在美国专利申请号16/432,321中公开的RGN)，对于本领域技术人员而言，突变为切口酶的其他合适的RGN蛋白将是明显的，并且在本公开内容的范围内。本公开内容的一些方面涉及包含尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，本文提供的包含RNA指导的DNA结合结构域(例如，核酸酶活化的RGN结构域，或核酸酶无活性的或作为切口酶的RGN变体)的任何融合蛋白可以直接或经由接头进一步与至少一个UGI结构域融合。在一些实施方案中，将融合蛋白直接或经由接头进一步与至少两个UGI结构域融合。本公开内容的一些方面提供了脱氨酶-RGN融合蛋白、脱氨酶-核酸酶无活性的RGN融合蛋白以及脱氨酶-切口酶RGN融合蛋白，它们与至少一个UGI结构域进一步融合，并且与不包含UGI结构域的类似融合蛋白相比，具有增加的C→T核碱基编辑效率。不希望受到任何特定理论的束缚，对U：G异源双链DNA的存在的细胞DNA修复反应可能是造成细胞中核碱基编辑效率下降的原因。例如，尿嘧啶DNA糖苷酶(UDG)催化从细胞中的DNA去除U，这可能启动碱基切除修复，最常见的结果是U：G对回复至C：G对。本公开内容考虑了包含本发明的脱氨酶和进一步与UGI结构域融合的RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白。本公开内容还考虑了包含进一步与UGI结构域融合的脱氨酶、RGN切口酶或核酸酶无活性的RGN多肽的融合蛋白。应该理解的是，使用UGI结构域可以增加能够催化C至U改变的核酸编辑结构域的编辑效率。例如，包含UGI结构域的融合蛋白可以更有效地使C残基脱氨。在一些实施方案中，融合蛋白包含以下结构：[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[UGI]；[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]；[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]；[UGI]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]；[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；或[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]。应当理解，“核酸酶无活性的RGN”代表已经被突变为核酸酶无活性的任何RGN，包括任何CRISPR-Cas蛋白。还应该理解，“UGI”代表一个或多个UGI结构域。在其他实施方案中，融合蛋白包含以下结构：[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]；[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶][可选的接头序列]-[RGN切口酶]；[UGI]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]；[RGN切口酶]-[可选的接头序列][脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；或[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]。应当理解，“RGN切口酶”代表任何RGN，包括任何CRISPR-Cas蛋白，其已被突变作为切口酶。还应该理解，“UGI”代表一个或多个UGI结构域。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白不包含接头序列。在一些实施方案中，存在一个或两个可选的接头序列。在一些实施方案中，以上通用结构中使用的“-”表示存在可选的接头序列。在一些实施方案中，包含UGI的融合蛋白还包含核靶向序列，例如核定位序列。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白进一步包含核定位序列(NLS)。在一些实施方案中，将NLS与融合蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与融合蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，将NLS与UGI蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与UGI蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与RGN蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，NLS与RGN蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与脱氨酶的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与脱氨酶的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与第二RGN的N末端融合。在一些实施方案中，NLS与第二RGN的C末端融合。在一些实施方案中，NLS经由一个或多个接头与融合蛋白融合。在一些实施方案中，NLS不需接头与融合蛋白融合。在一些实施方案中，NLS包含本文提供或引用的NLS序列中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，NLS包含如SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，UGI结构域包含野生型UGI或如SEQIDNO：570所示的UGI。在一些实施方案中，本文提供的UGI蛋白包括UGI的片段以及与UGI或UGI片段同源的蛋白。例如，在一些实施方案中，UGI结构域包含SEQIDNO：570所示氨基酸序列的片段。在一些实施方案中，UGI片段包含氨基酸序列，该氨基酸序列包含如SEQIDNO：570中所示的氨基酸序列的至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％。在一些实施方案中，UGI包含与SEQIDNO：570所示的氨基酸序列同源的氨基酸序列或与SEQIDNO：570所示的氨基酸序列的片段同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，包含UGI或UGI的片段的蛋白质或UGI或UGI片段的同源物称为“UGI变体”。UGI变体与UGI或其片段具有同源性。例如，UGI变体与野生型UGI或如SEQIDNO：570中所示的UGI至少70％相同、至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少96％相同、至少97％相同、至少98％相同、至少99％相同、至少99.5％相同或至少99.9％相同。在一些实施方案中，UGI变体包含UGI的片段，使得该片段与野生型UGI或如SEQIDNO：570中所示的UGI对应的片段至少70％相同、至少80％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少96％相同、至少97％相同、至少98％相同、至少99％相同、至少99.5％相同或至少99.9％相同。本文提供了合适的UGI蛋白和核苷酸序列，并且另外的合适的UGI序列是本领域技术人员已知的，并且包括例如在Wang等人,1989J.Biol.Chem.264:1163-1171；Lundquist等人,1997.J.Biol.Chem.272:21408-21419；Ravishankar等人,1998.NucleicAcidsRes.26：4880-4887；以及Putnam等人,1999.J.Mol.Biol.287:331-346(1999)中公开的那些，其全部内容通过引用并入本文。应当理解，其他蛋白质可以是尿嘧啶糖苷酶抑制剂。例如，能够抑制(例如，空间阻断)尿嘧啶-DNA糖苷酶碱基切除修复酶的其他蛋白质在本公开内容的范围内。另外，阻断或抑制碱基切除修复的任何蛋白质也在本公开内容的范围内。在一些实施方案中，使用结合DNA的蛋白质。在另一个实施方案中，使用UGI的替代物。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合单链DNA的蛋白质。例如，尿嘧啶糖苷酶抑制剂可以是塔斯曼尼欧文氏菌(Erwiniatasmaniensis)单链结合蛋白。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合尿嘧啶的蛋白质。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合DNA中的尿嘧啶的蛋白质。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是催化无活性的尿嘧啶DNA-糖苷酶蛋白。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是不从DNA中切除尿嘧啶的催化无活性的尿嘧啶DNA-糖苷酶蛋白。应当理解，其他尿嘧啶糖苷酶抑制剂对于本领域技术人员将是明显的，并且在本公开内容的范围内。本文提供了合适的UGI蛋白序列(SEQIDNO：570)，并且另外的合适的UGI序列是本领域技术人员已知的，并且包括例如在Wang等人,1989.J.Biol.Chem.264:1163-1171；Lundquist等人,1997.J.Biol.Chem.272:21408-21419；Ravishankar等人,1998.NucleicAcidsRes.26:4880-4887；和Putnam等人,1999.J.Mol.Biol.287:331-346中公开的那些，其全部内容通过引用合并于本文。在一些实施方案中，可选的接头包含(SGGS)n(SEQIDNO：592)基序，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、19、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，可选的接头包含如SEQIDNO：546中所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，目前公开的融合蛋白包含促进细胞摄取RGN的至少一个细胞穿透结构域。细胞穿透结构域是本领域已知的，并且通常包括数段带正电荷的氨基酸残基(即聚阳离子细胞穿透结构域)、交替的极性氨基酸残基和非极性氨基酸残基(即两亲性细胞穿透结构域)、或疏水性氨基酸残基(即疏水性细胞穿透结构域)(参见，例如MillettiF.(2012)DrugDiscovToday17:850-860)。细胞穿透结构域的非限制性实例是来自人类免疫缺陷病毒1的反式激活转录活化子(TAT)。核定位信号、质体定位信号、线粒体定位信号、双重靶向定位信号和/或细胞穿透结构域可以位于氨基末端(N末端)、羧基末端(C末端)、或在融合蛋白的内部位置中。本发明的另一个实施方案是包含融合蛋白和指导RNA的核糖核蛋白复合物，指导RNA作为单指导RNA或双指导RNA(统称为gRNA)。IV.编码RNA指导的核酸酶、RNA指导的DNA结合多肽、脱氨酶、CRISPRRNA、tracrRNA和gRNA的核苷酸本公开内容提供了包含目前公开的RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、CRISPRRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸。目前公开的多核苷酸包括包含或编码CRISPR重复序列的那些，所述CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列，当其包含在指导RNA中时能够指导相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。还公开了包含或编码tracrRNA的多核苷酸，该多核苷酸包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列，当其包含在指导RNA中时能够指导相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。还提供了编码RGN的多核苷酸，该RGN包含如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50及其活性片段或变体所示的氨基酸序列，该氨基酸序列保留以RNA指导的序列特异性方式结合至目标核苷酸序列的能力。本公开内容进一步提供编码融合蛋白的多核苷酸，所述融合蛋白包含本文记载的脱氨酶(SEQIDNO：374-545和572-584或其活性变体)和DNA结合多肽，例如大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。本公开内容还提供了编码融合蛋白的多核苷酸，所述融合蛋白包含本文记载的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽。此类RNA指导的DNA结合多肽可以是本发明的RGN、本领域已知的RGN、CRISPR-Cas蛋白或其任何的蛋白变体。蛋白变体可以是核酸酶无活性的或是切口酶。这样的RGN变体的实例包括核酸酶无活性的RGN(SEQIDNO：568或SEQIDNO：547)或RGN切口酶突变体(SEQIDNO：569或SEQIDNO：553)。RGN核酸酶的其他实例是本领域众所周知的，并且类似的相应突变可以产生也是核酸酶无活性的或切口酶的突变变体。术语“多核苷酸”的使用无意将本公开内容限制于包含DNA的多核苷酸。本领域普通技术人员将认识到，多核苷酸可包含核糖核苷酸(RNA)以及核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸的组合。这样的脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸包括天然存在的分子和合成类似物。这些包括肽核酸(PNA)、PNA-DNA嵌合体、锁核酸(LNA)和硫代磷酸酯连接的序列。本文公开的多核苷酸也涵盖序列的所有形式，包括但不限于单链形式、双链形式、DNA-RNA杂合体、三链体结构、茎环结构等。可以对编码RGN、脱氨酶或融合蛋白的核酸分子进行密码子优化以在感兴趣的生物中表达。“密码子优化的”编码序列是其密码子使用频率被设计为模拟特定宿主细胞的优选密码子使用频率或转录条件的多核苷酸编码序列。由于一个或多个密码子在核酸水平上的改变，增强了在特定宿主细胞或生物中的表达，使得翻译的氨基酸序列不发生改变。核酸分子可以全部或部分被密码子优化。在本领域中可获得提供了广泛的生物的偏好信息的密码子表和其他参考文献(参见，例如，Campbell和Gowri(1990)PlantPhysiol.92:1-11，针对植物偏好的密码子的使用的讨论)。本领域中可获得用于合成植物偏好的基因的方法。参见，例如美国专利号5,380,831和5,436,391，以及Murray等人,(1989)NucleicAcidsRes.17:477-498，其通过引用并入本文。可以在表达盒中提供编码本文提供的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸，以在体外表达或在感兴趣的细胞、细胞器、胚胎或生物中表达。所述盒将包含与允许该多核苷酸表达、编码本文所提供的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸可操作地连接的5’和3’调节序列。盒可另外包含至少一种额外的基因或遗传元件以共转化至生物中。在包括额外基因或元件的情况下，这些成分可操作地被连接。术语“可操作地连接”旨在表示两个或更多元件之间的功能连接。例如，启动子和感兴趣的编码区域(例如，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的区域)之间的可操作连接是允许表达感兴趣的编码区域的功能性连接。可操作连接的元件可以是连续的或不连续的。当用于指两个蛋白质编码区域的连接时，可操作地连接是指编码区域在同一阅读框中。可替代地，可以在多个表达盒上提供额外的一个或多个基因或一个或多个元件。例如，编码目前公开的RGN的核苷酸序列可以存在于一个表达盒上，而编码crRNA、tracrRNA或完整的指导RNA的核苷酸序列可以在分开的表达盒上。这种表达盒设置有多个限制位点和/或重组位点，用于插入多核苷酸以处于调节区域的转录调节之下。表达盒可以另外包含可选择的标记基因。表达盒将在转录的5’-3’方向上包括转录(以及在一些实施方案中为翻译)起始区域(即启动子)、本发明的编码RGN-、RNA-指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体-、脱氨酶-、crRNA-、tracrRNA-和/或sgRNA-的多核苷酸以及在感兴趣的生物体中起作用的转录(和在一些实施方案中为翻译)终止区域(即，终止区域)。本发明的启动子能够在宿主细胞中指导或驱动编码序列的表达。调节区域(例如启动子、转录调节区域及翻译终止区域)可与宿主细胞内源或异源或彼此可以是内源的或异源的。如本文所使用，关于序列的“异源”是源自外来物种的序列，或者如果来自相同物种，则是通过有意的人为干预从其天然形式在组成和/或基因组位点上进行实质性修饰的序列。如本文所使用，嵌合基因包含可操作地连接至与编码序列异源的转录起始区域的编码序列。可从农杆菌的Ti质粒中获得方便的终止区域，例如章鱼碱合成酶和胭脂碱合成酶终止区域。也参见Guerineau等人,(1991)Mol.Gen.Genet.262:141-144；Proudfoot(1991)Cell64:671-674；Sanfacon等人,(1991)GenesDev.5:141-149；Mogen等人,(1990)PlantCell2:1261-1272；Munroe等人,(1990)Gene91:151-158；Ballas等人,(1989)NucleicAcidsRes.17:7891-7903；和Joshi等人,(1987)NucleicAcidsRes.15:9627-9639。另外的调节信号包括但不限于转录起始开始位点、操纵子、活化子、增强子、其他调节元件、核糖体结合位点、起始密码子、终止信号等。参见，例如，美国专利号5,039,523和4,853,331；EPO0480762A2；Sambrook等人,(1992)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ed.Maniatis等人,(ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.)，以下简称\"Sambrook11\"；Davis等人,eds.(1980)AdvancedBacterialGenetics(ColdSpringHarborLaboratoryPress),ColdSpringHarbor,N.Y.，以及其中记载的参考文献。在制备表达盒时，可以操纵各种DNA片段，以便以正确的方向和适当的阅读框提供DNA序列。为此，可以使用衔接子或接头来结合DNA片段，或者可以涉及其他操作以提供方便的限制位点、去除多余的DNA、去除限制位点等。为此目的，可能涉及体外诱变、引物修复、限制、退火、重新取代(例如转变和颠换)。许多启动子可用于实施本发明。可以基于期望的结果选择启动子。核酸可以与组成型、可诱导型、生长阶段特异性、细胞类型特异性、组织偏好、组织特异性或其他启动子结合以在感兴趣的生物中表达。参见，例如，在WO99/43838和美国专利号：8,575,425；7,790,846；8,147,856；8,586832；7,772,369；7,534,939；6,072,050；5,659,026；5,608,149；5,608,144；5,604,121；5,569,597；5,466,785；5,399,680；5,268,463；5,608,142；及6,177,611中示出的启动子；通过引用并入本文。为了在植物中表达，组成型启动子还包括CaMV35S启动子(Odell等人,(1985)Nature313:810-812)；水稻肌动蛋白(McElroy等人,(1990)PlantCell2:163-171)；泛素(Christensen等人,(1989)PlantMol.Biol.12:619-632以及Christensen等人,(1992)PlantMol.Biol.18:675-689)；pEMU(Last等人,(1991)Theor.Appl.Genet.81:581-588)；以及MAS(Velten等人,(1984)EMBOJ.3:2723-2730)。可诱导型启动子的实例是可通过缺氧或冷应激诱导的Adh1启动子、可通过热应激诱导的Hsp70启动子，均可通过光诱导的PPDK启动子和磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(pepcarboxylase)启动子。可化学诱导的启动子也是有用的，例如安全剂诱导的In2-2启动子(美国专利号5,364,780)、生长素诱导的绒毡层特异性但在愈伤组织中有活性的Axig1启动子(PCTUS01/22169)、类固醇反应性启动子(参见，例如Schena等人,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10421-10425和McNellis等人,(1998)PlantJ.14(2):247-257中的雌激素诱导的ERE启动子和糖皮质激素可诱导型启动子)以及四环素可诱导型和四环素可抑制型启动子(参见，例如，Gatz等人,(1991)Mol.Gen.Genet.227:229-237，以及美国专利号5,814,618和5,789,156)，通过引用并入本文。组织特异性或组织偏好的启动子可用于表达构建体在特定组织内的靶向表达。在某些实施方案中，组织特异性或组织偏好的启动子在植物组织中有活性。在植物中受发育控制的启动子的实例包括在某些组织(例如叶、根、果实、种子或花)中优先起始转录的启动子。“组织特异性”启动子是仅在某些组织中起始转录的启动子。与基因的组成型表达不同，组织特异性表达是基因调控的几个相互作用水平的结果。这样，来自同源或紧密相关的植物物种的启动子可以在特定组织中被偏好使用以实现转基因的有效和可靠的表达。在一些实施方案中，该表达包含组织偏好的启动子。“组织偏好的”启动子是偏好地、但不一定完全或仅在某些组织中起始转录的启动子。在一些实施方案中，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的核酸分子包含细胞类型特异性启动子。“细胞类型特异性”启动子是主要在一个或多个器官中的某些细胞类型中驱动表达的启动子。其中在植物中起作用的细胞类型特异性启动子可能主要地具有活性的植物细胞的一些实例包括例如BETL细胞、根、叶中的维管束细胞、柄细胞及茎细胞。核酸分子还可包括细胞类型偏好的启动子。“细胞类型偏好的”启动子是主要、但不一定完全或仅在一个或多个器官中的某些细胞类型中驱动表达的启动子。其中在植物中起作用的细胞类型偏好的启动子可能优先具有活性的植物细胞的一些实例包括例如BETL细胞、根、叶中的维管束细胞、柄细胞和茎细胞。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的核酸序列可与由例如用于体外mRNA合成的噬菌体RNA聚合酶识别的启动子序列可操作地连接。在这样的实施方案中，可以纯化体外转录的RNA以用于本文所述的方法。例如，启动子序列可以是T7、T3或SP6启动子序列或T7、T3或SP6启动子序列的变化。在这样的实施方案中，可以纯化表达的蛋白质和/或RNA以用于本文所述的基因组修饰方法。在某些实施方案中，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸也可以连接至聚腺苷酸化信号(例如，SV40polyA信号以及其他在植物中有功能的信号)和/或至少一个转录终止序列。另外，如本文其他地方所述，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体或脱氨酶的序列也可以与编码至少一个核定位信号、至少一个细胞穿透结构域和/或能够将蛋白质运输到特定亚细胞位置的至少一种信号肽的一个或多个序列连接。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸可以存在于一个载体或多个载体中。“载体”是指用于将核酸转移、递送或引入宿主细胞的多核苷酸组合物。合适的载体包括质粒载体、噬菌粒、黏粒、人工/微型染色体、转座子和病毒载体(例如慢病毒载体、腺相关病毒载体、杆状病毒载体)。载体可以包含另外的表达控制序列(例如，增强子序列、Kozak序列、聚腺苷酸化序列、转录终止序列)、可选择标志序列(例如，抗生素抗性基因)、复制起点等。其他信息可以在\"CurrentProtocolsinMolecularBiology\"Ausubel等人,JohnWiley&Sons,NewYork,2003或\"MolecularCloning:ALaboratoryManual\"Sambrook&Russell,ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,第3版,2001中找到。载体还可包含用于选择转化细胞的可选择标志基因。可选择标志基因用于选择转化的细胞或组织。标记基因包括编码抗生素抗性的基因(例如编码新霉素磷酸转移酶II(NEO)和潮霉素磷酸转移酶(HPT)的那些基因)以及赋予对除草化合物(例如草铵膦铵、溴苯腈、咪唑啉酮以及2,4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D))的抗性的基因。在一些实施方案中，包含编码RGN多肽、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体或脱氨酶的序列的表达盒或载体可以进一步包含编码crRNA和/或tracrRNA、或crRNA和tracrRNA结合的序列以产生指导RNA。可以将编码crRNA和/或tracrRNA的一个或多个序列可操作地连接至至少一个转录控制序列，以在感兴趣的生物或宿主细胞中表达crRNA和/或tracrRNA。例如，可以将编码crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸可操作地连接至被RNA聚合酶III(PolIII)识别的启动子序列。合适的PolIII启动子的实例包括但不限于哺乳动物U6、U3、H1、和7SLRNA启动子以及水稻U6和U3启动子。如所指出的，包含编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的核苷酸序列的表达构建体可用于转化感兴趣的生物。转化方法涉及将核苷酸构建体引入感兴趣的生物中。“引入”意在将核苷酸构建体以这样的方式引入宿主细胞，使得该构建体能够进入宿主细胞的内部。本发明的方法不需要用于将核苷酸构建体引入宿主生物的特定方法，仅在于核苷酸构建体能够进入宿主生物的至少一个细胞的内部。宿主细胞可以是真核或原核细胞。在特定实施方案中，真核宿主细胞是植物细胞、哺乳动物细胞或昆虫细胞。将核苷酸构建体引入植物和其他宿主细胞的方法是本领域已知的，包括但不限于稳定转化方法、瞬时转化方法和病毒介导的方法。该方法产生转化的生物，例如植物，包括整株植物以及植物器官(例如叶、茎、根等)、种子、植物细胞、繁殖体、胚胎和它们的后代。植物细胞可以是分化的或未分化的(例如愈伤组织、悬浮培养细胞、原生质体、叶细胞、根细胞、韧皮部细胞、花粉)。“转基因生物”或“转化的生物”或“稳定转化的”生物或细胞或组织是指已并入或整合了编码本发明的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸的生物。认定其他外源的或内源的核酸序列或DNA片段也可以并入宿主细胞中。农杆菌和基因枪(biolistic)介导的转化仍然是植物细胞转化的两种主要采用的方法。但是，宿主细胞的转化可以通过感染、转染、显微注射、电穿孔、微喷射、基因枪或粒子轰击、电穿孔、二氧化硅/碳纤维、超声波介导、PEG介导、磷酸钙共沉淀、聚阳离子DMSO技术、DEAE聚葡萄糖程序以及病毒介导的、脂质体介导的等来进行。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸的病毒介导的引入包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒和腺相关病毒介导的引入和表达以及花椰菜花叶病毒、双生病毒和RNA植物病毒的使用。转化方案以及用于将多肽或多核苷酸序列引入植物中的方案可以根据转化所靶向的宿主细胞的类型(例如单子叶植物或双子叶植物细胞)而变化。转化方法是本领域已知的，并且包括美国专利号：8,575,425；7,692,068；8,802,934；7,541,517中所示的那些，其中每一个均通过引用并入本文。还参见，Rakoczy-Trojanowska,M.(2002)CellMolBiolLett.7:849-858；Jones等人,(2005)PlantMethods1:5；Rivera等人,(2012)PhysicsofLifeReviews9:308-345；Bartlett等人,(2008)PlantMethods4:1-12；Bates,G.W.(1999)MethodsinMolecularBiology111:359-366；Binns和Thomashow(1988)AnnualReviewsinMicrobiology42:575-606；Christou,P.(1992)ThePlantJournal2:275-281；Christou,P.(1995)Euphytica85:13-27；Tzfira等人,(2004)TRENDSinGenetics20:375-383；Yao等人,(2006)JournalofExperimentalBotany57:3737-3746；Zupan和Zambryski(1995)PlantPhysiology107:1041-1047；Jones等人,(2005)PlantMethods1:5。转化可导致核酸稳定的或瞬时并入细胞。“稳定的转化”是指引入宿主细胞的核苷酸构建体整合到宿主细胞的基因组中，并能够被其子代遗传。“瞬时转化”是指将多核苷酸引入宿主细胞中，并且不整合到宿主细胞的基因组中。转化叶绿体的方法是本领域已知的，参见，例如，Svab等人,(1990)Proc.Nail.Acad.Sci.USA87:8526-8530；Svab和Maliga(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：913-917；Svab和Maliga(1993)EMBOJ.12：601-606。该方法依赖于含有可选择标志的DNA的粒子枪递送，以及经由同源重组将DNA靶向质体基因组。另外，质体转化可以通过核编码和质体定向的RNA聚合酶的组织偏好表达通过沉默的质体携带转基因的转录活化而实现。这样的系统已经在McBride等人,(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:7301-7305中被报导。根据传统方式，已转化的细胞可以生长成转基因生物，例如植物。参见，例如，McCormick等人,(1986)PlantCellReports5:81-84。然后可以使这些植物生长，并用相同的转化株或不同株进行授粉，并鉴定出具有所需表型特征的组成型表达的所得杂交种。可以生长两代或更多代，以确保稳定地维持和遗传所需表型特征的表达，然后收获种子以确保已实现所需表型特征的表达。以这种方式，本发明提供了稳定地并入其基因组中的具有本发明的核苷酸构建体(例如本发明的表达盒)的转化的种子(也称为“转基因种子”)。可替代地，可以将已经转化的细胞引入生物中。这些细胞可能起源于生物，其中该细胞是以离体方法转化。本文提供的序列可用于转化任何植物物种，包括但不限于单子叶植物和双子叶植物。感兴趣的植物的实例包括但不限于玉米(玉蜀黍)、高粱、小麦、向日葵、番茄、十字花科植物、胡椒、马铃薯、棉花、水稻、大豆、甜菜、甘蔗、烟草、大麦和油菜、芸苔属植物、苜蓿、黑麦、小米、红花、花生、甘薯、木薯、咖啡、椰子、菠萝、柑橘、可可、茶、香蕉、鳄梨、无花果、番石榴、芒果、橄榄、木瓜、腰果、澳洲坚果、杏仁、燕麦、蔬菜、观赏植物和针叶树。蔬菜包括但不限于番茄、生菜、青豆、利马豆(limabean)、豌豆和甜瓜属的成员(例如黄瓜、哈密瓜和香瓜)。观赏植物包括但不限于杜鹃花、绣球花、芙蓉、玫瑰、郁金香、水仙花、矮牵牛花、康乃馨、一品红和菊花。优选地，本发明的植物是农作物(例如，玉蜀黍、高粱、小麦、向日葵、番茄、十字花科植物、胡椒、马铃薯、棉花、水稻、大豆、甜菜、甘蔗、烟草、大麦、油菜等)。如本文所使用的术语植物包括植物细胞、植物原生质体、可从其再生植物的植物细胞组织培养物、植物愈伤组织、植物丛、和在植物或植物的部分中完整的植物细胞(例如胚胎、花粉、胚珠、种子、叶、花、枝、果实、仁、穗、穗轴、果壳、茎、根、根尖、花药等)。谷物意指由商业种植者出于生长或繁殖物种以外的目的而生产的成熟种子。再生植物的后代、变体和突变体也包括在本发明的范围内，条件是这些部分包含引入的多核苷酸。还提供了保留了本文公开的序列的经加工的植物产品或副产物，包括例如豆粕。编码RGN，RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸也可用于转化任何原核物种，包括但不限于古细菌和细菌(例如芽孢杆菌属物种、克雷伯菌属物种、链霉菌属物种、根瘤菌属物种、埃希氏菌属物种、假单胞菌属物种、沙门氏菌属物种、志贺氏菌属物种、弧菌属物种、耶尔森菌属物种、支原体属物种、农杆菌属物种、乳杆菌属物种)。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸可用于转化任何真核物种，包括但不限于动物(例如，哺乳动物、昆虫、鱼类、鸟类和爬虫类)、真菌、变形虫、藻类和酵母。传统的基于病毒和非病毒的基因转移方法可用于将核酸引入哺乳动物细胞或目标组织中。此类方法可用于向培养物中或宿主生物中的细胞施加编码CRISPR系统成分的核酸。非病毒载体递送系统包括DNA质粒、RNA(例如本文所述载体的转录本)、裸核酸以及与诸如脂质体的递送载体复合的核酸。病毒载体递送系统包括DNA和RNA病毒，它们在递送至细胞后具有游离基因组或整合的基因组。有关基因治疗程序的综述，请参见Anderson,Science256:808-813(1992)；Nabel&Feigner,TIBTECH11:211-217(1993)；Mitani&Caskey,TIBTECH11:162-166(1993)；Dillon,TIBTECH11:167-175(1993)；Miller,Nature357:455-460(1992)；VanBrunt,Biotechnology6(10):1149-1154(1988)；Vigne,RestorativeNeurologyandNeuroscience8:35-36(1995)；Kremer&Perricaudet,BritishMedicalBulletin51(1):31-44(1995)；Haddada等人,于CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology,Doerfler和Bohm(eds)(1995)；以及Yu等人,GeneTherapy1:13-26(1994)。核酸的非病毒递送方法包括脂质体转染、核转染、显微注射、基因枪、病毒体、脂质体、免疫脂质体、聚阳离子或脂质:核酸结合物、裸露的DNA、人工病毒体和DNA的试剂增强摄取。脂质体转染描述于例如美国专利号5,049,386、4,946,787；和4,897,355)中并且脂质体转染试剂在商业上出售(例如TransfectamTM和LipofectinTM)。适用于多核苷酸的有效受体识别脂质体转染的阳离子脂质和中性脂质包括Feigner的WO91/17424；WO91/16024中的那些。递送可以是至细胞(例如体外或离体施加)或目标组织(例如体内施加)。脂质:核酸复合物(包括靶向脂质体，例如免疫脂质复合物)的制备是本领域技术人员众所周知的(参见，例如，Crystal，Science270:404-410(1995)；Blaese等人,CancerGeneTher.2:291-297(1995)；Behr等人,BioconjugateChem.5:382-389(1994)；Remy等人,BioconjugateChem.5:647-654(1994)；Gao等人,GeneTherapy2:710-722(1995)；Ahmad等人,CancerRes.52：4817-4820(1992)；美国专利号4,186,183、4,217,344、4,235,871、4,261,975、4,485,054、4,501,728、4,774,085、4,837,028和4,946,787)。基于RNA或DNA病毒的系统用于核酸的递送利用了高度进化的过程，该过程用于将病毒靶向体内的特定细胞并将病毒载荷运输至细胞核。病毒载体可直接施加至患者(体内)，或者它们可用于体外处理细胞，而修饰的细胞可任选地施加至患者(离体)。传统基于病毒的系统可以包括用于基因转移的逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒和单纯疱疹病毒载体。利用逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒基因转移方法，可以整合到宿主基因组中，通常会导致插入的转基因长期表达。另外，已经在许多不同的细胞类型和目标组织中观察到高转导效率。逆转录病毒的向性(tropism)可以通过并入外来包膜蛋白、扩大目标细胞的潜在目标群体来改变。慢病毒载体是能够转导或感染非分裂细胞并通常产生高病毒滴度的逆转录病毒载体。因此，逆转录病毒基因转移系统的选择将取决于目标组织。逆转录病毒载体由具有高达6-10kb的外来序列的包装能力的顺式作用长末端重复序列组成。最小的顺式作用LTR足以复制和包装载体，然后将其用于将治疗性基因整合到目标细胞中以提供永久性转基因表达。广泛使用的逆转录病毒载体包括基于小鼠白血病病毒(MuLV)、长臂猿白血病病毒(GaLV)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)及其组合的那些载体(参见，例如，Buchscher等人,J.Viral.66:2731-2739(1992)；Johann等人,J.Viral.66:1635-1640(1992)；Sommnerfelt等人,Viral.176:58-59(1990)；Wilson等人,J.Viral.63:2374-2378(1989)；Miller等人,1.Viral.65:2220-2224(1991)；PCT/US94/05700)。在优选瞬时表达的应用中，可以使用基于腺病毒的系统。基于腺病毒的载体在许多细胞类型中都可以有很高的转导效率，并且不需要细胞分裂。使用这样的载体，已经获得了高滴度和表达水平。此载体可以在相对简单的系统中大量产生。腺相关病毒(“AAV”)载体也可以用于例如在核酸和肽的体外生产中以及在体内和离体基因治疗程序中利用目标核酸转导细胞(参见，例如，West等人,Virology160:38-47(1987)；美国专利号4,797,368；WO93/24641；Katin，HumanGeneTherapy5:793-801(1994)；Muzyczka,J.Clin.Invest.94:1351(1994))。重组AAV载体的构建描述于许多出版物中，包括美国专利号5,173,414；Tratschin等人,Mol.Cell.Biol.5:3251-3260(1985)；Tratschin等人,Mol.Cell.Biol.4:2072-2081(1984)；Hermonat&Muzyczka，PNAS81:6466-6470(1984)；以及Samulski等人,J.Viral.63:03822-3828(1989)。包装细胞通常用于形成能够感染宿主细胞的病毒颗粒。这些细胞包括包装腺病毒的293细胞和包装逆转录病毒的ψJ2细胞或PA317细胞。基因疗法中使用的病毒载体通常是通过产生将核酸载体包装至病毒颗粒的细胞系而产生的。载体通常包含包装和随后整合至宿主中所需的最小病毒序列，其他病毒序列被将要表达的一个或多个多核苷酸的表达盒替代。缺失的病毒功能通常由包装细胞系反式提供。例如，用于基因治疗的AAV载体通常仅具有包装和整合到宿主基因组中所需要的来自AAV基因组的ITR序列。病毒DNA被包装在细胞系中，该细胞系包含编码其他AAV基因(即rep和cap)但缺少ITR序列的辅助质粒。细胞系也可以被作为辅助的腺病毒感染。辅助病毒促进AAV载体的复制和来自辅助质粒中AAV基因的表达。由于缺少ITR序列，因此辅助质粒没有被大量包装。腺病毒的污染可以通过例如腺病毒比AAV更敏感的热处理来减少。用于将核酸递送至细胞的其他方法是本领域技术人员已知的。参见例如US20030087817，其通过引用并入本文。在一些实施方案中，用本文所述的一种或更多载体瞬时地或非瞬时地转染宿主细胞。在一些实施方案中，细胞在其天然存在于受试者中时被转染。在一些实施方案中，被转染的细胞取自受试者。在一些实施方案中，细胞衍生自取自受试者的细胞，例如细胞系。用于组织培养的各种广泛的细胞系是本领域已知的。细胞系的实例包括但不限于C8161、CCRF-CEM、MOLT、mIMCD-3、NHDF、HeLaS3、Huhl、Huh4、Huh7、HUVEC、HASMC、HEKn、HEKa、MiaPaCell、Panel、PC-3、TF1、CTLL-2、CIR、Rat6、CVI、RPTE、AlO、T24、182、A375、ARH-77、Calu1、SW480、SW620、SKOV3、SK-UT、CaCo2、P388D1、SEM-K2、WEHI-231、HB56、TIB55、lurkat、145.01、LRMB、Bcl-1、BC-3、IC21、DLD2、Raw264.7、NRK、NRK-52E、MRC5、MEF、HepG2、HeLaB、HeLaT4.COS、COS-1、COS-6、COS-M6A、BS-C-1猴肾上皮细胞、BALB/3T3小鼠胚胎成纤维细胞、3T3Swiss、3T3-L1、132-d5人类胎儿成纤维细胞；10.1小鼠成纤维细胞、293-T、3T3、721、9L、A2780、A2780ADR、A2780cis、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1细胞、BEAS-2B、bEnd.3、BHK-21、BR293、BxPC3、C3H-10Tl/2、C6/36、Cal-27、CHO、CHO-7、CHO-IR、CHO-K1、CHO-K2、CHO-T、CHODhfr-/-、COR-L23、COR-L23/CPR、COR-L235010、CORL23/R23、COS-7、COV-434、CMLTl、CMT、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6/AR1、EMT6/AR10.0、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HEK-293、HeLa、Hepalclc7、HL-60、HMEC、HT-29、lurkat、lY细胞、K562细胞、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma-Mel1-48、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCKII、MDCKII、MOR/0.2R、MONO-MAC6、MTD-1A、MyEnd、NCI-H69/CPR、NCI-H69/LX10、NCI-H69/LX20、NCI-H69/LX4、NIH-3T3、NALM-1、NW-145、OPCN/OPCT细胞系、Peer、PNT-1A/PNT2、RenCa、RIN-5F、RMA/RMAS、Saos-2细胞、Sf-9、SkBr3、T2、T-47D、T84、THP1细胞系、U373、U87、U937、VCaP、Vero细胞、WM39、WT-49、X63、YAC-1、YAR及其转基因变体。细胞系可从本领域技术人员已知的多种来源获得(参见，例如，美国典型培养物保藏中心(ATCC)(Manassas,Va.))。在一些实施方案中，用本文所述的一个或多个载体转染的细胞用于建立包含一个或多个载体衍生序列的新细胞系。在一些实施方案中，用本文所述的CRISPR系统或其脱氨酶或其融合体的成分瞬时转染(例如通过一个或多个载体的瞬时转染，或用RNA转染)、并经由CRISPR复合物或脱氨酶的活性进行修饰的细胞用于建立包含含有修饰但缺少任何其他外源序列的细胞的新细胞系。在一些实施方案中，用本文所述的一个或多个载体瞬时或非瞬时转染的细胞、或衍生自此类细胞的细胞系用于评估一个或多个测试化合物。在一些实施方案中，本文所述的一个或多个载体用于产生非人类转基因动物或转基因植物。在一些实施方案中，转基因动物是哺乳动物，例如小鼠、大鼠或兔子。在一些实施方案中，产生转基因人类细胞。V.多肽和多核苷酸的变体和片段本公开内容提供了天然存在的(即，野生型)RNA指导的核酸酶和脱氨酶的活性变体和片段(其氨基酸序列如SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545、572-590及其活性变体所示)以及天然存在的CRISPR重复序列的活性变体和片段(例如SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示的序列)以及天然存在的tracrRNA的活性变体和片段(例如SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示的序列)以及编码这些序列的多核苷酸。还提供了脱氨酶的活性变体和片段，例如SEQIDNO：374-545和572-584所示的序列。尽管与感兴趣的多核苷酸或多肽相比，变体或片段的活性可以改变，但是变体和片段应保留感兴趣的多核苷酸或多肽的功能性。例如，当与感兴趣的多核苷酸或多肽相比时，变体或片段可以具有增加的活性、降低的活性、不同的活性谱或活性的任何其他改变。天然存在的RGN多肽的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留序列特异性的、RNA指导的DNA结合活性。在特定实施方案中，天然存在的RGN多肽的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留核酸酶活性(单链或双链)。在其他实施方案中，天然存在的脱氨酶的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留脱氨酶活性。在一些实施方案中，脱氨酶变体具有改变的活性，例如对DNA模板的活性或对不同于天然脱氨酶的核苷酸的活性，例如对腺苷的活性。当天然存在的CRISPR重复序列的片段和变体(例如本文公开的那些)为指导RNA的一部分(包含tracrRNA)时，将保留以序列特异性方式结合并指导RNA指导的核酸酶(与指导RNA复合)至目标核苷酸序列的能力。当天然存在的tracrRNA的片段和变体(例如本文公开的那些)为指导RNA的一部分(包含CRISPRRNA)时，将保留以序列特异性方式将RNA指导的核酸酶(与指导RNA复合)指导至目标核苷酸序列的能力。术语“片段”是指本发明的多核苷酸或多肽序列的一部分。“片段”或“生物活性部分”包括多核苷酸，该多核苷酸包含足够数量的连续核苷酸以保留生物学活性(即，当包含在指导RNA中时，以序列特异性方式结合RGN并将RGN引导至目标核苷酸序列)。“片段”或“生物活性部分”包括多肽，该多肽包含足够数量的连续氨基酸残基以保留生物活性(即，当与指导RNA复合时以序列特异性方式结合目标核苷酸序列)。RGN蛋白的片段包括由于使用替代的下游开始位点而比全长序列短的那些片段。RGN蛋白的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个连续氨基酸残基的多肽。可以通过重组技术制备此类生物学活性部分，并针对序列特异性、RNA指导的DNA结合活性评估此类生物学活性部分。CRISPR重复序列的生物学活性片段可以包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的至少8个连续核酸。CRISPR重复序列的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核苷酸的多核苷酸。tracrRNA的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：3、18、26、37、45、52、或62的8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个连续核苷酸的多核苷酸。脱氨酶的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：374-545和572-584中的任一个的10、25、50、100、150、200个或更多个连续的氨基酸残基的多肽。通常，“变体”旨在意指基本上相似的序列。对于多核苷酸，变体包括在天然多核苷酸中的一个或多个内部位点的一个或多个核苷酸的缺失和/或添加和/或在天然多核苷酸中的一个或多个位点的一个或多个核苷酸的取代。如本文所使用，“天然”或“野生型”多核苷酸或多肽分别包含天然存在的核苷酸序列或氨基酸序列。对于多核苷酸，保守变体包括由于遗传密码的简并性而编码感兴趣的基因的天然氨基酸序列的那些序列。例如可使用众所周知的分子生物学技术来鉴定(例如，利用聚合酶链式反应(PCR)和杂交技术)的天然存在的等位基因变体如以下概述。变体多核苷酸还包括合成衍生的多核苷酸，例如那些例如通过使用定点诱变而产生但仍编码感兴趣的多肽或多核苷酸的多核苷酸。通常，本文公开的特定多核苷酸的变体将与该特定多核苷酸具有至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性，如通过本文其他地方描述的序列比对程序和参数确定的。还可以通过比较由变体多核苷酸编码的多肽和由参考多核苷酸编码的多肽之间的序列同一性百分比来评估本文公开的特定多核苷酸(即参考多核苷酸)的变体。可以使用本文其他地方描述的序列比对程序和参数来计算任何两个多肽之间的序列同一性百分比。当通过比较本文公开的任何给定的多核苷酸对所编码的两个多肽共同的序列同一性百分比来评估本文公开的任何给定的多核苷酸对时，两个编码的多肽之间的序列同一性百分比为至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性。在特定实施方案中，目前公开的多核苷酸编码脱氨酶多肽，该脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与亲本序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包括在对应于SEQIDNO：572的位置102的位置处的赖氨酸、在对应于位置104的位置处的酪氨酸和在对应于位置106的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包含在对应于SEQIDNO：574的位置101的位置处的谷氨酸、在对应于位置103的位置处的丝氨酸以及在对应于位置105的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包含在对应于SEQIDNO：575的位置101的位置处的赖氨酸、在对应于位置103的位置处的亮氨酸以及在对应于位置105的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包含对应于SEQIDNO：576的位置105的位置处的丙氨酸以及对应于位置107的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包含在对应于SEQIDNO：577的位置102的位置处的甘氨酸、在对应于位置104的位置处的丝氨酸和在对应于位置106的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包含在对应于SEQIDNO：578的位置105的位置处的丝氨酸和在对应于位置107的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包含在对应于SEQIDNO：579的位置102的位置处的丝氨酸、在对应于位置104的位置处的谷氨酰胺以及在对应于位置106的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含在对应于SEQIDNO：580的位置111的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含在对应于SEQIDNO：581的位置104的位置处的谷氨酰胺、在对应于位置106的位置处的甘氨酸和在对应于的位置108的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：582包含在对应于SEQIDNO：582的位置102的位置处的精氨酸、在对应于位置104的位置处的色氨酸和在对应于的位置106的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含在对应于SEQIDNO：583的位置104的位置处的精氨酸以及在对应于位置106的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含在对应于SEQIDNO：584的位置110的位置处的苯丙氨酸、在对应于位置112的位置处的丝氨酸以及在对应于位置114的位置处的苏氨酸。本发明的脱氨酶多肽的生物学活性变体可以相差少至约1-15个氨基酸残基、少至约1-10个(例如约6-10个)、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个氨基酸残基。在特定实施方案中，多肽可包含N末端或C末端截断，其可包含多肽的N末端或者C末端的至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个氨基酸的缺失。在其他特定实施方案中，目前公开的多核苷酸编码RNA指导的核酸酶多肽，该多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的氨基酸序列。本发明的RGN或脱氨酶多肽的生物学活性变体可以相差少至约1-15个氨基酸残基、少至约1-10个(例如约6-10个)、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个氨基酸残基。在特定实施方案中，多肽可包含N末端或C末端截断，其可包含多肽的N末端或者C末端的至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个氨基酸的缺失。在某些实施方案中，目前公开的多核苷酸包含或编码CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示的核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的核苷酸序列。目前公开的多核苷酸可以包含或编码tracrRNA，该tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的核苷酸序列。本发明的CRISPR重复序列或tracrRNA的生物学活性变体可以相差少至约1-25个核苷酸、少至约1-20个、少至约1-10个、少至约6-10个、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸可包含5’或3’截断，其至少可包含多核苷酸的5’或3’末端的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个核苷酸的缺失。在一些实施方案中，可以通过删除和/或插入以及还可以通过核苷酸的突变或取代来改变CRISPR重复序列或tracrRNA。已认知的是，可以对本文提供的RGN多肽、DNA结合多肽-脱氨酶融合多肽、脱氨酶多肽、CRISPR重复序列和tracrRNA进行修饰，产生变体蛋白和多核苷酸。人为设计的改变可以经由定点诱变技术的应用来引入。可替代地，与本文公开的序列在结构上和/或功能上相关的天然的、未知的或尚未鉴定的多核苷酸和/或多肽也可以被识别为落入本发明的范围内。可以在不改变RGN或脱氨酶蛋白功能的非保守区域进行保守式氨基酸取代。可替代地，可以进行修饰以改善或改变RGN或脱氨酶的活性。变体多核苷酸和蛋白质还包括源自诱变和重组程序(例如DNA改组)的序列和蛋白质。通过这样的程序，操控本文公开的一个或多个不同的RGN或脱氨酶蛋白(例如，SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584)以产生具有所需特性的新的RGN或脱氨酶蛋白。以这种方式，重组多核苷酸库是由相关序列多核苷酸的群体产生的，该相关序列多核苷酸包含具有基本序列同一性并且可以在体外或体内同源地重组的序列区域。例如，使用这种方法，可以在本文提供的RGN序列和其他已知的RGN基因之间改组编码感兴趣的结构域的序列基序，以获得编码具有改善的感兴趣的性质(例如在酶的情况下增加的Km)的蛋白质的新基因。本文提供的脱氨酶也可以类似的策略改组。这种DNA改组的策略是本领域已知的。参见，例如，Stemmer(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:10747-10751；Stemmer(1994)Nature370:389-391；Crameri等人,(1997)NatureBiotech.15:436-438；Moore等人,(1997)J.Mol.Biol.272:336-347；Zhang等人,(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:4504-4509；Crameri等人,(1998)Nature391:288-291；以及美国专利号5,605,793和5,837,458。“改组的”核酸是通过改组程序(例如本文所述的任何改组程序)产生的核酸。改组的核酸是通过例如以人工的以及任选地递归的方式(物理地或虚拟地)重组两个或更多个核酸(或字符串)而产生的。通常，在改组过程中使用一个或多个筛选步骤来识别感兴趣的核酸；该筛选步骤可以在任何重组步骤之前或之后进行。在一些(但不是全部)改组实施方案中，期望在选择之前执行多轮重组以增加要筛选的池的多样性。重组和选择的整个过程可任选地递归地重复。根据上下文，改组可以指重组和选择的整个过程，或者可替代地，可以只指整个过程的重组部分。如本文所使用，在两个多核苷酸或多肽序列的上下文中的“序列同一性”或“同一性”是指两个序列中的残基，当在指定的比较窗口上比对以获得最大对应性时它们是相同的。当使用序列同一性百分比来表示蛋白质时，应认定不同的残基位置通常因保守式氨基酸取代而不同，其中氨基酸残基被具有类似化学性质(例如电荷或疏水性)的其他氨基酸残基取代，因此不会改变分子的功能特性。当序列在保守式取代中不同时，可以向上调整序列同一性百分比以校正取代的保守性质。通过这种保守式取代而不同的序列被称为具有“序列相似性”或“相似性”。进行这种调整的手段是本领域技术人员众所周知的。通常，这涉及将保守式取代计为部分错配而不是全部错配，从而增加序列同一性百分比。因此，例如，在相同氨基酸的评分为1且非保守式取代的评分为零的情况下，保守式取代的评分为零至1之间的计分。例如以在程序PC/GENE(Intelligenetics,MountainView,California)中实现的来计算保守式取代的计分。如本文所使用，“序列同一性百分比”是指通过在比较窗口中比较两个最佳比对的序列而确定的值，其中与两个序列的最佳比对的参考序列(不包括添加或缺失)相比，比较窗口中的多核苷酸序列的部分可包括添加或缺失(即缺口)。通过确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配位置数、将匹配位置数除以比较窗口中的位置总数、然后将结果乘以100可得出序列同一性的百分比，来计算百分比。除非另有说明，否则本文提供的序列同一性/相似性值是指使用利用以下参数的GAP版本10获得的值：使用GAP权重50和长度权重3以及nwsgapdna.cmp计分矩阵的核苷酸序列的同一性％和相似性％；使用GAP权重8和长度权重2以及BLOSUM62计分矩阵的氨基酸序列的同一性％和相似性％；或其任何等效程序。“等效程序”是指任何序列比较程序，当与由GAP版本10产生的相应比对进行比较时，该序列比较程序可针对所讨论的任何两个序列产生具有相同核苷酸或氨基酸残基匹配和相同序列同一性百分比的比对。当使用定义的氨基酸取代矩阵(例如，BLOSUM62)、缺口存在罚分和缺口延伸罚分进行比对以进行相似性计分以达到该对序列可能的最高得分时，两个序列被“最佳比对”。氨基酸取代矩阵及其在定量两个序列之间的相似性中的用途是本领域众所周知的，并描述于例如Dayhoff等人,(1978)\"AtlasofProteinSequenceandStructure,\"中的\"Amodelofevolutionarychangeinproteins.\"Vol.5,Suppl.3(ed.M.O.Dayhoff),第345-352页.Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,D.C.和Henikoff等人,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915-10919。BLOSUM62矩阵通常用作序列比对方案中的默认计分替换矩阵。缺口存在罚分实施于在比对序列之一中引入单个氨基酸缺口，而缺口延伸罚分实施于插入已打开的缺口中的每个另外的空氨基酸位置。通过比对开始和结束的每个序列的氨基酸位置以及任选地通过在一个或两个序列中插入一个或多个缺口来达到最高可能计分来定义比对。尽管可以手动完成最佳的比对和计分，但是通过使用计算机实施的比对算法(例如，Altschul等人,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402中所述、并在美国国家生物技术信息中心网站(www.ncbi.nlm.nih.gov)上向公众开放的缺口的BLAST2.0)促进了该过程。可以使用例如PSI-BLAST来制备最佳比对，包括多重比对，所述PSI-BLAST可经由www.ncbi.nlm.nih.gov获得并由Altschul等人,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402描述。关于与参考序列最佳比对的氨基酸序列，氨基酸残基“对应于”比对中的参考序列中该残基与之配对的位置。“位置”由数字表示，该数字基于其相对于N末端的位置依序识别参考序列中的每个氨基酸。由于在确定最佳比对时必须考虑的缺失、插入、截断、融合等，通常通过简单地从N末端开始计数即可确定的测试序列中的氨基酸残基数目，不必与参考序列中其对应位置的数目相同。例如，在比对的测试序列中存在缺失的情况下，将不存在与参考序列中缺失位点的位置相对应的氨基酸。在比对的参考序列中有插入的情况下，该插入将不对应于参考序列中的任何氨基酸位置。在截断或融合的情况下，参考序列或比对的序列中可能存在不对应于相应序列中任何氨基酸的氨基酸段。VI.抗体也包含下列的抗体：RGN多肽、包含本发明RGN多肽的核糖核蛋白、脱氨酶或DNA结合脱氨酶融合蛋白(包括那些包含SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584或其活性变体或片段所示的氨基酸序列的蛋白)。产生抗体的方法是本领域众所周知的(参见，例如，Harlow和Lane(1988)Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,N.Y.；以及美国专利号4,196,265)。这些抗体可用于试剂盒中，以用于检测和分离RGN多肽或核糖核蛋白。因此，本公开内容提供了包含与本文所述的多肽或核糖核蛋白(包括例如具有SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584中任一个的序列的多肽)特异性结合的抗体的试剂盒。VII.用于结合感兴趣的目标序列的系统和核糖核蛋白复合物及其制备方法本公开内容提供了用于结合感兴趣的目标序列的系统，其中该系统包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的核苷酸序列，以及至少一个RNA指导的核酸酶或编码该RNA指导的核酸酶的核苷酸序列。指导RNA与感兴趣的目标序列杂交，并且还与RGN多肽形成复合物，从而引导RGN多肽与目标序列结合。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，其包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，其包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。所述系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。在特定实施方案中，所述系统包括与指导RNA异源的RNA指导的核酸酶，其中RGN和指导RNA本质上不是天然复合的。本公开内容还提供了靶向核酸序列并修饰目标核酸序列的系统。RNA指导的DNA结合多肽(例如RGN)和gRNA负责将核糖核苷酸多肽复合物靶向感兴趣的目标核酸序列；脱氨酶多肽负责修饰靶向的核酸序列。指导RNA与感兴趣的目标序列杂交，并且还与RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而引导RNA指导的DNA结合多肽与目标序列结合。RNA指导的DNA结合多肽是融合蛋白的一个结构域；另一个结构域是本文所述的脱氨酶。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RGN，例如Cas9。在进一步的实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽包含SEQIDNO：568、569、547、553或其活性变体或片段的氨基酸序列。RNA指导的DNA结合多肽的其他实例包括RGN，例如在美国专利申请号16/432,321(在此通过引用整体并入本文)中描述的那些。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是II型CRISPR-Cas多肽或其活性变体或片段。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是V型CRISPR-Cas多肽或其活性变体或片段。在其他实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是VI型CRISPR-Cas多肽。在其他实施方案中，融合蛋白的DNA结合结构域不需要RNA指导，例如锌指核酸酶、TALEN或大范围核酸酶多肽，其中每个核酸酶活性已被失活。本文提供的用于结合感兴趣的目标序列的系统可以是核糖核蛋白复合物，其是与至少一种蛋白质结合的RNA的至少一个分子。在一些实施方案中，本文提供的核糖核蛋白复合物包含作为RNA组分的至少一个指导RNA和作为蛋白质组分的RNA指导的核酸酶。可以从天然表达RGN多肽的细胞或生物中纯化这种核糖核蛋白复合物，并已对该核糖核蛋白复合物进行了工程化以表达对感兴趣的目标序列具有特异性的特定指导RNA。在其他实施方案中，本文提供的核糖核蛋白复合物包含作为RNA组分的至少一个指导RNA和作为蛋白质组分的包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白。在融合蛋白的情况下，或者在本发明的RGN的情况下，核糖核蛋白复合物可以从已经用编码融合蛋白的多核苷酸(或仅编码本发明的RGN)以及指导RNA转化且在允许融合蛋白(或仅有本发明的RGN)及指导RNA表达的条件下培养的细胞或生物中纯化。因此，提供了用于制备本发明的RGN、本发明的脱氨酶、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物的方法。此类方法包括在表达多肽(以及在一些实施方案中为指导RNA)的条件下培养细胞，该细胞包含编码本发明的多肽的核苷酸序列，并且在一些实施方案中，该细胞包含编码指导RNA的核苷酸序列。然后可以从经培养细胞的溶解产物中纯化本发明的RGN、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物。从生物样品的溶解产物中纯化本发明的RGN、本发明的脱氨酶、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物的方法是本领域已知的(例如尺寸排阻和/或亲和层析法、2D-PAGE、HPLC、反相层析法、免疫沉淀法)。在特定方法中，本发明的多肽是重组地产生的并且包含有助于其纯化的纯化标签，包括但不限于谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、几丁质结合蛋白(CBP)、麦芽糖结合蛋白、硫氧还蛋白(TRX)、聚(NANP)、串联亲和纯化(TAP)标签、myc、AcV5、AU1、AU5、E、ECS、E2、FLAG、HA、nus、Softag1、Softag3、Strep、SBP、Glu-Glu、HSV、KT3、S、S1、T7、V5、VSV-G、6xHis(SEQIDNO：593)、10xHis(SEQIDNO：594)、生物素羧基载体蛋白(BCCP)和钙调蛋白。通常，本发明的标记的多肽或核糖核蛋白复合物是使用固定的金属亲和层析法纯化的。应当理解，可以使用本领域已知的其他类似方法，包括单独或组合使用的其他形式的层析法或例如免疫沉淀法。“分离的”或“纯化的”多肽或其生物活性部分实质上或基本上不含通常伴随或与在其天然存在的环境中发现的多肽相互作用的组分。因此，当通过重组技术生产时，分离的或纯化的多肽实质上不含其他细胞物质或培养基，或者当化学合成时实质上不含化学前体或其他化学品。实质上不含细胞物质的蛋白质包括具有少于约30％、20％、10％、5％或1％(以干重计)的污染蛋白质的蛋白质制剂。当重组地产生本发明的蛋白质或其生物学活性部分时，最佳培养基代表少于约30％、20％、10％、5％、或1％(以干重计)的化学前体或非感兴趣的蛋白质化学品。本文提供的用于结合和/或切割感兴趣的目标序列的特定方法涉及体外组装的RGN核糖核蛋白复合物的使用。RGN核糖核蛋白复合物的体外组装可以使用本领域已知的任何方法进行，在该方法中将RGN多肽在允许RGN多肽结合到指导RNA的条件下与指导RNA接触。如本文所使用，“接触(contact)”、“接触(contacting)”、“接触的(contacted)”是指在适于进行所需反应的条件下将所需反应的组分放在一起。RGN多肽可以从生物样品、细胞溶解产物或培养基中纯化、经由体外翻译产生、或被化学合成。指导RNA可以从生物样品、细胞溶解产物或培养基中纯化、被体外转录、或被化学合成。可以使RGN多肽及指导RNA在溶液(例如缓冲盐溶液)中接触以允许在体外组装RGN核糖核蛋白复合物。VIII.结合、切割或修饰目标序列的方法本公开内容提供了用于结合、切割和/或修饰感兴趣的目标核苷酸序列的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器、或胚胎递送包括至少一个指导RNA或编码所述至少一个指导RNA的多核苷酸，以及至少一个RGN多肽或编码所述至少一个RGN多肽的多核苷酸的系统。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，其包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，该tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。所述系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。所述系统的RGN可以是核酸酶失活的RGN、具有切口酶活性、或者可以是融合多肽。在一些实施方案中，融合多肽包含碱基编辑多肽，例如胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶。在特定实施方案中，RGN和/或指导RNA与引入了RGN和/或指导RNA(或编码RGN和指导RNA中的至少一个的多核苷酸)的细胞、细胞器、或胚胎是异源的。在其他实施方案中，所述方法包括将系统递送至目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎，所述系统包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及至少一种包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白或编码该脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白的多核苷酸。在这些实施方案的一些中，融合蛋白包含SEQIDNO：374-545或572-584或其活性变体或片段的任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述方法包括使目标多核苷酸与本文公开的脱氨酶接触。在一些实施方案中，所述方法包括使目标多核苷酸与包含脱氨酶结构域和DNA结合结构域的融合蛋白接触。在这些实施方案的一些中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合多肽(例如核酸酶无活性的RGN结构域)的融合蛋白；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在该方法中使用脱氨酶的那些实施方案的一些中，所述脱氨酶具有SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列或为其变体，其中变体具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列为至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与亲本序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包括与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与位置104对应的位置处的酪氨酸和与位置106对应的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包括与SEQIDNO：574的位置101的位置处的谷氨酸、与位置103对应的位置处的丝氨酸以及与位置105对应的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包括与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与位置103对应的位置处的亮氨酸以及与位置105对应的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包括与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与位置107对应的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包括与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与位置104对应的位置处的丝氨酸以及与位置106对应的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包括与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与位置107对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包括与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与位置104对应的位置处的谷氨酰胺和与位置106对应的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与位置106对应的位置处的甘氨酸以及与位置108对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，SEQIDNO：582的变体包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与位置104对应的位置处的色氨酸以及与位置106对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与位置106对应的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与位置112处对应的位置处的丝氨酸和与位置114对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合多肽(例如核酸酶无活性的RGN结构域)的融合蛋白；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中所述DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在一些实施方案中，目标DNA序列包含与疾病或病症相关的序列，并且其中核苷酸碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，目标DNA序列位于农作物的等位基因中，其中感兴趣的性状的特定等位基因导致具有较低农艺价值的植物。核苷酸碱基的脱氨作用产生了改善性状并增加植物的农艺价值的等位基因。在一些实施方案中，DNA序列包含与疾病或病症相关的T→C或A→G点突变，并且其中突变体C或G碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，脱氨作用校正与疾病或病症相关的序列中的点突变。在一些实施方案中，与疾病或病症相关的序列编码蛋白质，并且其中脱氨作用将终止密码子引入与疾病或病症相关的序列，导致编码的蛋白质被截断。在一些实施方案中，接触是在易患有、患有或被诊断患有疾病或病症的受试者体内进行的。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与基因组中的点突变、或单碱基突变相关的疾病。在一些实施方案中，该疾病是遗传性疾病、癌症、代谢性疾病或溶酶体贮积症。在其中所述方法包括递送编码指导RNA和/或包含本发明的脱氨酶及RNA指导的DNA结合多肽的融合多肽或RGN多肽的多核苷酸的那些实施方案中，然后可以在指导RNA和/或RGN多肽被表达的条件下培养细胞或胚胎。在各种实施方案中，所述方法包括使目标序列与RGN核糖核蛋白复合物接触。RGN核糖核蛋白复合物可以包含核酸酶失活或具有切口酶活性的RGN。在一些实施方案中，核糖核蛋白复合物的RGN是包含碱基编辑多肽(例如本文公开的脱氨酶)的融合多肽。在其他实施方案中，核糖核蛋白复合物包含融合多肽，该融合多肽包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽。在某些实施方案中，所述方法包括将RGN核糖核蛋白复合物引入包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎中。RGN核糖核蛋白复合物可以是如本文所述已从生物样品中纯化、重组地产生并随后纯化的、或体外组装的。在其中与目标序列或细胞器或胚胎接触的RGN核糖蛋白复合物已在体外组装的那些实施方案中，所述方法可进一步包括在该复合物与目标序列、细胞、细胞器或胚胎接触之前的体外组装。可以使用本领域已知的任何方法(包括但不限于电穿孔)将纯化的或体外组装的RGN核糖核蛋白复合物引入细胞、细胞器或胚胎中。可替代地，可以使用本领域已知的任何方法(例如，电穿孔)将RGN多肽、包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合多肽、和/或编码或包含指导RNA的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中。在递送至或接触目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎时，指导RNA引导RGN多肽或融合多肽以序列特异性方式结合至目标序列。在其中RGN具有核酸酶活性的那些实施方案中，RGN多肽在结合时切割感兴趣的目标序列。随后可以经由内源性修复机制(例如非同源末端连接或使用提供的供体多核苷酸进行同源介导修复)来修饰目标序列。测量RNA指导的DNA结合多肽与目标序列的结合的方法是本领域已知的，并且包括染色质免疫沉淀测定、凝胶迁移率变动分析、DNA下拉测定、报告基因测定、微孔板捕获及检测测定。同样地，测量目标序列的切割或修饰的方法在本领域中是已知的，并且包括体外或体内切割测定法，其中使用PCR、测序或凝胶电泳在有或没有适当标记物(例如，放射性同位素、荧光物质)附接至目标序列以方便检测降解产物的情况下确认切割。可替代地，可以使用切口触发的指数扩增反应(NTEXPAR)测定法(参见，例如，Zhang等人,(2016)Chem.Sci.7:4951-4957)。可以使用Surveyor测定法评估体内切割(Guschin等人,(2010)MethodsMolBiol649:247-256)。在一些实施方案中，所述方法涉及与超过一个的指导RNA复合的单个类型的RGN的使用。一个以上的指导RNA可以靶向单个基因的不同区域，或者可以靶向多个基因。在其他实施方案中，所述方法涉及使用作为融合蛋白的一部分且与多于一个指导RNA复合的单个类型的RNA结合DNA指导的结构域。这种多重靶向使融合蛋白的脱氨酶结构域能够修饰核酸，从而在感兴趣的基因组中引入多个突变。在其中不提供供体多核苷酸的那些实施方案中，可以通过非同源末端连接(NHEJ)修复程序来修复由RGN多肽引入的双链断裂。由于NHEJ容易出错，双链断裂的修复可导致对目标序列的修饰。如本文所使用，关于核酸分子的“修饰”是指核酸分子的核苷酸序列的变化，其可以是一个或多个核苷酸的缺失、插入或取代或其组合。目标序列的修饰可导致改变的蛋白质产物的表达或编码序列的失活。在其中存在供体多核苷酸的那些实施方案中，在修复引入的双链断裂的过程中，可以将供体多核苷酸中的供体序列整合到目标核苷酸序列中或与目标核苷酸序列交换，导致引入外源供体序列。因此，供体多核苷酸包含期望被引入感兴趣的目标序列中的供体序列。在一些实施方案中，供体序列改变了原始目标核苷酸序列，使得新整合的供体序列将不会被RGN识别和切割。供体序列的整合可通过在供体多核苷酸中包含侧翼序列而增强，该侧翼序列与目标核苷酸序列两侧的序列具有实质的序列同一性，允许同源指导修复过程。在其中RGN多肽引入双链交错断裂的那些实施方案中，供体多核苷酸可以包含侧翼为兼容性突出端的供体序列，在修复双链断裂时允许通过非同源修复程序将供体序列与包含突出端的切割的目标核苷酸序列直接连接。在其中所述方法涉及使用本发明的RGN(其为切口酶，即仅能够切割双链多核苷酸的单链)的那些实施方案中，所述方法可以包括引入靶向相同或重叠的目标序列并切割多核苷酸的不同链的两个RGN切口酶。例如，可以将仅切割双链多核苷酸的正( )链的RGN切口酶与仅切割双链多核苷酸的负(-)链的第二RGN切口酶一起引入。类似地，在一些实施方案中，所述方法涉及使用包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽(例如和RGN)的融合多肽，其中RGN是切口酶(例如SEQIDNO：569)。在各种实施方案中，提供了一种用于结合目标核苷酸序列并检测目标序列的方法，其中所述方法包括将至少一个指导RNA或编码该至少一个指导RNA的多核苷酸以及至少一个RGN或编码该RGN的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中，表达指导RNA和/或RGN多肽(如果引入了编码序列)，其中RGN多肽是核酸酶失活的RGN并且还包含可检测标记，并且所述方法还包括检测可检测标记。可检测标记可以与RGN融合作为融合蛋白(例如荧光蛋白)，或者可以是与RGN多肽缀合或并入到RGN多肽中、可以以视觉或通过其他方式检测的小分子。本文还提供了用于在目标序列的调控下调节感兴趣的基因或目标序列的表达的方法。所述方法包括将至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及至少一个RGN多肽或编码该至少一个RGN多肽的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中，表达所述指导RNA和/或RGN多肽(如果编码序列被引入)，其中RGN多肽是核酸酶失活的RGN。在这些实施方案的一些中，核酸酶失活的RGN是包含如本文所述的表达调节子结构域(即，表观遗传修饰结构域、转录活化结构域或转录抑制结构域)的融合蛋白。在一些实施方案中，核酸酶失活的RGN是包含本文描述的脱氨酶的融合蛋白。本公开内容还提供了用于结合和/或修饰感兴趣的目标核苷酸序列的方法。所述方法包括递送包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及包含本发明的RGN和碱基编辑多肽(例如本文所述的脱氨酶)的至少一个融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的系统至包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎。本领域技术人员将理解，目前公开的任何方法都可用于靶向单个目标序列或多个目标序列。因此，所述方法包括将单个RGN多肽与多个不同的指导RNA组合使用，所述指导RNA可以靶向单个基因和/或多个基因内的多个不同的序列。本文还包括其中多个不同的指导RNA与多个不同的RGN多肽组合而被引入的方法。这些指导RNA和指导RNA/RGN多肽系统可以靶向单个基因和/或多个基因内的多个不同序列。在一方面，本发明提供了包含以上方法和组合物中公开的任何一种或更多元件的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包括载体系统和使用试剂盒的说明。在一些实施方案中，载体系统包括(a)可操作地连接至tracr配对序列的第一调控元件和用于在tracr配对序列上游插入指导序列的一个或多个插入位点，其中当表达时，该指导序列引导CRISPR复合物与真核细胞中目标序列的序列特异性结合，其中CRISPR复合物包含CRISPR酶，CRISPR酶与(1)与目标序列杂交的指导序列和(2)与tracr序列杂交的tracr配对序列复合；和/或(b)与调节编码包含核定位序列的所述CRISPR酶的酶编码序列可操作地连接的第二调控元件。在一些实施方案中，试剂盒包含融合蛋白，该融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽(例如RGN多肽，例如核酸酶无活性的Cas9结构域)以及本发明的脱氨酶，以及任选地，位于Cas9结构域和脱氨酶之间的接头。另外，在一些实施方案中，试剂盒包含合适的试剂、缓冲液和/或使用融合蛋白的说明，例如用于体外或体内DNA或RNA编辑。元件可以单独地或组合地被提供，并且可以提供在任何合适的容器中，例如小瓶、瓶子或管中。在一些实施方案中，试剂盒包含关于设计和使用合适的gRNA以靶向编辑核酸序列的说明。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种语言的说明。在一些实施方案中，试剂盒包含用于在利用本文所述的一个或多个元件的方法中的一个或多个试剂。可以在任何合适的容器中提供试剂。例如，试剂盒可以提供一种或多种反应或储存缓冲液。试剂可以以可用于特定测定的形式提供，或者以在使用前需要添加一个或多个其他成分的形式(例如以浓缩物或冻干形式)提供。缓冲液可以是任何缓冲液，包括但不限于碳酸钠缓冲液、碳酸氢钠缓冲液、硼酸盐缓冲液、Tris缓冲液、MOPS缓冲液、HEPES缓冲液及其组合。在一些实施方案中，缓冲液是碱性的。在一些实施方案中，缓冲液的pH为约7至约10。在一些实施方案中，试剂盒包含对应于用于插入载体的指导序列的一个或多个寡核苷酸以可操作地连接指导序列和调控元件。在一些实施方案中，试剂盒包含同源重组模板多核苷酸。在一方面，本发明提供了使用CRISPR系统的一个或多个元件的方法。本发明的CRISPR复合物提供了用于修饰目标多核苷酸的有效手段。本发明的CRISPR复合物具有多种用途，包括修饰(例如，删除、插入、移位、不活化、活化)多种细胞类型中的目标多核苷酸。这样，本发明的CRISPR复合物在例如基因治疗、药物筛选、疾病诊断和预后中具有广泛的应用。示例性的CRISPR复合物包括与在目标多核苷酸内的目标序列杂交的指导序列复合的CRISPR酶。VIII.目标多核苷酸在一方面，本发明提供了在真核细胞中修饰目标多核苷酸的方法，其可以是体内、离体或体外的。在一些实施方案中，所述方法包括从人类或非人类动物或植物(包括微藻类)中取样细胞或细胞群，并修饰该一个或多个细胞。培养可以在离体的任何阶段进行。所述一个或多个细胞甚至可以重新引入非人类动物或植物(包括微藻类)中。利用自然变异性，植物育种者结合了大多数有用的基因以获得所需的品质，例如产量、质量、一致性、抗逆性和抗虫性。这些所需的品质还包括生长、日长偏好、温度要求、花或生殖发育的起始日期、脂肪酸含量、耐虫性、抗病性、线虫抗性、真菌抗性、除草剂抗性、对各种环境因素(包括干旱、高温、潮湿、寒冷、风和不利的土壤条件(包括高盐度))的耐受性。这些有用基因的来源包括本地或外来品种、原生种(heirloomvarieties)、野生植物近缘种和诱导的突变，例如，用诱变剂处理植物材料。使用本发明，为植物育种者提供了诱导突变的新工具。因此，本领域技术人员可以针对有用基因的来源分析基因组，并且在具有所需特征或性状的品种中采用本发明利用比以前的诱变剂更精确的方式来诱导有用基因的产生，从而加速和改善植物育种计划。RGN系统的目标多核苷酸可以是对真核细胞为内源性或外源性的任何多核苷酸。例如，目标多核苷酸可以是存在于真核细胞核中的多核苷酸。目标多核苷酸可以是编码基因产物(例如蛋白质)的序列或非编码序列(例如调节性多核苷酸或垃圾DNA)。不希望受理论的束缚，相信目标序列应该与PAM(前间隔序列相邻基序)相关；即，由CRISPR复合物识别的短序列。PAM的精确序列和长度要求依据所使用的CRISPR酶而异，但PAM通常是与前间隔序列(即目标序列)相邻的2-5个碱基对序列。CRISPR复合物的目标多核苷酸可包括许多与疾病相关的基因和多核苷酸，以及与信号传导生化途径相关的基因和多核苷酸。目标多核苷酸的实例包括与信号传导生化途径相关的序列，例如与信号传导生化途径相关的基因或多核苷酸。目标多核苷酸的实例包括与疾病相关的基因或多核苷酸。“与疾病相关的”基因或多核苷酸是指与非疾病对照组的组织或细胞相比，在衍生自患病组织的细胞中以异常水平或异常形式产生转录或翻译产物的任何基因或多核苷酸。它可能是一个变得以异常高水平表达的基因；它可能是一个变得以异常低水平表达的基因，其中受改变的表达与疾病的发生和/或进展相关。与疾病相关的基因还指具有一个或多个突变或遗传变异的基因，其是疾病病因的直接原因(例如因果突变)或与引起疾病病因的一个或多个基因连锁不平衡。转录的或翻译的产物可能是已知的或未知的，并且还可能处于正常或异常的水平。与疾病相关的基因和多核苷酸的实例可从万维网上可得的McKusick-NathansInstituteofGeneticMedicine,JohnsHopkinsUniversity(Baltimore,Md.)和NationalCenterforBiotechnologyInformation,NationalLibraryofMedicine(Bethesda,Md.)获得。尽管CRISPR系统因其相对容易地靶向感兴趣的基因组序列特别有用，但仍然存在RGN如何解决因果突变的问题。一种方法是在RGN(优选为RGN的无活性或切口酶变体)和碱基编辑酶或碱基编辑酶的活性结构域(例如胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器，美国专利号9,840,699，通过引用并入本文)之间产生融合蛋白。在一些实施方案中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含本发明的RGN和碱基编辑多肽(例如脱氨酶)的融合蛋白接触；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中所述DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在一些实施方案中，目标DNA序列包含与疾病或病症相关的序列，并且其中核苷酸碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，目标DNA序列位于农作物的等位基因中，其中感兴趣的性状的特定等位基因导致农艺价值较低的植物。核苷酸碱基的脱氨作用产生改善植物的性状并增加植物的农艺价值的等位基因。在一些实施方案中，DNA序列包含与疾病或病症相关的T→C或A→G点突变，并且其中突变体C或G碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，脱氨作用校正与疾病或病症相关的序列中的点突变。在一些实施方案中，与疾病或病症相关的序列编码蛋白质，并且其中脱氨作用将终止密码子引入与疾病或病症相关的序列，导致编码的蛋白质被截断。在一些实施方案中，接触是在易患有、患有或被诊断患有疾病或病症的受试者体内进行的。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与基因组中的点突变或单碱基突变相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是遗传性疾病、癌症、代谢性疾病或溶酶体贮积症。在实施例7和相应的表8中可以找到为某些遗传疾病的因果的基因座的其他实例，特别是可以容易地被本发明的RGN或RGN-碱基编辑器融合蛋白靶向的基因座。贺勒氏症(HurlerSyndrome)可以使用依赖于本发明的RGN碱基编辑器融合蛋白的方法来校正的基因遗传性疾病的一个例子是贺勒氏症。贺勒氏症也称为MPS-1，是α-L-艾杜糖醛酸酶(iduronidase)(IDUA)缺乏的结果，导致溶酶体贮积症，在分子水平上的特征是硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素在溶酶体中的累积。该疾病通常是由编码α-L-艾杜糖醛酸酶的IDUA基因中的突变引起的遗传性遗传病症。常见的IDUA突变为W402X和Q70X，两者均为导致翻译提前终止的无义突变。此类突变可通过精确的基因组编辑(PGE)方法很好地解决，因为单个核苷酸的回复(例如通过碱基编辑方法)将恢复野生型编码序列并导致蛋白质表达受遗传基因座的内源性调控机制控制。另外，由于已知杂合子是无症状的，因此靶向这些突变之一的PGE治疗对患有这种疾病的大部分患者有用，因为仅需要校正其中一个突变的等位基因(Bunge等人,(1994)Hum.Mol.Genet.3(6):861-866，通过引用并入本文)。目前贺勒氏症的治疗包括酶替代疗法和骨髓移植(Vellodi等人,(1997)Arch.Dis.Child.76(2):92-99；Peters等人,(1998)Blood91(7)：2601-2608，通过参考并入本文)。尽管酶替代疗法对贺勒氏症患者的存活和生活质量产生了显著影响，但这种方法需要每周进行昂贵且费时的输注。另外的方法包括递送表达载体上的IDUA基因或将该基因插入高表达的基因座，例如血清白蛋白的基因座(美国专利号9,956,247，通过引用并入本文)。但是，这些方法不能将原始IDUA基因座恢复为正确的编码序列。基因组编辑策略将具有许多优势，最显著的是基因表达的调控将受到健康个体中存在的自然机制的控制。此外，使用碱基编辑并不一定会导致双链DNA断裂，这可能会导致大的染色体重排、细胞死亡或肿瘤抑制机制的破坏而致癌。在实施例8中提供了校正此疾病的因果突变的方法的可行描述。所述方法是针对使用本发明的RGN-碱基编辑器融合蛋白靶向和校正人类基因组中某些致病的突变的一般策略的实例。应当理解，也可以采用类似的方法来靶向疾病，例如表8中所述的那些。还将理解，也可以使用本发明的RGN采用类似的方法来靶向其他物种，特别是普通家庭宠物或家畜中的致病突变。常见的家庭宠物和家畜包括狗、猫、马、猪、牛、羊、鸡、驴、蛇、雪貂、鱼类(包括鲑鱼)和虾。弗里德希氏共济失调(Friedreich’sAtaxia)本发明的RGN在因果突变更复杂的人类治疗方法中也可能有用。例如，某些疾病(例如弗里德希氏共济失调和亨廷顿病)是在基因特定区域的三个核苷酸基序的重复序列显著增加的结果，这会影响被表达的蛋白质发挥功能或被表达的能力。弗里德希氏共济失调(FRDA)是一种导致脊髓神经组织的进行性退化的常染色体隐性疾病。线粒体中的frataxin(FXN)蛋白水平降低会导致细胞水平的氧化损伤和铁缺乏。FXN表达降低与体细胞和生殖系FXN基因的内含子1内的GAA三联体扩增有关。在FRDA患者中，GAA重复序列通常由超过70个、有时甚至超过1000个(大多数通常为600-900个)三重体组成，而未受影响的个体具有约40个或更少的重复序列(Pandolfo等人,(2012)HandbookofClinicalNeurology103:275-294；Campuzano等人,(1996)Science271:1423-1427；Pandolfo(2002)Adv.Exp.Med.Biol.516:99-118；全部通过引用并入本文)。导致弗里德希氏共济失调(FRDA)的三核苷酸重复序列的扩增发生在FXN基因内一个确定的遗传基因座中，称为FRDA不稳定性区域。RNA指导的核酸酶(RGN)可用于切除FRDA患者细胞中的不稳定区域。这种方法需要1)RGN以及可被程序化以靶向人类基因组中的等位基因的指导RNA序列；以及2)RGN和指导序列的递送方法。许多用于基因组编辑的核酸酶(例如常用的来自化脓性葡萄球菌的Cas9核酸酶(SpCas9))太大，无法包装到腺相关病毒(AAV)载体中，尤其是考虑到除了功能表达盒所需的其他遗传元件外SpCas9基因和指导RNA的长度时。这使得使用SpCas9的方法更加困难。本发明的紧凑的RNA指导的核酸酶特别适合于FRDA不稳定性区域的切除。每个RGN在FRDA不稳定区域附近都有PAM要求。另外，这些RGN中的每一个都可以与指导RNA一起被包装到AAV载体中。包装两个指导RNA可能需要第二个载体，但是这种方法仍然比可能需要较大的核酸酶(例如SpCas9)的方法有利，后者可能需要在两个载体之间拆开蛋白质序列。在实施例9中提供了校正该疾病的因果突变的方法的可行描述。所述方法包括使用本发明的RGN的策略，其中基因组不稳定性的区域被去除。这种策略适用于具有类似遗传基础的其他疾病和病症，例如亨廷顿病。使用本发明的RGN的类似策略也可以适用于具有农业或经济重要性的非人类动物(包括狗、猫、马、猪、牛、羊、鸡、驴、蛇、雪貂、鱼类(包括鲑鱼)和虾)中的类似疾病和病症。血红蛋白病(Hemoglobinopathies)本发明的RGN也可以用于引入可以导致有益效果的破坏性突变。编码血红蛋白的基因的遗传缺陷，尤其是β珠蛋白链(HBB基因)，可能是许多称为血红蛋白病的疾病(包括镰状细胞性贫血和地中海贫血)的原因。在成年人中，血红蛋白是异源四聚体，其包含两条α类珠蛋白链和两条β类珠蛋白链和4个血红蛋白基团。在成年人中，α2β2四聚体被称为血红蛋白A(HbA)或成人血红蛋白。通常，α和β珠蛋白链以约1：1的比例合成，并且就血红蛋白和红细胞(RBC)稳定性而言，该比例似乎至关重要。在发育中的胎儿中，会产生不同形式的血红蛋白，即胎儿血红蛋白(HbF)，它对氧的结合亲和力比血红蛋白A更高，使得氧可以经由母亲的血流递送到婴儿的系统中。胎儿血红蛋白还包含两条α珠蛋白链，但代替成人的β珠蛋白链，它具有两条胎儿γ珠蛋白链(即胎儿血红蛋白为α2γ2)。从产生γ-珠蛋白转变为产生β-珠蛋白的调控非常复杂，主要涉及γ珠蛋白转录的下调和β珠蛋白转录的同时上调。在妊娠约30周时，胎儿中γ珠蛋白的合成开始下降，而β珠蛋白的产量增加。大约10个月大时，新生儿的血红蛋白几乎全部为α2β2，尽管某些HbF持续到成年期(约占总血红蛋白的1-3％)。在大多数患有血红蛋白病的患者中，仍存在编码γ珠蛋白的基因，但是由于如上所述在分娩前后发生正常的基因抑制，因此表达相对较低。镰状细胞疾病是由β珠蛋白基因(HBB)中的V6E突变(DNA水平的GAG到GTG)引起的，其中产生的血红蛋白被称为“血红蛋白S”或“HbS”。在较低的氧条件下，HbS分子聚集并形成纤维状沉淀。这些聚集体会引起RBC的异常或“镰状化”，导致细胞柔韧性的丧失。镰状红细胞不再能够挤入毛细血管床，并可能导致镰状细胞患者发生血管闭塞性危机。另外，镰状红细胞比正常红细胞更脆弱，并且倾向于溶血，最终导致患者贫血。镰状细胞患者的治疗和管理是终生命题，涉及抗生素治疗、疼痛管理和急性发作期间的输血。一种方法是使用羟基脲，其部分作用是通过增加γ珠蛋白的产生而发挥的。慢性羟基脲治疗的长期副作用仍然未知，但是，治疗会产生不良副作用并且患者之间的功效可能会有所不同。尽管镰状细胞治疗的功效有所提高，但患者的预期寿命仍仅在50岁中期至晚期，并且该疾病的相关发病率对患者的生活质量产生了深远的影响。地中海贫血(α地中海贫血和β地中海贫血)也是与血红蛋白有关的疾病，并且通常涉及珠蛋白链的表达降低。这可以经由基因调控区域中的突变或从珠蛋白编码序列中的突变发生，该突变导致功能性珠蛋白的表达降低或水平降低。地中海贫血的治疗通常涉及输血和铁螯合疗法。如果可以找到合适的捐赠者，那么骨髓移植也可以用于治疗重度地中海贫血的人，但是这种方法可能会有很大的风险。已建议用于治疗SCD和β地中海贫血的一种方法是增加γ珠蛋白的表达，以使HbF在功能上替代异常的成人血红蛋白。如上所述，由于羟基脲增加γ珠蛋白表达的效果，使用羟基脲治疗SCD患者被认为部分成功(DeSimone(1982)ProcNat'lAcadSciUSA79(14):4428-31；Ley等人,(1982)N.Engl.J.Medicine,307:1469-1475；Ley等人,(1983)Blood62:370-380；Constantoulakis等人,(1988)Blood72(6):1961-1967，全部通过引用并入本文)。增加HbF的表达涉及鉴定其产物在调节γ珠蛋白表达中起作用的基因。一种这样的基因是BCL11A。BCL11A编码在成人红系前体细胞中表达的锌指蛋白，而下调其表达导致γ珠蛋白表达的增加(Sankaran等人,(2008)Science322:1839，通过引用并入本文)。已经提出了靶向BCL11A基因的抑制性RNA的用途(例如，美国专利公开2011/0182867，通过引用并入本文)，但是该技术具有若干潜在的缺点，包括可能无法实现完全敲减、此类RNA的递送可能是有问题的以及RNA必须连续存在、终身需要多次治疗。本发明的RGN可用于靶向BCL11A增强子区域以破坏BCL11A的表达，从而增加γ珠蛋白的表达。该靶向破坏可通过非同源末端连接(NHEJ)来实现，由此本发明的RGN靶向BCL11A增强子区域内的特定序列，产生双链断裂，并且细胞的机械修复断裂，其通常同时引入有害突变。与针对其他疾病目标所描述的相似，本发明的RGN由于其相对小的尺寸而具有优于其他已知的RGN的优点，这使得能够将用于RGN及其指导RNA的表达盒包装到单个AAV载体中以用于体内递送。实施例10中提供了该方法的可行描述。使用本发明的RGN的类似策略也可适用于人类和具有农业或经济重要性的非人类动物中的类似疾病和病症。IX.包含多核苷酸遗传修饰的细胞本文提供了包含感兴趣的目标序列的细胞和生物，所述目标序列已使用本文所述的RGN、crRNA、tracrRNA和/或脱氨酶介导的方法进行了修饰。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，该tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。该系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。在一些实施方案中，脱氨酶包含SEQIDNO：374-545和572-584或其活性变体或片段中任一个的氨基酸序列。修饰的细胞可以是真核的(例如哺乳动物、植物、昆虫细胞)或原核的。还提供了包含至少一个核苷酸序列的细胞器和胚胎，所述至少一个核苷酸序列已通过本文所述的利用RGN、crRNA和/或tracrRNA的方法进行修饰。经遗传修饰的细胞、生物体、细胞器和胚胎对于修饰的核苷酸序列而言可以是杂合的或纯合的。细胞、生物体、细胞器或胚胎的染色体修饰可导致表达改变(上调或下调)、不活化或改变的蛋白质产物或整合序列的表达。在其中染色体修饰导致基因不活化或非功能性蛋白产物的表达的那些情况下，基因修饰的细胞、生物体、细胞器或胚胎被称为“敲除(knockout)”。敲除表型可以是缺失突变(即，至少一个核苷酸的缺失)、插入突变(即，至少一个核苷酸的插入)或无义突变(即，至少一个核苷酸的取代使得终止密码子被引入)的结果。可替代地，细胞、生物体、细胞器或胚胎的染色体修饰可产生“敲入(knockin)”，这是由编码蛋白质的核苷酸序列的染色体整合产生的。在这些实施方案的一些中，将编码序列整合到染色体中，使得编码野生型蛋白的染色体序列失活，但表达外源引入的蛋白质。在其他实施方案中，染色体修饰导致变体蛋白质产物的产生。表达的变体蛋白质产物可具有至少一个氨基酸取代和/或至少一个氨基酸的添加或缺失。与野生型蛋白相比，由改变的染色体序列编码的变体蛋白质产物可以表现出改变的特征或活性，包括但不限于改变的酶活性或底物特异性。在其他实施方案中，染色体修饰可以导致蛋白质表达模式的改变。作为非限制性实例，控制蛋白质产物表达的调控区域中的染色体改变可导致蛋白质产物的过表达或下调，或改变的组织或时间表达模式。本文中使用冠词“一个”和“一种”来表示该冠词的语法对象的一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。举例来说，“多肽”是指一个/种或多个/种多肽。说明书中提到的所有出版物和专利申请案都表明了本公开内容所属领域的技术人员的水平。所有出版物和专利申请都通过引用该出版物和专利申请而并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指示要通过引用并入一样。尽管为了清楚理解起见，已经通过举例说明和实例的方式对前述发明的某些细节进行了描述，但是很明显的是，可以在所附实施方案的范围内实施某些改变和修改。非限制性实施方案包括：1.一种包含编码RNA指导的核酸酶(RGN)多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码RGN多肽的核苷酸序列，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中当所述RGN多肽与能够与目标DNA序列杂交的指导RNA(gRNA)结合时，以RNA指导的序列特异性方式与所述目标DNA序列结合，以及其中所述编码RGN多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。2.实施方案1所述的核酸分子，其中所述RGN多肽在结合时能够切割所述目标DNA序列。3.实施方案2所述的核酸分子，其中所述RGN多肽的切割产生双链断裂。4.实施方案2所述的核酸分子，其中所述RGN多肽的切割产生单链断裂。5.实施方案1所述的核酸分子，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。6.实施方案5所述的核酸分子，其中所述RGN多肽可操作地融合至碱基编辑多肽。7.实施方案6所述的核酸分子，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。8.实施方案7所述的核酸分子，其中所述脱氨酶与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％的序列同一性。9.实施方案1至8中任一个所述的核酸分子，其中所述RGN多肽包含一个或多个核定位信号。10.实施方案1至9中任一个所述的核酸分子，其中所述RGN多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。11.实施方案1至10中任一个所述的核酸分子，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。12.一种包含实施方案1至11中任一个的核酸分子的载体。13.实施方案12所述的载体，其还包括编码能够与所述目标DNA序列杂交的所述gRNA的至少一个核苷酸序列。14.实施方案13所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。15.实施方案13所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。16.实施方案13至15中任一个所述的载体，其中所述指导RNA包含CRISPRRNA，所述CRISPRRNA包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的CRISPR重复序列。17.实施方案13-16中任一个所述的载体，其中所述指导RNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的tracrRNA。18.一种包含实施方案1至11中任一个所述的核酸分子或实施方案12-17中任一个所述的载体的细胞。19.一种制备RGN多肽的方法，其包括在所述RGN多肽被表达的条件下培养实施方案18所述的细胞。20.一种制备RGN多肽的方法，其包括将包含核苷酸序列的异源核酸分子引入细胞，所述核苷酸序列编码RNA指导的核酸酶(RGN)多肽，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中当所述RGN多肽与能够与目标DNA序列杂交的指导RNA(gRNA)结合时，以RNA指导的序列特异性方式与所述目标DNA序列结合，以及在所述RGN多肽被表达的条件下培养所述细胞。21.实施方案19或20中所述的方法，其还包括纯化所述RGN多肽。22.实施方案19或20中所述的方法，其中所述细胞还表达与所述RGN多肽结合的一个或多个指导RNA以形成RGN核糖核蛋白复合物。23.实施方案22中所述的方法，其还包括纯化所述RGN核糖核蛋白复合物。24.一种包含编码CRISPRRNA(crRNA)的多核苷酸的核酸分子，其中所述crRNA包含间隔序列和CRISPR重复序列，其中所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列；其中指导RNA包含：a)所述crRNA；以及b)与所述crRNA的所述CRISPR重复序列杂交的反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)；当所述指导RNA与RNA指导的核酸酶(RGN)多肽结合时，能够通过所述crRNA的所述间隔序列以序列特异性方式与目标DNA序列杂交，以及其中所述编码crRNA的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。25.一种包含实施方案24所述的核酸分子的载体。26.实施方案25所述的载体，其中所述载体还包含编码所述tracrRNA的多核苷酸。27.实施方案26所述的载体，其中所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。28.实施方案26或27所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至相同的启动子并被编码为单指导RNA。29.实施方案26或27所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至分开的启动子。30.实施方案25至29中任一个所述的载体，其中所述载体还包含编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。31.一种包含编码反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)的多核苷酸的核酸分子，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列；其中指导RNA包含：a)所述tracrRNA；以及b)包含间隔序列和CRISPR重复序列的crRNA，其中所述tracrRNA与所述crRNA的所述CRISPR重复序列杂交；当所述指导RNA与RNA指导的核酸酶(RGN)多肽结合时，能够通过所述crRNA的所述间隔序列以序列特异性方式与目标DNA序列杂交，以及其中所述编码tracrRNA的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。32.一种包含实施方案31所述的核酸分子的载体。33.实施方案32所述的载体，其中所述载体还包含编码所述crRNA的多核苷酸。34.实施方案33所述的载体，其中所述crRNA的所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。35.实施方案33或34所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至相同的启动子并被编码为单指导RNA。36.实施方案33或34所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至分开的启动子。37.实施方案32至36中任一个所述的载体，其中所述载体还包含编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。38.一种用于结合目标DNA序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个指导RNA的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标DNA序列杂交；以及b)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的核苷酸序列，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中编码所述一个或多个指导RNA的所述核苷酸序列以及编码所述RGN多肽的所述核苷酸序列中的每一个可操作地连接至与所述核苷酸序列异源的启动子；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述RGN多肽形成复合物，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。39.实施方案38所述的系统，其中所述gRNA为单指导RNA(sgRNA)。40.实施方案38所述的系统，其中所述gRNA为双指导RNA。41.实施方案38至40中任一个所述的系统，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。42.实施方案38至41中任一个所述的系统，其中所述gRNA包含tracrRNA，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。43.实施方案38至42中任一个所述的系统，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。44.实施方案38至43中任一个所述的系统，其中所述目标DNA序列在细胞内。45.实施方案44所述的系统，其中所述细胞为真核细胞。46.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为植物细胞。47.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。48.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为昆虫细胞。49.实施方案44所述的系统，其中所述细胞为原核细胞。50.实施方案38至49中任一个所述的系统，其中当所述一个或多个指导RNA被转录时，所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，并且所述指导RNA与导致所述目标DNA序列的切割的所述RGN多肽形成复合物。51.实施方案50所述的系统，其中所述切割产生双链断裂。52.实施方案50所述的系统，其中所述RGN多肽的切割产生单链断裂。53.实施方案38至49中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。54.实施方案53所述的系统，其中所述RGN多肽可操作地连接至碱基编辑多肽。55.实施方案54所述的系统，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。56.实施方案55所述的系统，其中所述脱氨酶与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％的序列同一性。57.实施方案38至56中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽包含一个或多个核定位信号。58.实施方案38至57中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。59.实施方案38至58中任一个所述的系统，其中编码所述一个或多个指导RNA的核苷酸序列以及编码RGN多肽的所述核苷酸序列位于一个载体上。60.实施方案38至59中任一个所述的系统，其中所述系统还包括一个或多个供体多核苷酸或编码所述一个或多个供体多核苷酸的一个或多个核苷酸序列。61.一种用于结合目标DNA序列的方法，其包括将根据实施方案38至60中任一个所述的系统递送至所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞。62.实施方案61所述的方法，其中所述RGN多肽或所述指导RNA还包括可检测标记，从而允许所述目标DNA序列的检测。63.实施方案61所述的方法，其中所述指导RNA或所述RGN多肽还包括表达调节子，从而调节所述目标DNA序列或受所述目标DNA序列转录控制的基因的表达。64.一种用于切割或修饰目标DNA序列的方法，其包括将实施方案38至60中任一个所述的系统递送至所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞。65.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含异源DNA至所述目标DNA序列的插入。66.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含至少一个核苷酸从所述目标DNA序列的删除。67.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含所述目标DNA序列中至少一个核苷酸的突变。68.一种用于结合目标DNA序列的方法，其包括：a)在适于形成RNA指导的核酸酶(RGN)核糖核苷酸复合物的条件下，通过将以下结合以在体外组装RGN核糖核苷酸复合物：i)能够与所述目标DNA序列杂交的一个或多个指导RNA；以及ii)包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的RGN多肽；以及b)将所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞与体外组装的RGN核糖核苷酸复合物接触；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。69.实施方案68所述的方法，其中所述RGN多肽或所述指导RNA还包括可检测标记，从而允许所述目标DNA序列的检测。70.实施方案68所述的方法，其中所述指导RNA或所述RGN多肽还包括表达调节子，从而允许所述目标DNA序列的表达的调节。71.一种用于切割和/或修饰目标DNA序列的方法，其包括将所述目标DNA分子与以下接触：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽，其中所述RGN包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；以及b)能够将(a)的所述RGN靶向所述目标DNA序列的一个或多个指导RNA；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合，以及所述目标DNA序列的切割和/或修饰发生。72.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含插入至所述目标DNA序列中的异源DNA。73.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含从所述目标DNA序列的至少一个核苷酸的删除。74.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含所述目标DNA序列中至少一个核苷酸的突变。75.实施方案71至74中任一个所述的方法，其中所述RGN多肽是切口酶。76.实施方案73或74所述的方法，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的并且可操作地连接至碱基编辑多肽。77.实施方案68至76中任一个所述的方法，其中所述gRNA为单指导RNA(sgRNA)。78.实施方案68至76中任一个所述的方法，其中所述gRNA为双指导RNA。79.实施方案68至78中任一个所述的方法，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。80.实施方案68至79中任一个所述的方法，其中所述gRNA包含tracrRNA，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。81.实施方案68至80中任一个所述的方法，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。82.实施方案61至81中任一个所述的方法，其中所述目标DNA序列在细胞内。83.实施方案82所述的方法，其中所述细胞为真核细胞。84.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为植物细胞。85.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。86.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为昆虫细胞。87.实施方案82所述的方法，其中所述细胞为原核细胞。88.实施方案82至87中任一个所述的方法，其还包括在所述RGN多肽被表达且切割所述目标DNA序列的条件下培养所述细胞以产生修饰的DNA序列；以及选择包含所述修饰的DNA序列的细胞。89.一种包含实施方案88所述的方法的修饰的目标DNA序列的细胞。90.实施方案89所述的细胞，其中所述细胞为真核细胞。91.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为植物细胞。92.一种包含实施方案91所述的细胞的植物。93.一种包含实施方案91所述的细胞的种子。94.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。95.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为昆虫细胞。96.实施方案89所述的细胞，其中所述细胞为原核细胞。97.一种用于产生具有基因遗传疾病的因果突变校正的遗传修饰的细胞的方法，所述方法包括将以下引入所述细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，由此所述RGN及gRNA靶向所述因果突变的基因组位置并修饰所述基因组序列以移除所述因果突变。98.实施方案97所述的方法，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。99.实施方案98所述的方法，其中所述RGN多肽可操作地连接至碱基编辑多肽。100.实施方案99所述的方法，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。101.实施方案100所述的方法，其中所述脱氨酶包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。102.实施方案97至101中任一个所述的方法，其中所述细胞为动物细胞。103.实施方案102所述的方法，其中所述动物细胞为哺乳动物细胞。104.实施方案103所述的方法，其中所述细胞衍生自狗、猫、小鼠、大鼠、兔、马、牛、猪或人类。105.实施方案102所述的方法，其中所述基因遗传疾病为表8中所列出的疾病。106.实施方案102所述的方法，其中所述基因遗传疾病为贺勒氏症。107.实施方案106所述的方法，其中所述gRNA包含靶向SEQIDNO：337的间隔序列。108.一种用于产生在致病基因组不稳定区域具有缺失的基因修饰的细胞的方法，所述方法包括将以下引入所述细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)第一指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中所述编码所述gRNA的多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，并且进一步地其中所述gRNA包含靶向所述基因组不稳定区域的5’侧翼的间隔序列；以及c)第二指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，并且进一步地其中所述第二gRNA包含靶向所述基因组不稳定区域的3’侧翼的间隔序列；由此所述RGN以及所述两个gRNA靶向所述基因组不稳定区域并且移除所述基因组不稳定区域的至少一部分。109.实施方案108所述的方法，其中所述细胞为动物细胞。110.实施方案108所述的方法，其中所述动物细胞为哺乳动物细胞。111.实施方案110所述的方法，其中所述细胞衍生自狗、猫、小鼠、大鼠、兔、马、牛、猪或人类。112.实施方案109所述的方法，其中所述遗传疾病为弗里德希氏共济失调或亨廷顿病。113.实施方案112所述的方法，其中所述第一gRNA包含靶向SEQIDNO：340、341、342或343的间隔序列。114.实施方案113所述的方法，其中所述第二gRNA包含靶向SEQIDNO：340、341、342或343的间隔序列。115.一种用于产生具有减少的BCL11AmRNA及蛋白质表达的基因修饰的哺乳动物造血祖细胞的方法，所述方法包括将以下引入分离的人类造血祖细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，由此所述RGN和gRNA在所述细胞中表达并且在BCL11A增强子区域进行切割，导致所述人类造血祖细胞的基因修饰并降低BCL11A的mRNA和/或蛋白质表达。116.实施方案115所述的方法，其中所述gRNA还包括靶向SEQIDNO：350、351或352的间隔序列。117.一种用于结合目标DNA序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA或编码所述一个或多个指导RNA(gRNA)的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标DNA序列杂交；以及b)包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的RNA指导的核酸酶(RGN)多肽；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述RGN多肽形成复合物，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。118.实施方案117所述的系统，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。119.实施方案117或118所述的系统，其中所述RGN多肽可操作地融合至碱基编辑多肽。120.实施方案119所述的系统，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。121.实施方案120所述的系统，其中所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。122.一种包含编码脱氨酶多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码脱氨酶多肽的核苷酸序列，所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；其中所述脱氨酶多肽在目标多核苷酸中的至少一个核苷酸处进行脱氨；以及其中所述编码脱氨酶多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。123.实施方案122所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。124.实施方案122或123所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽可操作地与将所述脱氨酶多肽定位至所述目标多核苷酸的DNA结合多肽连接。125.实施方案124所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。126.实施方案124所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。127.实施方案126所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。128.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。129.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。130.实施方案126至129中任一个所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。131.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。132.实施方案124至131中任一个所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽可操作地连接至尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。133.实施方案132所述的核酸分子，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。134.实施方案122至133中任一个所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽还包含核定位信号(NLS)。135.一种包含实施方案122至134中任一个所述的核酸分子的载体。136.一种包含实施方案126至134中任一个所述的核酸分子的载体，其中所述载体还包含编码指导RNA(gRNA)的至少一个核苷酸序列，所述gRNA能够与所述目标多核苷酸杂交并在与所述RNA指导的DNA结合多肽形成的复合物中作用。137.实施方案136所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。138.实施方案136所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。139.一种包含实施方案122至134中任一个所述的核酸分子或实施方案135-138中任一个所述的载体的细胞。140.一种制备脱氨酶多肽的方法，其包括在所述脱氨酶多肽被表达的条件下培养实施方案139所述的细胞。141.一种包含编码腺苷脱氨酶多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码腺苷脱氨酶多肽的核苷酸序列，所述腺苷脱氨酶多肽包含选自以下的氨基酸序列：a)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；b)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；c)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；d)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；e)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；f)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；g)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；h)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；i)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；j)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；k)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；l)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；m)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及n)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨；以及其中所述编码腺苷脱氨酶多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。142.实施方案141所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。143.实施方案141或142所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽可操作地与将所述腺苷脱氨酶多肽定位至所述目标多核苷酸的DNA结合多肽连接。144.实施方案143所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。145.实施方案143所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。146.实施方案145所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。147.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。148.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。149.实施方案145至148中任一个所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。150.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。151.实施方案141至150中任一个所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽可操作地连接至尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。152.实施方案151所述的核酸分子，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。153.实施方案141至152中任一个所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽还包含核定位信号(NLS)。154.一种包含实施方案141至153中任一个所述的核酸分子的载体。155.一种包含实施方案145至153中任一个所述的核酸分子的载体，其中所述载体还包含编码指导RNA(gRNA)的至少一个核苷酸序列，所述gRNA能够与所述目标多核苷酸杂交并在与所述RNA指导的DNA结合多肽形成的复合物中作用。156.实施方案155所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。157.实施方案155所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。158.一种包含实施方案141至153中任一个所述的核酸分子或实施方案154-157中任一个所述的载体的细胞。159.一种制备腺苷脱氨酶多肽的方法，其包括在所述腺苷脱氨酶多肽被表达的条件下培养实施方案158所述的细胞。160.一种融合蛋白，包含：a)与目标多核苷酸结合的DNA结合多肽；以及b)脱氨酶多肽，其中所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且其中所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。161.实施方案160所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽为大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。162.实施方案160所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。163.实施方案162所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。164.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。165.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。166.实施方案162至165中任一个所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。167.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。168.实施方案160至167中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包括尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。169.实施方案168所述的融合蛋白，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。170.实施方案160至169中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包含核定位信号(NLS)。171.一种融合蛋白，包含：a)与目标多核苷酸结合的DNA结合多肽；以及b)包含选自以下的氨基酸序列的腺苷脱氨酶多肽：i)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；ii)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；iii)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；iv)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；v)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；vi)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；vii)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；viii)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；ix)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；x)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；xi)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；xii)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；xiii)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及xiv)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨。172.实施方案171所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽为大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。173.实施方案171所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。174.实施方案173所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。175.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。176.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。177.实施方案173至176中任一个所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。178.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。179.实施方案171至178中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包括尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。180.实施方案179所述的融合蛋白，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。181.实施方案171至180中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包含核定位信号(NLS)。182.一种用于修饰目标多核苷酸序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个指导RNA的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标多核苷酸序列杂交；以及b)实施方案162至170以及173至181中任一个所述的融合蛋白或编码所述融合蛋白的核苷酸序列；其中编码所述一个或多个指导RNA的所述核苷酸序列以及编码所述融合蛋白的所述核苷酸序列中的每一个可操作地连接至与所述核苷酸序列异源的启动子；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标多核苷酸序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述融合蛋白的所述RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而指导所述融合蛋白与所述目标多核苷酸序列结合并修饰所述目标多核苷酸序列。183.实施方案182所述的系统，其中所述gRNA是单指导RNA(sgRNA)。184.实施方案182所述的系统，其中所述gRNA是双指导RNA。185.实施方案182至184中任一个所述的系统，其中所述目标多核苷酸序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。186.实施方案182至185中任一个所述的系统，其中所述目标多核苷酸序列在细胞内。187.实施方案186所述的系统，其中所述细胞为真核细胞。188.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为植物细胞。189.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。190.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为昆虫细胞。191.实施方案186所述的系统，其中所述细胞为原核细胞。192.一种用于对目标多核苷酸进行脱氨的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与脱氨酶接触，所述脱氨酶包括与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。193.一种用于对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与腺苷脱氨酶多肽接触，所述腺苷脱氨酶多肽包含选自以下的氨基酸序列：a)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；b)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；c)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；d)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；e)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；f)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；g)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；h)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；i)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；j)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；k)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；l)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；m)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及n)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨。194.一种用于修饰目标多核苷酸的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与实施方案160、161、171、及172中任一个所述的融合蛋白接触，其中所述DNA结合多肽与所述目标多核苷酸结合且所述脱氨酶对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。195.一种用于修饰目标多核苷酸的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与实施方案162至170以及173至181中任一个所述的融合蛋白接触，并引入一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个gRNA的一个或多个核苷酸序列；其中所述一个或多个gRNA与所述目标多核苷酸杂交并与所述融合蛋白的所述RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而指导所述融合蛋白与所述目标多核苷酸序列结合且所述融合蛋白的所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨，从而修饰所述目标多核苷酸。196.实施方案195所述的方法，其中所述目标多核苷酸在细胞内。197.实施方案196所述的方法，其中所述细胞为真核细胞。198.实施方案197所述的方法，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。199.实施方案197所述的方法，其中所述真核细胞为植物细胞。200.实施方案195至199中任一个所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含C至T点突变。201.实施方案200所述的方法，其中C碱基的脱氨作用导致与疾病或病症相关的序列的校正。202.实施方案200所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含农作物的基因组中的C至T改变，并且其中C碱基的脱氨作用造成改善所述农作物的农艺品质的序列。203.实施方案195至199中任一个所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含A至G点突变。204.实施方案203所述的方法，其中A碱基的脱氨作用导致与疾病或病症相关的序列的校正。205.实施方案203所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含农作物的基因组中的A至G改变，并且其中A碱基的脱氨作用造成改善所述农作物的农艺品质的序列。通过举例说明的方式而不是限制的方式提供以下实施例。实施例实施例1.RNA指导的核酸酶的鉴定鉴定出六种不同的CRISPR相关的RNA指导的核酸酶(RGN)，并在下表1中进行了描述。APG00969、APG03128和APG00771是II-C型RGN。APG09748、APG02789和APG09106是V-B型RGN。表1提供了每个RGN的名称、其氨基酸序列，其衍生的来源以及经加工的crRNA重复序列和tracrRNA序列。表1还提供了确定sgRNA的核酸目标序列的通用单指导RNA(sgRNA)序列。间隔序列的位置由poly-N序列表示。该poly-N序列仅用于表示间隔序列在sgRNA中的位置，并不表示功能性间隔序列所需的长度。II-C型RGN系统在tracrRNA的发夹茎的碱基中均具有保留序列：APG00969具有UNANNC(SEQIDNO：13)；APG03128具有ANGNNU(SEQIDNO：23)；APG00771具有UNANNA(SEQIDNO：42)。表1：SEQID以及CRISPR相关系统的总结实施例2：指导RNA鉴定以及sgRNA构建使天然表达要研究的RNA指导的核酸酶系统的细菌培养物生长至对数中期(OD600为约0.600)、沉淀并快速冷冻。使用mirVANAmiRNA分离试剂盒(LifeTechnologies,Carlsbad,CA)从沉淀物中分离RNA，并使用NEBNext小RNA文库制备试剂盒(NEB,Beverly,MA)从分离的RNA中制备测序文库。将文库制备物在6％聚丙烯酰胺凝胶上分离成对应于18-65nt和90-200ntRNA种类的2个尺寸部分，以分别检测crRNA和tracrRNA。在服务提供商(MoGene,St.Louis,MO)的NextSeq500(高输出试剂盒)上进行深度测序(较小部分的配对末端为40bp，较大部分的配对末端为80bp)。使用Cutadapt对读数进行质量修整，并使用Bowtie2将其映射到参考基因组。用Python编写定制RNAseq管线，以检测crRNA和tracrRNA转录本。通过天然重复间隔阵列的序列覆盖率确定经加工的crRNA边界。使用容许的BLASTn参数鉴定tracrRNA的抗重复部分。通过鉴定含有抗重复序列的转录本，RNA测序深度确认了经加工的tracrRNA的边界。用RNA折叠软件NUPACK使用二级结构预测进行RNA的手动管理。可替代地，APG02789的tracrRNA是通过抗重复序列生物信息地确定，而非通过小RNA测序确定。通常，sgRNA盒是通过DNA合成制备的，并且针对APG00771、APG03128和APG00969通常设计如下：(5’->3’)20-30bp间隔序列--经加工的crRNA重复部分--4bp非互补接头(AAAG；SEQIDNO：8)--经加工的tracrRNA。针对APG09748、APG09106和APG02789，sgRNA盒设计如下(5’->3’)：经加工的tracrRNA--4bp非互补接头(AAAG；SEQIDNO：8)--经加工的crRNA重复部分)--20-30bp的目标间隔序列。本领域已知的其他4bp或6bp非互补接头也可以用于sgRNA设计。对于体外测定，通过使用GeneArtTMPrecisiongRNA合成试剂盒(ThermoFisher)的sgRNA盒的体外转录来合成sgRNA。鉴定了每种RGN多肽的经加工的crRNA和tracrRNA序列，并列于表1中。针对PAM库1和2构建的sgRNA，请参见下文。实施例3：每个RGN的PAM要求的确定每个RGN的PAM要求均使用基本上改编自Kleinstiver等人,(2015)Nature523:481-485和Zetsche等人,(2015)Cell163:759-771的PAM缺乏测定来确定。简而言之，在pUC18骨架(ampR)中产生了两个质粒文库(L1和L2)，每个质粒文库包含侧翼为8个随机核苷酸(即，PAM区域)的不同的30bp前间隔(目标)序列。RGNAPG00969、APG03128和APG00771的文库1和文库2的目标序列和侧翼PAM区域分别为SEQIDNO：14和15。RGNAP09748、APG02789和APG09106的文库1和文库2的目标序列和侧翼PAM区域分别为SEQIDNO：32和33。将文库分别电穿孔至带有pRSF-1b表达载体的大肠杆菌BL21(DE3)细胞中，该载体包含本发明的RGN(针对大肠杆菌而被密码子优化)以及同源(cognate)sgRNA，该同源sgRNA包含对应于L1或L2中前间隔序列的间隔序列。将足够的文库质粒用于转化反应中，以获得>106CFU。pRSF-1b骨架中的RGN和sgRNA都在T7启动子的控制下。使转化反应恢复1小时，然后将其稀释到含有羧苄青霉素和卡那霉素的LB培养基中并生长过夜。第二天，将混合物稀释到自诱导的OvernightExpressTMInstantTB培养基(MilliporeSigma)中以允许RGN和sgRNA的表达，再另外生长4小时或20小时，然后离心分离细胞并用Mini-prep试剂盒(Qiagen,Germantown,MD)分离质粒DNA。在适当的sgRNA的存在下，含有可以被RGN识别的PAM的质粒将被切割，导致其从群体中移除。含有RGN无法识别的PAM的质粒、或者被转化到不含适当sgRNA的细菌的质粒将存活并复制。PCR扩增未切割质粒的PAM和前间隔区域，并按照公开的方案(16s-metagenomiclibraryprepguide15044223B,Illumina,SanDiego,CA)制备以进行测序。在服务提供商(MoGene,St.Louis,MO)的MiSeq(Illumina)上进行了深度测序(80bp单端读取)。通常，每个扩增子获得1-4M读数。提取、计数PAM区域并标准化为每个样本的总读数。与对照(即，将文库转化到含有RGN但缺乏合适sgRNA的大肠杆菌中)相比，导致质粒切割的PAM被鉴定为代表性不足。为了表示新型RGN的PAM要求，将所讨论区域中所有序列的缺乏率(样本中的频率/对照组中的频率)利用-logbase2转换而转换为富集值(enrichmentvalue)。足够的PAM被定义为富集值>2.3(对应于缺乏率>～0.2)的PAM。两个库中高于此阈值的PAM均被收集并用于生成weblogo，例如可以使用称为“weblogo”的因特网上基于网络的服务来生成。当富含PAM的顶部中存在一致的模式时，将鉴定并报告PAM序列。表2中提供了每个RGN的(具有富集因子(EF)>2.3的)PAM。对于某些RGN，还鉴定了非限制示例性PAM(具有EF>3.3)。对于APG00969、APG03128、APG00771，PAM方向为5’-目标-PAM-3’，对于APG09748、APG09106和APG02789，PAM方向为5’-PAM-目标-3’。表2：PAM确定RGNIDsgRNAL1(SEQIDNO.)sgRNAL2(SEQIDNO.)PAM(SEQIDNO.)APG00969567APG03128202122APG09748282930APG00771394041APG02789474849APG09106545530实施例4：工程化指导RNA以增加核酸酶活性对于具有非常高的序列同一性并且具有相同PAM的RGNAPG09748和APG09106，使用RNA折叠预测来确定指导RNA中可被改变以优化核酸酶活性的区域。通过缩短重复序列：抗重复序列区域、添加G-C碱基对并去除G-U摇摆对，可以提高重复序列：抗重复序列区域中crRNA：tracrRNA碱基配对的稳定性。测试了“优化的”指导变体，并在体外切割测定中使用RGNAPG09748与野生型gRNA进行了比较。为了产生用于RNP形成的RGN，构建了含有与C末端His6(SEQIDNO：593)或His10(SEQIDNO：594)标签融合的RGN的表达质粒，并将其转化到大肠杆菌的BL21(DE3)菌株中。使用补充有50μg/mL卡那霉素的MagicMedia(ThermoFisher)进行表达。在裂解和澄清后，通过固定化金属亲和层析纯化蛋白质，并使用Qubit蛋白质定量试剂盒(ThermoFisher)进行定量，或通过使用计算的消光系数的UV-vis进行定量。通过将纯化的RGN与sgRNA以约2:1的比例在室温下温育20分钟来制备核糖核蛋白(RNP)。对于体外切割反应，在室温下，将RNP与含有侧翼为优选PAM序列的靶向前间隔序列的质粒或线性dsDNA温育>30分钟。测试了TRAC基因座、TRAC11(SEQIDNO：60)和TRAC14(SEQIDNO：61)中的两个目标核酸序列。测定gRNA对于具有正确的目标核酸序列(例如，gRNA具有TRAC11间隔序列且测定的目标是TRAC11)和不具有正确的目标核酸序列(例如，gRNA具有TRAC11间隔序列且测定的目标是TRAC14)的靶向活性。通过质粒切割确定的活性以琼脂糖凝胶电泳评估。结果显示在表3中。指导变体以SEQIDNO：56-59列出，并具有间隔序列。这些指导序列使用AAAA(SEQIDNO：31)的非互补核苷酸接头。具有增加的重复序列：抗重复序列结合的优化的gRNA(SEQIDNO：64；poly-N表示间隔序列的位置)具有优化的tracrRNA(SEQIDNO：62)和优化的crRNA(SEQIDNO：63)组分。优化的指导变体能够切割两个基因座，而先前使用野生型指导RNA未检测到切割。通过优化重复序列：抗重复序列区域中的杂交，对于TRAC基因座中的多个目标，APG09748的体外切割从0％切割增加到100％切割。表3：具有工程化指导变体的APG09748的编辑效率设计并测定了其他优化的gRNA变体。此外，还测试了不同长度的间隔序列以确定间隔长度如何影响切割效率。在该测定法中，间隔序列之外的sgRNA被称为“骨架”。在表4中，这些被标记为“WT”(SEQIDNO：53，野生型序列)，以及三个优化的sgRNA：V1(SEQIDNO：65)、V2(SEQIDNO：66)和V3(SEQIDNO：64)。所有这些序列均具有poly-N以表示间隔序列的位置。指导通过体外转录(IVT)表达为sgRNA。与野生型sgRNA骨架相比，V1的同一性为87.8％，V2的同一性为92.4％以及V3的同一性为85.5％。还产生并测试了代表双指导RNA但在其它方面类似于以上记载的野生型和优化的sgRNA的合成的tracrRNA:crRNA双链体(“合成的”)。对于这组测定，使用了RGNAPG09106；在其它方面，体外切割反应的方法与上述方法相似。靶向的核酸序列是目标1(SEQIDNO：67)和目标2(SEQIDNO：68)。结果显示于表4。表4：具有工程化指导变体的APG09106的编辑效率实施例5：哺乳动物细胞中的基因编辑活性的证明实施例5.1：哺乳动物细胞中APG02789的活性使用N末端核定位标签合成了针对人类表达进行密码子优化的RGN核苷酸序列、并将其克隆至pcDNA3.1CMV表达质粒中。RGN多肽的最终构建体如下：N-末端–SV40NLS(SEQIDNO：10)–3XFLAG标签(SEQIDNO：11)–RGN序列(SEQIDNO：1、16、24、35、43或50)–核质蛋白NLS(SEQIDNO：12)–C-末端。使用HerculaseII(AgilentTechnologies)产生包括驱动sgRNA序列表达的U6启动子的PCR扩增子。使用Lipofectamine2000试剂(LifeTechnologies)，将400ng的RGN表达质粒以及100ng的sgRNAPCR产物转染至达到75-90％汇合度的HEK293FT细胞的24孔板中。转染后，在基因组DNA提取之前，将细胞于37℃培养72小时。按照制造商的方案，使用QuickExtractDNA提取液(Epicentre)提取基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，以及按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用SURVEYOR核酸酶以及SURVEYOR增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物，并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。对于RGNAPG02789，如上所述执行方法。人类基因组中的许多不同基因被RNA指导的切割靶向。这些基因座以及对sgRNA的SEQIDNO的引用被包括在下表5中。也显示了插入缺失百分比，其是RGN活性的指标。表5：哺乳动物细胞中APG02789的活性sgRNA基因目标％插入缺失79DNMT1N.D.80VEGFAN.D.81EMX145.682AurkB44.383AurkB31.684AurkB25.585HPRT1N.D.86HPRT115.787HPRT1N.D.88RelAN.D.89RelAN.D.90RelAN.D.实施例5.2：哺乳动物细胞中APG09106的活性产生RGN表达盒并将其引入载体中以进行哺乳动物表达。针对人类的表达，对RGNAPG00969、APG03128、APG09748、APG09106以及APG02789中的每一个进行密码子优化(分别为SEQIDNO：357-361)，并且将表达的蛋白质在N末端可操作地融合至SV40核定位序列(NLS；SEQIDNO：10)和3xFLAG标签(SEQIDNO：11)、并在C末端可操作地融合至核质蛋白NLS序列(SEQIDNO：12)。使用NLS序列的两个拷贝，可操作地串连融合。每个表达盒在巨细胞病毒(CMV)启动子(SEQIDNO：334)的控制下。本领域已知CMV转录增强子(SEQIDNO：335)也可以被包括在包含CMV启动子的构建体中。产生各自在人类RNA聚合酶IIIU6启动子(SEQIDNO：336)的控制下的编码单个gRNA的指导RNA表达构建体并将其引入表达载体中。指导靶向AurkB基因的区域。对于一种RNA指导的核酸酶，使特定残基突变以增加蛋白质的核酸酶活性，特别是将APG09106的T849残基突变为精氨酸(SEQIDNO：362)。该点突变增加了哺乳动物细胞中的编辑率。将上述构建体引入哺乳动物细胞。转染前一天，将1x105HEK293T细胞(Sigma)接种在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)加10％(vol/vol)胎牛血清(Gibco)以及1％青霉素-链霉素(Gibco)的24孔培养皿中。第二天，当细胞达到50-60％汇合度时，按照制造商的使用说明，使用每孔1.5μLLipofectamine3000(ThermoScientific)共转染500ngRGN表达质粒以及500ng单个gRNA表达质粒。生长48小时后，根据制造商的使用说明，使用基因组DNA分离试剂盒(Machery-Nagel)收获总基因组DNA。然后分析总基因组DNA以确定AurkB目标的编辑率。产生寡核苷酸(SEQIDNO：363及SEQIDNO：364)以用于PCR扩增以及扩增的基因组目标位点的后续分析。所有PCR反应均在20μL反应(包括每种引物0.5μM)中使用10μL的2XMasterMixPhusion高保真DNA聚合酶(ThermoScientific)进行。使用PCR#1引物(SEQIDNO：363以及SEQIDNO：364)并使用以下程序首先扩增包含每个目标基因的大基因组区域：98℃，1分钟；30个循环[98℃，10秒；62℃，15秒；72℃，5分钟]；72℃，5分钟；永远12℃。然后，使用对每种指导物具有特异性的引物(PCR#2引物；SEQIDNO：365-370)并使用以下程序进一步扩增一微升的该PCR反应：98℃，1分钟；35个循环[98℃，10秒；67℃，15秒；72℃，30秒]；72℃，5分钟；永远12℃。PCR#2的引物包括用于Illumina测序的NexteraRead1及Read2转座酶衔接子突出序列。第二次PCR扩增后，根据制造商的说明使用PCR净化试剂盒(Zymo)清洗DNA，并在水中洗脱。将200-500ng纯化的PCR#2产物与2μL的10XNEBBuffer2以及水在20μL反应中合并，并使用以下程序退火以形成异源双链DNA：95℃，5分钟；95-85℃，以2℃/秒的速度冷却；85-25℃，以0.1℃/秒的速度冷却；永远12℃。退火后，除去5μLDNA作为无酶对照，以及加入1μLT7核酸内切酶I(NEB)，并将反应在37℃下温育1小时。温育后，添加5xFlashGel上样染料(Lonza)，并使用凝胶电泳通过2.2％琼脂糖FlashGel(Lonza)分析5μL每种反应以及对照。凝胶可视化后，使用以下公式确定非同源末端连接(NHEJ)的百分比：％NHEJ事件＝100x[1-(1-切割的分数)(1/2)]，其中(切割的分数)被定义为：(消化产物的密度)/(消化产物 未消化的亲本带的密度)。对于某些样本，使用分析哺乳动物细胞中表达后的结果。转染后，在基因组DNA提取前，将细胞在37℃下培养72小时。按照制造商的方案，使用QuickExtractDNA提取液(Epicentre)提取基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，并按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用核酸酶以及增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物、并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。此外，按照Illumina16S宏基因组测序文库(MetagenomicSequencingLibrary)方案，对含有Illumina突出序列的PCR#2中的产物进行文库制备。深度测序在服务提供商(MOGene)的IlluminaMi-Seq平台上进行。通常，每个扩增子会产生200,000个250bp的配对末端读数(2x100,000个读数)。使用CRISPResso(Pinello等人,2016NatureBiotech，34:695-697)分析读数，以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点，并在重组位点处鉴定微同源位点。编辑率显示于表6。所有实验均在人类细胞中进行。“目标序列”是基因目标内的靶向序列。对于每个目标序列，取决于使用的RGN，指导RNA包括互补RNA间隔序列以及合适的sgRNA。表7.1以及7.2中显示了通过指导RNA选择的实验分析。表6：AurkB基因目标的总编辑率表7.1以及7.2中显示了各自的指导物的特定插入和缺失。在这些表中，目标序列由粗体大写字母标出。8merPAM区域用双下划线标出，主要识别的核苷酸以粗体标出。插入用小写字母标出。缺失用破折线(---)表示。从目标序列的PAM近端边缘计算插入缺失位置，其中边缘为位置0。如果位置是在边缘的目标侧，则位置为正( )；如果位置是在边缘的PAM侧，则该位置为负(-)。表7.1：使用RGNAPG09106的指导831的特定插入和缺失表7.2：使用APG09106T849R的指导831的特定插入和缺失实施例6：植物细胞中基因编辑活性的证明使用改编自Li等人,2013(Nat.Biotech.31:688-691)的方案，在植物细胞中证明了本发明的RGN的RNA指导的核酸酶活性。简而言之，可操作地连接至编码N末端SV40核定位信号的核酸序列的本发明的RGN的植物密码子优化版本(SEQIDNO：1、16、24、35、43或50)被克隆至瞬时转化载体中的强组成型35S启动子之后。在第二个瞬时表达载体中，将靶向植物PDS基因中的一个或多个位点且侧翼带有适当PAM序列的sgRNA克隆至植物U6启动子之后。使用PEG介导的转化将表达载体引入本氏烟(Nicotianabenthamiana)叶肉原生质体中。将转化的原生质体在黑暗中培养长达36小时。使用DNeasyPlantMiniKit(Qiagen)从原生质体中分离基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，并按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用SURVEYOR核酸酶以及SURVEYOR增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物，并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。实施例7：疾病目标的鉴定从NCBIClinVar数据库获得临床变体数据库，该数据库可通过万维网上的NCBIClinVar网站获得。从该列表中鉴定出了致病性单核苷酸多型性(SNP)。使用基因组基因座信息，在每个SNP重叠以及周围的区域中鉴定了CRISPR目标。在表8中列出了可以使用碱基编辑结合本发明的RGN以靶向因果突变(“Cas1Mut.”)而校正的SNP的选择。在表8中，仅列出了每种疾病的一种别名。“RS#”对应于通过NCBI网站上的SNP数据库获得的RS登录号。等位基因ID与因果等位基因登录号对应，并且染色体登录号还提供通过NCBI网站找到的登录参考信息。表8还提供了适合于为每种疾病列出的RGN的基因组目标序列信息。目标序列信息还提供了用于产生本发明的对应RGN所需的sgRNA的前间隔序列。表8：本发明的RGN的疾病靶标实施例8：靶向导致贺勒氏症的突变下面描述了一种使用RNA引导的碱基编辑系统对贺勒氏症(也称为MPS-1)的潜在治疗，该RNA引导的碱基编辑系统校正了患有该疾病的大部分患者中的导致贺勒氏症的突变。这种方法利用了RNA指导的且可以被包装至单个AAV载体中以递送到广泛组织类型的碱基编辑融合蛋白。取决于所使用的确切调控元件以及碱基编辑结构域，也可设计编码碱基编辑融合蛋白以及单个指导RNA的单个载体，以靶向患病基因座。实施例8.1：用理想的PAM识别RGN遗传性疾病MPS-1是一种溶酶体贮积症，在分子水平上的特征是硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素在溶酶体中的累积。该疾病通常是由IDUA基因(NCBI参考序列NG_008103.1)中的突变引起的遗传性疾病，该基因编码α-L-艾杜糖醛酸酶。该疾病是α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏的结果。在北欧背景个体的研究中发现的最常见的IDUA突变是W402X以及Q70X，两者都是无义突变，导致翻译过早终止(Bunge等人,(1994),Hum.Mol.Genet,3(6):861-866，通过引用并入本文)。单个核苷酸的回复将恢复野生型编码序列并导致蛋白质表达受遗传基因座的内源调节机制控制。人类Idua基因的W402X突变占MPS-1H病例的高比例。相对于指导RNA的前间隔成分的结合位点，碱基编辑器可以靶向窄的序列窗口，因此PAM序列距目标基因座特定距离的存在对于策略的成功是必需的。考虑到在碱基编辑蛋白的相互作用期间目标突变必须在暴露的非目标链(NTS)上以及RGN结构域的足迹将阻止进入PAM附近区域的限制，认为可及的基因座距PAM10-30bp。为避免在该窗口中的其他附近的腺苷碱基的编辑以及诱变，筛选了不同的接头。理想窗口是距PAM12-16bp。RGNAPG00969具有兼容的PAM序列。APG00969具有5’-nnARV-3’的PAM序列(SEQIDNO：7)，并且尺寸紧凑-可能允许经由单个AAV载体进行递送。相对于其他方法，这种递送方法具有多种优势，例如接近各种组织(肝脏、肌肉、CNS)以及完善的安全性以及制备技术。来自化脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9(SpyCas9)需要NGG的PAM序列(SEQIDNO：323)，该PAM序列存在于W402X基因座附近，但是SpyCas9的尺寸阻止了包装到单个AAV载体中，并且因此放弃了这种方法的前述优势。虽然可以采用双重递送策略(例如，Ryu等人,(2018),Nat.Biotechnol.,36(6):536-539，通过引用并入本文)，但是这将增加明显的制备复杂性以及成本。此外，由于在给定细胞中的成功编辑需要两种载体的感染以及细胞中融合蛋白的组装，因此双重病毒载体递送明显降低了基因校正的效率。相对于SpyCas9，来自金黄色葡萄球菌(S.aureus)的常用Cas9异种同源物(SauCas9)在尺寸上明显较小，但具有更复杂的PAM要求-NGRRT(SEQIDNO：324)。然而，此序列不在预期对致病基因座的碱基编辑有用的范围内。实施例8.2：RGN融合构建体以及sgRNA序列使用标准的分子生物学技术产生编码具有以下结构域的融合蛋白的DNA序列：1)具有使DNA切割活性不活化的(“失活的”或“切口酶”)突变的RGN结构域；2)用于碱基编辑的腺苷脱氨酶。下表(表9)中所述的构建体包括具有碱基编辑活性结构域的融合蛋白，在该实施例中为可操作地融合至失活的RGNAPG00969(SEQIDNO：327)的N末端的APG02312(SEQIDNO：325)的突变变体。碱基编辑活性结构域可以是本发明的任何腺苷脱氨酶，例如SEQIDNO：514或572-584。本领域中已知融合蛋白也可以用RGN的C末端的碱基编辑酶来制备。此外，融合蛋白的RGN以及碱基编辑器典型地通过接头氨基序列分开。本领域已知标准接头的长度范围是15-30个氨基酸。此外，本领域已知RGN与碱基编辑酶之间的某些融合蛋白还可包括至少一个尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域(SEQIDNO：570)，该尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域可增加碱基编辑效率(美国专利号10,167,457，通过引用并入本文)。因此，融合蛋白可包括RGNAPG00969或其变体、腺苷脱氨酶以及任选地至少一种UGI。表9：用于RNA靶向的碱基编辑的构建体RGN的可及编辑位点由PAM序列确定。当将RGN与碱基编辑结构域结合时，因为NTS是单链的，而RGN与基因座相关，所以用于编辑的目标残基必须位于非目标链(NTS)上。评估若干核酸酶以及对应的指导RNA可以为该特定基因座选择最适合的基因编辑工具。在人类Idua基因中的上述构建体可靶向的几种潜在PAM序列位于导致W402X突变的突变核苷酸附近。还产生了编码指导RNA转录本的序列，指导RNA转录本包含：1)与疾病基因座处的非编码DNA链互补的“间隔序列”；以及2)指导RNA与RGN缔合所需的RNA序列。这样的sgRNA可以由例如SEQIDNO：356编码。可以由本领域中技术人员设计的这种sgRNA或类似sgRNA可以就其在将上述碱基编辑器或碱基编辑器与不同RGN-脱氨酶的融合体引导至感兴趣的基因座的功效而进行评估。实施例8.3：来自贺勒氏病患者的细胞中活性的测定为了验证基因型策略并评估上述构建体，使用了来自贺勒氏病患者的成纤维细胞。与实施例5中描述的那些载体类似，设计了一种在融合蛋白编码序列以及sgRNA编码序列上游包含合适的启动子的载体以在人类细胞中表达这些序列。认识到也可以使用已知在人类细胞中高水平表达或在成纤维细胞中特异性表达的启动子以及其他DNA元件(例如，增强子或终止子)。使用标准技术(例如类似于实施例5中描述的转染)将载体转染到成纤维细胞中。可替代地，可以使用电穿孔。将细胞培养1-3天。使用标准技术分离基因组DNA(gDNA)。如下所述，通过对纯化的gDNA进行qPCR基因分型测定和/或下一代测序来确定编辑效率。TaqmanTMqPCR分析利用了对野生型以及突变体等位基因具有特异性的探针。这些探针带有荧光团，使用qPCR仪器，通过这些荧光团的光谱激发和/或发射特性来解析这些荧光团。含有PCR引物以及探针的基因分型试剂盒可以商购获得(即SNPIDrs121965019的ThermoFisherTaqmanTMSNP基因分型测定IDC__27862753_10)或经设计的。表10显示了经设计的引物以及探针组的实例。表10：RT-PCR引物以及探针描述序列SEQIDNO.前向扩增引物5’-GACTCCTTCACCAAG-3’328反向扩增引物5’-GTAGATCAGCACCG-3’329野生型探针5’-CTCTGGGCCGAAGT-3’330W402X探针5’-CTCTAGGCCGAAGT-3’331编辑实验后，使用标准方法以及上述的引物及探针对gDNA进行qPCR分析。预期结果显示在表11中。该体外系统可用于方便地评估构建体以及选择具有高编辑效率的构建体用于进一步研究。与具有以及不具有W402X突变的细胞，并且优选是与对该突变杂合的一些细胞进行比较来评估该系统。使用染料(例如Sybrgreen)将Ct值与基因座的总扩增或者参考基因进行比较。表11：预期的qPCR结果基因型用碱基编辑器转染预期的PCR结果IduaWT/WT否纯合的WTIduaWT/W402X否杂合:50％WT,50％W402XIduaW402X/W402X否纯合的W402XIduaW402X/W402X是变异还可以通过下一代测序分析组织。可以使用例如以下所示的引物结合位点(表12)，或可以由本领域技术人员鉴定其他适合的引物结合位点。PCR扩增后，按照Illumina16S宏基因组测序文库方案对含有IlluminaNexteraXT突出序列的产物进行文库制备。深度测序在IlluminaMi-Seq平台上执行。通常，每个扩增子产生200,000个250bp的配对末端读数(2x100,000个读数)。使用CRISPResso(Pinello等人,2016)分析这些读数以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点，并在重组位点处鉴定微同源位点。表12：NGS引物结合位点方向序列SEQIDNO.正向5’-ACTTCCTCCAGCC-3’332反向5’-GAACCCCGGCTTA-3’333使用抗IDUA抗体对经转染的细胞以及对照细胞的细胞裂解物进行蛋白质印迹以验证全长蛋白质的表达，以及使用底物4-甲基伞形酮基a-L-艾杜糖醛酸苷(4-methylumbelliferyla-L-iduronide)对细胞裂解物进行酶活性测定以验证该酶是否具有催化活性(Hopwood等人,Clin.Chim.Acta(1979),92(2):257-265，通过引用并入本文)。这些实验是与原始的IduaW402X/W402X细胞系(无转染)、用碱基编辑构建体以及随机的指导序列转染的IduaW402X/W402X细胞系以及表达野生型IDUA的细胞系比较而进行的。实施例8.4：小鼠模型中疾病治疗验证为了验证这种治疗方法的功效，使用了在类似氨基酸中具有无义突变的小鼠模型。小鼠品系在其Idua基因(基因ID：15932)中带有W392X突变，该W392X突变对应于贺勒氏症患者中的同源突变(Bunge等人,(1994),Hum.Mol.Genet.3(6):861-866，通过引用并入本文)。该基因座包括相对于人类核苷酸序列的独特核苷酸序列，其缺少用先前实施例中描述的碱基编辑器进行校正所必需的PAM序列，并且因此需要设计独特的融合蛋白来进行核苷酸校正。这种动物疾病的改善可以验证校正基因递送载体可及的组织中的突变的治疗方法。对该突变纯合的小鼠表现出类似于贺勒氏症患者的若干表型特征。将如上所述的碱基编辑-RGN融合蛋白(表9)与RNA指导序列一起整合到表达载体中，该表达载体允许在小鼠中的蛋白质表达以及RNA转录。研究设计如下表13所示。该研究包括用高剂量表达载体(包含碱基编辑融合蛋白和RNA指导序列)处理的组、低剂量的相同表达载体组、对照组(用不包含碱基编辑融合蛋白或指导RNA的表达载体处理的模型小鼠)以及第二对照组(用相同空载体处理的野生型小鼠)。表13：小鼠模型中的基因组编辑实验组别小鼠品系N处理1Idua-W392X1≥5低剂量载体2Idua-W392X≥5高剂量载体3Idua-W392X≥5媒介物4129/Sv(WT)5媒介物评估的结果变量包括体重、尿液GAG排泄、血清IDUA酶活性、感兴趣的组织中的IDUA活性、组织病理学、感兴趣的组织的基因分型以验证SNP的校正以及行为和神经学评估。由于某些结果变量是终点，因此可以在研究结束之前添加其他组以评估例如组织病理学和组织IDUA活性。在建立贺勒氏症动物模型的已发表的论文中可以找到结果变量的其他实例(Shull等人,(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,91(26):12937-12941；Wang等人,(2010),Mol.Genet.Metab.,99(1):62-71；Hartung等人,(2004),Mol.Ther.,9(6):866-875；Liu等人,(2005),Mol.Ther.,11(1):35-47；Clarke等人,(1997),Hum.Mol.Genet.6(4):503-511；全部通过引用并入本文)。一种可能的递送载体利用腺相关病毒(AAV)。产生载体以包括：前面有CMV增强子(SEQIDNO：335)以及启动子(SEQIDNO：334)、或其他适合的增强子和启动子组合(任选地为Kozak序列)的碱基编辑器-dRGN融合蛋白编码序列(例如，如上所述的Nuc-ADAT-接头-dAPG19748-接头-SV40)，并且其在3’末端可操作地融合至终止子序列和聚腺苷酸化序列，例如Levitt,N.；Briggs,D.；Gil,A.；Proudfoot,N.J.DefinitionofanEfficientSyntheticPoly(A)Site.GenesDev.1989,3(7),1019–1025中描述的最小序列。载体可进一步包括编码单个指导RNA的表达盒，以及进一步包括用于包装至AAV衣壳中所必需且本领域众所周知的反向末端重复(ITR)序列，所述单个指导RNA在其5’末端可操作地连接至人类U6启动子(SEQIDNO：336)或适于产生小的非编码RNA的另一启动子)。生产以及病毒包装通过标准方法(例如在美国专利号9,587,250中描述的方法，该专利通过引用并入本文)进行。其他可能的病毒载体包括通常使用且含有类似元件的腺病毒以及慢病毒载体，其具有不同的包装能力和要求。也可以使用非病毒递送方法，例如脂质纳米颗粒包裹的mRNA和sgRNA(Cullis,P.R.和Allen,T.M.(2013),Adv.DrugDeliv.Rev.65(1):36-48；Finn等人,(2018),CellRep.22(9):2227-2235，两者通过引用并入)、质粒DNA的流体动力学注射(SudaT和LiuD,2007,Mol.Ther.15(12):2063-2069，通过引用并入本文)或与金纳米颗粒缔合的sgRNA的核糖核蛋白复合物(Lee,K.；Conboy,M.；Park,H.M.；Jiang,F.；Kim,H.J.；Dewitt,M.A.；Mackley,V.A.；Chang,K.；Rao,A.；Skinner,C.；等人,Nat.Biomed.Eng.2017,1(11),889–90)。实施例8.5：具有人源化基因座的小鼠模型中的疾病校正为了评估与用于人类治疗的相同碱基编辑器构建体的功效，需要一种小鼠模型，其中W392附近的核苷酸被改变以匹配人类中W402附近的序列。这可以通过多种技术来完成，包括使用RGN和HDR模板切割和取代小鼠胚胎中的基因座。由于高度的氨基酸保守性，可以将小鼠基因座中的大多数核苷酸改变为具有沉默突变的人类序列中的核苷酸，如表14所示。导致所得工程小鼠基因组中编码序列改变的唯一碱基变化发生在引入的终止密码子之后。表14：产生人源化小鼠基因座的核苷酸突变在对此小鼠品系进行工程化后，将如实施例8.4中所述进行类似的实验。实施例9：靶向导致弗里德希氏共济失调的突变引起弗里德希氏共济失调(FRDA)的三核苷酸重复序列的扩增发生在FXN基因内的确定的遗传基因座中，其称为FRDA不稳定性区域。RNA指导的核酸酶(RGN)可用于切除FRDA患者细胞中的不稳定性区域。这种方法需要1)RGN以及指导RNA序列，该序列可被编程以靶向人类基因组中的等位基因；以及2)RGN以及指导序列的递送方法。用于基因组编辑的许多核酸酶(例如来自化脓性链球菌的常用Cas9核酸酶(SpCas9))太大而无法包装到腺相关病毒(AAV)载体中，尤其是除了功能性表达盒所需的其他遗传元件外还考虑到SpCas9基因的长度以及指导RNA时。这使得不太可能使用SpCas9的可行方法。本发明的紧凑的RNA指导的核酸酶，特别是APG09748以及APG09106，相当适合于FRDA不稳定性区域的切除。每个RGN都有在FRDA不稳定性区域附近的PAM需求。此外，这些RGN中的每一个都可以与指导RNA一起包装到AAV载体中。包装两个指导RNA可能需要第二个载体，但是与需要在两个载体之间分开蛋白质序列的较大的核酸酶(例如SpCas9)所需的相比，这种方法仍然具有优势。表15显示了适合于将APG09748或APG09106靶向FRDA不稳定性区域的5’以及3’侧翼的基因组目标序列的位置以及用于基因组目标的sgRNA的序列。一旦在该基因座，RGN将切除FA不稳定性区域。该区域的切除可利用基因座的Illumina测序来验证。表15：RGN系统的基因组目标序列实施例10：靶向导致镰状细胞疾病的突变BCL11A增强子区域内的靶向序列(SEQIDNO：348)可提供用于增加胎儿血红蛋白(HbF)的机制，以治愈或减轻镰状细胞疾病的症状。例如，基因组广泛关联研究已经确认了在BCL11A处的与增加的HbF水平相关的一组遗传变异。这些变异是在BCL11A的非编码区域中发现的SNP的集合，这些SNP用作阶段特异性的、谱系限制性增强子区域。进一步的研究显示，在红系细胞中该BCL11A增强子是BCL11A表达所必需的(Bauer等人,(2013)Science343:253-257，通过引用并入本文)。在BCL11A基因的内含子2内发现了增强子区域，并且鉴定了在内含子2中的DNaseI过敏反应的三个区域(通常指示了与调节潜能相关的染色质状态)。根据距BCL11A的转录起始位点的千碱基距离，将这三个区域确定为“ 62”、“ 58”以及“ 55”。这些增强子区域长度为约350( 55)；550( 58)；以及350( 62)个核苷酸(Bauer等人,2013)。实施例10.1：确定优选的RGN系统这里描述了一种使用RGN系统对β-血红蛋白病的潜在治疗，该RGN系统破坏BCL11A结合至其在HBB基因座内的结合位点，HBB基因座是负责制造成人血红蛋白中的β-珠蛋白的基因。这种方法使用了在哺乳动物细胞中更为有效的NHEJ。此外，这种方法使用可以被包装到单个AAV载体中以用于体内递送的尺寸足够小的核酸酶。人类BCL11A增强子区域中的GATA1增强子基序(SEQIDNO：348)是使用RNA指导的核酸酶(RGN)破坏以降低成人红细胞中的BCL11A表达同时重新表达HbF的理想目标(Wu等人,(2019)NatMed387:2554)。在该GATA1位点周围的遗传基因座处容易看到与APG09748或APG09106相容的几个PAM序列。这些核酸酶具有5’-DTTN-3’的PAM序列(SEQIDNO：30)并且尺寸紧凑，潜在地允许这些核酸酶在单个AAV或腺病毒载体中与适当的指导RNA一起递送。相对于其他方法，这种递送方法具有多种优势，例如获得造血干细胞以及完善的安全性以及制备技术。来自化脓链球菌的常用Cas9核酸酶(SpyCas9)需要5’-NGG-3’的PAM序列(SEQIDNO：323)，其中一些存在于GATA1基序附近。然而，SpyCas9的尺寸阻止了包装到单个AAV或腺病毒载体中，并且因此放弃了该方法的上述优点。尽管可以采用双重递送策略，但会增加显著的制备复杂性以及成本。此外，因为在给定细胞中的成功编辑需要利用两种载体的感染，双重病毒载体递送显著降低了基因校正的效率。类似于实施例5中所述，产生了编码人类密码子优化的APG09748(SEQIDNO：349)或APG09106(SEQIDNO：360)的表达盒。也产生了表达针对RGNAPG09748或APG09106的指导RNA的表达盒。这些指导RNA包括：1)与BCL11A增强子基因座(目标序列)内的非编码或编码DNA链互补的前间隔序列以及2)指导RNA与RGN缔合所需的RNA序列。由于APG09748或APG09106靶向的几种潜在PAM序列围绕BCL11AGATA1增强子基序，因此产生了几种潜在的指导RNA构建体，以确定产生BCL11AGATA1增强子序列的NHEJ介导的破坏以及强健切割的最佳前间隔序列。使用表16中提供的将RGN引导至该基因座的sgRNA对表16中的目标基因组序列进行评估。表16：使用APG09748的BCL11AGATA1增强子基因座的目标序列为了评估APG09748或APG09106产生破坏BCL11A增强子区域的插入或缺失的效率，使用了人类细胞系，例如人类胚胎肾细胞(HEK细胞)。产生包含RGN表达盒的DNA载体(例如，如实施例5中所述)。还产生了包含表达盒的分开的载体，该表达盒包含表16的指导RNA序列的编码序列。如实施例5中所述，这样的表达盒可以进一步包括人类RNA聚合酶IIIU6启动子(SEQIDNO：336)。可替代地，可以使用包含RGN及指导RNA两者的表达盒的单个载体。使用标准技术(例如实施例5中描述的那些标准技术)将载体引入HEK细胞，并将细胞培养1-3天。在该培养期后，如实施例5所述，分离基因组DNA，并使用T7核酸内切酶I消化和/或直接DNA测序来确定插入或缺失的频率。用含有IlluminaNexteraXT突出序列的引物通过PCR扩增包含该目标BCL11A区域的DNA区域。使用T7核酸内切酶I消化以针对NHEJ形成来检查这些PCR扩增子，或者这些PCR扩增子按照Illumina16S宏基因组测序文库方案或类似的下一代测序(NGS)文库制备进行文库制备。在深度测序后，通过CRISPResso分析所产生的读数以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点。该分析鉴定了优选的RGN以及对应的优选的指导RNA(sgRNA)。该分析可能导致APG09748或APG09106两者同样是优选的。此外，该分析可以确定有不止一种优选的指导RNA，或者表16中的所有目标基因组序列同样是优选的。实施例10.2：胎儿血红蛋白表达的测定在该实施例中，针对胎儿血红蛋白表达，测定了破坏BCL11A增强子区域的APG09748或APG09106产生的插入或缺失。使用健康的人类供体CD34 造血干细胞(HSC)。培养这些HSC，并使用与实施例8.3中描述的方法类似的方法引入包含表达盒的载体，该表达盒包含优选的RGN以及优选的sgRNA的编码区域。在电穿孔后，使用已建立的方案将这些细胞在体外分化为红细胞(例如，Giarratana等人,(2004)NatBiotechnology23:69-74，通过引用并入本文)。然后利用抗人类HbF抗体，使用蛋白质印迹测量HbF的表达，或经由高效液相层析(HPLC)定量HbF的表达。当与仅用RGN但无指导物进行电穿孔的HSC相比较时，预期BCL11A增强子基因座的成功破坏将导致HbF产生增加。实施例10.3：镰状细胞形成减少的测定在该实施例中，针对镰状细胞形成减少，测定了破坏BCL11A增强子区域的APG09748或APG09106产生的插入或缺失。使用来自患有镰状细胞疾病的患者的供体CD34 造血干细胞(HSC)。培养这些HSC，并使用与实施例8.3中描述的那些方法类似的方法引入包含表达盒的载体，该表达盒包含优选的RGN以及优选的sgRNA的编码区域。在电穿孔后，使用建立的方案将这些细胞在体外分化为红细胞(Giarratana等人,(2004)NatBiotechnology23:69-74)。然后利用抗人类HbF抗体，使用蛋白质印迹测量HbF的表达，或经由高效液相层析(HPLC)定量HbF的表达。当与仅用RGN但无指导物进行电穿孔的HSC相比较时，预期BCL11A增强子基因座的成功破坏将导致HbF产生增加。通过添加偏亚硫酸氢盐，在这些分化的红细胞中诱导镰状细胞形成。使用显微镜对镰状红细胞与正常红细胞的数量进行计数。预期用APG09748或APG09106加sgRNA处理的细胞中，镰状细胞的数量少于未经处理或仅用RGN处理的细胞。实施例10.4：小鼠模型中的疾病治疗验证为了评估使用APG09748或APG09106破坏BCL11A基因座的功效，使用适合的镰状细胞性贫血的人源化小鼠模型。将编码优选RGN以及优选sgRNA的表达盒包装至AAV载体或腺病毒载体中。特别地，腺病毒类型Ad5/35可有效靶向HSC。选择合适的包含带有镰状细胞等位基因的人源化HBB基因座的小鼠模型，例如B6；FVB-Tg(LCR-HBA2、LCR-HBB*E26K)53Hhb/J或B6.Cg-Hbatm1PazHbbtm1TowTg(HBA-HBBs)41Paz/HhbJ。这些小鼠用粒细胞集落刺激因子单独或与普乐沙福(plerixafor)组合进行处理，以动员HSC进入循环。然后，静脉注射携带RGN以及指导质粒的腺病毒或AAV，并使小鼠恢复一周。使用偏亚硫酸氢盐在体外镰状细胞形成测定中测试从这些小鼠获得的血液，并连续追踪小鼠以监测死亡率以及造血功能。当与用缺乏RGN以及指导RNA表达盒的病毒或者用仅携带RGN表达盒的病毒处理的小鼠相比较时，预期用携带RGN以及指导RNA的腺病毒或AAV的处理降低镰状细胞形成、死亡率并改善造血功能。实施例11：脱氨酶的鉴定微生物培养物在标准实验室培养基中的液体培养物中生长。在DNA制备之前，将培养物培养至饱和(16至24小时)。通过去污剂裂解从细菌细胞中提取DNA，然后与二氧化硅基质结合以及用乙醇缓冲液洗涤。用弱碱性水性缓冲液从二氧化硅基质中洗脱纯化的DNA。通过分光亮度法测试用于测序的DNA的纯度以及浓度。使用NexteraXT文库制备试剂盒根据制造商的方案制备测序文库。根据IlluminaHiSeq2000系统用户指导方案，在HiSeq2000上产生序列数据。使用CLCBioAssemblyCell软件包将测序读数组装成基因组草图。组装后，通过几种方法进行基因调用，并查询所得的基因序列以鉴定脱氨酶基因的新同源物。通过BLAST以及结构域组成鉴定新基因。在所有酶中都预测到了催化结构域D/H/C-[X]-E-[X15–45]-P-C-[X2]-C(SEQIDNO：613)。此外，还检查了在NCBI数据库中鉴定的来自测序的真核生物基因组的假定脱氨酶的序列。鉴定出的268种APOBEC结构域蛋白以65％的同源性聚类，并选择47种候选物以用于脱氨酶活性测定。鉴定出的392个ADAT结构域蛋白以65％的同源性聚类，并根据序列长度进一步选择。选择了125种ADAT结构域蛋白以用于脱氨酶活性测定，这些ADAT结构域蛋白的长度均小于220个氨基酸。表17表明了47种选择的APOBEC结构域蛋白以及125种ADAT结构域蛋白。表明了为每种多肽提供唯一标识符的APGID以及SEQIDNO。如果可用，则提供NCBI以及Uniprot登录号。“结构域描述”表明脱氨酶是否具有ADAT或APOBEC结构域。还表明了所鉴定的多肽序列内的ADAT结构域或APOBEC结构域的开始和结束。表17：经鉴定的脱氨酶实施例12：脱氨酶活性的测定实施例12.1：推定的脱氨酶的选择将表17中显示的选择的蛋白质的编码序列进行密码子优化以在细菌中表达，合成并引入本领域众所周知的标准细菌表达载体中，以在5’末端可操作地连接至T7启动子。实施例12.2：脱氨酶活性测定脱氨酶活性测定是基于Garibyan等人(DNARepair2:593-608,2003)。大肠杆菌rpoB基因的突变通过改变RNA聚合酶的β亚基而导致对抗生素利福平的抗性(Rifr)。如实施例12.1中所述，将针对推定脱氨酶进行编码的细菌表达载体引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)中。该细胞还可包含编码尿嘧啶DNA糖苷酶抑制剂(UGI；SEQIDNO：570)以及羧苄青霉素可选择标志的单独的表达质粒。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后生长额外的5小时。取决于细胞是否还包含UGI表达质粒，将细胞稀释接种在含有卡那霉素的LB上或含有卡那霉素以及羧苄青霉素的LB上。这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也被接种在具有利福平的LB、或具有利福平和羧苄青霉素的LB上，以鉴定推定的脱氨酶表达载体，该载体能够成功地将突变引入rpoB基因中。从在含有利福平的LB板上生长的细菌菌落中分离脱氨酶表达载体，并重复该测定至少两次。在确认后，对细菌细胞进行测序。出乎意料的是，在选择用于评估的47种含APOBEC结构域的蛋白质中，只有9种显示脱氨酶活性。在选择用于评估的125种含ADAT结构域的蛋白质中，没有一种显示脱氨酶活性。这表明不能基于多肽的氨基酸序列预测脱氨酶活性，而是必须凭经验确定。通过该测定鉴定的9种活性脱氨酶的结果显示于表18。对来自抗利福平菌落的rpoB基因进行测序以鉴定诱导的突变。通过将包括每种活性脱氨酶的抗性菌落数与菌落总数进行比较来计算突变率。表18：活性脱氨酶突变率的NGS分析实施例13：细菌细胞中的碱基编辑活性在随后的活性筛选中，APG00868(SEQIDNO：374)也被鉴定为活性脱氨酶。将十种鉴定出的活性脱氨酶的编码序列引入表达盒，该表达盒产生融合蛋白，该融合蛋白在其N末端包含NLS(SEQIDNO：10)，该NLS在其C末端可操作地连接至表18的活性脱氨酶，表18的活性脱氨酶在其C末端可操作地连接至接头序列(SEQIDNO：546)，该接头序列在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合蛋白(即，无核酸酶活性的RNA指导的核酸酶(RGN)dAPG08290.1变体(SEQIDNO：547))，该RNA指导的DNA结合蛋白在其C末端可操作地连接至第二个NLS，该第二个NLS在其C末端可操作地连接至TEV位点(SEQIDNO：548)，该TEV位点在其C末端可操作地连接到10xHis(SEQIDNO594)标签。针对细菌细胞中的靶向碱基编辑活性，对在实施例12中鉴定的所选择的脱氨酶以及APG00868进行测定。该活性测定与实施例12非常类似。然而，对于这些实验，脱氨酶与无活性的RGN连接，以能够靶向rpoB基因的特定区域以引入靶向的C至T突变。此外，产生了包含表达盒的载体，所述表达盒能够表达用于靶向RGN-脱氨酶融合体的指导RNA。在这些实验中使用了四种不同的指导RNA。在表19中称为“非靶向”(SEQIDNO：549)的第一指导将RGN-脱氨酶融合体指导至不是rpoB基因的基因组细菌DNA的区域。目标1(SEQIDNO：550)针对rpoB蛋白中引入R529C突变的rpoB基因的区域。目标2(SEQIDNO：551)针对rpoB蛋白中引入A532V突变的rpoB基因的区域，并且目标3(SEQIDNO：552)针对rpoB蛋白中引入Q513R突变的rpoB基因的区域。目标1以及目标2的期望突变是GC对到AT对的碱基编辑结果。目标3的期望突变将是AT对到GC对的碱基编辑结果。在这些目标中还可以发现其他可能的突变。将融合蛋白表达载体以及包括能够表达靶向rpoB基因上的感兴趣位置的指导RNA的表达盒的载体引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后生长额外的5小时。将细胞稀释接种在具有卡那霉素的LB上；这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也接种在具有利福平的LB上，以鉴定在rpoB基因中携带突变的菌落。计算了“非靶向”以及靶向脱氨酶-RGN融合蛋白(“靶向的”)的突变率，并显示在表19中。表19还表明与非靶向rpoB基因的脱氨酶-RGN融合体相比较，靶向脱氨酶-RGN融合体的突变率的百分比增加(“％增加”)。还包括一种已知具有脱氨酶功能的阳性对照哺乳动物APOBEC。表19：靶向及非靶向脱氨酶的突变率实施例14：哺乳动物细胞中的碱基编辑活性所鉴定的活性脱氨酶的编码序列被密码子优化以在哺乳动物细胞中表达并被引入表达盒中，该表达盒产生融合蛋白，该融合蛋白在其N末端包括NLS(SEQIDNO：10)，该NLS在其C末端可操作地连接至3xFLAG标签(SEQIDNO：11)，该3xFLAG标签在其C末端可操作地连接至本发明的脱氨酶，本发明的脱氨酶在其C末端可操作地连接至氨基酸接头(SEQIDNO：546)，该氨基酸接头在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合多肽(即已突变为作为切口酶的RGN，nAPG07433.1；SEQIDNO：553)，该RNA指导的DNA结合多肽在其C末端可操作地连接至第二个NLS。此外，将APG07386的N末端片段以及C末端片段(分别是为SEQIDNO：554的APG07386-NTD以及为SEQIDNO：555的APG07386-CTD)分别引入表达盒中以产生每一片段的脱氨酶-RGN融合体。将这些表达盒中的每一个引入能够驱动哺乳动物细胞中的融合蛋白表达的载体。还产生了能够表达指导RNA以将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向所确定的基因组位置的载体。这些指导RNA能够将脱氨酶-RGN融合蛋白指导至靶向基因组序列以进行碱基编辑。SEQIDNO：556-561编码所测试的指导RNA。实施例14.1：脱氨酶之间的效率以及序列特异性使用脂质体转染或电穿孔将能够表达上述脱氨酶-RGN融合蛋白以及指导RNA的载体转染到HEK293T细胞中。对于脂质体转染，转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ng脱氨酶-RGN融合表达载体以及1μg指导RNA表达载体。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。在脂质体转染或电穿孔后24-48小时，从转染或电穿孔的细胞中收获基因组DNA并对DNA进行测序，以及针对靶向碱基编辑突变的存在来分析该DNA。下表20显示了每种脱氨酶(包括针对APG07386的C-末端以及N-末端片段)的胞苷碱基的编辑率。数字线表示相对于RGN的PAM在靶向的基因组序列中胞苷碱基的位置。每个位置处的C核苷酸编辑率显示为多个目标的平均值。列下方每个位置列出了目标的数量(n)。标准偏差显示在括号中。在该测定中，APG09980、APG07386-CTD、APG05840、APG05241、APG07280、APG09688以及APG00868显示出至少一种胞苷的至少一定水平的胞苷碱基编辑活性。表20：哺乳动物细胞中C核苷酸的编辑率实施例14.2：用于靶向碱基编辑的荧光测定构建了带有增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的载体(SEQIDNO：562)，该蛋白包含引起荧光转变为蓝色荧光蛋白(BFP)的Y66H突变，使得可以使用胞嘧啶脱氨酶将第一个位置C改变为T以将H66密码子从组氨酸(CAT)转为野生型酪氨酸(TAT)残基。成功的C到T转换导致可以被量化的EGFP表达。还产生了能够表达将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向到Y66H突变周围区域的指导RNA的第二种载体(SEQIDNO：563)。使用脂质体转染或电穿孔法，将该BFP至EGFP的报告载体以及能够表达脱氨酶-RGN融合蛋白以及指导RNA的载体一起转染至HEK293T细胞中。对于脂质体转染，在转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中进行转染。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ngBFP报告载体、脱氨酶-RGN表达载体以及指导RNA表达载体中的每一个。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。脂质体转染或电穿孔后24-48小时，通过显微镜检查细胞中GFP 细胞的存在来确定GFP的表达。在目视检查之后，可以确定GFP 细胞相对于GFP-细胞的比例。在表21中报导了在表达脱氨酶-RGN融合蛋白的哺乳动物细胞中观察到荧光。本领域技术人员将理解，也可以使用RIPA缓冲液裂解细胞，并且可以在荧光酶标仪上分析所得裂解物以确定BFP以及GFP的荧光强度。此外，可通过细胞分选来分析细胞以确定BFP 、GFP 以及GFP-细胞的确切比例。表21：哺乳动物胞嘧啶脱氨酶荧光报告结果脱氨酶ID相对GFP 细胞APG09260N.D.APG09980 APG07386-CTD APG05840 APG00868 N.D＝未检测到； ＝检测到少量GFP 细胞， ＝检测到许多GFP 细胞实施例15：用于产生腺苷以及胞嘧啶碱基编辑器的脱氨酶的多样化并不知道能够自然发生将DNA序列中的A或T残基改变为G或C的腺苷碱基编辑器(ABE)。以下多样化策略用于产生脱氨酶变体以鉴定作用于DNA模板的ABE。第一种策略是通过易错PCR酶进行的随机诱变，类似于Gaudelli等人(Nature,2017,doi:10.1038/nature24644，通过引用并入本文)。设计引物，并产生表17的125种ADAT酶的核苷酸序列。按照制造商的说明，使用GenMorphII随机诱变试剂盒(AgilentTechnologies)进行易错PCR。按照制造商的说明，使用ZR-96DNAClean-upKitTM(ZymoResearch)纯化突变的ADATPCR产物。通过这种方法，产生了约一千万个ADAT变体。进行的第二种策略是基因改组，类似于Stemmer,W.P.C.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994)。基本上按照制造商的说明使用高保真DNA聚合酶(NEBiolabs)对表17的125种ADAT酶的编码序列进行PCR扩增，并按照制造商的说明使用DNAClean&ConcentratorTM-5(ZymoResearch)进行纯化。合并不同ADAT编码序列的纯化DNA，并在缓冲液中通过RsaI、AfeI、BsaAI以及BsaHI酶于37℃进行限制性消化60分钟。消化后，通过凝胶电泳分离反应并使用ZymocleanTMGelDNA回收试剂盒纯化经消化的片段。然后使用PCR扩增组装经纯化的片段，并纯化经组装的扩增产物。通过这种方法，产生了约200万个ADAT变体。最终策略是靶向与可能与核酸相互作用的结构残基同源的残基。对于ADAT样酶，金黄色葡萄球菌tRNA腺苷脱氨酶(TadA)与RNA(RCSB蛋白质数据库ID号：2B3J；Losey等人,2006,Nat.Struct.Mol.Biol.13:153-159)复合的晶体结构的仔细检查揭示与大肠杆菌TadA(UniProtP68398以及GenBank登录号NP_417054)P48、L84、A106、D108以及K110同源的残基处的潜在相互作用。然后对来自表17的125个ADAT结构域脱氨酶进行这些同源残基的饱和诱变。通过这种方法，产生了约一百万个ADAT变体。本领域技术人员将理解，这些方法不是排他的并且可以被组合并应用于改进的每一连续回合的产量。饱和诱变或迭代饱和诱变(Reetz和Carballeira,2007,NatureProtocols,2(4):891-903)已知是迭代的，这意味着从一个回合中选择表达最佳的候选者进行另外的突变以及筛选回合，直到鉴定出最佳候选者。实施例16：用于腺苷碱基编辑器以及胞嘧啶碱基编辑器的产生的活性多样化脱氨酶的确定实施例16.1：多样化脱氨酶的细菌活性测定将来自上述实施例15的不同回合的ADAT突变型变体产物引入表达盒中，该表达盒产生的融合蛋白在其N末端包括NLS(SEQIDNO：10)，在其C末端可操作地连接至突变的脱氨酶，在其C末端可操作地连接至接头序列(SEQIDNO：546)，在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合蛋白(即无核酸酶活性的RNA指导的核酸酶(RGN)dAPG08290.1变体)(SEQIDNO：547)，在其C末端可操作地连接至第二个NLS，在其C末端可操作地连接至TEV位点(SEQIDNO：548)，在其C末端可操作地连接至10xHis标签(SEQIDNO：594)。该活性测定与实施例13非常类似。然而，对于这些实验，制备了具有失活的氯霉素基因的构建体，该失活的氯霉素基因具有H193突变为H193R(SEQIDNO：566)用于胞嘧啶碱基编辑选择或H193Y(SEQIDNO：567)用于腺苷碱基编辑选择。每个质粒还包含指导RNA，以将RGN-脱氨酶融合体靶向该质粒的适当区域。在成功将CG转换为TA(对于SEQIDNO：566)或将AT转换为GC(对于SEQIDNO：567)后，细菌细胞将能够在含有氯霉素的培养基中存活。将融合蛋白表达载体与包含失活的氯霉素基因以及靶向sgRNA的载体一起引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后培养额外的5小时。将细胞稀释接种在具有卡那霉素和羧苄青霉素的LB上；这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也接种至具有卡那霉素、羧苄青霉素以及氯霉素的LB上，以鉴定带有活性突变的脱氨酶的菌落。挑选代表性克隆并测序，然后单独进行测试。另外，相同的细胞也接种在具有卡那霉素以及利福平的LB上以测量“非靶向”突变率。计算靶向脱氨酶-RGN融合蛋白对H193R质粒(“CBE”)的突变率(“Mutn率”)，并计算靶向脱氨酶-RGN融合蛋白对H193Y质粒(“ABE”)的突变率，所述突变率显示于表22。还指示了与仅包含失活RGN(dAPG08290.1；SEQIDNO：547)的细胞中观察到的背景相较，腺嘌呤碱基编辑(“ABE相对比率”)、胞嘧啶碱基编辑(“CBE相对比率”)以及脱靶(“Off-T相对比率”)的相对比率。还包括已知作为胞嘧啶脱氨酶的阳性对照哺乳动物脱氨酶。表22：选定的突变脱氨酶的突变率实施例16.2：用于靶向碱基编辑的荧光测定构建了带有增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的载体(SEQIDNO：564)，该蛋白包含引起过早终止密码子的W58*突变，使得可以使用腺苷脱氨酶将第三个位置的A改变为G以将W58密码子从终止密码子(TGA)转为野生型色氨酸(TGG)残基。成功的A到G转换导致可以被量化的EGFP表达。还生产了能够表达将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向到W58*突变周围的区域的指导RNA的第二种载体(SEQIDNO：565)。使用脂质体转染或电穿孔法，将该失活的EGFP至EGFP报告载体以及能够表达脱氨酶-RGN融合蛋白和指导RNA的载体一起转染至HEK293T细胞中。对于脂质体转染，在转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中进行转染。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ng失活EGFP报告载体、脱氨酶-RGN表达载体以及指导RNA表达载体中的每一个。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。在脂质体转染或电穿孔后24-48小时，通过显微镜检查细胞中GFP 细胞的存在来确定GFP的表达。在目视检查之后，可以确定GFP 细胞相对于GFP-细胞的比例。在表23中报导的表达脱氨酶-RGN融合蛋白的哺乳动物细胞中观察到荧光。本领域技术人员将理解，还可以使用RIPA缓冲液以溶解细胞，并且可以在荧光酶标仪上分析所得的溶解物以确定GFP的荧光强度。此外，可以通过细胞分选来分析细胞以确定GFP 以及GFP-细胞的确切比例。表23：哺乳动物腺苷脱氨酶荧光报告结果脱氨酶IDSEQIDNO.相对GFP 细胞APG07164T102KD104YK106T572 NTerm_APG03542(1-88)&Cterm_APG02410(114-179)573 APG06334_A101E_D103S_A105K574 APG03856_A101K_D103L_K105E575 APG08799D105A_K107R576 APG09352_D105S_K107T578 APG02312_A102S_D104Q_K106G579 APG03140_D111G580 APG03557_A104Q_D106G_K108R581 APG02312_D104R_K106S583 APG03140_A110F_D112S_K114T584 ＝检测到少量GFP 细胞， ＝检测到许多GFP 细胞， ＝观察到最大量的GFP 细胞序列表<110>生命编辑制药股份有限公司<120>可用于基因编辑的多肽及使用方法<130>L1034381150WO(0038.7)<140><141><150>62/932,169<151>2019-11-07<150>62/790,261<151>2019-01-09<150>62/790,266<151>2019-01-09<150>62/790,262<151>2019-01-09<150>62/790,256<151>2019-01-09<150>61/790,258<151>2019-01-09<150>62/785,391<151>2018-12-27<160>617<170>PatentInversion3.5<210>1<211>1060<212>PRT<213>芽孢杆菌属物种（Bacillussp.）<220><221>来源<223>/注=\"APG00969\"<400>1MetLysGlnThrSerTyrSerLeuGlyLeuAspIleGlyIleAlaSer151015ValGlyTyrGlyLeuIleAspAsnAspGluAsnIleValAspAlaGly202530ValArgLeuPheProGluAlaAsnSerLysAsnAsnAspGlyArgArg354045LysSerArgGlySerLysArgLeuIleArgArgLysArgHisArgIle505560AlaArgValLysHisLeuLeuLysGluSerGlyIleAspValSerTyr65707580GluAsnThrValLeuThrAsnProTyrGluIleArgCysLysGlyLeu859095ThrLeuProLeuThrAsnHisGluLeuSerIleAlaLeuLeuHisLeu100105110AlaLysArgArgGlyValHisAsnValLysSerMetAspGlnGluLys115120125ValLysGlyAsnGluLeuSerThrLysGluGlnLeuThrIleAsnAsp130135140AsnLeuLeuGluGluLysPheIleCysGluLeuGlnLeuGluArgLeu145150155160AsnLysGluGlyIleValArgSerHisSerAsnArgPheLysThrAla165170175AspTyrIleLysGluIleLysAsnLeuLeuGluThrGlnAlaLysGln180185190AsnThrLeuValThrGluGluPheIleGluLysTyrIleGluIlePhe195200205SerGlyArgArgLysTyrTyrGluGlyProGlyGlyGluSerLysTyr210215220GlyTrpLysGlyAspIleGluLysTrpTyrGluGlyLeuMetGlyLys225230235240CysThrTyrPheProLysGluLeuArgCysValLysHisAlaTyrSer245250255AlaAlaLeuPheAsnLeuLeuAsnAspLeuAsnAsnLeuSerIleAsn260265270ArgGluGluAspThrLysLeuSerGlnTyrGluLysGluGlnIleIle275280285GluLysIlePheLysValArgLysThrProThrLeuThrGlnIleAla290295300LysLeuLeuLysValAspProThrAsnIleLysGlyPheArgThrLys305310315320AlaAsnGlyThrProAspPheLeuSerIleLysIleTyrHisAspLeu325330335LysGlyIleIleAspAspLysGlnLeuLeuAspAspIleAlaPheLeu340345350AspAsnValAlaGlnIleLeuThrValTrpGlnAspSerGlnSerIle355360365GlnGluLysLeuLysThrLeuAsnLysAsnLeuAspAspLysThrIle370375380LysGluIleSerGluLeuLysLysTyrThrGlnThrHisSerLeuSer385390395400LeuLysLeuIleAsnValLeuLeuProGluLeuTrpGluThrThrLys405410415AsnGlnMetThrIleLeuSerGluLeuLysLeuLysProArgLysIle420425430AspLeuHisAsnCysAsnGluIleProValAsnMetIleAsnAspLeu435440445IleValSerProValValArgArgSerLeuThrGlnSerIleGluMet450455460IleAsnGlnIleIleLysAspTyrGlyHisProArgGluIleValIle465470475480GluLeuAlaArgGluLysAsnSerGluGluLysLysAsnPheIleLys485490495SerLeuAsnGluLysAsnLysGlnIleAsnAspGluValIleGluLys500505510LeuAsnAlaSerAsnHisArgAspAsnLysGlyMetPheAsnLysVal515520525LysLeuTrpIleLeuGlnAspGlyHisCysLeuTyrSerLeuLysPro530535540IleArgLeuGluAspLeuLeuAsnAsnProAsnHisTyrGluIleAsp545550555560HisIleIleProLysSerValSerPheAspAspSerMetSerAsnLys565570575ValLeuValTyrGlnIleGluAsnSerLysLysGlyAsnArgThrPro580585590TyrGlnTyrLeuThrSerAlaAspLysThrIleThrTyrGluLysPhe595600605LysAlaAsnIleThrGlnLeuAlaLysSerAsnHisLysIleSerLys610615620LysLysLeuAspTyrLeuLeuGluGluArgAspIleAsnArgPheHis625630635640IleLysLysGluPheIleAsnArgAsnLeuValAspThrArgTyrAla645650655ThrArgSerLeuIleAsnLeuLeuLysTyrTyrPheSerGluLysAsp660665670IleAsnValLysValLysSerIleAsnGlySerPheThrAspTyrLeu675680685ArgLysLeuTrpAsnPheProLysAspArgGluPheTyrHisLysHis690695700HisAlaGluAspAlaLeuIleIleAlaMetAlaAsnLysIlePheThr705710715720ThrArgLysIlePheLysGluGlnAsnSerValPheSerAspGluGln725730735IleLeuAspGlyGluValThrAsnIleLeuSerAspAspGlnPheGln740745750AlaGluPheThrGluLysPheTyrLysValGlnAlaIleLysLysTyr755760765AspLysTyrLysTyrSerHisArgValAspLysLysProAsnArgGln770775780LeuPheAspAspThrLeuTyrSerThrArgGluPheGluGlyGluGlu785790795800TyrTyrIleGlyLysIleLysAspIleTyrAsnLeuLysAspLysArg805810815LeuLysLysIlePheThrLysSerProGluLysIleLeuMetTyrGln820825830HisAspSerGlnThrPheLysLysLeuLysGlnIleMetArgSerTyr835840845GluAspGluValAsnProLeuAlaLysTyrHisLysGluThrGlyGlu850855860TyrLeuArgLysGluCysLysLysGlyAsnGlyProIleValLysSer865870875880LeuLysTyrArgValThrLysLeuGlyValHisLysAspIleThrHis885890895LysTyrGluAsnSerLysAsnLysValValIleLeuSerLeuLysPro900905910PheArgMetAspValPheLysGluAsnGlyValTyrLysPheIleThr915920925IleArgTyrCysAspLeuLysGluThrValAsnSerTyrThrIleSer930935940GluHisLeuTyrLysAlaLysLeuLysAlaLysAspIleLysSerMet945950955960AspSerPheLysTrpSerPheTyrLysAsnAspLeuLeuGluTyrAsn965970975GlyGluLeuCysThrPheLysGlyValAsnAspAspLysLysAsnLys980985990IleGluValAsnTrpValGluLysAsnPheAlaIleTyrAlaGluLys99510001005LysAsnLeuLysSerLysGlnLeuValLysSerIleThrLysSer101010151020ThrValLysSerLeuLeuLysTyrThrThrAspIleLeuGlyAsn102510301035ArgTyrProValArgAsnGluLysLeuLysLeuMetIleArgLys104010451050GlnThrPheArgGlyAspLeu10551060<210>2<211>16<212>RNA<213>芽孢杆菌属物种<220><221>来源<223>/注=\"crRNA\"<400>2guuuuaguacucugug16<210>3<211>73<212>RNA<213>芽孢杆菌属物种<220><221>来源<223>/注=\"tracrRNA\"<400>3cacagaaucuacuaaaauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugauggg60auuuuuuauauuu73<210>4<211>118<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<220><221>修饰的_碱基<222>(1)..(25)<223>a,c,u,g,未知或其他<400>4nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnguuuuaguacucugugaaagcacagaaucuacuaa60aauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugaugggauuuuuuauauuu118<210>5<211>123<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<400>5gagcggacagcagcuuccuauaucucguacguuuuaguacucugugaaagcacagaaucu60acuaaaauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugaugggauuuuuuaua120uuu123<210>6<211>123<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<400>6ccaugauauagacguuguggcugu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tcgttgcccctcagttggcaga35<210>612<211>42<212>DNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成寡核甘酸\"<400>612gtctgattgcctgtcgttgcccctcatggaggagttggcaga42<210>613<211>53<212>PRT<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多肽\"<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/取代=\"His\"或\"Cys\"<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>任何氨基酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(48)<223>任何氨基酸<220><221>SITE<222>(4)..(48)<223>/注=\"该区域可包含15-45个残基\"<220><221>MOD_RES<222>(51)..(52)<223>任何氨基酸<220><221>SITE<222>(1)..(53)<223>/注=\"相对于注释中给出的变异位置，序列中给出的变异残基没有偏好\"<400>613AspXaaGluXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa151015XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa202530XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa354045ProCysXaaXaaCys50<210>614<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成肽\"<400>614GluGluGlnLeu1<210>615<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成肽\"<400>615AlaGluValSerGlnAla15<210>616<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成肽\"<400>616GlyGluGlnLeu1<210>617<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成肽\"<400>617AlaGluValSerLysAla15当前第1页12
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靶向基因组编辑或修饰正迅速成为基础研究和应用研究的重要工具。最初的方法涉及工程化核酸酶，例如大范围核酸酶(meganuclease)、锌指融合蛋白或TALEN，需要生成具有对每个特定目标序列具有特异性的工程化、可程序化、序列特异性的DNA结合结构域的嵌合核酸酶。RNA指导的核酸酶(RGN)，例如规律间隔成簇短回文重复序列(ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats(CRISPR))-相关(cas)蛋白(CRISPR-cas细菌系统)，可以通过将核酸酶与指导RNA复合来靶向特定序列，该指导RNA特异性地与特定的目标序列杂交。与为每个目标序列产生嵌合核酸酶相比，产生靶特异性指导RNA的成本更低且效率更高。此类RNA指导的核酸酶可用于经由引入序列特异性、经由易错的非同源末端连接(NHEJ)进行修复的双链断裂来编辑基因组，以在特定的基因组位置引入突变。可替代地，可经由同源介导的修复将异源DNA引入基因组位点。此外，RGN对于DNA编辑方法很有用。核酸序列的靶向编辑，例如靶向切割以允许将特定修饰引入基因组DNA，使得能够进行高度细微的方法来研究基因功能和基因表达。这种靶向编辑还可以用于靶向人类的遗传疾病或用于在农作物的基因组中引入在农业上有益的突变。基因组编辑工具的开发为基于基因编辑的哺乳动物疗法和农业生物技术提供了新方法。技术实现要素：提供了用于结合感兴趣的目标核酸序列的组合物和方法。所述组合物可用于切割或修饰感兴趣的目标序列、检测感兴趣的目标序列以及修饰感兴趣的序列的表达。组合物包含RNA指导的核酸酶(RGN)多肽及其变体、CRISPRRNA(crRNA)、反式激活(trans-activating)CRISPRRNA(tracrRNA)、指导RNA(gRNA)、脱氨酶多肽、编码其的核酸分子以及包含所述核酸分子的载体及宿主细胞。还提供了用于结合感兴趣的目标序列的CRISPR系统，其中所述CRISPR系统包括RNA指导的核酸酶多肽和一个或多个指导RNA。还提供了包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合多肽。本文公开的方法旨在用于结合感兴趣的目标核酸序列，并且在一些实施方案中，旨在用于切割或修饰感兴趣的目标核酸序列。例如，由于非同源末端连接或用引入的供体序列进行同源介导的修复或由于碱基编辑，感兴趣的目标序列可以被修饰。发明详述受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，与这些发明有关领域的技术人员将想到本文阐述的本发明的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在被包括在所附实施方案的范围内。尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。I.概述RNA指导的核酸酶(RGN)允许对基因组内的单个位点进行靶向操作，并且在关于治疗和研究应用的基因靶向中很有用。例如，在包括哺乳动物的各种生物中，RNA指导的核酸酶已通过刺激非同源末端连接和同源重组而用于基因组工程。本文所述的组合物和方法可用于在多核苷酸中产生单链或双链断裂、修饰多核苷酸、检测多核苷酸内的特定位点或修饰特定基因的表达。本文公开的RNA指导的核酸酶可以通过修饰目标序列来改变基因表达。在特定实施方案中，RNA指导的核酸酶通过指导RNA(也称为gRNA或sgRNA)被引导至目标序列，所述指导RNA是规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)RNA指导的核酸酶系统的一部分。指导RNA与RNA指导的核酸酶形成复合物以指导RNA指导的核酸酶与目标序列结合，并且在一些实施方案中，在目标序列处引入单链或双链断裂。目标序列被切割后，断裂可被修复，使得目标序列的DNA序列在修复过程中被修饰。因此，本文提供的是用于使用RNA指导的核酸酶来修饰宿主细胞的DNA中的目标序列的方法。例如，RNA指导的核酸酶可用于修饰真核细胞或原核细胞的基因组基因座处的目标序列。本公开内容进一步提供了脱氨酶多肽和编码脱氨酶多肽的核酸分子以及包含DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN或衍生自大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。在一些实施方案中，融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RGN。在一些实施方案中，RGN是II型CRISPR-Cas多肽。在其他实施方案中，RGN是V型CRISPR-Cas多肽。在进一步的实施方案中，RGN是与gRNA结合的Cas9多肽结构域，该gRNA又经由链杂交结合目标核酸序列。脱氨酶多肽包含可以使核碱基(例如胞苷)脱氨的脱氨酶结构域。通过脱氨酶对核碱基的脱氨作用可以导致在相应残基处的点突变，其在本文中被称为“核酸编辑”或“碱基编辑”。因此可以将包含RGN多肽变体或结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白用于核酸序列的靶向编辑。这种融合蛋白可用于体外DNA的靶向编辑，例如用于突变细胞的产生。这些突变细胞可以在植物或动物中。这种融合蛋白还可用于引入靶向突变，例如，用于体外哺乳动物细胞中(例如，从受试者获得的细胞中，所述细胞随后被再次引入同一个或另一个受试者中)的遗传缺陷的校正；以及用于引入靶向突变，例如，在哺乳动物受试者中的疾病相关基因中校正遗传缺陷或引入失活突变。这种融合蛋白还可用于在植物细胞中引入靶向突变，例如，用于引入有益的或在农业上有价值的性状或等位基因。术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”在本文中可互换地被使用，是指通过肽(酰胺)键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。该术语是指任何尺寸、结构或功能的蛋白质、肽或多肽。通常，蛋白质、肽或多肽的长度至少为三个氨基酸。蛋白质、肽或多肽可以指单个蛋白质或蛋白质的集合。蛋白质、肽或多肽中的一个或多个氨基酸可以例如通过添加化学实体(例如碳水化合物基团、羟基、磷酸基团、法尼基(famesyl)基团、异法尼基(isofamesyl)基团、脂肪酸基团、用于接合、功能化、或其他修饰的接头等)而被修饰。蛋白质、肽或多肽还可以是单分子或可以是多分子复合物。蛋白质、肽或多肽可以仅仅是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质、肽或多肽可以是天然存在的、重组的、或合成的、或其任何组合。如本文所使用的术语“融合蛋白”是指杂合多肽，其包含来自至少两种不同蛋白质的蛋白质结构域。一种蛋白质可以位于融合蛋白的氨基末端(N-末端)部分处或羧基末端(C-末端)蛋白处，从而分别形成“氨基末端融合蛋白”或“羧基末端融合蛋白”。蛋白质可以包含不同的结构域，例如核酸结合结构域(例如，指导蛋白质结合至靶位点的Cas9的gRNA结合结构域)和重组酶的催化结构域或核酸切割结构域。在一些实施方案中，蛋白质包含蛋白质部分(例如构成核酸结合结构域的氨基酸序列)以及有机化合物(例如可以作为核酸切割剂的化合物)。在一些实施方案中，蛋白质与核酸(例如RNA)复合或与之缔合。本文提供的任何蛋白质可以通过本领域已知的任何方法产生。例如，本文提供的蛋白质可以经由重组蛋白质表达和纯化产生，其尤其适合于包含肽接头的融合蛋白。重组蛋白表达和纯化的方法是众所周知的，并且包括Green和Sambrook,MolecularCloning:ALaboratoryManual(第4版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.(2012))中描述的方法，其全部内容通过引用并入本文。II.RNA指导的核酸酶本文提供了RNA指导的核酸酶。术语RNA指导的核酸酶(RGN)是指以序列特异性方式与特定目标核苷酸序列结合的多肽，并且该多肽通过与该多肽复合并与目标序列杂交的指导RNA分子被指导至目标核苷酸序列。尽管RNA指导的核酸酶可以在结合时切割目标序列，但是术语RNA指导的核酸酶也包括能够结合但不切割目标序列的核酸酶失活的RNA指导的核酸酶。RNA指导的核酸酶对目标序列的切割可导致单链或双链断裂。仅能够切割双链核酸分子的单链的RNA指导的核酸酶在本文中称为切口酶。本文公开的RNA指导的核酸酶包括APG00969、APG03128、APG09748、APG00771和APG02789RNA指导的核酸酶，其氨基酸序列分别如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示以及保留以RNA指导的序列特异性方式结合目标核苷酸序列的能力的其活性片段或变体。在这些实施方案的一些中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771和APG02789RGN的活性片段或变体能够切割单链或双链目标序列。在一些实施方案中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771或APG02789RGN的活性变体包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，APG00969、APG03128、APG09748、APG00771或APG02789RGN的活性片段包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50所示氨基酸序列的至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或更多连续氨基酸残基。本文提供的RNA指导的核酸酶可包含至少一个核酸酶结构域(例如，DNase、RNase结构域)和至少一个RNA识别和/或RNA结合结构域以与指导RNA相互作用。本文提供的RNA指导的核酸酶中可以发现的其他结构域，包括但不限于：DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域和二聚合结构域。在特定实施方案中，本文提供的RNA指导的核酸酶可包含DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域和二聚合结构域中的一个或多个中的至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％。目标核苷酸序列与本文提供的RNA指导的核酸酶结合，并和与RNA指导的核酸酶缔合的指导RNA杂交。然后，如果多肽具有核酸酶活性，则目标序列可随后被RNA指导的核酸酶切割。术语“切割(cleave)”或“切割(cleavage)”是指目标核苷酸序列的骨架内的至少一个磷酸二酯键的水解，其可导致目标序列内的单链或双链断裂。当前公开的RGN可以作为核酸内切酶或可以是核酸外切酶(从多核苷酸的末端(5’和/或3’末端)去除连续的核苷酸)而切割多核苷酸内的核苷酸。在其他实施方案中，所公开的RGN可以在多核苷酸的任何位置内切割目标序列的核苷酸，因此作为核酸内切酶及核酸外切酶两者起作用。当前公开的RGN对目标多核苷酸的切割可导致交错的断裂或钝端。当前公开的RNA指导的核酸酶可以是衍生自细菌或古细菌物种的野生型序列。可替代地，RNA指导的核酸酶可以是野生型多肽的变体或片段。例如，可以修饰野生型RGN以改变核酸酶活性或改变PAM特异性。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶不是天然存在的。在某些实施方案中，RNA指导的核酸酶仅作为切割目标核苷酸序列的单链的切口酶。这样的RNA指导的核酸酶具有单一功能性核酸酶结构域。在这些实施方案的一些中，另外的核酸酶结构域已经突变，使得核酸酶活性降低或消除。核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN可以被称为融合蛋白的RNA指导的DNA结合多肽、或RNA指导的DNA结合蛋白、或RNA指导的DNA结合结构域。在其他实施方案中，RNA指导的核酸酶完全缺乏核酸酶活性或表现出降低的核酸酶活性，并且在本文中称为核酸酶失活的。用于将突变引入氨基酸序列的本领域已知的任何方法，例如PCR介导的诱变和定点诱变，都可以用于产生切口酶或核酸酶失活的RGN。参见，例如，美国公开号2014/0068797以及美国专利号9,790,490；其各自均通过引用整体并入。缺乏核酸酶活性的RNA指导的核酸酶可用于将融合的多肽、多核苷酸或小分子有效负载递送至特定的基因组位置。在这些实施方案的一些中，RGN多肽或指导RNA可以与可检测标记融合以允许检测特定序列。作为非限制性实例，可以将核酸酶失活的RGN与可检测标记(例如，荧光蛋白)融合，并靶向与疾病相关的特定序列，以允许检测与疾病相关的序列。可替代地，可将核酸酶失活的RGN靶向特定的基因组位置，以改变所需序列的表达。在一些实施方案中，在靶向的基因组区域内，核酸酶失活的RNA指导的核酸酶与目标序列的结合通过干扰RNA聚合酶或转录因子的结合而导致抑制目标序列或受目标序列转录控制的基因的表达。在其他实施方案中，RGN(例如，核酸酶失活的RGN)或其复合的指导RNA进一步包含表达调节子，其在与目标序列结合后用于抑制或活化目标序列或受目标序列转录控制的基因的表达。在这些实施方案的一些中，表达调节子通过表观遗传机制调节目标序列或受调控基因的表达。在其他实施方案中，可以将核酸酶失活的RGN或仅具有切口酶活性的RGN靶向特定的基因组位置，以通过与碱基编辑多肽(例如脱氨酶多肽或其对核苷酸碱基进行脱氨的活性变体或片段)融合来修饰目标多核苷酸的序列，导致从一个核苷酸碱基转化成另一个核苷酸碱基。碱基编辑多肽可以在RGN的N末端或C末端处与其融合。另外，可以经由肽接头将碱基编辑多肽与RGN融合。可用于此类组合物和方法的脱氨酶多肽的非限制性实例包括描述于Gaudelli等人(2017)Nature551：464-471、美国公开号2017/0121693和2018/0073012以及国际公开号WO/2018/027078(其各自均通过引用整体并入本文)中的胞嘧啶脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器。与多肽或结构域融合的RNA指导的核酸酶可以是分离的或通过接头连接。本文使用的术语“接头”是指连接两个分子或部分(例如核酸酶的结合结构域和切割结构域)的化学基团或分子。在一些实施方案中，接头将RNA指导的核酸酶的gRNA结合结构域与碱基编辑多肽(例如脱氨酶)连接。在一些实施方案中，接头连接核酸酶失活的RGN和脱氨酶。通常，接头位于两个基团、分子或其他部分之间或两侧，并经由共价键连接至每个基团、分子或其他部分，从而连接两者。在一些实施方案中，接头是氨基酸或多个氨基酸(例如，肽或蛋白质)。在一些实施方案中，接头是有机分子、基团、聚合物或化学部分。在一些实施方案中，接头的长度为5-100个氨基酸，例如，长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-150或150-200个氨基酸。也可以考虑更长或更短的接头。当前公开的RNA指导的核酸酶可包含至少一个核定位信号(NLS)以增强RGN至细胞核的递送。核定位信号在本领域中是已知的，并且通常包含一段碱性氨基酸(参见，例如，Lange等人，J.Biol.Chem.(2007)282:5101-5105)。在特定实施方案中，RGN包含2、3、4、5、6个或更多个核定位信号。一个或多个核定位信号可以是异源NLS。可用于当前公开的RGN的核定位信号的非限制性实例是SV40大T抗原、核质蛋白和c-Myc的核定位信号(参见，例如，Ray等人,(2015)BioconjugChem26(6):1004-7)。在特定实施方案中，RGN包含如SEQIDNO：10所示的NLS序列。RGN可在其N末端、C末端或N末端和C末端两者处包含一个或多个NLS序列。例如，RGN可在N末端区域包含两个NLS序列并在C末端区域包含四个NLS序列。本领域已知的将多肽定位到特定一个或多个亚细胞位置的其他定位信号序列也可以用于靶向RGN，包括但不限于质体定位序列、线粒体定位序列和靶向质体和线粒体的双靶向信号序列(参见，例如Nassoury和Morse(2005)BiochimBiophysActa1743:5-19；Kunze和Berger(2015)FrontPhysioldx.doi.org/10.3389/fphys.2015.00259；Herrmann和Neupert(2003)IUBMBLife55:219-225；Soll(2002)CurrOpinPlantBiol5:529-535；Carrie和Small(2013)BiochimBiophysActa1833:253-259；Carrie等人，(2009)FEBSJ276:1187-1195；Silva-Filho(2003)CurrOpinPlantBiol6:589-595；Peeters和Small(2001)BiochimBiophysActa1541:54-63；Murcha等人，(2014)JExpBot65:6301-6335；Mackenzie(2005)TrendsCellBiol15:548-554；Glaser等人，(1998)PlantMolBiol38:311-338)。在某些实施方案中，目前公开的RNA指导的核酸酶包含至少一个促进RGN的细胞摄取的细胞穿透结构域。细胞穿透结构域是本领域已知的，并且通常包括数段带正电荷的氨基酸残基(即聚阳离子细胞穿透结构域)、交替的极性氨基酸残基和非极性氨基酸残基(即两亲性细胞穿透结构域)或疏水性氨基酸残基(即疏水性细胞穿透结构域)(参见，例如MillettiF.(2012)DrugDiscovToday17:850-860)。细胞穿透结构域的非限制性实例是来自人类免疫缺陷病毒1的反式激活转录活化子(TAT)。核定位信号、质体定位信号、线粒体定位信号、双重靶向定位信号和/或细胞穿透结构域可以位于RNA指导的核酸酶的氨基末端(N末端)、羧基末端(C末端)处或在内部位置中。目前公开的RGN可以经由接头肽直接或间接地融合至效应子结构域，例如切割结构域、脱氨酶结构域或表达调节子结构域。这样的结构域可以位于RNA指导的核酸酶的N末端、C末端或内部位置处。在这些实施方案的一些中，融合蛋白的RGN组分是核酸酶失活的RGN。在一些实施方案中，RGN融合蛋白包含切割结构域，其是能够切割多核苷酸(即，RNA、DNA或RNA/DNA杂合体)的任何结构域，并且包括但不限于限制性核酸内切酶及内源(homing)核酸内切酶，例如IIS型核酸内切酶(例如FokI)(参见，例如Belfort等人，(1997)NucleicAcidsRes.25:3379-3388；Linn等人，(eds.)Nucleases,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1993)。在其他实施方案中，RGN融合蛋白包含脱氨酶结构域，所述脱氨酶结构域使核苷酸碱基脱氨，导致从一个核苷酸碱基转化为另一个核苷酸碱基，并且包括但不限于胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器(参见，例如，Gaudelli等人，(2017)Nature551:464-471、美国公开号2017/0121693和2018/0073012、美国专利号9,840,699以及国际公开号WO/2018/027078)。在进一步的实施方案中，RGN融合蛋白可包含本发明的脱氨酶，其包含SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列或其活性变体。在其他实施方案中，可以将包含SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列或其活性变体的本发明的脱氨酶与任何DNA结合蛋白融合。在一些实施方案中，将脱氨酶与本发明的RGN融合。在其他实施方案中，将脱氨酶与本领域已知的RGN融合。在其他实施方案中，将脱氨酶与不是RGN的DNA结合蛋白(例如大范围核酸酶、TALEN或锌指核酸酶)融合。在一些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374-545和572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与母(parent)序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与位置104对应的位置处的酪氨酸及与位置106对应的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与位置103对应的位置处的丝氨酸以及与位置105对应的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与位置103对应的位置处的亮氨酸以及与位置105对应的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与位置107对应的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与位置104对应的位置处的丝氨酸以及与位置106对应的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与位置107对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与位置106对应的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与位置106对应的位置处的甘氨酸以及与位置108对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：582包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与位置104对应的位置处的色氨酸以及与位置106对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与位置106对应的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与位置112对应的位置处的丝氨酸以及与位置114对应的位置处的苏氨酸。术语“脱氨酶”是指催化脱氨反应(即，从氨基酸或其他化合物中移除氨基)的酶。在一些实施方案中，脱氨酶是胞苷脱氨酶，其分别催化胞苷或脱氧胞苷水解脱氨成尿嘧啶或脱氧尿嘧啶。在其他实施方案中，脱氨酶是腺嘌呤脱氨酶。腺嘌呤的脱氨作用产生肌苷，肌苷被聚合酶处理为鸟嘌呤。胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶均可在DNA或RNA上作用，尽管迄今为止，尚不存在可将DNA中的腺嘌呤脱氨的天然存在的腺嘌呤脱氨酶。然而，本文公开的是APG07458(SEQIDNO：514)，其是对DNA具有显著的腺苷脱氨酶活性的天然存在的蛋白质。本发明的脱氨酶可以用于编辑DNA或RNA分子。整体上，本发明的脱氨酶使得DNA分子中所有四个转变(C到T、A到G、T到C和G到A)以及RNA分子中C到U、A到G和G到A的转变能够可程序化的设置。本发明的脱氨酶对单链核酸分子起作用。在目标链上具有切口酶活性的RGN切开目标链，而互补的非目标链被脱氨酶修饰。细胞DNA修复机制可以使用修饰的非目标链作为模板修复有切口的目标链，从而在DNA中引入突变。在一些实施方案中，可以将与脱氨酶融合的核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN靶向至特定的基因组位置，以改变所需序列的表达。在一些实施方案中，核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN可以被称为融合蛋白的RNA指导的DNA结合多肽或蛋白或蛋白结构域。在一些实施方案中，此融合蛋白与目标序列的结合导致核苷酸碱基的脱氨作用，导致从一个核苷酸碱基转化成另一个核苷酸碱基。在一些实施方案中，RGN融合蛋白的效应子结构域可以是表达调节结构域，这是一个用作为上调或下调转录的结构域。表达调节子结构域可以是表观遗传修饰结构域、转录抑制结构域或转录活化结构域。在这些实施方案的一些中，RGN融合蛋白的表达调节子包含表观遗传修饰结构域，其共价地修饰DNA或组蛋白以改变组蛋白结构和/或染色体结构而不改变DNA序列，导致基因表达的改变(即，上调或下调)。表观遗传修饰的非限制性实例包括赖氨酸残基的乙酰化或甲基化、精氨酸甲基化、丝氨酸及苏氨酸磷酸化、组蛋白的赖氨酸泛素化和SUMO化以及DNA中胞嘧啶残基的甲基化及羟甲基化。表观遗传修饰结构域的非限制性实例包括组蛋白乙酰基转移酶结构域、组蛋白脱乙酰酶结构域、组蛋白甲基转移酶结构域、组蛋白脱甲基酶结构域、DNA甲基转移酶结构域以及DNA脱甲基酶结构域。在其他实施方案中，融合蛋白的表达调节子包含转录抑制结构域，其与转录控制元件和/或转录调节蛋白(例如RNA聚合酶和转录因子)相互作用，以减少或终止至少一个基因的转录。转录抑制结构域是本领域已知的，包括但不限于Sp1样抑制子、IκB以及Krüppel相关盒(KRAB)结构域。在其他实施方案中，融合蛋白的表达调节子包括转录活化结构域，其与转录控制元件和/或转录调节蛋白(例如RNA聚合酶和转录因子)相互作用，以增加或活化至少一个基因的转录。转录活化结构域是本领域已知的，包括但不限于单纯疱疹病毒VP16活化结构域以及NFAT活化结构域。目前公开的RGN以及脱氨酶多肽或其融合多肽可以包含可检测的标记或纯化标签。可检测的标记或纯化标签可以直接或经由接头肽间接地位于RNA指导的核酸酶的N末端、C末端或内部位置。在这些实施方案的一些中，融合蛋白的RGN组分是核酸酶失活的RGN。在其他实施方案中，融合蛋白的RGN组分是具有切口酶活性的RGN。可检测标记是可以可视化或以其他方式观察到的分子。可检测标记可以与RGN融合作为融合蛋白(例如，荧光蛋白)或者可以是与RGN多肽缀合的小分子，该小分子可以可视化检测或以其他方式检测。可以与目前公开的RGN或脱氨酶融合作为融合蛋白的可检测标记包括任何可检测的蛋白结构域，包括但不限于荧光蛋白或可以用特异性抗体检测的蛋白结构域。荧光蛋白的非限制性实例包括绿色荧光蛋白(例如，GFP、EGFP、ZsGreen1)和黄色荧光蛋白(例如，YFP、EYFP、ZsYellow1)。小分子可检测标记的非限制性实例包括放射性标记，例如3H和35S。本发明的RGN和脱氨酶多肽、或其融合多肽也可包含纯化标签，其是可用于从混合物(例如生物样品、培养基)中分离蛋白质或融合蛋白的任何分子。纯化标签的非限制性实例包括生物素、myc、麦芽糖结合蛋白(MBP)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)。II.指导RNA本公开内容提供了指导RNA和编码指导RNA的多核苷酸。术语“指导RNA”是指与目标核苷酸序列具有足够互补性以与目标序列杂交并且指导相关的RNA指导的核酸酶与目标核苷酸序列的序列特异性结合的核苷酸序列。因此，RGN各自的指导RNA是一个或多个RNA分子(通常是一个或两个)，它们可以与RGN结合并指导RGN与特定的目标核苷酸序列结合，并且在其中RGN具有切口酶或核酸酶活性的那些情况下，也切割目标核苷酸序列。通常，指导RNA包括CRISPRRNA(crRNA)和反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)。包含crRNA和tracrRNA两者的天然指导RNA通常包含两个单独的RNA分子，它们通过crRNA的重复序列以及tracrRNA的抗重复序列彼此杂交。CRISPR阵列内的天然直接重复序列的长度通常在28至37个碱基对的范围内，尽管该长度可以在约23bp至约55bp之间变化。CRISPR阵列内的间隔序列的长度通常在约32至约38bp的范围内，尽管该长度可以在约21bp至约72bp之间。每个CRISPR阵列通常包含少于50个单位的CRISPR重复间隔序列。CRISPR被转录为称为初级CRISPR转录本的长转录本的一部分，其包含大部分的CRISPR阵列。初级CRISPR转录本被Cas蛋白切割以产生crRNA，或者在某些情况下，产生pre-crRNA，这些pre-crRNA被其他Cas蛋白进一步加工为成熟的crRNA。成熟的crRNA包含间隔序列和CRISPR重复序列。在pre-crRNA被加工为成熟(或经加工的)crRNA的一些实施方案中，成熟涉及去除约1至约6个或更多个5’、3’或5’和3’核苷酸。为了基因组编辑或靶向感兴趣的特定目标核苷酸序列的目的，在pre-crRNA分子成熟期间被除去的这些核苷酸对于产生或设计指导RNA不是必需的。CRISPRRNA(crRNA)包含间隔序列和CRISPR重复序列。“间隔序列”是与目标核苷酸序列直接杂交的核苷酸序列。间隔序列被工程化为与感兴趣的目标序列完全地或部分地互补。在各种实施方案中，间隔序列可包含约8个核苷酸至约30个核苷酸或更多个核苷酸。例如，间隔序列的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在一些实施方案中，间隔序列的长度为约10至约26个核苷酸、或长度为约12至约30个核苷酸。在特定实施方案中，间隔序列的长度为约30个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，间隔序列与其对应的目标序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在特定实施方案中，间隔序列没有二级结构，其可以使用本领域已知的任何合适的多核苷酸折叠算法来预测，包括但不限于mFold(参见，例如Zuker和Stiegler(1981)NucleicAcidsRes.9:133-148)和RNAfold(参见，例如Gruber等人,(2008)Cell106(1):23-24)。RGN蛋白对gRNA中的间隔序列与其目标序列之间的影响切割效率的错配可具有不同的敏感性。CRISPRRNA重复序列包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含具有足够互补性以与tracrRNA杂交的区域。在各种实施方案中，CRISPRRNA重复序列可包含约8个核苷酸至约30个核苷酸或更多个核苷酸。例如，CRISPR重复序列的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在一些实施方案中，CRISPR重复序列的长度为约21个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，CRISPR重复序列与其对应的tracrRNA序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在特定实施方案中，CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的核苷酸序列或其活性变体或片段，当其包含在指导RNA中时，能够指导本文提供的相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。在某些实施方案中，野生型序列的活性CRISPR重复序列变体包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核苷酸序列。在某些实施方案中，野生型序列的活性CRISPR重复序列片段包含如SEQIDNO：2、17、25、36、44或51所示核苷酸序列的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17、18、19或20个连续核苷酸。在某些实施方案中，crRNA不是天然存在的。在这些实施方案的一些中，特定的CRISPR重复序列在自然界中不与工程化间隔序列连接，并且CRISPR重复序列被认为与间隔序列异源。在某些实施方案中，间隔序列是非天然存在的工程化序列。反式激活CRISPRRNA或tracrRNA分子包含一个核苷酸序列，该核苷酸序列包含具有足够的互补性以与crRNA的CRISPR重复序列杂交的区域，在本文中称为抗重复区。在一些实施方案中，tracrRNA分子进一步包含具有二级结构(例如，茎环)的区域或在与其对应的crRNA杂交时形成二级结构。在特定实施方案中，tracrRNA与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的区域在分子的5’末端，并且tracrRNA的3’末端包含二级结构。对于II型RGN，二级结构的此区域通常包括几个发夹结构，包括被发现与抗重复序列相邻的连结(nexus)发夹。连结发夹在发夹茎的碱基中通常具有保留的核苷酸序列，其在tracrRNA的连结发夹中存在的基序为UNANNC(SEQIDNO：13；针对APG00969)、ANGNNU(SEQIDNO：23；针对APG03128)或UNANNA(SEQIDNO：42；针对APG00771)。tracrRNA的3’末端经常有末端发夹，其结构和数量可能有所不同，但通常包含富含GC的Rho非依赖性转录终止子发夹，其后在3’末端处有一串U’。参见，例如，Briner等人,(2014)MolecularCell56:333-339，Briner和Barrangou(2016)ColdSpringHarbProtoc；doi:10.1101/pdb.top090902，以及美国公开号2017/0275648，其各自在此通过引用整体并入本文。在各种实施方案中，与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的tracrRNA的抗重复区包含约8个核苷酸至约30个或更多个核苷酸。例如，tracrRNA抗重复序列和CRISPR重复序列之间的碱基配对区域的长度可以是约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，与CRISPR重复序列完全地或部分地互补的tracrRNA的抗重复区的长度为约20个核苷酸。在一些实施方案中，当使用合适的比对算法最佳比对时，CRISPR重复序列与其对应的tracrRNA抗重复序列之间的互补程度为约或大于约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在各种实施方案中，整个tracrRNA可包含约60个核苷酸至超过约140个核苷酸。例如，tracrRNA的长度可以是约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，tracrRNA的长度为约80至约90个核苷酸，包括约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89以及约90个核苷酸。在某些实施方案中，tracrRNA的长度为约85个核苷酸。在特定实施方案中，tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62的核苷酸序列或其活性变体或片段，当其包含在指导RNA中时能够指导本文提供的相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。在某些实施方案中，野生型序列的活性tracrRNA序列变体包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示的核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核苷酸序列。在某些实施方案中，野生型序列的活性tracrRNA序列片段包含如SEQIDNO：3、18、26、37、45或52所示核苷酸序列的至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个连续核苷酸。当两个序列在严格条件下彼此杂交时，两个多核苷酸序列可以被认为是基本上互补的。同样的，如果与RGN结合的指导RNA与目标序列在严格条件下结合，则认为RGN以序列特异性方式与特定目标序列结合。“严格条件”或“严格杂交条件”意指在该条件下两个多核苷酸序列彼此杂交的程度比与其他序列的杂交程度可检测地较大(例如，比背景高至少2倍)。严格条件取决于序列，并且在不同情况下会有所不同。典型地，严格条件将是其中盐浓度小于约1.5MNa离子，典型地在pH7.0至8.3下约0.01至1.0MNa离子浓度(或其他盐类)的条件，并且对于短序列(例如10至50个核苷酸)温度为至少约30℃，对于长序列(例如大于50个核苷酸)温度为至少约60℃。通过添加去稳定剂(例如甲酰胺)也可以达到严格条件。示例性的低严格性条件包括在37℃下与30至35％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS(十二烷基硫酸钠)的缓冲溶液杂交，并在50至55℃下在1X至2XSSC(20XSSC＝3.0MNaCl/0.3M柠檬酸三钠)中洗涤。示例性的中等严格性条件包括在37℃下在40至45％的甲酰胺、1.0MNaCl，1％SDS中杂交，以及在55至60℃在0.5X至1XSSC中洗涤。示例性的高严格性条件包括在37℃下在50％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS中杂交，并在60至65℃下在0.1XSSC中洗涤。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％的SDS。杂交的持续时间通常小于约24小时，通常为约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少是足以达到平衡的时间长度。Tm是50％的互补目标序列与完全匹配的序列杂交时的温度(在限定的离子强度和pH下)。针对DNA-DNA杂合体，Tm可以从Meinkoth和Wahl(1984)Anal.Biochem.138:267-284的方程式近似得出：Tm＝81.5℃ 16.6(logM) 0.41(％GC)-0.61(％甲酰胺)-500/L；其中M是单价阳离子的摩尔浓度，％GC是DNA中鸟苷和胞嘧啶核苷酸的百分比，％甲酰胺是杂交溶液中甲酰胺的百分比，以及L是碱基对中杂合体的长度。通常，严格条件应选择为在限定的离子强度和pH下比特定序列及其互补序列的热熔点(Tm)低约5℃。但是，极度严格的条件可以利用在低于热熔点(Tm)1、2、3或4℃下的杂交和/或洗涤；中等严格条件可以利用在低于热熔点(Tm)6、7、8、9或10℃下的杂交和/或洗涤。低严格性条件可以利用在低于热熔点(Tm)11、12、13、14、15或20℃下的杂交和/或洗涤。使用该等式、杂交和洗涤组合物以及所需的Tm，本领域普通技术人员将理解，杂交和/或洗涤溶液的严格性的变化已被固有地描述。在Tijssen(1993)LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology—HybridizationwithNucleicAcidProbes,PartI,Chapter2(Elsevier,NewYork)；和Ausubel等人,eds.(1995)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Chapter2(GreenePublishingandWiley-Interscience,NewYork)中找到了核酸杂交的广泛指南。参见Sambrook等人,(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual(2ded.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,Plainview,NewYork)。指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA系统。单指导RNA在单个RNA分子上包含crRNA和tracrRNA，而双指导RNA系统包括存在于两个不同RNA分子上的crRNA和tracrRNA，其通过crRNA的CRISPR重复序列的至少一部分以及tracrRNA的至少一部分而彼此杂交，tracrRNA的至少一部分可以与crRNA的CRISPR重复序列完全地或部分地互补。在其中指导RNA是单指导RNA的那些实施方案的一些中，crRNA和tracrRNA被接头核苷酸序列分开。通常，接头核苷酸序列是不包含互补碱基的序列，以避免在接头核苷酸序列的核苷酸内或包含该核苷酸的二级结构的形成。在一些实施方案中，crRNA和tracrRNA之间的接头核苷酸序列的长度为至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12个或更多个核苷酸。在特定实施方案中，单指导RNA的接头核苷酸序列的长度为至少4个核苷酸。在某些实施方案中，接头核苷酸序列是如SEQIDNO：8或31所示的核苷酸序列。在其他实施方案中，接头核苷酸序列的长度为至少6个核苷酸。单指导RNA或双指导RNA可以化学合成或经由体外转录合成。用于确定RGN与指导RNA之间的序列特异性结合的测定法是本领域已知的，并且包括但不限于表达的RGN与指导RNA之间的体外结合测定法，可以用可检测的标记物(例如生物素)进行标记并用于下拉(pull-down)检测分析，该下拉检测分析中经由可检测标记(例如，使用链霉亲和磁珠)捕获指导RNA：RGN复合物。具有与指导RNA无关的序列或结构的对照指导RNA可以作为RGN与RNA的非特异性结合的阴性对照。在某些实施方案中，指导RNA是SEQIDNO：4、19、27、38、46、53、64、65或66，其中间隔序列可以是任何序列并以poly-N序列表示。在某些实施方案中，指导RNA可以作为RNA分子被引入目标细胞、细胞器或胚胎中。指导RNA可以在体外转录或化学合成。在其他实施方案中，将编码指导RNA的核苷酸序列引入细胞、细胞器或胚胎中。在这些实施方案的一些中，编码指导RNA的核苷酸序列与启动子(例如，RNA聚合酶III启动子)可操作地连接。该启动子可以是天然启动子或与编码指导RNA的核苷酸序列异源。在各种实施方案中，如本文所述，可以将指导RNA作为核糖核蛋白复合物引入目标细胞、细胞器或胚胎中，其中指导RNA与RNA指导的核酸酶多肽结合。指导RNA通过指导RNA与目标核苷酸序列的杂交，将相关的RNA指导的核酸酶引导至感兴趣的特定目标核苷酸序列。目标核苷酸序列可以包含DNA、RNA或两者的组合，并且可以是单链或双链的。目标核苷酸序列可以是基因组DNA(即染色体DNA)、质粒DNA或RNA分子(例如信使RNA、核糖体RNA、转移RNA、微小RNA、小干扰RNA)。目标核苷酸序列可以在体外或在细胞中被RNA指导的核酸酶结合(并且在一些实施方案中被切割)。RGN靶向的染色体序列可以是核、质体或线粒体的染色体序列。在一些实施方案中，目标核苷酸序列在目标基因组中是独特的。目标核苷酸序列与前间区序列邻近基序(PAM)相邻。前间区序列邻近基序通常在距目标核苷酸序列约1至约10个核苷酸内，包括距目标核苷酸序列约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个核苷酸。PAM可以是目标序列的5’或3’。在一些实施方案中，PAM是目前公开的RGN的目标序列的3’。通常，PAM是约3-4个核苷酸的共有序列，但是在特定实施方案中，其长度可以是2、3、4、5、6、7、8、9个或更多个核苷酸。在各种实施方案中，目前公开的RGN识别的PAM序列包含如SEQIDNO：7、22、30、41或49所示的共有序列。在特定实施方案中，具有SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的RNA指导的核酸酶或其活性变体或片段分别与相邻于如SEQIDNO：7、22、30、41或49所示的PAM序列的目标核苷酸序列结合。在这些实施方案中的一些中，RGN分别与包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63中所示的CRISPR重复序列或其活性变体或片段的指导序列结合，以及分别与在SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62中所示的tracrRNA序列或其活性变体或片段结合。在本说明书的实施例1和表1中进一步描述了RGN系统。本领域众所周知，对于给定核酸酶的PAM序列特异性受酶浓度的影响(参见，例如Karvelis等人,(2015)GenomeBiol16:253)，其可以通过改变用来表达RGN的启动子、或递送到细胞、细胞器或胚胎的核糖核蛋白复合物的量来修饰。识别其相应的PAM序列后，RGN可以在特定切割位点切割目标核苷酸序列。如本文所使用，切割位点由目标核苷酸序列内的两个特定核苷酸组成，在这两个特定核苷酸之间，该核苷酸序列被RGN切割。切割位点可以在5’或3’方向上包含自PAM起的第一和第二、第二和第三、第三和第四、第四和第五、第五和第六、第七和第八、或第八和第九个核苷酸。在一些实施方案中，切割位点可在5’或3’方向上距PAM超过10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸。在一些实施方案中，切割位点距离PAM4个核苷酸。在其他实施方案中，切割位点距离PAM至少15个核苷酸。由于RGN可以切割导致交错的末端的目标核苷酸序列，所以在一些实施方案中，切割位点是基于多核苷酸的正( )链上的两个核苷酸与PAM的距离以及多核苷酸的负(-)链上的两个核苷酸与PAM的距离来定义的。III.融合蛋白如本文所使用的术语“接头”是指连接两个分子或部分(例如核酸酶的结合结构域和切割结构域)的化学基团或分子。在一些实施方案中，接头连接RNA指导的核酸酶与脱氨酶。在一些实施方案中，接头连接dCas9与脱氨酶。通常，接头位于两个基团、分子或其他部分之间或两侧，并经由共价键连接至每个基团、分子或其他部分，从而连接两个基团、分子或其他部分。在一些实施方案中，接头是氨基酸或多个氨基酸(例如，肽或蛋白质)。在一些实施方案中，接头是有机分子、基团、聚合物或化学部分。在一些实施方案中，接头的长度为5-100个氨基酸，例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-150或150-200个氨基酸。也可以考虑更长或更短的接头。本公开内容的一些方面提供了包含DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。DNA结合多肽可以是与DNA结合的任何蛋白质或蛋白质结构域。在一些实施方案中，融合蛋白的DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。本公开内容的一些方面提供了包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RNA指导的核酸酶。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶是本发明的RGN。在一些实施方案中，RGN不是本发明的RGN。在进一步的实施方案中，RNA指导的核酸酶是CRISPR-Cas蛋白。在另外的实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是II型CRISPR-Cas蛋白。在其他实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是V型CRISPR-Cas蛋白。在其他实施方案中，CRISPR-Cas蛋白是VI型CRISPR-Cas蛋白。在一些实施方案中，RNA指导的核酸酶是与指导RNA结合的Cas9结构域，该指导RNA又经由链杂交与目标核酸序列结合。在一些实施方案中，脱氨酶多肽可以是可以对核碱基(例如胞苷或腺嘌呤)进行脱氨的脱氨酶结构域。在一些实施方案中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374-545或572-584中任一段或其变体的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任何一段或其变体的氨基酸序列。脱氨酶对核碱基的脱氨作用可以导致各个残基处的点突变，从而修饰DNA分子。这种修饰的行为在本文中也称为核酸编辑或碱基编辑。因此可以将包含Cas9变体或结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白用于核酸序列的靶向编辑。这样的融合蛋白可用于体外DNA的靶向编辑，例如用于突变细胞的产生。这些突变细胞可以在植物或动物中。此类融合蛋白还可用于引入靶向突变，例如，用于离体哺乳动物细胞中(例如，从受试者获得的细胞，所述细胞随后被再次引入相同或另一受试者中)的遗传缺陷的校正；并且用于引入靶向突变，例如在哺乳动物受试者中校正遗传缺陷或在疾病相关的基因中引入失活突变。此类融合蛋白还可用于在植物细胞中引入靶向突变，例如，用于引入有益或农学上重要的性状或等位基因。如本文所使用的术语“尿嘧啶糖苷酶抑制剂”或“UGI”是指能够抑制尿嘧啶DNA糖苷酶碱基切除式修复酶的蛋白质。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合的核酸酶无活性的RGN，例如Cas9(dCas9)。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合的切口酶RGN，例如Cas9(nCas9)。在一些实施方案中，融合蛋白包含与脱氨酶融合并进一步与UGI结构域融合的核酸酶无活性的RGN或切口酶RGN。在一些实施方案中，融合蛋白的切口酶RGN包含D10A突变或同源等效突变(SEQIDNO：569；或类似地SEQIDNO：553)，这使得RGN能够仅切割核酸双链体的目标链(包含PAM的链)。在一些实施方案中，融合蛋白的核酸酶无活性的(“失活的”)RGN包含D10A突变和H840A突变或同源等效突变(SEQIDNO：568；或类似地SEQIDNO：547)，其使得RGN无法切割DNA目标。在一些实施方案中，融合蛋白的切口酶RGN包含H840A突变，其使得RGN能够仅切割核酸双链体的非目标链(不包含PAM的链)。包含H840A突变或等效突变的切口酶RGN具有无活性的HNH结构域。包含D10A突变或等效突变的切口酶RGN具有无活性的RuvC结构域。脱氨酶作用于非目标链。包含D10A突变或等效突变的切口酶具有无活性的RuvC核酸酶结构域，并且不能切割DNA的非靶向链，即需要碱基编辑的链。在一些实施方案中，本文所述融合蛋白的RGN具有切口酶活性，其中切口酶可以是RGN的片段或RGN的切口酶变体。在一些实施方案中，本文描述的融合蛋白的RGN结构域具有至少部分失活的核酸酶活性，并且可以被称为RNA指导的DNA结合多肽。还提供了使用本文所描述的所述融合蛋白的方法。在一些实施方案中，RGN是Cas9蛋白。本文提供了非限制性的示例性核酸酶无活性的和切口酶Cas9结构域。一种示例性的合适的核酸酶无活性的RGN结构域是D10A/H840ACas9结构域突变体(参见，例如，Qi等人,Cell.2013；152(5):1173-83，其全部内容通过引用并入本文)。基于本公开内容，其他合适的核酸酶无活性的Cas9结构域对本领域技术人员将是清楚的。此类另外的示例性的合适的核酸酶无活性的Cas9结构域包括但不限于D10A、D10A/D839A/H840A和D10A/D839A/H840A/N863A突变结构域(参见，例如Mali等人,NatureBiotechnology.2013；31(9):833-838，其全部内容通过引用并入本文)。另外，可以确定其他已知RGN的合适的核酸酶无活性的RGN结构域(例如，SEQIDNO：547，RGNAPG08290.1的核酸酶无活性的变体；参见美国专利申请号16/432,321，其全部内容通过引用并入本文)。本公开内容的一些方面提供了融合蛋白，其包含(i)核酸酶无活性的或切口酶RGN或结构域；以及(ii)脱氨酶或结构域。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域是DNA编辑酶或结构域。在一些实施方案中，脱氨酶具有脱氨酶活性。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域包含脱氨酶结构域或为脱氨酶结构域。在一些实施方案中，脱氨酶是胞苷脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是载脂蛋白BmRNA编辑复合物(APOBEC)家族脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是APOBEC1家族脱氨酶。在其他实施方案中，脱氨酶是APOBEC3家族脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。在一些实施方案中，脱氨酶是ACF1/ASE脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是腺苷脱氨酶。在一些实施方案中，脱氨酶是ADAT家族脱氨酶。一些核酸脱氨酶和结构域在本文中有详细描述(参见表17)。基于本公开内容，其他合适的脱氨酶或结构域对本领域技术人员而言将是明显的。在这些实施方案的一些中，脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个或其变体的氨基酸序列。本公开内容提供了各种构型的融合蛋白。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域与RGN结构域的N-末端融合。在一些实施方案中，脱氨酶或结构域与RGN结构域的C-末端融合。在一些实施方案中，接头包含(GGGGS)n(SEQIDNO：585)、(G)n(SEQIDNO：586)、(EAAAK)n(SEQIDNO：587)、或(XP)n(SEQIDNO：588)基序或任何这些的组合，其中n独立地是1至30之间的整数。在一些实施方案中，n独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，或者，如果存在超过一个的接头或超过一个的接头基序，则是其任意组合。其他合适的接头基序和接头构型对于本领域技术人员将是明显的。在一些实施方案中，合适的接头基序和构型包括Chen等人,Fusionproteinlinkers:property,designandfunctionality(AdvDrugDelivRev.2013；65(10):1357-69，其全部内容通过引用并入本文)中描述的那些。基于本公开内容，其他合适的接头序列对本领域技术人员将是明显的。在一些实施方案中，本文提供的示例性融合蛋白的一般结构包括以下结构：[NH2]-[脱氨酶或结构域]-[RGN蛋白或结构域][COOH]或[NH2]-[RGN蛋白或结构域]-[脱氨酶或结构域][COOH]，其中NH2是融合蛋白的N末端，COOH是融合蛋白的C末端。可能存在其他特征，例如，在NLS与融合蛋白其余部分之间和/或在脱氨酶或结构域与RGN蛋白或结构域之间的一个或多个接头序列。可能存在的其他示例性特征是定位序列，例如核定位序列、细胞质定位序列、输出序列(例如核输出序列)或其他定位序列，以及可用于溶解化、纯化或检测融合蛋白的序列标签。本文提供的合适的定位信号序列和蛋白质标签序列，包括但不限于生物素羧化酶载体蛋白(BCCP)标签、myc标签、钙调蛋白标签、FLAG标签，血凝素(HA)标签、多组氨酸标签(也称为组氨酸标签或His标签)、麦芽糖结合蛋白(MBP)标签、nus标签、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签、绿色荧光蛋白(GFP)标签、硫氧还蛋白标签、S标签、Softag(例如，Softag1、Softag3)、strep标签、生物素连接酶标签、FlAsH标签、V5标签和SBP标签。对于本领域技术人员而言，其他合适的序列将是明显的。在一些实施方案中，脱氨酶或具有脱氨酶或结构域的示例性融合蛋白的一般结构包括以下结构：[NH2]-[NLS]-[RGN蛋白或结构域]-[脱氨酶]-[COOH]、[NH2]-[NLS]-[脱氨酶]-[RGN蛋白或结构域]-[COOH]、[NH2]-[RGN蛋白或域]-[脱氨酶]-[COOH]或[NH2]-[脱氨酶]-[RGN蛋白或结构域]-[COOH]，其中NLS是核定位信号，NH2是融合蛋白的N-末端，而COOH是融合蛋白的C-末端。在一些实施方案中，将接头插入RGN蛋白或结构域与脱氨酶之间。在一些实施方案中，NLS位于脱氨酶和/或RGN蛋白或结构域的C-末端。在一些实施方案中，NLS位于脱氨酶和RGN蛋白或结构域之间。也可能存在其他特征，例如序列标签。“RGN蛋白或结构域”在此表示可用于产生本发明的融合蛋白的任何RNA指导的核酸酶，包括CRISPR-Cas蛋白及其变体和突变体。RGN蛋白可以是核酸酶无活性的RGN或CRISPR-Cas，例如dCas9(SEQIDNO：568)或可替代地SEQIDNO：547、或RGN或Cas9切口酶，例如SEQIDNO：569(或SEQIDNO：553)。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽和脱氨酶，其中脱氨酶具有与SEQIDNO：374-545或572-584或其活性变体有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，融合蛋白包含脱氨酶多肽，所述脱氨酶多肽包含选自SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584或其变体中的任一个的氨基酸序列。这种融合蛋白的实例在本文的实施例部分中描述。一种示例性的合适类型的脱氨酶和结构域是例如APOBEC家族的胞嘧啶脱氨酶。胞嘧啶脱氨酶的载脂蛋白BmRNA编辑复合物(APOBEC)家族包含十一种蛋白，这些蛋白以受控和有益的方式启动诱变作用(Conticello等人,2008.GenomeBiology,9(6):229)。一个家族成员，活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)，通过将ssDNA中的胞嘧啶以转录依赖性、链偏向的方式转化为尿嘧啶来负责抗体的成熟(Reynaud等人,2003.NatureImmunology,4(7):631-638)。载脂蛋白B编辑复合物3(APOBEC3)酶经由逆转录病毒ssDNA中的胞嘧啶的脱氨作用来提供人类细胞对某些HIV-1病毒株的保护(Bhagwat等人,2004,3(1):85-9)。这些蛋白质均需要Zn2 -配位基序(HisX-Glu-X23-26-Pro-Cys-X2-4-Cys；SEQIDNO：589)和结合水分子以用于催化活性。Glu残基的作用是将水分子活化为氢氧化锌，以用于脱氨反应中的亲核攻击。每个家族成员都优先在其自己的特定“热点”上脱氨，范围从针对hAID的WRC(WisA或T，R为A或G)到针对hAPOBEC3F的TTC(Navaratnam等人,2006.IntlJHematol83(3):195-200)。APOBEC3G催化结构域的最新晶体结构揭示了一个二级结构，该二级结构由侧接六个α螺旋的五链β-折叠核心组成，据信在整个家族中都是保守的(Holden等人,2008.Nature456(7218):121-124)。活性中心环已经显示出负责ssDNA结合和决定“热点”同一性(Chelico等人,2009.JBiolChem284(41):27761-27765)。这些酶的过表达与基因组不稳定性和癌症有关，因此突出了序列特异性靶向的重要性(Pham等人,2005.Biochem44(8):2703-2715)。另一个示例性的合适类型的脱氨酶和结构域是腺苷脱氨酶。可以将ADAT家族的腺苷脱氨酶与RGN或RGN的片段或结构域或其变体融合，例如核酸酶无活性的Cas9结构域，从而产生Cas9-ADAT融合蛋白。本公开内容包括RGN或RGN的片段或结构域或其变体与脱氨酶(例如胞嘧啶脱氨酶，例如APOBEC酶、或腺苷脱氨酶，例如ADAT酶)之间的系统的一系列融合，因此RGN-脱氨酶融合将脱氨酶的酶活性导向基因组DNA中的特定位点。使用RGN作为识别剂的优点是双重的：(1)可以通过简单地改变sgRNA序列而轻易地改变融合蛋白的序列特异性；以及(2)RGN(例如Cas9)通过使dsDNA变性而与其目标序列结合，从而形成单链的一段DNA，并且因此是脱氨酶的有效底物。已经用人和小鼠脱氨酶结构域(例如AID结构域)产生成功的融合蛋白(WO2010132092，通过引用并入本文)。还考虑了本文记载的脱氨酶与RGN之间的各种其他融合蛋白。RGN-DNA复合物中单链DNA的部分(RGN-DNA气泡的尺寸)尚未描述。但是，在dCas9系统中已经显示专门为复合物设计以干扰转录的sgRNA，该转录干扰仅在sgRNA与非模板链结合时才会发生。该结果表明DNA-Cas9复合物中的DNA的某些部分不受Cas9保护，并且可能潜在地被融合蛋白中的脱氨酶靶向(Qi等人,2013.Cell152(15):1173-83)。因此，根据本公开内容的方面，Cas9的N-末端和C-末端融合体或一般具有脱氨酶结构域的RGN都是有用的。在一些实施方案中，RGN的脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合结构域经由接头彼此融合。可以采用脱氨酶结构域(例如，AID)和RGN结构域之间的各种接头长度和灵活性(例如，从格式(GGGGS)n(SEQIDNO：590)和(G)n的非常灵活的接头到格式(EAAAK)n(SEQIDNO：591)和(XP)n的更刚性的接头)，以实现针对特定应用的脱氨酶活性的最佳长度。提供了可以与根据本公开内容的方面的RNA指导的DNA结合结构域融合的一些示例性的合适的核酸编辑酶和结构域，例如脱氨酶和脱氨酶结构域(SEQIDNO：374-545和572-584)。应当理解，在一些实施方案中，可以使用相应序列的活性结构域，例如，没有定位信号(核定位信号、没有核输出信号、细胞质定位信号)的结构域。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白包含脱氨酶的全长氨基酸，例如SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个。然而，在其他实施方案中，如本文所提供的融合蛋白不包含核酸编辑酶的全长序列，而仅包含其片段。例如，在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白包含RNA指导的DNA结合结构域和脱氨酶的片段，例如，其中该片段包含脱氨酶结构域。表17中描述了脱氨酶结构域的示例性氨基酸序列，这些结构域的其他合适的序列对本领域技术人员而言将是明显的。可以根据本发明的方面使用的另外的合适的核酸编辑酶序列，例如脱氨酶和结构域序列，例如可以与核酸酶无活性的或切口酶RGN结构域融合的序列，基于本公开内容对于本领域技术人员而言将是明显的。在一些实施方案中，这样的另外的酶序列包括脱氨酶或脱氨酶结构域序列，其至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％与本文提供的序列相似。其他合适的RGN结构域、变体和序列对本领域技术人员而言也是明显的。此类其他合适的RGN结构域的实例包括但不限于D10A、D10A/D839A/H840A和D10A/D839A/H840A/N863A突变结构域(参见，例如Mali等人，Cas9transcriptionalactivatorsfortargetspecificityscreeningandpairednickasesforcooperativegenomeengineering.NatureBiotechnology.2013；31(9):833-838，其全部内容通过引用并入本文)。基于本公开内容并结合本领域的一般知识，用于产生包含RNA指导的DNA结合结构域和脱氨酶结构域的融合蛋白的其他合适的策略对于本领域技术人员将是明显的。鉴于本公开内容和本领域的知识，使用接头或不使用接头产生根据本公开内容的方面的融合蛋白的合适策略对于本领域技术人员也将是明显的。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合结构域是具有切口酶活性的RGN蛋白变体。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合结构域是RGN切口酶。在一些实施方案中，RGN是本发明的RGN。在其他实施方案中，RGN不是本发明的RGN。RGN切口酶可以是Cas9蛋白，其能够仅切割双链核酸分子(例如，双链DNA分子，也称为双链DNA分子)的一链。在一些实施方案中，RGN切口酶切割双链核酸分子的目标链，意味着RGN切口酶切割与结合至RGN的gRNA碱基配对(互补)的链。在一些实施方案中，RGN切口酶包含D10A突变或等效突变。在其他实施方案中，RGN切口酶包含H840A突变或等效突变。例如，RGN切口酶可包含如SEQIDNO：569所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，RGN切口酶是D10ACas9切口酶，其使Cas9的RuvC结构域失活并导致双链核酸分子的目标、非碱基编辑链的切割，意味着D10ACas9切口酶会切割与结合至Cas9的gRNA(例如sgRNA)碱基配对的链。在一些实施方案中，Cas9切口酶包含H840A突变，其使Cas9多肽的HNH结构域失活。H840ACas9切口酶将切割非目标、碱基编辑的链。在一些实施方案中，RGN切口酶包含与SEQIDNO：568、569、547或553具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的同一性的氨基酸序列。基于本公开内容和本领域的知识(例如，在美国专利申请号16/432,321中公开的RGN)，对于本领域技术人员而言，突变为切口酶的其他合适的RGN蛋白将是明显的，并且在本公开内容的范围内。本公开内容的一些方面涉及包含尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，本文提供的包含RNA指导的DNA结合结构域(例如，核酸酶活化的RGN结构域，或核酸酶无活性的或作为切口酶的RGN变体)的任何融合蛋白可以直接或经由接头进一步与至少一个UGI结构域融合。在一些实施方案中，将融合蛋白直接或经由接头进一步与至少两个UGI结构域融合。本公开内容的一些方面提供了脱氨酶-RGN融合蛋白、脱氨酶-核酸酶无活性的RGN融合蛋白以及脱氨酶-切口酶RGN融合蛋白，它们与至少一个UGI结构域进一步融合，并且与不包含UGI结构域的类似融合蛋白相比，具有增加的C→T核碱基编辑效率。不希望受到任何特定理论的束缚，对U：G异源双链DNA的存在的细胞DNA修复反应可能是造成细胞中核碱基编辑效率下降的原因。例如，尿嘧啶DNA糖苷酶(UDG)催化从细胞中的DNA去除U，这可能启动碱基切除修复，最常见的结果是U：G对回复至C：G对。本公开内容考虑了包含本发明的脱氨酶和进一步与UGI结构域融合的RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白。本公开内容还考虑了包含进一步与UGI结构域融合的脱氨酶、RGN切口酶或核酸酶无活性的RGN多肽的融合蛋白。应该理解的是，使用UGI结构域可以增加能够催化C至U改变的核酸编辑结构域的编辑效率。例如，包含UGI结构域的融合蛋白可以更有效地使C残基脱氨。在一些实施方案中，融合蛋白包含以下结构：[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[UGI]；[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]；[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]；[UGI]-[可选的接头序列]-[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]；[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；或[核酸酶无活性的RGN]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]。应当理解，“核酸酶无活性的RGN”代表已经被突变为核酸酶无活性的任何RGN，包括任何CRISPR-Cas蛋白。还应该理解，“UGI”代表一个或多个UGI结构域。在其他实施方案中，融合蛋白包含以下结构：[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；[脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]；[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶][可选的接头序列]-[RGN切口酶]；[UGI]-[可选的接头序列]-[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]；[RGN切口酶]-[可选的接头序列][脱氨酶]-[可选的接头序列]-[UGI]；或[RGN切口酶]-[可选的接头序列]-[UGI]-[可选的接头序列]-[脱氨酶]。应当理解，“RGN切口酶”代表任何RGN，包括任何CRISPR-Cas蛋白，其已被突变作为切口酶。还应该理解，“UGI”代表一个或多个UGI结构域。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白不包含接头序列。在一些实施方案中，存在一个或两个可选的接头序列。在一些实施方案中，以上通用结构中使用的“-”表示存在可选的接头序列。在一些实施方案中，包含UGI的融合蛋白还包含核靶向序列，例如核定位序列。在一些实施方案中，本文提供的融合蛋白进一步包含核定位序列(NLS)。在一些实施方案中，将NLS与融合蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与融合蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，将NLS与UGI蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与UGI蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与RGN蛋白的N末端融合。在一些实施方案中，NLS与RGN蛋白的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与脱氨酶的N末端融合。在一些实施方案中，将NLS与脱氨酶的C末端融合。在一些实施方案中，NLS与第二RGN的N末端融合。在一些实施方案中，NLS与第二RGN的C末端融合。在一些实施方案中，NLS经由一个或多个接头与融合蛋白融合。在一些实施方案中，NLS不需接头与融合蛋白融合。在一些实施方案中，NLS包含本文提供或引用的NLS序列中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，NLS包含如SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，UGI结构域包含野生型UGI或如SEQIDNO：570所示的UGI。在一些实施方案中，本文提供的UGI蛋白包括UGI的片段以及与UGI或UGI片段同源的蛋白。例如，在一些实施方案中，UGI结构域包含SEQIDNO：570所示氨基酸序列的片段。在一些实施方案中，UGI片段包含氨基酸序列，该氨基酸序列包含如SEQIDNO：570中所示的氨基酸序列的至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％。在一些实施方案中，UGI包含与SEQIDNO：570所示的氨基酸序列同源的氨基酸序列或与SEQIDNO：570所示的氨基酸序列的片段同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，包含UGI或UGI的片段的蛋白质或UGI或UGI片段的同源物称为“UGI变体”。UGI变体与UGI或其片段具有同源性。例如，UGI变体与野生型UGI或如SEQIDNO：570中所示的UGI至少70％相同、至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少96％相同、至少97％相同、至少98％相同、至少99％相同、至少99.5％相同或至少99.9％相同。在一些实施方案中，UGI变体包含UGI的片段，使得该片段与野生型UGI或如SEQIDNO：570中所示的UGI对应的片段至少70％相同、至少80％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少96％相同、至少97％相同、至少98％相同、至少99％相同、至少99.5％相同或至少99.9％相同。本文提供了合适的UGI蛋白和核苷酸序列，并且另外的合适的UGI序列是本领域技术人员已知的，并且包括例如在Wang等人,1989J.Biol.Chem.264:1163-1171；Lundquist等人,1997.J.Biol.Chem.272:21408-21419；Ravishankar等人,1998.NucleicAcidsRes.26：4880-4887；以及Putnam等人,1999.J.Mol.Biol.287:331-346(1999)中公开的那些，其全部内容通过引用并入本文。应当理解，其他蛋白质可以是尿嘧啶糖苷酶抑制剂。例如，能够抑制(例如，空间阻断)尿嘧啶-DNA糖苷酶碱基切除修复酶的其他蛋白质在本公开内容的范围内。另外，阻断或抑制碱基切除修复的任何蛋白质也在本公开内容的范围内。在一些实施方案中，使用结合DNA的蛋白质。在另一个实施方案中，使用UGI的替代物。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合单链DNA的蛋白质。例如，尿嘧啶糖苷酶抑制剂可以是塔斯曼尼欧文氏菌(Erwiniatasmaniensis)单链结合蛋白。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合尿嘧啶的蛋白质。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是结合DNA中的尿嘧啶的蛋白质。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是催化无活性的尿嘧啶DNA-糖苷酶蛋白。在一些实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂是不从DNA中切除尿嘧啶的催化无活性的尿嘧啶DNA-糖苷酶蛋白。应当理解，其他尿嘧啶糖苷酶抑制剂对于本领域技术人员将是明显的，并且在本公开内容的范围内。本文提供了合适的UGI蛋白序列(SEQIDNO：570)，并且另外的合适的UGI序列是本领域技术人员已知的，并且包括例如在Wang等人,1989.J.Biol.Chem.264:1163-1171；Lundquist等人,1997.J.Biol.Chem.272:21408-21419；Ravishankar等人,1998.NucleicAcidsRes.26:4880-4887；和Putnam等人,1999.J.Mol.Biol.287:331-346中公开的那些，其全部内容通过引用合并于本文。在一些实施方案中，可选的接头包含(SGGS)n(SEQIDNO：592)基序，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、19、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，可选的接头包含如SEQIDNO：546中所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，目前公开的融合蛋白包含促进细胞摄取RGN的至少一个细胞穿透结构域。细胞穿透结构域是本领域已知的，并且通常包括数段带正电荷的氨基酸残基(即聚阳离子细胞穿透结构域)、交替的极性氨基酸残基和非极性氨基酸残基(即两亲性细胞穿透结构域)、或疏水性氨基酸残基(即疏水性细胞穿透结构域)(参见，例如MillettiF.(2012)DrugDiscovToday17:850-860)。细胞穿透结构域的非限制性实例是来自人类免疫缺陷病毒1的反式激活转录活化子(TAT)。核定位信号、质体定位信号、线粒体定位信号、双重靶向定位信号和/或细胞穿透结构域可以位于氨基末端(N末端)、羧基末端(C末端)、或在融合蛋白的内部位置中。本发明的另一个实施方案是包含融合蛋白和指导RNA的核糖核蛋白复合物，指导RNA作为单指导RNA或双指导RNA(统称为gRNA)。IV.编码RNA指导的核酸酶、RNA指导的DNA结合多肽、脱氨酶、CRISPRRNA、tracrRNA和gRNA的核苷酸本公开内容提供了包含目前公开的RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、CRISPRRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸。目前公开的多核苷酸包括包含或编码CRISPR重复序列的那些，所述CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列，当其包含在指导RNA中时能够指导相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。还公开了包含或编码tracrRNA的多核苷酸，该多核苷酸包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列，当其包含在指导RNA中时能够指导相关的RNA指导的核酸酶与感兴趣的目标序列的序列特异性结合。还提供了编码RGN的多核苷酸，该RGN包含如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50及其活性片段或变体所示的氨基酸序列，该氨基酸序列保留以RNA指导的序列特异性方式结合至目标核苷酸序列的能力。本公开内容进一步提供编码融合蛋白的多核苷酸，所述融合蛋白包含本文记载的脱氨酶(SEQIDNO：374-545和572-584或其活性变体)和DNA结合多肽，例如大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。本公开内容还提供了编码融合蛋白的多核苷酸，所述融合蛋白包含本文记载的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽。此类RNA指导的DNA结合多肽可以是本发明的RGN、本领域已知的RGN、CRISPR-Cas蛋白或其任何的蛋白变体。蛋白变体可以是核酸酶无活性的或是切口酶。这样的RGN变体的实例包括核酸酶无活性的RGN(SEQIDNO：568或SEQIDNO：547)或RGN切口酶突变体(SEQIDNO：569或SEQIDNO：553)。RGN核酸酶的其他实例是本领域众所周知的，并且类似的相应突变可以产生也是核酸酶无活性的或切口酶的突变变体。术语“多核苷酸”的使用无意将本公开内容限制于包含DNA的多核苷酸。本领域普通技术人员将认识到，多核苷酸可包含核糖核苷酸(RNA)以及核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸的组合。这样的脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸包括天然存在的分子和合成类似物。这些包括肽核酸(PNA)、PNA-DNA嵌合体、锁核酸(LNA)和硫代磷酸酯连接的序列。本文公开的多核苷酸也涵盖序列的所有形式，包括但不限于单链形式、双链形式、DNA-RNA杂合体、三链体结构、茎环结构等。可以对编码RGN、脱氨酶或融合蛋白的核酸分子进行密码子优化以在感兴趣的生物中表达。“密码子优化的”编码序列是其密码子使用频率被设计为模拟特定宿主细胞的优选密码子使用频率或转录条件的多核苷酸编码序列。由于一个或多个密码子在核酸水平上的改变，增强了在特定宿主细胞或生物中的表达，使得翻译的氨基酸序列不发生改变。核酸分子可以全部或部分被密码子优化。在本领域中可获得提供了广泛的生物的偏好信息的密码子表和其他参考文献(参见，例如，Campbell和Gowri(1990)PlantPhysiol.92:1-11，针对植物偏好的密码子的使用的讨论)。本领域中可获得用于合成植物偏好的基因的方法。参见，例如美国专利号5,380,831和5,436,391，以及Murray等人,(1989)NucleicAcidsRes.17:477-498，其通过引用并入本文。可以在表达盒中提供编码本文提供的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸，以在体外表达或在感兴趣的细胞、细胞器、胚胎或生物中表达。所述盒将包含与允许该多核苷酸表达、编码本文所提供的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸可操作地连接的5’和3’调节序列。盒可另外包含至少一种额外的基因或遗传元件以共转化至生物中。在包括额外基因或元件的情况下，这些成分可操作地被连接。术语“可操作地连接”旨在表示两个或更多元件之间的功能连接。例如，启动子和感兴趣的编码区域(例如，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的区域)之间的可操作连接是允许表达感兴趣的编码区域的功能性连接。可操作连接的元件可以是连续的或不连续的。当用于指两个蛋白质编码区域的连接时，可操作地连接是指编码区域在同一阅读框中。可替代地，可以在多个表达盒上提供额外的一个或多个基因或一个或多个元件。例如，编码目前公开的RGN的核苷酸序列可以存在于一个表达盒上，而编码crRNA、tracrRNA或完整的指导RNA的核苷酸序列可以在分开的表达盒上。这种表达盒设置有多个限制位点和/或重组位点，用于插入多核苷酸以处于调节区域的转录调节之下。表达盒可以另外包含可选择的标记基因。表达盒将在转录的5’-3’方向上包括转录(以及在一些实施方案中为翻译)起始区域(即启动子)、本发明的编码RGN-、RNA-指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体-、脱氨酶-、crRNA-、tracrRNA-和/或sgRNA-的多核苷酸以及在感兴趣的生物体中起作用的转录(和在一些实施方案中为翻译)终止区域(即，终止区域)。本发明的启动子能够在宿主细胞中指导或驱动编码序列的表达。调节区域(例如启动子、转录调节区域及翻译终止区域)可与宿主细胞内源或异源或彼此可以是内源的或异源的。如本文所使用，关于序列的“异源”是源自外来物种的序列，或者如果来自相同物种，则是通过有意的人为干预从其天然形式在组成和/或基因组位点上进行实质性修饰的序列。如本文所使用，嵌合基因包含可操作地连接至与编码序列异源的转录起始区域的编码序列。可从农杆菌的Ti质粒中获得方便的终止区域，例如章鱼碱合成酶和胭脂碱合成酶终止区域。也参见Guerineau等人,(1991)Mol.Gen.Genet.262:141-144；Proudfoot(1991)Cell64:671-674；Sanfacon等人,(1991)GenesDev.5:141-149；Mogen等人,(1990)PlantCell2:1261-1272；Munroe等人,(1990)Gene91:151-158；Ballas等人,(1989)NucleicAcidsRes.17:7891-7903；和Joshi等人,(1987)NucleicAcidsRes.15:9627-9639。另外的调节信号包括但不限于转录起始开始位点、操纵子、活化子、增强子、其他调节元件、核糖体结合位点、起始密码子、终止信号等。参见，例如，美国专利号5,039,523和4,853,331；EPO0480762A2；Sambrook等人,(1992)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ed.Maniatis等人,(ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.)，以下简称\"Sambrook11\"；Davis等人,eds.(1980)AdvancedBacterialGenetics(ColdSpringHarborLaboratoryPress),ColdSpringHarbor,N.Y.，以及其中记载的参考文献。在制备表达盒时，可以操纵各种DNA片段，以便以正确的方向和适当的阅读框提供DNA序列。为此，可以使用衔接子或接头来结合DNA片段，或者可以涉及其他操作以提供方便的限制位点、去除多余的DNA、去除限制位点等。为此目的，可能涉及体外诱变、引物修复、限制、退火、重新取代(例如转变和颠换)。许多启动子可用于实施本发明。可以基于期望的结果选择启动子。核酸可以与组成型、可诱导型、生长阶段特异性、细胞类型特异性、组织偏好、组织特异性或其他启动子结合以在感兴趣的生物中表达。参见，例如，在WO99/43838和美国专利号：8,575,425；7,790,846；8,147,856；8,586832；7,772,369；7,534,939；6,072,050；5,659,026；5,608,149；5,608,144；5,604,121；5,569,597；5,466,785；5,399,680；5,268,463；5,608,142；及6,177,611中示出的启动子；通过引用并入本文。为了在植物中表达，组成型启动子还包括CaMV35S启动子(Odell等人,(1985)Nature313:810-812)；水稻肌动蛋白(McElroy等人,(1990)PlantCell2:163-171)；泛素(Christensen等人,(1989)PlantMol.Biol.12:619-632以及Christensen等人,(1992)PlantMol.Biol.18:675-689)；pEMU(Last等人,(1991)Theor.Appl.Genet.81:581-588)；以及MAS(Velten等人,(1984)EMBOJ.3:2723-2730)。可诱导型启动子的实例是可通过缺氧或冷应激诱导的Adh1启动子、可通过热应激诱导的Hsp70启动子，均可通过光诱导的PPDK启动子和磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(pepcarboxylase)启动子。可化学诱导的启动子也是有用的，例如安全剂诱导的In2-2启动子(美国专利号5,364,780)、生长素诱导的绒毡层特异性但在愈伤组织中有活性的Axig1启动子(PCTUS01/22169)、类固醇反应性启动子(参见，例如Schena等人,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10421-10425和McNellis等人,(1998)PlantJ.14(2):247-257中的雌激素诱导的ERE启动子和糖皮质激素可诱导型启动子)以及四环素可诱导型和四环素可抑制型启动子(参见，例如，Gatz等人,(1991)Mol.Gen.Genet.227:229-237，以及美国专利号5,814,618和5,789,156)，通过引用并入本文。组织特异性或组织偏好的启动子可用于表达构建体在特定组织内的靶向表达。在某些实施方案中，组织特异性或组织偏好的启动子在植物组织中有活性。在植物中受发育控制的启动子的实例包括在某些组织(例如叶、根、果实、种子或花)中优先起始转录的启动子。“组织特异性”启动子是仅在某些组织中起始转录的启动子。与基因的组成型表达不同，组织特异性表达是基因调控的几个相互作用水平的结果。这样，来自同源或紧密相关的植物物种的启动子可以在特定组织中被偏好使用以实现转基因的有效和可靠的表达。在一些实施方案中，该表达包含组织偏好的启动子。“组织偏好的”启动子是偏好地、但不一定完全或仅在某些组织中起始转录的启动子。在一些实施方案中，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的核酸分子包含细胞类型特异性启动子。“细胞类型特异性”启动子是主要在一个或多个器官中的某些细胞类型中驱动表达的启动子。其中在植物中起作用的细胞类型特异性启动子可能主要地具有活性的植物细胞的一些实例包括例如BETL细胞、根、叶中的维管束细胞、柄细胞及茎细胞。核酸分子还可包括细胞类型偏好的启动子。“细胞类型偏好的”启动子是主要、但不一定完全或仅在一个或多个器官中的某些细胞类型中驱动表达的启动子。其中在植物中起作用的细胞类型偏好的启动子可能优先具有活性的植物细胞的一些实例包括例如BETL细胞、根、叶中的维管束细胞、柄细胞和茎细胞。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的核酸序列可与由例如用于体外mRNA合成的噬菌体RNA聚合酶识别的启动子序列可操作地连接。在这样的实施方案中，可以纯化体外转录的RNA以用于本文所述的方法。例如，启动子序列可以是T7、T3或SP6启动子序列或T7、T3或SP6启动子序列的变化。在这样的实施方案中，可以纯化表达的蛋白质和/或RNA以用于本文所述的基因组修饰方法。在某些实施方案中，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸也可以连接至聚腺苷酸化信号(例如，SV40polyA信号以及其他在植物中有功能的信号)和/或至少一个转录终止序列。另外，如本文其他地方所述，编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体或脱氨酶的序列也可以与编码至少一个核定位信号、至少一个细胞穿透结构域和/或能够将蛋白质运输到特定亚细胞位置的至少一种信号肽的一个或多个序列连接。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的多核苷酸可以存在于一个载体或多个载体中。“载体”是指用于将核酸转移、递送或引入宿主细胞的多核苷酸组合物。合适的载体包括质粒载体、噬菌粒、黏粒、人工/微型染色体、转座子和病毒载体(例如慢病毒载体、腺相关病毒载体、杆状病毒载体)。载体可以包含另外的表达控制序列(例如，增强子序列、Kozak序列、聚腺苷酸化序列、转录终止序列)、可选择标志序列(例如，抗生素抗性基因)、复制起点等。其他信息可以在\"CurrentProtocolsinMolecularBiology\"Ausubel等人,JohnWiley&Sons,NewYork,2003或\"MolecularCloning:ALaboratoryManual\"Sambrook&Russell,ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,第3版,2001中找到。载体还可包含用于选择转化细胞的可选择标志基因。可选择标志基因用于选择转化的细胞或组织。标记基因包括编码抗生素抗性的基因(例如编码新霉素磷酸转移酶II(NEO)和潮霉素磷酸转移酶(HPT)的那些基因)以及赋予对除草化合物(例如草铵膦铵、溴苯腈、咪唑啉酮以及2,4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D))的抗性的基因。在一些实施方案中，包含编码RGN多肽、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体或脱氨酶的序列的表达盒或载体可以进一步包含编码crRNA和/或tracrRNA、或crRNA和tracrRNA结合的序列以产生指导RNA。可以将编码crRNA和/或tracrRNA的一个或多个序列可操作地连接至至少一个转录控制序列，以在感兴趣的生物或宿主细胞中表达crRNA和/或tracrRNA。例如，可以将编码crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸可操作地连接至被RNA聚合酶III(PolIII)识别的启动子序列。合适的PolIII启动子的实例包括但不限于哺乳动物U6、U3、H1、和7SLRNA启动子以及水稻U6和U3启动子。如所指出的，包含编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA、tracrRNA和/或sgRNA的核苷酸序列的表达构建体可用于转化感兴趣的生物。转化方法涉及将核苷酸构建体引入感兴趣的生物中。“引入”意在将核苷酸构建体以这样的方式引入宿主细胞，使得该构建体能够进入宿主细胞的内部。本发明的方法不需要用于将核苷酸构建体引入宿主生物的特定方法，仅在于核苷酸构建体能够进入宿主生物的至少一个细胞的内部。宿主细胞可以是真核或原核细胞。在特定实施方案中，真核宿主细胞是植物细胞、哺乳动物细胞或昆虫细胞。将核苷酸构建体引入植物和其他宿主细胞的方法是本领域已知的，包括但不限于稳定转化方法、瞬时转化方法和病毒介导的方法。该方法产生转化的生物，例如植物，包括整株植物以及植物器官(例如叶、茎、根等)、种子、植物细胞、繁殖体、胚胎和它们的后代。植物细胞可以是分化的或未分化的(例如愈伤组织、悬浮培养细胞、原生质体、叶细胞、根细胞、韧皮部细胞、花粉)。“转基因生物”或“转化的生物”或“稳定转化的”生物或细胞或组织是指已并入或整合了编码本发明的RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸的生物。认定其他外源的或内源的核酸序列或DNA片段也可以并入宿主细胞中。农杆菌和基因枪(biolistic)介导的转化仍然是植物细胞转化的两种主要采用的方法。但是，宿主细胞的转化可以通过感染、转染、显微注射、电穿孔、微喷射、基因枪或粒子轰击、电穿孔、二氧化硅/碳纤维、超声波介导、PEG介导、磷酸钙共沉淀、聚阳离子DMSO技术、DEAE聚葡萄糖程序以及病毒介导的、脂质体介导的等来进行。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸的病毒介导的引入包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒和腺相关病毒介导的引入和表达以及花椰菜花叶病毒、双生病毒和RNA植物病毒的使用。转化方案以及用于将多肽或多核苷酸序列引入植物中的方案可以根据转化所靶向的宿主细胞的类型(例如单子叶植物或双子叶植物细胞)而变化。转化方法是本领域已知的，并且包括美国专利号：8,575,425；7,692,068；8,802,934；7,541,517中所示的那些，其中每一个均通过引用并入本文。还参见，Rakoczy-Trojanowska,M.(2002)CellMolBiolLett.7:849-858；Jones等人,(2005)PlantMethods1:5；Rivera等人,(2012)PhysicsofLifeReviews9:308-345；Bartlett等人,(2008)PlantMethods4:1-12；Bates,G.W.(1999)MethodsinMolecularBiology111:359-366；Binns和Thomashow(1988)AnnualReviewsinMicrobiology42:575-606；Christou,P.(1992)ThePlantJournal2:275-281；Christou,P.(1995)Euphytica85:13-27；Tzfira等人,(2004)TRENDSinGenetics20:375-383；Yao等人,(2006)JournalofExperimentalBotany57:3737-3746；Zupan和Zambryski(1995)PlantPhysiology107:1041-1047；Jones等人,(2005)PlantMethods1:5。转化可导致核酸稳定的或瞬时并入细胞。“稳定的转化”是指引入宿主细胞的核苷酸构建体整合到宿主细胞的基因组中，并能够被其子代遗传。“瞬时转化”是指将多核苷酸引入宿主细胞中，并且不整合到宿主细胞的基因组中。转化叶绿体的方法是本领域已知的，参见，例如，Svab等人,(1990)Proc.Nail.Acad.Sci.USA87:8526-8530；Svab和Maliga(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：913-917；Svab和Maliga(1993)EMBOJ.12：601-606。该方法依赖于含有可选择标志的DNA的粒子枪递送，以及经由同源重组将DNA靶向质体基因组。另外，质体转化可以通过核编码和质体定向的RNA聚合酶的组织偏好表达通过沉默的质体携带转基因的转录活化而实现。这样的系统已经在McBride等人,(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:7301-7305中被报导。根据传统方式，已转化的细胞可以生长成转基因生物，例如植物。参见，例如，McCormick等人,(1986)PlantCellReports5:81-84。然后可以使这些植物生长，并用相同的转化株或不同株进行授粉，并鉴定出具有所需表型特征的组成型表达的所得杂交种。可以生长两代或更多代，以确保稳定地维持和遗传所需表型特征的表达，然后收获种子以确保已实现所需表型特征的表达。以这种方式，本发明提供了稳定地并入其基因组中的具有本发明的核苷酸构建体(例如本发明的表达盒)的转化的种子(也称为“转基因种子”)。可替代地，可以将已经转化的细胞引入生物中。这些细胞可能起源于生物，其中该细胞是以离体方法转化。本文提供的序列可用于转化任何植物物种，包括但不限于单子叶植物和双子叶植物。感兴趣的植物的实例包括但不限于玉米(玉蜀黍)、高粱、小麦、向日葵、番茄、十字花科植物、胡椒、马铃薯、棉花、水稻、大豆、甜菜、甘蔗、烟草、大麦和油菜、芸苔属植物、苜蓿、黑麦、小米、红花、花生、甘薯、木薯、咖啡、椰子、菠萝、柑橘、可可、茶、香蕉、鳄梨、无花果、番石榴、芒果、橄榄、木瓜、腰果、澳洲坚果、杏仁、燕麦、蔬菜、观赏植物和针叶树。蔬菜包括但不限于番茄、生菜、青豆、利马豆(limabean)、豌豆和甜瓜属的成员(例如黄瓜、哈密瓜和香瓜)。观赏植物包括但不限于杜鹃花、绣球花、芙蓉、玫瑰、郁金香、水仙花、矮牵牛花、康乃馨、一品红和菊花。优选地，本发明的植物是农作物(例如，玉蜀黍、高粱、小麦、向日葵、番茄、十字花科植物、胡椒、马铃薯、棉花、水稻、大豆、甜菜、甘蔗、烟草、大麦、油菜等)。如本文所使用的术语植物包括植物细胞、植物原生质体、可从其再生植物的植物细胞组织培养物、植物愈伤组织、植物丛、和在植物或植物的部分中完整的植物细胞(例如胚胎、花粉、胚珠、种子、叶、花、枝、果实、仁、穗、穗轴、果壳、茎、根、根尖、花药等)。谷物意指由商业种植者出于生长或繁殖物种以外的目的而生产的成熟种子。再生植物的后代、变体和突变体也包括在本发明的范围内，条件是这些部分包含引入的多核苷酸。还提供了保留了本文公开的序列的经加工的植物产品或副产物，包括例如豆粕。编码RGN，RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸也可用于转化任何原核物种，包括但不限于古细菌和细菌(例如芽孢杆菌属物种、克雷伯菌属物种、链霉菌属物种、根瘤菌属物种、埃希氏菌属物种、假单胞菌属物种、沙门氏菌属物种、志贺氏菌属物种、弧菌属物种、耶尔森菌属物种、支原体属物种、农杆菌属物种、乳杆菌属物种)。编码RGN、RNA指导的DNA结合多肽-脱氨酶融合体、脱氨酶、crRNA和/或tracrRNA的多核苷酸可用于转化任何真核物种，包括但不限于动物(例如，哺乳动物、昆虫、鱼类、鸟类和爬虫类)、真菌、变形虫、藻类和酵母。传统的基于病毒和非病毒的基因转移方法可用于将核酸引入哺乳动物细胞或目标组织中。此类方法可用于向培养物中或宿主生物中的细胞施加编码CRISPR系统成分的核酸。非病毒载体递送系统包括DNA质粒、RNA(例如本文所述载体的转录本)、裸核酸以及与诸如脂质体的递送载体复合的核酸。病毒载体递送系统包括DNA和RNA病毒，它们在递送至细胞后具有游离基因组或整合的基因组。有关基因治疗程序的综述，请参见Anderson,Science256:808-813(1992)；Nabel&Feigner,TIBTECH11:211-217(1993)；Mitani&Caskey,TIBTECH11:162-166(1993)；Dillon,TIBTECH11:167-175(1993)；Miller,Nature357:455-460(1992)；VanBrunt,Biotechnology6(10):1149-1154(1988)；Vigne,RestorativeNeurologyandNeuroscience8:35-36(1995)；Kremer&Perricaudet,BritishMedicalBulletin51(1):31-44(1995)；Haddada等人,于CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology,Doerfler和Bohm(eds)(1995)；以及Yu等人,GeneTherapy1:13-26(1994)。核酸的非病毒递送方法包括脂质体转染、核转染、显微注射、基因枪、病毒体、脂质体、免疫脂质体、聚阳离子或脂质:核酸结合物、裸露的DNA、人工病毒体和DNA的试剂增强摄取。脂质体转染描述于例如美国专利号5,049,386、4,946,787；和4,897,355)中并且脂质体转染试剂在商业上出售(例如TransfectamTM和LipofectinTM)。适用于多核苷酸的有效受体识别脂质体转染的阳离子脂质和中性脂质包括Feigner的WO91/17424；WO91/16024中的那些。递送可以是至细胞(例如体外或离体施加)或目标组织(例如体内施加)。脂质:核酸复合物(包括靶向脂质体，例如免疫脂质复合物)的制备是本领域技术人员众所周知的(参见，例如，Crystal，Science270:404-410(1995)；Blaese等人,CancerGeneTher.2:291-297(1995)；Behr等人,BioconjugateChem.5:382-389(1994)；Remy等人,BioconjugateChem.5:647-654(1994)；Gao等人,GeneTherapy2:710-722(1995)；Ahmad等人,CancerRes.52：4817-4820(1992)；美国专利号4,186,183、4,217,344、4,235,871、4,261,975、4,485,054、4,501,728、4,774,085、4,837,028和4,946,787)。基于RNA或DNA病毒的系统用于核酸的递送利用了高度进化的过程，该过程用于将病毒靶向体内的特定细胞并将病毒载荷运输至细胞核。病毒载体可直接施加至患者(体内)，或者它们可用于体外处理细胞，而修饰的细胞可任选地施加至患者(离体)。传统基于病毒的系统可以包括用于基因转移的逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒和单纯疱疹病毒载体。利用逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒基因转移方法，可以整合到宿主基因组中，通常会导致插入的转基因长期表达。另外，已经在许多不同的细胞类型和目标组织中观察到高转导效率。逆转录病毒的向性(tropism)可以通过并入外来包膜蛋白、扩大目标细胞的潜在目标群体来改变。慢病毒载体是能够转导或感染非分裂细胞并通常产生高病毒滴度的逆转录病毒载体。因此，逆转录病毒基因转移系统的选择将取决于目标组织。逆转录病毒载体由具有高达6-10kb的外来序列的包装能力的顺式作用长末端重复序列组成。最小的顺式作用LTR足以复制和包装载体，然后将其用于将治疗性基因整合到目标细胞中以提供永久性转基因表达。广泛使用的逆转录病毒载体包括基于小鼠白血病病毒(MuLV)、长臂猿白血病病毒(GaLV)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)及其组合的那些载体(参见，例如，Buchscher等人,J.Viral.66:2731-2739(1992)；Johann等人,J.Viral.66:1635-1640(1992)；Sommnerfelt等人,Viral.176:58-59(1990)；Wilson等人,J.Viral.63:2374-2378(1989)；Miller等人,1.Viral.65:2220-2224(1991)；PCT/US94/05700)。在优选瞬时表达的应用中，可以使用基于腺病毒的系统。基于腺病毒的载体在许多细胞类型中都可以有很高的转导效率，并且不需要细胞分裂。使用这样的载体，已经获得了高滴度和表达水平。此载体可以在相对简单的系统中大量产生。腺相关病毒(“AAV”)载体也可以用于例如在核酸和肽的体外生产中以及在体内和离体基因治疗程序中利用目标核酸转导细胞(参见，例如，West等人,Virology160:38-47(1987)；美国专利号4,797,368；WO93/24641；Katin，HumanGeneTherapy5:793-801(1994)；Muzyczka,J.Clin.Invest.94:1351(1994))。重组AAV载体的构建描述于许多出版物中，包括美国专利号5,173,414；Tratschin等人,Mol.Cell.Biol.5:3251-3260(1985)；Tratschin等人,Mol.Cell.Biol.4:2072-2081(1984)；Hermonat&Muzyczka，PNAS81:6466-6470(1984)；以及Samulski等人,J.Viral.63:03822-3828(1989)。包装细胞通常用于形成能够感染宿主细胞的病毒颗粒。这些细胞包括包装腺病毒的293细胞和包装逆转录病毒的ψJ2细胞或PA317细胞。基因疗法中使用的病毒载体通常是通过产生将核酸载体包装至病毒颗粒的细胞系而产生的。载体通常包含包装和随后整合至宿主中所需的最小病毒序列，其他病毒序列被将要表达的一个或多个多核苷酸的表达盒替代。缺失的病毒功能通常由包装细胞系反式提供。例如，用于基因治疗的AAV载体通常仅具有包装和整合到宿主基因组中所需要的来自AAV基因组的ITR序列。病毒DNA被包装在细胞系中，该细胞系包含编码其他AAV基因(即rep和cap)但缺少ITR序列的辅助质粒。细胞系也可以被作为辅助的腺病毒感染。辅助病毒促进AAV载体的复制和来自辅助质粒中AAV基因的表达。由于缺少ITR序列，因此辅助质粒没有被大量包装。腺病毒的污染可以通过例如腺病毒比AAV更敏感的热处理来减少。用于将核酸递送至细胞的其他方法是本领域技术人员已知的。参见例如US20030087817，其通过引用并入本文。在一些实施方案中，用本文所述的一种或更多载体瞬时地或非瞬时地转染宿主细胞。在一些实施方案中，细胞在其天然存在于受试者中时被转染。在一些实施方案中，被转染的细胞取自受试者。在一些实施方案中，细胞衍生自取自受试者的细胞，例如细胞系。用于组织培养的各种广泛的细胞系是本领域已知的。细胞系的实例包括但不限于C8161、CCRF-CEM、MOLT、mIMCD-3、NHDF、HeLaS3、Huhl、Huh4、Huh7、HUVEC、HASMC、HEKn、HEKa、MiaPaCell、Panel、PC-3、TF1、CTLL-2、CIR、Rat6、CVI、RPTE、AlO、T24、182、A375、ARH-77、Calu1、SW480、SW620、SKOV3、SK-UT、CaCo2、P388D1、SEM-K2、WEHI-231、HB56、TIB55、lurkat、145.01、LRMB、Bcl-1、BC-3、IC21、DLD2、Raw264.7、NRK、NRK-52E、MRC5、MEF、HepG2、HeLaB、HeLaT4.COS、COS-1、COS-6、COS-M6A、BS-C-1猴肾上皮细胞、BALB/3T3小鼠胚胎成纤维细胞、3T3Swiss、3T3-L1、132-d5人类胎儿成纤维细胞；10.1小鼠成纤维细胞、293-T、3T3、721、9L、A2780、A2780ADR、A2780cis、A172、A20、A253、A431、A-549、ALC、B16、B35、BCP-1细胞、BEAS-2B、bEnd.3、BHK-21、BR293、BxPC3、C3H-10Tl/2、C6/36、Cal-27、CHO、CHO-7、CHO-IR、CHO-K1、CHO-K2、CHO-T、CHODhfr-/-、COR-L23、COR-L23/CPR、COR-L235010、CORL23/R23、COS-7、COV-434、CMLTl、CMT、CT26、D17、DH82、DU145、DuCaP、EL4、EM2、EM3、EMT6/AR1、EMT6/AR10.0、FM3、H1299、H69、HB54、HB55、HCA2、HEK-293、HeLa、Hepalclc7、HL-60、HMEC、HT-29、lurkat、lY细胞、K562细胞、Ku812、KCL22、KG1、KYO1、LNCap、Ma-Mel1-48、MC-38、MCF-7、MCF-10A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435、MDCKII、MDCKII、MOR/0.2R、MONO-MAC6、MTD-1A、MyEnd、NCI-H69/CPR、NCI-H69/LX10、NCI-H69/LX20、NCI-H69/LX4、NIH-3T3、NALM-1、NW-145、OPCN/OPCT细胞系、Peer、PNT-1A/PNT2、RenCa、RIN-5F、RMA/RMAS、Saos-2细胞、Sf-9、SkBr3、T2、T-47D、T84、THP1细胞系、U373、U87、U937、VCaP、Vero细胞、WM39、WT-49、X63、YAC-1、YAR及其转基因变体。细胞系可从本领域技术人员已知的多种来源获得(参见，例如，美国典型培养物保藏中心(ATCC)(Manassas,Va.))。在一些实施方案中，用本文所述的一个或多个载体转染的细胞用于建立包含一个或多个载体衍生序列的新细胞系。在一些实施方案中，用本文所述的CRISPR系统或其脱氨酶或其融合体的成分瞬时转染(例如通过一个或多个载体的瞬时转染，或用RNA转染)、并经由CRISPR复合物或脱氨酶的活性进行修饰的细胞用于建立包含含有修饰但缺少任何其他外源序列的细胞的新细胞系。在一些实施方案中，用本文所述的一个或多个载体瞬时或非瞬时转染的细胞、或衍生自此类细胞的细胞系用于评估一个或多个测试化合物。在一些实施方案中，本文所述的一个或多个载体用于产生非人类转基因动物或转基因植物。在一些实施方案中，转基因动物是哺乳动物，例如小鼠、大鼠或兔子。在一些实施方案中，产生转基因人类细胞。V.多肽和多核苷酸的变体和片段本公开内容提供了天然存在的(即，野生型)RNA指导的核酸酶和脱氨酶的活性变体和片段(其氨基酸序列如SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545、572-590及其活性变体所示)以及天然存在的CRISPR重复序列的活性变体和片段(例如SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示的序列)以及天然存在的tracrRNA的活性变体和片段(例如SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示的序列)以及编码这些序列的多核苷酸。还提供了脱氨酶的活性变体和片段，例如SEQIDNO：374-545和572-584所示的序列。尽管与感兴趣的多核苷酸或多肽相比，变体或片段的活性可以改变，但是变体和片段应保留感兴趣的多核苷酸或多肽的功能性。例如，当与感兴趣的多核苷酸或多肽相比时，变体或片段可以具有增加的活性、降低的活性、不同的活性谱或活性的任何其他改变。天然存在的RGN多肽的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留序列特异性的、RNA指导的DNA结合活性。在特定实施方案中，天然存在的RGN多肽的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留核酸酶活性(单链或双链)。在其他实施方案中，天然存在的脱氨酶的片段和变体(例如本文公开的那些)将保留脱氨酶活性。在一些实施方案中，脱氨酶变体具有改变的活性，例如对DNA模板的活性或对不同于天然脱氨酶的核苷酸的活性，例如对腺苷的活性。当天然存在的CRISPR重复序列的片段和变体(例如本文公开的那些)为指导RNA的一部分(包含tracrRNA)时，将保留以序列特异性方式结合并指导RNA指导的核酸酶(与指导RNA复合)至目标核苷酸序列的能力。当天然存在的tracrRNA的片段和变体(例如本文公开的那些)为指导RNA的一部分(包含CRISPRRNA)时，将保留以序列特异性方式将RNA指导的核酸酶(与指导RNA复合)指导至目标核苷酸序列的能力。术语“片段”是指本发明的多核苷酸或多肽序列的一部分。“片段”或“生物活性部分”包括多核苷酸，该多核苷酸包含足够数量的连续核苷酸以保留生物学活性(即，当包含在指导RNA中时，以序列特异性方式结合RGN并将RGN引导至目标核苷酸序列)。“片段”或“生物活性部分”包括多肽，该多肽包含足够数量的连续氨基酸残基以保留生物活性(即，当与指导RNA复合时以序列特异性方式结合目标核苷酸序列)。RGN蛋白的片段包括由于使用替代的下游开始位点而比全长序列短的那些片段。RGN蛋白的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个连续氨基酸残基的多肽。可以通过重组技术制备此类生物学活性部分，并针对序列特异性、RNA指导的DNA结合活性评估此类生物学活性部分。CRISPR重复序列的生物学活性片段可以包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的至少8个连续核酸。CRISPR重复序列的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63的8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核苷酸的多核苷酸。tracrRNA的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：3、18、26、37、45、52、或62的8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个连续核苷酸的多核苷酸。脱氨酶的生物学活性部分可以是包含例如SEQIDNO：374-545和572-584中的任一个的10、25、50、100、150、200个或更多个连续的氨基酸残基的多肽。通常，“变体”旨在意指基本上相似的序列。对于多核苷酸，变体包括在天然多核苷酸中的一个或多个内部位点的一个或多个核苷酸的缺失和/或添加和/或在天然多核苷酸中的一个或多个位点的一个或多个核苷酸的取代。如本文所使用，“天然”或“野生型”多核苷酸或多肽分别包含天然存在的核苷酸序列或氨基酸序列。对于多核苷酸，保守变体包括由于遗传密码的简并性而编码感兴趣的基因的天然氨基酸序列的那些序列。例如可使用众所周知的分子生物学技术来鉴定(例如，利用聚合酶链式反应(PCR)和杂交技术)的天然存在的等位基因变体如以下概述。变体多核苷酸还包括合成衍生的多核苷酸，例如那些例如通过使用定点诱变而产生但仍编码感兴趣的多肽或多核苷酸的多核苷酸。通常，本文公开的特定多核苷酸的变体将与该特定多核苷酸具有至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性，如通过本文其他地方描述的序列比对程序和参数确定的。还可以通过比较由变体多核苷酸编码的多肽和由参考多核苷酸编码的多肽之间的序列同一性百分比来评估本文公开的特定多核苷酸(即参考多核苷酸)的变体。可以使用本文其他地方描述的序列比对程序和参数来计算任何两个多肽之间的序列同一性百分比。当通过比较本文公开的任何给定的多核苷酸对所编码的两个多肽共同的序列同一性百分比来评估本文公开的任何给定的多核苷酸对时，两个编码的多肽之间的序列同一性百分比为至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性。在特定实施方案中，目前公开的多核苷酸编码脱氨酶多肽，该脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374-545或572-584中的任一个的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，脱氨酶具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与亲本序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包括在对应于SEQIDNO：572的位置102的位置处的赖氨酸、在对应于位置104的位置处的酪氨酸和在对应于位置106的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包含在对应于SEQIDNO：574的位置101的位置处的谷氨酸、在对应于位置103的位置处的丝氨酸以及在对应于位置105的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包含在对应于SEQIDNO：575的位置101的位置处的赖氨酸、在对应于位置103的位置处的亮氨酸以及在对应于位置105的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包含对应于SEQIDNO：576的位置105的位置处的丙氨酸以及对应于位置107的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包含在对应于SEQIDNO：577的位置102的位置处的甘氨酸、在对应于位置104的位置处的丝氨酸和在对应于位置106的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包含在对应于SEQIDNO：578的位置105的位置处的丝氨酸和在对应于位置107的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包含在对应于SEQIDNO：579的位置102的位置处的丝氨酸、在对应于位置104的位置处的谷氨酰胺以及在对应于位置106的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含在对应于SEQIDNO：580的位置111的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含在对应于SEQIDNO：581的位置104的位置处的谷氨酰胺、在对应于位置106的位置处的甘氨酸和在对应于的位置108的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：582包含在对应于SEQIDNO：582的位置102的位置处的精氨酸、在对应于位置104的位置处的色氨酸和在对应于的位置106的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含在对应于SEQIDNO：583的位置104的位置处的精氨酸以及在对应于位置106的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含在对应于SEQIDNO：584的位置110的位置处的苯丙氨酸、在对应于位置112的位置处的丝氨酸以及在对应于位置114的位置处的苏氨酸。本发明的脱氨酶多肽的生物学活性变体可以相差少至约1-15个氨基酸残基、少至约1-10个(例如约6-10个)、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个氨基酸残基。在特定实施方案中，多肽可包含N末端或C末端截断，其可包含多肽的N末端或者C末端的至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个氨基酸的缺失。在其他特定实施方案中，目前公开的多核苷酸编码RNA指导的核酸酶多肽，该多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50的氨基酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的氨基酸序列。本发明的RGN或脱氨酶多肽的生物学活性变体可以相差少至约1-15个氨基酸残基、少至约1-10个(例如约6-10个)、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个氨基酸残基。在特定实施方案中，多肽可包含N末端或C末端截断，其可包含多肽的N末端或者C末端的至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050个或更多个氨基酸的缺失。在某些实施方案中，目前公开的多核苷酸包含或编码CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63所示的核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的核苷酸序列。目前公开的多核苷酸可以包含或编码tracrRNA，该tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62所示核苷酸序列具有至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的核苷酸序列。本发明的CRISPR重复序列或tracrRNA的生物学活性变体可以相差少至约1-25个核苷酸、少至约1-20个、少至约1-10个、少至约6-10个、少至5个、少至4个、少至3个、少至2个或少至1个核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸可包含5’或3’截断，其至少可包含多核苷酸的5’或3’末端的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80个或更多个核苷酸的缺失。在一些实施方案中，可以通过删除和/或插入以及还可以通过核苷酸的突变或取代来改变CRISPR重复序列或tracrRNA。已认知的是，可以对本文提供的RGN多肽、DNA结合多肽-脱氨酶融合多肽、脱氨酶多肽、CRISPR重复序列和tracrRNA进行修饰，产生变体蛋白和多核苷酸。人为设计的改变可以经由定点诱变技术的应用来引入。可替代地，与本文公开的序列在结构上和/或功能上相关的天然的、未知的或尚未鉴定的多核苷酸和/或多肽也可以被识别为落入本发明的范围内。可以在不改变RGN或脱氨酶蛋白功能的非保守区域进行保守式氨基酸取代。可替代地，可以进行修饰以改善或改变RGN或脱氨酶的活性。变体多核苷酸和蛋白质还包括源自诱变和重组程序(例如DNA改组)的序列和蛋白质。通过这样的程序，操控本文公开的一个或多个不同的RGN或脱氨酶蛋白(例如，SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584)以产生具有所需特性的新的RGN或脱氨酶蛋白。以这种方式，重组多核苷酸库是由相关序列多核苷酸的群体产生的，该相关序列多核苷酸包含具有基本序列同一性并且可以在体外或体内同源地重组的序列区域。例如，使用这种方法，可以在本文提供的RGN序列和其他已知的RGN基因之间改组编码感兴趣的结构域的序列基序，以获得编码具有改善的感兴趣的性质(例如在酶的情况下增加的Km)的蛋白质的新基因。本文提供的脱氨酶也可以类似的策略改组。这种DNA改组的策略是本领域已知的。参见，例如，Stemmer(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:10747-10751；Stemmer(1994)Nature370:389-391；Crameri等人,(1997)NatureBiotech.15:436-438；Moore等人,(1997)J.Mol.Biol.272:336-347；Zhang等人,(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:4504-4509；Crameri等人,(1998)Nature391:288-291；以及美国专利号5,605,793和5,837,458。“改组的”核酸是通过改组程序(例如本文所述的任何改组程序)产生的核酸。改组的核酸是通过例如以人工的以及任选地递归的方式(物理地或虚拟地)重组两个或更多个核酸(或字符串)而产生的。通常，在改组过程中使用一个或多个筛选步骤来识别感兴趣的核酸；该筛选步骤可以在任何重组步骤之前或之后进行。在一些(但不是全部)改组实施方案中，期望在选择之前执行多轮重组以增加要筛选的池的多样性。重组和选择的整个过程可任选地递归地重复。根据上下文，改组可以指重组和选择的整个过程，或者可替代地，可以只指整个过程的重组部分。如本文所使用，在两个多核苷酸或多肽序列的上下文中的“序列同一性”或“同一性”是指两个序列中的残基，当在指定的比较窗口上比对以获得最大对应性时它们是相同的。当使用序列同一性百分比来表示蛋白质时，应认定不同的残基位置通常因保守式氨基酸取代而不同，其中氨基酸残基被具有类似化学性质(例如电荷或疏水性)的其他氨基酸残基取代，因此不会改变分子的功能特性。当序列在保守式取代中不同时，可以向上调整序列同一性百分比以校正取代的保守性质。通过这种保守式取代而不同的序列被称为具有“序列相似性”或“相似性”。进行这种调整的手段是本领域技术人员众所周知的。通常，这涉及将保守式取代计为部分错配而不是全部错配，从而增加序列同一性百分比。因此，例如，在相同氨基酸的评分为1且非保守式取代的评分为零的情况下，保守式取代的评分为零至1之间的计分。例如以在程序PC/GENE(Intelligenetics,MountainView,California)中实现的来计算保守式取代的计分。如本文所使用，“序列同一性百分比”是指通过在比较窗口中比较两个最佳比对的序列而确定的值，其中与两个序列的最佳比对的参考序列(不包括添加或缺失)相比，比较窗口中的多核苷酸序列的部分可包括添加或缺失(即缺口)。通过确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配位置数、将匹配位置数除以比较窗口中的位置总数、然后将结果乘以100可得出序列同一性的百分比，来计算百分比。除非另有说明，否则本文提供的序列同一性/相似性值是指使用利用以下参数的GAP版本10获得的值：使用GAP权重50和长度权重3以及nwsgapdna.cmp计分矩阵的核苷酸序列的同一性％和相似性％；使用GAP权重8和长度权重2以及BLOSUM62计分矩阵的氨基酸序列的同一性％和相似性％；或其任何等效程序。“等效程序”是指任何序列比较程序，当与由GAP版本10产生的相应比对进行比较时，该序列比较程序可针对所讨论的任何两个序列产生具有相同核苷酸或氨基酸残基匹配和相同序列同一性百分比的比对。当使用定义的氨基酸取代矩阵(例如，BLOSUM62)、缺口存在罚分和缺口延伸罚分进行比对以进行相似性计分以达到该对序列可能的最高得分时，两个序列被“最佳比对”。氨基酸取代矩阵及其在定量两个序列之间的相似性中的用途是本领域众所周知的，并描述于例如Dayhoff等人,(1978)\"AtlasofProteinSequenceandStructure,\"中的\"Amodelofevolutionarychangeinproteins.\"Vol.5,Suppl.3(ed.M.O.Dayhoff),第345-352页.Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,D.C.和Henikoff等人,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915-10919。BLOSUM62矩阵通常用作序列比对方案中的默认计分替换矩阵。缺口存在罚分实施于在比对序列之一中引入单个氨基酸缺口，而缺口延伸罚分实施于插入已打开的缺口中的每个另外的空氨基酸位置。通过比对开始和结束的每个序列的氨基酸位置以及任选地通过在一个或两个序列中插入一个或多个缺口来达到最高可能计分来定义比对。尽管可以手动完成最佳的比对和计分，但是通过使用计算机实施的比对算法(例如，Altschul等人,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402中所述、并在美国国家生物技术信息中心网站(www.ncbi.nlm.nih.gov)上向公众开放的缺口的BLAST2.0)促进了该过程。可以使用例如PSI-BLAST来制备最佳比对，包括多重比对，所述PSI-BLAST可经由www.ncbi.nlm.nih.gov获得并由Altschul等人,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402描述。关于与参考序列最佳比对的氨基酸序列，氨基酸残基“对应于”比对中的参考序列中该残基与之配对的位置。“位置”由数字表示，该数字基于其相对于N末端的位置依序识别参考序列中的每个氨基酸。由于在确定最佳比对时必须考虑的缺失、插入、截断、融合等，通常通过简单地从N末端开始计数即可确定的测试序列中的氨基酸残基数目，不必与参考序列中其对应位置的数目相同。例如，在比对的测试序列中存在缺失的情况下，将不存在与参考序列中缺失位点的位置相对应的氨基酸。在比对的参考序列中有插入的情况下，该插入将不对应于参考序列中的任何氨基酸位置。在截断或融合的情况下，参考序列或比对的序列中可能存在不对应于相应序列中任何氨基酸的氨基酸段。VI.抗体也包含下列的抗体：RGN多肽、包含本发明RGN多肽的核糖核蛋白、脱氨酶或DNA结合脱氨酶融合蛋白(包括那些包含SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584或其活性变体或片段所示的氨基酸序列的蛋白)。产生抗体的方法是本领域众所周知的(参见，例如，Harlow和Lane(1988)Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,N.Y.；以及美国专利号4,196,265)。这些抗体可用于试剂盒中，以用于检测和分离RGN多肽或核糖核蛋白。因此，本公开内容提供了包含与本文所述的多肽或核糖核蛋白(包括例如具有SEQIDNO：1、16、24、35、43、50、374-545和572-584中任一个的序列的多肽)特异性结合的抗体的试剂盒。VII.用于结合感兴趣的目标序列的系统和核糖核蛋白复合物及其制备方法本公开内容提供了用于结合感兴趣的目标序列的系统，其中该系统包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的核苷酸序列，以及至少一个RNA指导的核酸酶或编码该RNA指导的核酸酶的核苷酸序列。指导RNA与感兴趣的目标序列杂交，并且还与RGN多肽形成复合物，从而引导RGN多肽与目标序列结合。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，其包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，其包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。所述系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。在特定实施方案中，所述系统包括与指导RNA异源的RNA指导的核酸酶，其中RGN和指导RNA本质上不是天然复合的。本公开内容还提供了靶向核酸序列并修饰目标核酸序列的系统。RNA指导的DNA结合多肽(例如RGN)和gRNA负责将核糖核苷酸多肽复合物靶向感兴趣的目标核酸序列；脱氨酶多肽负责修饰靶向的核酸序列。指导RNA与感兴趣的目标序列杂交，并且还与RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而引导RNA指导的DNA结合多肽与目标序列结合。RNA指导的DNA结合多肽是融合蛋白的一个结构域；另一个结构域是本文所述的脱氨酶。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是RGN，例如Cas9。在进一步的实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽包含SEQIDNO：568、569、547、553或其活性变体或片段的氨基酸序列。RNA指导的DNA结合多肽的其他实例包括RGN，例如在美国专利申请号16/432,321(在此通过引用整体并入本文)中描述的那些。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是II型CRISPR-Cas多肽或其活性变体或片段。在一些实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是V型CRISPR-Cas多肽或其活性变体或片段。在其他实施方案中，RNA指导的DNA结合多肽是VI型CRISPR-Cas多肽。在其他实施方案中，融合蛋白的DNA结合结构域不需要RNA指导，例如锌指核酸酶、TALEN或大范围核酸酶多肽，其中每个核酸酶活性已被失活。本文提供的用于结合感兴趣的目标序列的系统可以是核糖核蛋白复合物，其是与至少一种蛋白质结合的RNA的至少一个分子。在一些实施方案中，本文提供的核糖核蛋白复合物包含作为RNA组分的至少一个指导RNA和作为蛋白质组分的RNA指导的核酸酶。可以从天然表达RGN多肽的细胞或生物中纯化这种核糖核蛋白复合物，并已对该核糖核蛋白复合物进行了工程化以表达对感兴趣的目标序列具有特异性的特定指导RNA。在其他实施方案中，本文提供的核糖核蛋白复合物包含作为RNA组分的至少一个指导RNA和作为蛋白质组分的包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白。在融合蛋白的情况下，或者在本发明的RGN的情况下，核糖核蛋白复合物可以从已经用编码融合蛋白的多核苷酸(或仅编码本发明的RGN)以及指导RNA转化且在允许融合蛋白(或仅有本发明的RGN)及指导RNA表达的条件下培养的细胞或生物中纯化。因此，提供了用于制备本发明的RGN、本发明的脱氨酶、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物的方法。此类方法包括在表达多肽(以及在一些实施方案中为指导RNA)的条件下培养细胞，该细胞包含编码本发明的多肽的核苷酸序列，并且在一些实施方案中，该细胞包含编码指导RNA的核苷酸序列。然后可以从经培养细胞的溶解产物中纯化本发明的RGN、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物。从生物样品的溶解产物中纯化本发明的RGN、本发明的脱氨酶、包含本发明的RGN的核糖核蛋白复合物、本发明的融合蛋白、或融合蛋白核糖核蛋白复合物的方法是本领域已知的(例如尺寸排阻和/或亲和层析法、2D-PAGE、HPLC、反相层析法、免疫沉淀法)。在特定方法中，本发明的多肽是重组地产生的并且包含有助于其纯化的纯化标签，包括但不限于谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、几丁质结合蛋白(CBP)、麦芽糖结合蛋白、硫氧还蛋白(TRX)、聚(NANP)、串联亲和纯化(TAP)标签、myc、AcV5、AU1、AU5、E、ECS、E2、FLAG、HA、nus、Softag1、Softag3、Strep、SBP、Glu-Glu、HSV、KT3、S、S1、T7、V5、VSV-G、6xHis(SEQIDNO：593)、10xHis(SEQIDNO：594)、生物素羧基载体蛋白(BCCP)和钙调蛋白。通常，本发明的标记的多肽或核糖核蛋白复合物是使用固定的金属亲和层析法纯化的。应当理解，可以使用本领域已知的其他类似方法，包括单独或组合使用的其他形式的层析法或例如免疫沉淀法。“分离的”或“纯化的”多肽或其生物活性部分实质上或基本上不含通常伴随或与在其天然存在的环境中发现的多肽相互作用的组分。因此，当通过重组技术生产时，分离的或纯化的多肽实质上不含其他细胞物质或培养基，或者当化学合成时实质上不含化学前体或其他化学品。实质上不含细胞物质的蛋白质包括具有少于约30％、20％、10％、5％或1％(以干重计)的污染蛋白质的蛋白质制剂。当重组地产生本发明的蛋白质或其生物学活性部分时，最佳培养基代表少于约30％、20％、10％、5％、或1％(以干重计)的化学前体或非感兴趣的蛋白质化学品。本文提供的用于结合和/或切割感兴趣的目标序列的特定方法涉及体外组装的RGN核糖核蛋白复合物的使用。RGN核糖核蛋白复合物的体外组装可以使用本领域已知的任何方法进行，在该方法中将RGN多肽在允许RGN多肽结合到指导RNA的条件下与指导RNA接触。如本文所使用，“接触(contact)”、“接触(contacting)”、“接触的(contacted)”是指在适于进行所需反应的条件下将所需反应的组分放在一起。RGN多肽可以从生物样品、细胞溶解产物或培养基中纯化、经由体外翻译产生、或被化学合成。指导RNA可以从生物样品、细胞溶解产物或培养基中纯化、被体外转录、或被化学合成。可以使RGN多肽及指导RNA在溶液(例如缓冲盐溶液)中接触以允许在体外组装RGN核糖核蛋白复合物。VIII.结合、切割或修饰目标序列的方法本公开内容提供了用于结合、切割和/或修饰感兴趣的目标核苷酸序列的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器、或胚胎递送包括至少一个指导RNA或编码所述至少一个指导RNA的多核苷酸，以及至少一个RGN多肽或编码所述至少一个RGN多肽的多核苷酸的系统。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，其包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，该tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。所述系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。所述系统的RGN可以是核酸酶失活的RGN、具有切口酶活性、或者可以是融合多肽。在一些实施方案中，融合多肽包含碱基编辑多肽，例如胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶。在特定实施方案中，RGN和/或指导RNA与引入了RGN和/或指导RNA(或编码RGN和指导RNA中的至少一个的多核苷酸)的细胞、细胞器、或胚胎是异源的。在其他实施方案中，所述方法包括将系统递送至目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎，所述系统包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及至少一种包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白或编码该脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合蛋白的多核苷酸。在这些实施方案的一些中，融合蛋白包含SEQIDNO：374-545或572-584或其活性变体或片段的任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述方法包括使目标多核苷酸与本文公开的脱氨酶接触。在一些实施方案中，所述方法包括使目标多核苷酸与包含脱氨酶结构域和DNA结合结构域的融合蛋白接触。在这些实施方案的一些中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合多肽(例如核酸酶无活性的RGN结构域)的融合蛋白；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在该方法中使用脱氨酶的那些实施方案的一些中，所述脱氨酶具有SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列或为其变体，其中变体具有与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中任一个的氨基酸序列为至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的同一性的氨基酸序列。在这些实施方案的一些中，变体脱氨酶多肽与SEQIDNO：572-584中的任一个具有一定水平的序列同一性，其中特定的氨基酸残基与亲本序列相同。例如，在一些实施方案中，变体SEQIDNO：572包括与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与位置104对应的位置处的酪氨酸和与位置106对应的位置处的苏氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：574包括与SEQIDNO：574的位置101的位置处的谷氨酸、与位置103对应的位置处的丝氨酸以及与位置105对应的位置处的赖氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：575包括与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与位置103对应的位置处的亮氨酸以及与位置105对应的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：576包括与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与位置107对应的位置处的精氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：577包括与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与位置104对应的位置处的丝氨酸以及与位置106对应的位置处的精氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：578包括与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与位置107对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：579包括与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与位置104对应的位置处的谷氨酰胺和与位置106对应的位置处的甘氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：580包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸。在一些实施方案中，变体SEQIDNO：581包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与位置106对应的位置处的甘氨酸以及与位置108对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，SEQIDNO：582的变体包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与位置104对应的位置处的色氨酸以及与位置106对应的位置处的谷氨酸。在某些实施方案中，变体SEQIDNO：583包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与位置106对应的位置处的丝氨酸。在特定实施方案中，变体SEQIDNO：584包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与位置112处对应的位置处的丝氨酸和与位置114对应的位置处的苏氨酸。在一些实施方案中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含脱氨酶结构域和RNA指导的DNA结合多肽(例如核酸酶无活性的RGN结构域)的融合蛋白；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中所述DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在一些实施方案中，目标DNA序列包含与疾病或病症相关的序列，并且其中核苷酸碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，目标DNA序列位于农作物的等位基因中，其中感兴趣的性状的特定等位基因导致具有较低农艺价值的植物。核苷酸碱基的脱氨作用产生了改善性状并增加植物的农艺价值的等位基因。在一些实施方案中，DNA序列包含与疾病或病症相关的T→C或A→G点突变，并且其中突变体C或G碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，脱氨作用校正与疾病或病症相关的序列中的点突变。在一些实施方案中，与疾病或病症相关的序列编码蛋白质，并且其中脱氨作用将终止密码子引入与疾病或病症相关的序列，导致编码的蛋白质被截断。在一些实施方案中，接触是在易患有、患有或被诊断患有疾病或病症的受试者体内进行的。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与基因组中的点突变、或单碱基突变相关的疾病。在一些实施方案中，该疾病是遗传性疾病、癌症、代谢性疾病或溶酶体贮积症。在其中所述方法包括递送编码指导RNA和/或包含本发明的脱氨酶及RNA指导的DNA结合多肽的融合多肽或RGN多肽的多核苷酸的那些实施方案中，然后可以在指导RNA和/或RGN多肽被表达的条件下培养细胞或胚胎。在各种实施方案中，所述方法包括使目标序列与RGN核糖核蛋白复合物接触。RGN核糖核蛋白复合物可以包含核酸酶失活或具有切口酶活性的RGN。在一些实施方案中，核糖核蛋白复合物的RGN是包含碱基编辑多肽(例如本文公开的脱氨酶)的融合多肽。在其他实施方案中，核糖核蛋白复合物包含融合多肽，该融合多肽包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽。在某些实施方案中，所述方法包括将RGN核糖核蛋白复合物引入包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎中。RGN核糖核蛋白复合物可以是如本文所述已从生物样品中纯化、重组地产生并随后纯化的、或体外组装的。在其中与目标序列或细胞器或胚胎接触的RGN核糖蛋白复合物已在体外组装的那些实施方案中，所述方法可进一步包括在该复合物与目标序列、细胞、细胞器或胚胎接触之前的体外组装。可以使用本领域已知的任何方法(包括但不限于电穿孔)将纯化的或体外组装的RGN核糖核蛋白复合物引入细胞、细胞器或胚胎中。可替代地，可以使用本领域已知的任何方法(例如，电穿孔)将RGN多肽、包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽的融合多肽、和/或编码或包含指导RNA的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中。在递送至或接触目标序列或包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎时，指导RNA引导RGN多肽或融合多肽以序列特异性方式结合至目标序列。在其中RGN具有核酸酶活性的那些实施方案中，RGN多肽在结合时切割感兴趣的目标序列。随后可以经由内源性修复机制(例如非同源末端连接或使用提供的供体多核苷酸进行同源介导修复)来修饰目标序列。测量RNA指导的DNA结合多肽与目标序列的结合的方法是本领域已知的，并且包括染色质免疫沉淀测定、凝胶迁移率变动分析、DNA下拉测定、报告基因测定、微孔板捕获及检测测定。同样地，测量目标序列的切割或修饰的方法在本领域中是已知的，并且包括体外或体内切割测定法，其中使用PCR、测序或凝胶电泳在有或没有适当标记物(例如，放射性同位素、荧光物质)附接至目标序列以方便检测降解产物的情况下确认切割。可替代地，可以使用切口触发的指数扩增反应(NTEXPAR)测定法(参见，例如，Zhang等人,(2016)Chem.Sci.7:4951-4957)。可以使用Surveyor测定法评估体内切割(Guschin等人,(2010)MethodsMolBiol649:247-256)。在一些实施方案中，所述方法涉及与超过一个的指导RNA复合的单个类型的RGN的使用。一个以上的指导RNA可以靶向单个基因的不同区域，或者可以靶向多个基因。在其他实施方案中，所述方法涉及使用作为融合蛋白的一部分且与多于一个指导RNA复合的单个类型的RNA结合DNA指导的结构域。这种多重靶向使融合蛋白的脱氨酶结构域能够修饰核酸，从而在感兴趣的基因组中引入多个突变。在其中不提供供体多核苷酸的那些实施方案中，可以通过非同源末端连接(NHEJ)修复程序来修复由RGN多肽引入的双链断裂。由于NHEJ容易出错，双链断裂的修复可导致对目标序列的修饰。如本文所使用，关于核酸分子的“修饰”是指核酸分子的核苷酸序列的变化，其可以是一个或多个核苷酸的缺失、插入或取代或其组合。目标序列的修饰可导致改变的蛋白质产物的表达或编码序列的失活。在其中存在供体多核苷酸的那些实施方案中，在修复引入的双链断裂的过程中，可以将供体多核苷酸中的供体序列整合到目标核苷酸序列中或与目标核苷酸序列交换，导致引入外源供体序列。因此，供体多核苷酸包含期望被引入感兴趣的目标序列中的供体序列。在一些实施方案中，供体序列改变了原始目标核苷酸序列，使得新整合的供体序列将不会被RGN识别和切割。供体序列的整合可通过在供体多核苷酸中包含侧翼序列而增强，该侧翼序列与目标核苷酸序列两侧的序列具有实质的序列同一性，允许同源指导修复过程。在其中RGN多肽引入双链交错断裂的那些实施方案中，供体多核苷酸可以包含侧翼为兼容性突出端的供体序列，在修复双链断裂时允许通过非同源修复程序将供体序列与包含突出端的切割的目标核苷酸序列直接连接。在其中所述方法涉及使用本发明的RGN(其为切口酶，即仅能够切割双链多核苷酸的单链)的那些实施方案中，所述方法可以包括引入靶向相同或重叠的目标序列并切割多核苷酸的不同链的两个RGN切口酶。例如，可以将仅切割双链多核苷酸的正( )链的RGN切口酶与仅切割双链多核苷酸的负(-)链的第二RGN切口酶一起引入。类似地，在一些实施方案中，所述方法涉及使用包含本发明的脱氨酶和RNA指导的DNA结合多肽(例如和RGN)的融合多肽，其中RGN是切口酶(例如SEQIDNO：569)。在各种实施方案中，提供了一种用于结合目标核苷酸序列并检测目标序列的方法，其中所述方法包括将至少一个指导RNA或编码该至少一个指导RNA的多核苷酸以及至少一个RGN或编码该RGN的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中，表达指导RNA和/或RGN多肽(如果引入了编码序列)，其中RGN多肽是核酸酶失活的RGN并且还包含可检测标记，并且所述方法还包括检测可检测标记。可检测标记可以与RGN融合作为融合蛋白(例如荧光蛋白)，或者可以是与RGN多肽缀合或并入到RGN多肽中、可以以视觉或通过其他方式检测的小分子。本文还提供了用于在目标序列的调控下调节感兴趣的基因或目标序列的表达的方法。所述方法包括将至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及至少一个RGN多肽或编码该至少一个RGN多肽的多核苷酸引入细胞、细胞器或胚胎中，表达所述指导RNA和/或RGN多肽(如果编码序列被引入)，其中RGN多肽是核酸酶失活的RGN。在这些实施方案的一些中，核酸酶失活的RGN是包含如本文所述的表达调节子结构域(即，表观遗传修饰结构域、转录活化结构域或转录抑制结构域)的融合蛋白。在一些实施方案中，核酸酶失活的RGN是包含本文描述的脱氨酶的融合蛋白。本公开内容还提供了用于结合和/或修饰感兴趣的目标核苷酸序列的方法。所述方法包括递送包括至少一个指导RNA或编码该指导RNA的多核苷酸以及包含本发明的RGN和碱基编辑多肽(例如本文所述的脱氨酶)的至少一个融合多肽或编码该融合多肽的多核苷酸的系统至包含目标序列的细胞、细胞器或胚胎。本领域技术人员将理解，目前公开的任何方法都可用于靶向单个目标序列或多个目标序列。因此，所述方法包括将单个RGN多肽与多个不同的指导RNA组合使用，所述指导RNA可以靶向单个基因和/或多个基因内的多个不同的序列。本文还包括其中多个不同的指导RNA与多个不同的RGN多肽组合而被引入的方法。这些指导RNA和指导RNA/RGN多肽系统可以靶向单个基因和/或多个基因内的多个不同序列。在一方面，本发明提供了包含以上方法和组合物中公开的任何一种或更多元件的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包括载体系统和使用试剂盒的说明。在一些实施方案中，载体系统包括(a)可操作地连接至tracr配对序列的第一调控元件和用于在tracr配对序列上游插入指导序列的一个或多个插入位点，其中当表达时，该指导序列引导CRISPR复合物与真核细胞中目标序列的序列特异性结合，其中CRISPR复合物包含CRISPR酶，CRISPR酶与(1)与目标序列杂交的指导序列和(2)与tracr序列杂交的tracr配对序列复合；和/或(b)与调节编码包含核定位序列的所述CRISPR酶的酶编码序列可操作地连接的第二调控元件。在一些实施方案中，试剂盒包含融合蛋白，该融合蛋白包含RNA指导的DNA结合多肽(例如RGN多肽，例如核酸酶无活性的Cas9结构域)以及本发明的脱氨酶，以及任选地，位于Cas9结构域和脱氨酶之间的接头。另外，在一些实施方案中，试剂盒包含合适的试剂、缓冲液和/或使用融合蛋白的说明，例如用于体外或体内DNA或RNA编辑。元件可以单独地或组合地被提供，并且可以提供在任何合适的容器中，例如小瓶、瓶子或管中。在一些实施方案中，试剂盒包含关于设计和使用合适的gRNA以靶向编辑核酸序列的说明。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种语言的说明。在一些实施方案中，试剂盒包含用于在利用本文所述的一个或多个元件的方法中的一个或多个试剂。可以在任何合适的容器中提供试剂。例如，试剂盒可以提供一种或多种反应或储存缓冲液。试剂可以以可用于特定测定的形式提供，或者以在使用前需要添加一个或多个其他成分的形式(例如以浓缩物或冻干形式)提供。缓冲液可以是任何缓冲液，包括但不限于碳酸钠缓冲液、碳酸氢钠缓冲液、硼酸盐缓冲液、Tris缓冲液、MOPS缓冲液、HEPES缓冲液及其组合。在一些实施方案中，缓冲液是碱性的。在一些实施方案中，缓冲液的pH为约7至约10。在一些实施方案中，试剂盒包含对应于用于插入载体的指导序列的一个或多个寡核苷酸以可操作地连接指导序列和调控元件。在一些实施方案中，试剂盒包含同源重组模板多核苷酸。在一方面，本发明提供了使用CRISPR系统的一个或多个元件的方法。本发明的CRISPR复合物提供了用于修饰目标多核苷酸的有效手段。本发明的CRISPR复合物具有多种用途，包括修饰(例如，删除、插入、移位、不活化、活化)多种细胞类型中的目标多核苷酸。这样，本发明的CRISPR复合物在例如基因治疗、药物筛选、疾病诊断和预后中具有广泛的应用。示例性的CRISPR复合物包括与在目标多核苷酸内的目标序列杂交的指导序列复合的CRISPR酶。VIII.目标多核苷酸在一方面，本发明提供了在真核细胞中修饰目标多核苷酸的方法，其可以是体内、离体或体外的。在一些实施方案中，所述方法包括从人类或非人类动物或植物(包括微藻类)中取样细胞或细胞群，并修饰该一个或多个细胞。培养可以在离体的任何阶段进行。所述一个或多个细胞甚至可以重新引入非人类动物或植物(包括微藻类)中。利用自然变异性，植物育种者结合了大多数有用的基因以获得所需的品质，例如产量、质量、一致性、抗逆性和抗虫性。这些所需的品质还包括生长、日长偏好、温度要求、花或生殖发育的起始日期、脂肪酸含量、耐虫性、抗病性、线虫抗性、真菌抗性、除草剂抗性、对各种环境因素(包括干旱、高温、潮湿、寒冷、风和不利的土壤条件(包括高盐度))的耐受性。这些有用基因的来源包括本地或外来品种、原生种(heirloomvarieties)、野生植物近缘种和诱导的突变，例如，用诱变剂处理植物材料。使用本发明，为植物育种者提供了诱导突变的新工具。因此，本领域技术人员可以针对有用基因的来源分析基因组，并且在具有所需特征或性状的品种中采用本发明利用比以前的诱变剂更精确的方式来诱导有用基因的产生，从而加速和改善植物育种计划。RGN系统的目标多核苷酸可以是对真核细胞为内源性或外源性的任何多核苷酸。例如，目标多核苷酸可以是存在于真核细胞核中的多核苷酸。目标多核苷酸可以是编码基因产物(例如蛋白质)的序列或非编码序列(例如调节性多核苷酸或垃圾DNA)。不希望受理论的束缚，相信目标序列应该与PAM(前间隔序列相邻基序)相关；即，由CRISPR复合物识别的短序列。PAM的精确序列和长度要求依据所使用的CRISPR酶而异，但PAM通常是与前间隔序列(即目标序列)相邻的2-5个碱基对序列。CRISPR复合物的目标多核苷酸可包括许多与疾病相关的基因和多核苷酸，以及与信号传导生化途径相关的基因和多核苷酸。目标多核苷酸的实例包括与信号传导生化途径相关的序列，例如与信号传导生化途径相关的基因或多核苷酸。目标多核苷酸的实例包括与疾病相关的基因或多核苷酸。“与疾病相关的”基因或多核苷酸是指与非疾病对照组的组织或细胞相比，在衍生自患病组织的细胞中以异常水平或异常形式产生转录或翻译产物的任何基因或多核苷酸。它可能是一个变得以异常高水平表达的基因；它可能是一个变得以异常低水平表达的基因，其中受改变的表达与疾病的发生和/或进展相关。与疾病相关的基因还指具有一个或多个突变或遗传变异的基因，其是疾病病因的直接原因(例如因果突变)或与引起疾病病因的一个或多个基因连锁不平衡。转录的或翻译的产物可能是已知的或未知的，并且还可能处于正常或异常的水平。与疾病相关的基因和多核苷酸的实例可从万维网上可得的McKusick-NathansInstituteofGeneticMedicine,JohnsHopkinsUniversity(Baltimore,Md.)和NationalCenterforBiotechnologyInformation,NationalLibraryofMedicine(Bethesda,Md.)获得。尽管CRISPR系统因其相对容易地靶向感兴趣的基因组序列特别有用，但仍然存在RGN如何解决因果突变的问题。一种方法是在RGN(优选为RGN的无活性或切口酶变体)和碱基编辑酶或碱基编辑酶的活性结构域(例如胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶碱基编辑器，美国专利号9,840,699，通过引用并入本文)之间产生融合蛋白。在一些实施方案中，所述方法包括使DNA分子与(a)包含本发明的RGN和碱基编辑多肽(例如脱氨酶)的融合蛋白接触；以及(b)将(a)的融合蛋白靶向DNA链的目标核苷酸序列的gRNA接触；其中所述DNA分子以有效量且在适合于核苷酸碱基的脱氨作用的条件下与融合蛋白和gRNA接触。在一些实施方案中，目标DNA序列包含与疾病或病症相关的序列，并且其中核苷酸碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，目标DNA序列位于农作物的等位基因中，其中感兴趣的性状的特定等位基因导致农艺价值较低的植物。核苷酸碱基的脱氨作用产生改善植物的性状并增加植物的农艺价值的等位基因。在一些实施方案中，DNA序列包含与疾病或病症相关的T→C或A→G点突变，并且其中突变体C或G碱基的脱氨作用导致不与疾病或病症相关的序列。在一些实施方案中，脱氨作用校正与疾病或病症相关的序列中的点突变。在一些实施方案中，与疾病或病症相关的序列编码蛋白质，并且其中脱氨作用将终止密码子引入与疾病或病症相关的序列，导致编码的蛋白质被截断。在一些实施方案中，接触是在易患有、患有或被诊断患有疾病或病症的受试者体内进行的。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与基因组中的点突变或单碱基突变相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是遗传性疾病、癌症、代谢性疾病或溶酶体贮积症。在实施例7和相应的表8中可以找到为某些遗传疾病的因果的基因座的其他实例，特别是可以容易地被本发明的RGN或RGN-碱基编辑器融合蛋白靶向的基因座。贺勒氏症(HurlerSyndrome)可以使用依赖于本发明的RGN碱基编辑器融合蛋白的方法来校正的基因遗传性疾病的一个例子是贺勒氏症。贺勒氏症也称为MPS-1，是α-L-艾杜糖醛酸酶(iduronidase)(IDUA)缺乏的结果，导致溶酶体贮积症，在分子水平上的特征是硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素在溶酶体中的累积。该疾病通常是由编码α-L-艾杜糖醛酸酶的IDUA基因中的突变引起的遗传性遗传病症。常见的IDUA突变为W402X和Q70X，两者均为导致翻译提前终止的无义突变。此类突变可通过精确的基因组编辑(PGE)方法很好地解决，因为单个核苷酸的回复(例如通过碱基编辑方法)将恢复野生型编码序列并导致蛋白质表达受遗传基因座的内源性调控机制控制。另外，由于已知杂合子是无症状的，因此靶向这些突变之一的PGE治疗对患有这种疾病的大部分患者有用，因为仅需要校正其中一个突变的等位基因(Bunge等人,(1994)Hum.Mol.Genet.3(6):861-866，通过引用并入本文)。目前贺勒氏症的治疗包括酶替代疗法和骨髓移植(Vellodi等人,(1997)Arch.Dis.Child.76(2):92-99；Peters等人,(1998)Blood91(7)：2601-2608，通过参考并入本文)。尽管酶替代疗法对贺勒氏症患者的存活和生活质量产生了显著影响，但这种方法需要每周进行昂贵且费时的输注。另外的方法包括递送表达载体上的IDUA基因或将该基因插入高表达的基因座，例如血清白蛋白的基因座(美国专利号9,956,247，通过引用并入本文)。但是，这些方法不能将原始IDUA基因座恢复为正确的编码序列。基因组编辑策略将具有许多优势，最显著的是基因表达的调控将受到健康个体中存在的自然机制的控制。此外，使用碱基编辑并不一定会导致双链DNA断裂，这可能会导致大的染色体重排、细胞死亡或肿瘤抑制机制的破坏而致癌。在实施例8中提供了校正此疾病的因果突变的方法的可行描述。所述方法是针对使用本发明的RGN-碱基编辑器融合蛋白靶向和校正人类基因组中某些致病的突变的一般策略的实例。应当理解，也可以采用类似的方法来靶向疾病，例如表8中所述的那些。还将理解，也可以使用本发明的RGN采用类似的方法来靶向其他物种，特别是普通家庭宠物或家畜中的致病突变。常见的家庭宠物和家畜包括狗、猫、马、猪、牛、羊、鸡、驴、蛇、雪貂、鱼类(包括鲑鱼)和虾。弗里德希氏共济失调(Friedreich’sAtaxia)本发明的RGN在因果突变更复杂的人类治疗方法中也可能有用。例如，某些疾病(例如弗里德希氏共济失调和亨廷顿病)是在基因特定区域的三个核苷酸基序的重复序列显著增加的结果，这会影响被表达的蛋白质发挥功能或被表达的能力。弗里德希氏共济失调(FRDA)是一种导致脊髓神经组织的进行性退化的常染色体隐性疾病。线粒体中的frataxin(FXN)蛋白水平降低会导致细胞水平的氧化损伤和铁缺乏。FXN表达降低与体细胞和生殖系FXN基因的内含子1内的GAA三联体扩增有关。在FRDA患者中，GAA重复序列通常由超过70个、有时甚至超过1000个(大多数通常为600-900个)三重体组成，而未受影响的个体具有约40个或更少的重复序列(Pandolfo等人,(2012)HandbookofClinicalNeurology103:275-294；Campuzano等人,(1996)Science271:1423-1427；Pandolfo(2002)Adv.Exp.Med.Biol.516:99-118；全部通过引用并入本文)。导致弗里德希氏共济失调(FRDA)的三核苷酸重复序列的扩增发生在FXN基因内一个确定的遗传基因座中，称为FRDA不稳定性区域。RNA指导的核酸酶(RGN)可用于切除FRDA患者细胞中的不稳定区域。这种方法需要1)RGN以及可被程序化以靶向人类基因组中的等位基因的指导RNA序列；以及2)RGN和指导序列的递送方法。许多用于基因组编辑的核酸酶(例如常用的来自化脓性葡萄球菌的Cas9核酸酶(SpCas9))太大，无法包装到腺相关病毒(AAV)载体中，尤其是考虑到除了功能表达盒所需的其他遗传元件外SpCas9基因和指导RNA的长度时。这使得使用SpCas9的方法更加困难。本发明的紧凑的RNA指导的核酸酶特别适合于FRDA不稳定性区域的切除。每个RGN在FRDA不稳定区域附近都有PAM要求。另外，这些RGN中的每一个都可以与指导RNA一起被包装到AAV载体中。包装两个指导RNA可能需要第二个载体，但是这种方法仍然比可能需要较大的核酸酶(例如SpCas9)的方法有利，后者可能需要在两个载体之间拆开蛋白质序列。在实施例9中提供了校正该疾病的因果突变的方法的可行描述。所述方法包括使用本发明的RGN的策略，其中基因组不稳定性的区域被去除。这种策略适用于具有类似遗传基础的其他疾病和病症，例如亨廷顿病。使用本发明的RGN的类似策略也可以适用于具有农业或经济重要性的非人类动物(包括狗、猫、马、猪、牛、羊、鸡、驴、蛇、雪貂、鱼类(包括鲑鱼)和虾)中的类似疾病和病症。血红蛋白病(Hemoglobinopathies)本发明的RGN也可以用于引入可以导致有益效果的破坏性突变。编码血红蛋白的基因的遗传缺陷，尤其是β珠蛋白链(HBB基因)，可能是许多称为血红蛋白病的疾病(包括镰状细胞性贫血和地中海贫血)的原因。在成年人中，血红蛋白是异源四聚体，其包含两条α类珠蛋白链和两条β类珠蛋白链和4个血红蛋白基团。在成年人中，α2β2四聚体被称为血红蛋白A(HbA)或成人血红蛋白。通常，α和β珠蛋白链以约1：1的比例合成，并且就血红蛋白和红细胞(RBC)稳定性而言，该比例似乎至关重要。在发育中的胎儿中，会产生不同形式的血红蛋白，即胎儿血红蛋白(HbF)，它对氧的结合亲和力比血红蛋白A更高，使得氧可以经由母亲的血流递送到婴儿的系统中。胎儿血红蛋白还包含两条α珠蛋白链，但代替成人的β珠蛋白链，它具有两条胎儿γ珠蛋白链(即胎儿血红蛋白为α2γ2)。从产生γ-珠蛋白转变为产生β-珠蛋白的调控非常复杂，主要涉及γ珠蛋白转录的下调和β珠蛋白转录的同时上调。在妊娠约30周时，胎儿中γ珠蛋白的合成开始下降，而β珠蛋白的产量增加。大约10个月大时，新生儿的血红蛋白几乎全部为α2β2，尽管某些HbF持续到成年期(约占总血红蛋白的1-3％)。在大多数患有血红蛋白病的患者中，仍存在编码γ珠蛋白的基因，但是由于如上所述在分娩前后发生正常的基因抑制，因此表达相对较低。镰状细胞疾病是由β珠蛋白基因(HBB)中的V6E突变(DNA水平的GAG到GTG)引起的，其中产生的血红蛋白被称为“血红蛋白S”或“HbS”。在较低的氧条件下，HbS分子聚集并形成纤维状沉淀。这些聚集体会引起RBC的异常或“镰状化”，导致细胞柔韧性的丧失。镰状红细胞不再能够挤入毛细血管床，并可能导致镰状细胞患者发生血管闭塞性危机。另外，镰状红细胞比正常红细胞更脆弱，并且倾向于溶血，最终导致患者贫血。镰状细胞患者的治疗和管理是终生命题，涉及抗生素治疗、疼痛管理和急性发作期间的输血。一种方法是使用羟基脲，其部分作用是通过增加γ珠蛋白的产生而发挥的。慢性羟基脲治疗的长期副作用仍然未知，但是，治疗会产生不良副作用并且患者之间的功效可能会有所不同。尽管镰状细胞治疗的功效有所提高，但患者的预期寿命仍仅在50岁中期至晚期，并且该疾病的相关发病率对患者的生活质量产生了深远的影响。地中海贫血(α地中海贫血和β地中海贫血)也是与血红蛋白有关的疾病，并且通常涉及珠蛋白链的表达降低。这可以经由基因调控区域中的突变或从珠蛋白编码序列中的突变发生，该突变导致功能性珠蛋白的表达降低或水平降低。地中海贫血的治疗通常涉及输血和铁螯合疗法。如果可以找到合适的捐赠者，那么骨髓移植也可以用于治疗重度地中海贫血的人，但是这种方法可能会有很大的风险。已建议用于治疗SCD和β地中海贫血的一种方法是增加γ珠蛋白的表达，以使HbF在功能上替代异常的成人血红蛋白。如上所述，由于羟基脲增加γ珠蛋白表达的效果，使用羟基脲治疗SCD患者被认为部分成功(DeSimone(1982)ProcNat'lAcadSciUSA79(14):4428-31；Ley等人,(1982)N.Engl.J.Medicine,307:1469-1475；Ley等人,(1983)Blood62:370-380；Constantoulakis等人,(1988)Blood72(6):1961-1967，全部通过引用并入本文)。增加HbF的表达涉及鉴定其产物在调节γ珠蛋白表达中起作用的基因。一种这样的基因是BCL11A。BCL11A编码在成人红系前体细胞中表达的锌指蛋白，而下调其表达导致γ珠蛋白表达的增加(Sankaran等人,(2008)Science322:1839，通过引用并入本文)。已经提出了靶向BCL11A基因的抑制性RNA的用途(例如，美国专利公开2011/0182867，通过引用并入本文)，但是该技术具有若干潜在的缺点，包括可能无法实现完全敲减、此类RNA的递送可能是有问题的以及RNA必须连续存在、终身需要多次治疗。本发明的RGN可用于靶向BCL11A增强子区域以破坏BCL11A的表达，从而增加γ珠蛋白的表达。该靶向破坏可通过非同源末端连接(NHEJ)来实现，由此本发明的RGN靶向BCL11A增强子区域内的特定序列，产生双链断裂，并且细胞的机械修复断裂，其通常同时引入有害突变。与针对其他疾病目标所描述的相似，本发明的RGN由于其相对小的尺寸而具有优于其他已知的RGN的优点，这使得能够将用于RGN及其指导RNA的表达盒包装到单个AAV载体中以用于体内递送。实施例10中提供了该方法的可行描述。使用本发明的RGN的类似策略也可适用于人类和具有农业或经济重要性的非人类动物中的类似疾病和病症。IX.包含多核苷酸遗传修饰的细胞本文提供了包含感兴趣的目标序列的细胞和生物，所述目标序列已使用本文所述的RGN、crRNA、tracrRNA和/或脱氨酶介导的方法进行了修饰。在这些实施方案的一些中，RGN包含SEQIDNO：1、16、24、35、43或50或其活性变体或片段的氨基酸序列。在各种实施方案中，指导RNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63或其活性变体或片段的核苷酸序列。在特定实施方案中，指导RNA包含tracrRNA，该tracrRNA包含SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62或其活性变体或片段的核苷酸序列。该系统的指导RNA可以是单指导RNA或双指导RNA。在一些实施方案中，脱氨酶包含SEQIDNO：374-545和572-584或其活性变体或片段中任一个的氨基酸序列。修饰的细胞可以是真核的(例如哺乳动物、植物、昆虫细胞)或原核的。还提供了包含至少一个核苷酸序列的细胞器和胚胎，所述至少一个核苷酸序列已通过本文所述的利用RGN、crRNA和/或tracrRNA的方法进行修饰。经遗传修饰的细胞、生物体、细胞器和胚胎对于修饰的核苷酸序列而言可以是杂合的或纯合的。细胞、生物体、细胞器或胚胎的染色体修饰可导致表达改变(上调或下调)、不活化或改变的蛋白质产物或整合序列的表达。在其中染色体修饰导致基因不活化或非功能性蛋白产物的表达的那些情况下，基因修饰的细胞、生物体、细胞器或胚胎被称为“敲除(knockout)”。敲除表型可以是缺失突变(即，至少一个核苷酸的缺失)、插入突变(即，至少一个核苷酸的插入)或无义突变(即，至少一个核苷酸的取代使得终止密码子被引入)的结果。可替代地，细胞、生物体、细胞器或胚胎的染色体修饰可产生“敲入(knockin)”，这是由编码蛋白质的核苷酸序列的染色体整合产生的。在这些实施方案的一些中，将编码序列整合到染色体中，使得编码野生型蛋白的染色体序列失活，但表达外源引入的蛋白质。在其他实施方案中，染色体修饰导致变体蛋白质产物的产生。表达的变体蛋白质产物可具有至少一个氨基酸取代和/或至少一个氨基酸的添加或缺失。与野生型蛋白相比，由改变的染色体序列编码的变体蛋白质产物可以表现出改变的特征或活性，包括但不限于改变的酶活性或底物特异性。在其他实施方案中，染色体修饰可以导致蛋白质表达模式的改变。作为非限制性实例，控制蛋白质产物表达的调控区域中的染色体改变可导致蛋白质产物的过表达或下调，或改变的组织或时间表达模式。本文中使用冠词“一个”和“一种”来表示该冠词的语法对象的一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。举例来说，“多肽”是指一个/种或多个/种多肽。说明书中提到的所有出版物和专利申请案都表明了本公开内容所属领域的技术人员的水平。所有出版物和专利申请都通过引用该出版物和专利申请而并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指示要通过引用并入一样。尽管为了清楚理解起见，已经通过举例说明和实例的方式对前述发明的某些细节进行了描述，但是很明显的是，可以在所附实施方案的范围内实施某些改变和修改。非限制性实施方案包括：1.一种包含编码RNA指导的核酸酶(RGN)多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码RGN多肽的核苷酸序列，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中当所述RGN多肽与能够与目标DNA序列杂交的指导RNA(gRNA)结合时，以RNA指导的序列特异性方式与所述目标DNA序列结合，以及其中所述编码RGN多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。2.实施方案1所述的核酸分子，其中所述RGN多肽在结合时能够切割所述目标DNA序列。3.实施方案2所述的核酸分子，其中所述RGN多肽的切割产生双链断裂。4.实施方案2所述的核酸分子，其中所述RGN多肽的切割产生单链断裂。5.实施方案1所述的核酸分子，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。6.实施方案5所述的核酸分子，其中所述RGN多肽可操作地融合至碱基编辑多肽。7.实施方案6所述的核酸分子，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。8.实施方案7所述的核酸分子，其中所述脱氨酶与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％的序列同一性。9.实施方案1至8中任一个所述的核酸分子，其中所述RGN多肽包含一个或多个核定位信号。10.实施方案1至9中任一个所述的核酸分子，其中所述RGN多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。11.实施方案1至10中任一个所述的核酸分子，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。12.一种包含实施方案1至11中任一个的核酸分子的载体。13.实施方案12所述的载体，其还包括编码能够与所述目标DNA序列杂交的所述gRNA的至少一个核苷酸序列。14.实施方案13所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。15.实施方案13所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。16.实施方案13至15中任一个所述的载体，其中所述指导RNA包含CRISPRRNA，所述CRISPRRNA包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的CRISPR重复序列。17.实施方案13-16中任一个所述的载体，其中所述指导RNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的tracrRNA。18.一种包含实施方案1至11中任一个所述的核酸分子或实施方案12-17中任一个所述的载体的细胞。19.一种制备RGN多肽的方法，其包括在所述RGN多肽被表达的条件下培养实施方案18所述的细胞。20.一种制备RGN多肽的方法，其包括将包含核苷酸序列的异源核酸分子引入细胞，所述核苷酸序列编码RNA指导的核酸酶(RGN)多肽，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中当所述RGN多肽与能够与目标DNA序列杂交的指导RNA(gRNA)结合时，以RNA指导的序列特异性方式与所述目标DNA序列结合，以及在所述RGN多肽被表达的条件下培养所述细胞。21.实施方案19或20中所述的方法，其还包括纯化所述RGN多肽。22.实施方案19或20中所述的方法，其中所述细胞还表达与所述RGN多肽结合的一个或多个指导RNA以形成RGN核糖核蛋白复合物。23.实施方案22中所述的方法，其还包括纯化所述RGN核糖核蛋白复合物。24.一种包含编码CRISPRRNA(crRNA)的多核苷酸的核酸分子，其中所述crRNA包含间隔序列和CRISPR重复序列，其中所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列；其中指导RNA包含：a)所述crRNA；以及b)与所述crRNA的所述CRISPR重复序列杂交的反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)；当所述指导RNA与RNA指导的核酸酶(RGN)多肽结合时，能够通过所述crRNA的所述间隔序列以序列特异性方式与目标DNA序列杂交，以及其中所述编码crRNA的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。25.一种包含实施方案24所述的核酸分子的载体。26.实施方案25所述的载体，其中所述载体还包含编码所述tracrRNA的多核苷酸。27.实施方案26所述的载体，其中所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。28.实施方案26或27所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至相同的启动子并被编码为单指导RNA。29.实施方案26或27所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至分开的启动子。30.实施方案25至29中任一个所述的载体，其中所述载体还包含编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。31.一种包含编码反式激活CRISPRRNA(tracrRNA)的多核苷酸的核酸分子，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列；其中指导RNA包含：a)所述tracrRNA；以及b)包含间隔序列和CRISPR重复序列的crRNA，其中所述tracrRNA与所述crRNA的所述CRISPR重复序列杂交；当所述指导RNA与RNA指导的核酸酶(RGN)多肽结合时，能够通过所述crRNA的所述间隔序列以序列特异性方式与目标DNA序列杂交，以及其中所述编码tracrRNA的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。32.一种包含实施方案31所述的核酸分子的载体。33.实施方案32所述的载体，其中所述载体还包含编码所述crRNA的多核苷酸。34.实施方案33所述的载体，其中所述crRNA的所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。35.实施方案33或34所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至相同的启动子并被编码为单指导RNA。36.实施方案33或34所述的载体，其中编码所述crRNA的所述多核苷酸以及编码所述tracrRNA的所述多核苷酸可操作地连接至分开的启动子。37.实施方案32至36中任一个所述的载体，其中所述载体还包含编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。38.一种用于结合目标DNA序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个指导RNA的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标DNA序列杂交；以及b)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的核苷酸序列，所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；其中编码所述一个或多个指导RNA的所述核苷酸序列以及编码所述RGN多肽的所述核苷酸序列中的每一个可操作地连接至与所述核苷酸序列异源的启动子；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述RGN多肽形成复合物，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。39.实施方案38所述的系统，其中所述gRNA为单指导RNA(sgRNA)。40.实施方案38所述的系统，其中所述gRNA为双指导RNA。41.实施方案38至40中任一个所述的系统，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。42.实施方案38至41中任一个所述的系统，其中所述gRNA包含tracrRNA，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。43.实施方案38至42中任一个所述的系统，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。44.实施方案38至43中任一个所述的系统，其中所述目标DNA序列在细胞内。45.实施方案44所述的系统，其中所述细胞为真核细胞。46.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为植物细胞。47.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。48.实施方案45所述的系统，其中所述真核细胞为昆虫细胞。49.实施方案44所述的系统，其中所述细胞为原核细胞。50.实施方案38至49中任一个所述的系统，其中当所述一个或多个指导RNA被转录时，所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，并且所述指导RNA与导致所述目标DNA序列的切割的所述RGN多肽形成复合物。51.实施方案50所述的系统，其中所述切割产生双链断裂。52.实施方案50所述的系统，其中所述RGN多肽的切割产生单链断裂。53.实施方案38至49中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。54.实施方案53所述的系统，其中所述RGN多肽可操作地连接至碱基编辑多肽。55.实施方案54所述的系统，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。56.实施方案55所述的系统，其中所述脱氨酶与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％的序列同一性。57.实施方案38至56中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽包含一个或多个核定位信号。58.实施方案38至57中任一个所述的系统，其中所述RGN多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。59.实施方案38至58中任一个所述的系统，其中编码所述一个或多个指导RNA的核苷酸序列以及编码RGN多肽的所述核苷酸序列位于一个载体上。60.实施方案38至59中任一个所述的系统，其中所述系统还包括一个或多个供体多核苷酸或编码所述一个或多个供体多核苷酸的一个或多个核苷酸序列。61.一种用于结合目标DNA序列的方法，其包括将根据实施方案38至60中任一个所述的系统递送至所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞。62.实施方案61所述的方法，其中所述RGN多肽或所述指导RNA还包括可检测标记，从而允许所述目标DNA序列的检测。63.实施方案61所述的方法，其中所述指导RNA或所述RGN多肽还包括表达调节子，从而调节所述目标DNA序列或受所述目标DNA序列转录控制的基因的表达。64.一种用于切割或修饰目标DNA序列的方法，其包括将实施方案38至60中任一个所述的系统递送至所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞。65.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含异源DNA至所述目标DNA序列的插入。66.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含至少一个核苷酸从所述目标DNA序列的删除。67.实施方案64所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含所述目标DNA序列中至少一个核苷酸的突变。68.一种用于结合目标DNA序列的方法，其包括：a)在适于形成RNA指导的核酸酶(RGN)核糖核苷酸复合物的条件下，通过将以下结合以在体外组装RGN核糖核苷酸复合物：i)能够与所述目标DNA序列杂交的一个或多个指导RNA；以及ii)包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的RGN多肽；以及b)将所述目标DNA序列或包含所述目标DNA序列的细胞与体外组装的RGN核糖核苷酸复合物接触；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。69.实施方案68所述的方法，其中所述RGN多肽或所述指导RNA还包括可检测标记，从而允许所述目标DNA序列的检测。70.实施方案68所述的方法，其中所述指导RNA或所述RGN多肽还包括表达调节子，从而允许所述目标DNA序列的表达的调节。71.一种用于切割和/或修饰目标DNA序列的方法，其包括将所述目标DNA分子与以下接触：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽，其中所述RGN包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；以及b)能够将(a)的所述RGN靶向所述目标DNA序列的一个或多个指导RNA；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合，以及所述目标DNA序列的切割和/或修饰发生。72.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含插入至所述目标DNA序列中的异源DNA。73.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含从所述目标DNA序列的至少一个核苷酸的删除。74.实施方案71所述的方法，其中所述修饰的目标DNA序列包含所述目标DNA序列中至少一个核苷酸的突变。75.实施方案71至74中任一个所述的方法，其中所述RGN多肽是切口酶。76.实施方案73或74所述的方法，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的并且可操作地连接至碱基编辑多肽。77.实施方案68至76中任一个所述的方法，其中所述gRNA为单指导RNA(sgRNA)。78.实施方案68至76中任一个所述的方法，其中所述gRNA为双指导RNA。79.实施方案68至78中任一个所述的方法，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。80.实施方案68至79中任一个所述的方法，其中所述gRNA包含tracrRNA，所述tracrRNA包含与SEQIDNO：3、18、26、37、45、52或62具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。81.实施方案68至80中任一个所述的方法，其中所述目标DNA序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。82.实施方案61至81中任一个所述的方法，其中所述目标DNA序列在细胞内。83.实施方案82所述的方法，其中所述细胞为真核细胞。84.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为植物细胞。85.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。86.实施方案83所述的方法，其中所述真核细胞为昆虫细胞。87.实施方案82所述的方法，其中所述细胞为原核细胞。88.实施方案82至87中任一个所述的方法，其还包括在所述RGN多肽被表达且切割所述目标DNA序列的条件下培养所述细胞以产生修饰的DNA序列；以及选择包含所述修饰的DNA序列的细胞。89.一种包含实施方案88所述的方法的修饰的目标DNA序列的细胞。90.实施方案89所述的细胞，其中所述细胞为真核细胞。91.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为植物细胞。92.一种包含实施方案91所述的细胞的植物。93.一种包含实施方案91所述的细胞的种子。94.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。95.实施方案90所述的细胞，其中所述真核细胞为昆虫细胞。96.实施方案89所述的细胞，其中所述细胞为原核细胞。97.一种用于产生具有基因遗传疾病的因果突变校正的遗传修饰的细胞的方法，所述方法包括将以下引入所述细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，由此所述RGN及gRNA靶向所述因果突变的基因组位置并修饰所述基因组序列以移除所述因果突变。98.实施方案97所述的方法，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。99.实施方案98所述的方法，其中所述RGN多肽可操作地连接至碱基编辑多肽。100.实施方案99所述的方法，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。101.实施方案100所述的方法，其中所述脱氨酶包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。102.实施方案97至101中任一个所述的方法，其中所述细胞为动物细胞。103.实施方案102所述的方法，其中所述动物细胞为哺乳动物细胞。104.实施方案103所述的方法，其中所述细胞衍生自狗、猫、小鼠、大鼠、兔、马、牛、猪或人类。105.实施方案102所述的方法，其中所述基因遗传疾病为表8中所列出的疾病。106.实施方案102所述的方法，其中所述基因遗传疾病为贺勒氏症。107.实施方案106所述的方法，其中所述gRNA包含靶向SEQIDNO：337的间隔序列。108.一种用于产生在致病基因组不稳定区域具有缺失的基因修饰的细胞的方法，所述方法包括将以下引入所述细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)第一指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中所述编码所述gRNA的多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，并且进一步地其中所述gRNA包含靶向所述基因组不稳定区域的5’侧翼的间隔序列；以及c)第二指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，并且进一步地其中所述第二gRNA包含靶向所述基因组不稳定区域的3’侧翼的间隔序列；由此所述RGN以及所述两个gRNA靶向所述基因组不稳定区域并且移除所述基因组不稳定区域的至少一部分。109.实施方案108所述的方法，其中所述细胞为动物细胞。110.实施方案108所述的方法，其中所述动物细胞为哺乳动物细胞。111.实施方案110所述的方法，其中所述细胞衍生自狗、猫、小鼠、大鼠、兔、马、牛、猪或人类。112.实施方案109所述的方法，其中所述遗传疾病为弗里德希氏共济失调或亨廷顿病。113.实施方案112所述的方法，其中所述第一gRNA包含靶向SEQIDNO：340、341、342或343的间隔序列。114.实施方案113所述的方法，其中所述第二gRNA包含靶向SEQIDNO：340、341、342或343的间隔序列。115.一种用于产生具有减少的BCL11AmRNA及蛋白质表达的基因修饰的哺乳动物造血祖细胞的方法，所述方法包括将以下引入分离的人类造血祖细胞：a)RNA指导的核酸酶(RGN)多肽或编码所述RGN多肽的多核苷酸，其中所述RGN多肽包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，其中编码所述RGN多肽的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述RGN多肽在所述细胞中表达；以及b)指导RNA(gRNA)或编码所述gRNA的多核苷酸，其中所述gRNA包含CRISPR重复序列，所述CRISPR重复序列包含与SEQIDNO：2、17、25、36、44、51或63具有至少95％序列同一性的核苷酸序列，其中编码所述gRNA的所述多核苷酸可操作地连接至启动子以使所述gRNA在所述细胞中表达，由此所述RGN和gRNA在所述细胞中表达并且在BCL11A增强子区域进行切割，导致所述人类造血祖细胞的基因修饰并降低BCL11A的mRNA和/或蛋白质表达。116.实施方案115所述的方法，其中所述gRNA还包括靶向SEQIDNO：350、351或352的间隔序列。117.一种用于结合目标DNA序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA或编码所述一个或多个指导RNA(gRNA)的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标DNA序列杂交；以及b)包含与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的RNA指导的核酸酶(RGN)多肽；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标DNA序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述RGN多肽形成复合物，从而指导所述RGN多肽与所述目标DNA序列结合。118.实施方案117所述的系统，其中所述RGN多肽是核酸酶失活的或作为切口酶。119.实施方案117或118所述的系统，其中所述RGN多肽可操作地融合至碱基编辑多肽。120.实施方案119所述的系统，其中所述碱基编辑多肽是脱氨酶。121.实施方案120所述的系统，其中所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416、420、514和572-584中的任一个具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。122.一种包含编码脱氨酶多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码脱氨酶多肽的核苷酸序列，所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；其中所述脱氨酶多肽在目标多核苷酸中的至少一个核苷酸处进行脱氨；以及其中所述编码脱氨酶多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。123.实施方案122所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。124.实施方案122或123所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽可操作地与将所述脱氨酶多肽定位至所述目标多核苷酸的DNA结合多肽连接。125.实施方案124所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。126.实施方案124所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。127.实施方案126所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。128.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。129.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。130.实施方案126至129中任一个所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。131.实施方案127所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。132.实施方案124至131中任一个所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽可操作地连接至尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。133.实施方案132所述的核酸分子，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。134.实施方案122至133中任一个所述的核酸分子，其中所述脱氨酶多肽还包含核定位信号(NLS)。135.一种包含实施方案122至134中任一个所述的核酸分子的载体。136.一种包含实施方案126至134中任一个所述的核酸分子的载体，其中所述载体还包含编码指导RNA(gRNA)的至少一个核苷酸序列，所述gRNA能够与所述目标多核苷酸杂交并在与所述RNA指导的DNA结合多肽形成的复合物中作用。137.实施方案136所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。138.实施方案136所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。139.一种包含实施方案122至134中任一个所述的核酸分子或实施方案135-138中任一个所述的载体的细胞。140.一种制备脱氨酶多肽的方法，其包括在所述脱氨酶多肽被表达的条件下培养实施方案139所述的细胞。141.一种包含编码腺苷脱氨酶多肽的多核苷酸的核酸分子，其中所述多核苷酸包含编码腺苷脱氨酶多肽的核苷酸序列，所述腺苷脱氨酶多肽包含选自以下的氨基酸序列：a)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；b)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；c)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；d)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；e)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；f)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；g)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；h)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；i)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；j)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；k)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；l)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；m)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及n)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨；以及其中所述编码腺苷脱氨酶多肽的多核苷酸可操作地连接至与所述多核苷酸异源的启动子。142.实施方案141所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽被密码子优化以在真核细胞中表达。143.实施方案141或142所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽可操作地与将所述腺苷脱氨酶多肽定位至所述目标多核苷酸的DNA结合多肽连接。144.实施方案143所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽是大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。145.实施方案143所述的核酸分子，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。146.实施方案145所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。147.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。148.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。149.实施方案145至148中任一个所述的核酸分子，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。150.实施方案146所述的核酸分子，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。151.实施方案141至150中任一个所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽可操作地连接至尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。152.实施方案151所述的核酸分子，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。153.实施方案141至152中任一个所述的核酸分子，其中所述腺苷脱氨酶多肽还包含核定位信号(NLS)。154.一种包含实施方案141至153中任一个所述的核酸分子的载体。155.一种包含实施方案145至153中任一个所述的核酸分子的载体，其中所述载体还包含编码指导RNA(gRNA)的至少一个核苷酸序列，所述gRNA能够与所述目标多核苷酸杂交并在与所述RNA指导的DNA结合多肽形成的复合物中作用。156.实施方案155所述的载体，其中所述gRNA是单指导RNA。157.实施方案155所述的载体，其中所述gRNA是双指导RNA。158.一种包含实施方案141至153中任一个所述的核酸分子或实施方案154-157中任一个所述的载体的细胞。159.一种制备腺苷脱氨酶多肽的方法，其包括在所述腺苷脱氨酶多肽被表达的条件下培养实施方案158所述的细胞。160.一种融合蛋白，包含：a)与目标多核苷酸结合的DNA结合多肽；以及b)脱氨酶多肽，其中所述脱氨酶多肽包含与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且其中所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。161.实施方案160所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽为大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。162.实施方案160所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。163.实施方案162所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。164.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。165.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。166.实施方案162至165中任一个所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。167.实施方案163所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。168.实施方案160至167中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包括尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。169.实施方案168所述的融合蛋白，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。170.实施方案160至169中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包含核定位信号(NLS)。171.一种融合蛋白，包含：a)与目标多核苷酸结合的DNA结合多肽；以及b)包含选自以下的氨基酸序列的腺苷脱氨酶多肽：i)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；ii)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；iii)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；iv)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；v)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；vi)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；vii)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；viii)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；ix)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；x)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；xi)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；xii)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；xiii)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及xiv)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨。172.实施方案171所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽为大范围核酸酶、锌指融合蛋白或TALEN。173.实施方案171所述的融合蛋白，其中所述DNA结合多肽在与RNA指导形成的复合物中作用并且因此为RNA指导的。174.实施方案173所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为RNA指导的核酸酶多肽或衍生自RNA指导的核酸酶多肽。175.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是II型CRISPR-Cas多肽。176.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽是V型CRISPR-Cas多肽。177.实施方案173至176中任一个所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的DNA结合多肽为切口酶。178.实施方案174所述的融合蛋白，其中所述RNA指导的核酸酶多肽与SEQIDNO：1、16、24、35、43或50具有至少95％序列同一性。179.实施方案171至178中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包括尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)多肽。180.实施方案179所述的融合蛋白，其中所述UGI多肽与SEQIDNO：570的氨基酸序列具有至少85％同一性。181.实施方案171至180中任一个所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白还包含核定位信号(NLS)。182.一种用于修饰目标多核苷酸序列的系统，所述系统包括：a)一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个指导RNA的一个或多个核苷酸序列，所述一个或多个指导RNA能够与所述目标多核苷酸序列杂交；以及b)实施方案162至170以及173至181中任一个所述的融合蛋白或编码所述融合蛋白的核苷酸序列；其中编码所述一个或多个指导RNA的所述核苷酸序列以及编码所述融合蛋白的所述核苷酸序列中的每一个可操作地连接至与所述核苷酸序列异源的启动子；其中所述一个或多个指导RNA与所述目标多核苷酸序列杂交，以及其中所述一个或多个指导RNA与所述融合蛋白的所述RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而指导所述融合蛋白与所述目标多核苷酸序列结合并修饰所述目标多核苷酸序列。183.实施方案182所述的系统，其中所述gRNA是单指导RNA(sgRNA)。184.实施方案182所述的系统，其中所述gRNA是双指导RNA。185.实施方案182至184中任一个所述的系统，其中所述目标多核苷酸序列位于前间隔序列相邻基序(PAM)附近。186.实施方案182至185中任一个所述的系统，其中所述目标多核苷酸序列在细胞内。187.实施方案186所述的系统，其中所述细胞为真核细胞。188.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为植物细胞。189.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。190.实施方案187所述的系统，其中所述真核细胞为昆虫细胞。191.实施方案186所述的系统，其中所述细胞为原核细胞。192.一种用于对目标多核苷酸进行脱氨的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与脱氨酶接触，所述脱氨酶包括与SEQIDNO：374、383、397、399、407、408、411、414、416或420具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。193.一种用于对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与腺苷脱氨酶多肽接触，所述腺苷脱氨酶多肽包含选自以下的氨基酸序列：a)与SEQIDNO：514具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；b)与SEQIDNO：572具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：572的位置102对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：572的位置104对应的位置处的酪氨酸以及与SEQIDNO：572的位置106对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；c)与SEQIDNO：573具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；d)与SEQIDNO：574具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：574的位置101对应的位置处的谷氨酸、与SEQIDNO：574的位置103对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：574的位置105对应的位置处的赖氨酸的氨基酸序列；e)与SEQIDNO：575具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：575的位置101对应的位置处的赖氨酸、与SEQIDNO：575的位置103对应的位置处的亮氨酸以及与SEQIDNO：575的位置105对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；f)与SEQIDNO：576具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：576的位置105对应的位置处的丙氨酸以及与SEQIDNO：576的位置107对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；g)与SEQIDNO：577具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：577的位置102对应的位置处的甘氨酸、与SEQIDNO：577的位置104对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：577的位置106对应的位置处的精氨酸的氨基酸序列；h)与SEQIDNO：578具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：578的位置105对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：578的位置107对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；i)与SEQIDNO：579具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：579的位置102对应的位置处的丝氨酸、与SEQIDNO：579的位置104对应的位置处的谷氨酰胺以及与SEQIDNO：579的位置106对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；j)与SEQIDNO：580具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：580的位置111对应的位置处的甘氨酸的氨基酸序列；k)与SEQIDNO：581具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：581的位置104对应的位置处的谷氨酰胺、与SEQIDNO：581的位置106对应的位置处的甘氨酸以及与SEQIDNO：581的位置108对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；l)与SEQIDNO：582具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：582的位置102对应的位置处的精氨酸、与SEQIDNO：582的位置104对应的位置处的色氨酸以及与SEQIDNO：582的位置106对应的位置处的谷氨酸的氨基酸序列；m)与SEQIDNO：583具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：583的位置104对应的位置处的精氨酸以及与SEQIDNO：583的位置106对应的位置处的丝氨酸的氨基酸序列；以及n)与SEQIDNO：584具有至少90％序列同一性，并且包含与SEQIDNO：584的位置110对应的位置处的苯丙氨酸、与SEQIDNO：584的位置112对应的位置处的丝氨酸以及与SEQIDNO：584的位置114对应的位置处的苏氨酸的氨基酸序列；其中所述腺苷脱氨酶多肽对目标多核苷酸中的至少一个腺苷进行脱氨。194.一种用于修饰目标多核苷酸的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与实施方案160、161、171、及172中任一个所述的融合蛋白接触，其中所述DNA结合多肽与所述目标多核苷酸结合且所述脱氨酶对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨。195.一种用于修饰目标多核苷酸的方法，所述方法包括将所述目标多核苷酸与实施方案162至170以及173至181中任一个所述的融合蛋白接触，并引入一个或多个指导RNA(gRNA)或编码所述一个或多个gRNA的一个或多个核苷酸序列；其中所述一个或多个gRNA与所述目标多核苷酸杂交并与所述融合蛋白的所述RNA指导的DNA结合多肽形成复合物，从而指导所述融合蛋白与所述目标多核苷酸序列结合且所述融合蛋白的所述脱氨酶多肽对所述目标多核苷酸中的至少一个核苷酸进行脱氨，从而修饰所述目标多核苷酸。196.实施方案195所述的方法，其中所述目标多核苷酸在细胞内。197.实施方案196所述的方法，其中所述细胞为真核细胞。198.实施方案197所述的方法，其中所述真核细胞为哺乳动物细胞。199.实施方案197所述的方法，其中所述真核细胞为植物细胞。200.实施方案195至199中任一个所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含C至T点突变。201.实施方案200所述的方法，其中C碱基的脱氨作用导致与疾病或病症相关的序列的校正。202.实施方案200所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含农作物的基因组中的C至T改变，并且其中C碱基的脱氨作用造成改善所述农作物的农艺品质的序列。203.实施方案195至199中任一个所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含A至G点突变。204.实施方案203所述的方法，其中A碱基的脱氨作用导致与疾病或病症相关的序列的校正。205.实施方案203所述的方法，其中所述目标多核苷酸的修饰包含农作物的基因组中的A至G改变，并且其中A碱基的脱氨作用造成改善所述农作物的农艺品质的序列。通过举例说明的方式而不是限制的方式提供以下实施例。实施例实施例1.RNA指导的核酸酶的鉴定鉴定出六种不同的CRISPR相关的RNA指导的核酸酶(RGN)，并在下表1中进行了描述。APG00969、APG03128和APG00771是II-C型RGN。APG09748、APG02789和APG09106是V-B型RGN。表1提供了每个RGN的名称、其氨基酸序列，其衍生的来源以及经加工的crRNA重复序列和tracrRNA序列。表1还提供了确定sgRNA的核酸目标序列的通用单指导RNA(sgRNA)序列。间隔序列的位置由poly-N序列表示。该poly-N序列仅用于表示间隔序列在sgRNA中的位置，并不表示功能性间隔序列所需的长度。II-C型RGN系统在tracrRNA的发夹茎的碱基中均具有保留序列：APG00969具有UNANNC(SEQIDNO：13)；APG03128具有ANGNNU(SEQIDNO：23)；APG00771具有UNANNA(SEQIDNO：42)。表1：SEQID以及CRISPR相关系统的总结实施例2：指导RNA鉴定以及sgRNA构建使天然表达要研究的RNA指导的核酸酶系统的细菌培养物生长至对数中期(OD600为约0.600)、沉淀并快速冷冻。使用mirVANAmiRNA分离试剂盒(LifeTechnologies,Carlsbad,CA)从沉淀物中分离RNA，并使用NEBNext小RNA文库制备试剂盒(NEB,Beverly,MA)从分离的RNA中制备测序文库。将文库制备物在6％聚丙烯酰胺凝胶上分离成对应于18-65nt和90-200ntRNA种类的2个尺寸部分，以分别检测crRNA和tracrRNA。在服务提供商(MoGene,St.Louis,MO)的NextSeq500(高输出试剂盒)上进行深度测序(较小部分的配对末端为40bp，较大部分的配对末端为80bp)。使用Cutadapt对读数进行质量修整，并使用Bowtie2将其映射到参考基因组。用Python编写定制RNAseq管线，以检测crRNA和tracrRNA转录本。通过天然重复间隔阵列的序列覆盖率确定经加工的crRNA边界。使用容许的BLASTn参数鉴定tracrRNA的抗重复部分。通过鉴定含有抗重复序列的转录本，RNA测序深度确认了经加工的tracrRNA的边界。用RNA折叠软件NUPACK使用二级结构预测进行RNA的手动管理。可替代地，APG02789的tracrRNA是通过抗重复序列生物信息地确定，而非通过小RNA测序确定。通常，sgRNA盒是通过DNA合成制备的，并且针对APG00771、APG03128和APG00969通常设计如下：(5’->3’)20-30bp间隔序列--经加工的crRNA重复部分--4bp非互补接头(AAAG；SEQIDNO：8)--经加工的tracrRNA。针对APG09748、APG09106和APG02789，sgRNA盒设计如下(5’->3’)：经加工的tracrRNA--4bp非互补接头(AAAG；SEQIDNO：8)--经加工的crRNA重复部分)--20-30bp的目标间隔序列。本领域已知的其他4bp或6bp非互补接头也可以用于sgRNA设计。对于体外测定，通过使用GeneArtTMPrecisiongRNA合成试剂盒(ThermoFisher)的sgRNA盒的体外转录来合成sgRNA。鉴定了每种RGN多肽的经加工的crRNA和tracrRNA序列，并列于表1中。针对PAM库1和2构建的sgRNA，请参见下文。实施例3：每个RGN的PAM要求的确定每个RGN的PAM要求均使用基本上改编自Kleinstiver等人,(2015)Nature523:481-485和Zetsche等人,(2015)Cell163:759-771的PAM缺乏测定来确定。简而言之，在pUC18骨架(ampR)中产生了两个质粒文库(L1和L2)，每个质粒文库包含侧翼为8个随机核苷酸(即，PAM区域)的不同的30bp前间隔(目标)序列。RGNAPG00969、APG03128和APG00771的文库1和文库2的目标序列和侧翼PAM区域分别为SEQIDNO：14和15。RGNAP09748、APG02789和APG09106的文库1和文库2的目标序列和侧翼PAM区域分别为SEQIDNO：32和33。将文库分别电穿孔至带有pRSF-1b表达载体的大肠杆菌BL21(DE3)细胞中，该载体包含本发明的RGN(针对大肠杆菌而被密码子优化)以及同源(cognate)sgRNA，该同源sgRNA包含对应于L1或L2中前间隔序列的间隔序列。将足够的文库质粒用于转化反应中，以获得>106CFU。pRSF-1b骨架中的RGN和sgRNA都在T7启动子的控制下。使转化反应恢复1小时，然后将其稀释到含有羧苄青霉素和卡那霉素的LB培养基中并生长过夜。第二天，将混合物稀释到自诱导的OvernightExpressTMInstantTB培养基(MilliporeSigma)中以允许RGN和sgRNA的表达，再另外生长4小时或20小时，然后离心分离细胞并用Mini-prep试剂盒(Qiagen,Germantown,MD)分离质粒DNA。在适当的sgRNA的存在下，含有可以被RGN识别的PAM的质粒将被切割，导致其从群体中移除。含有RGN无法识别的PAM的质粒、或者被转化到不含适当sgRNA的细菌的质粒将存活并复制。PCR扩增未切割质粒的PAM和前间隔区域，并按照公开的方案(16s-metagenomiclibraryprepguide15044223B,Illumina,SanDiego,CA)制备以进行测序。在服务提供商(MoGene,St.Louis,MO)的MiSeq(Illumina)上进行了深度测序(80bp单端读取)。通常，每个扩增子获得1-4M读数。提取、计数PAM区域并标准化为每个样本的总读数。与对照(即，将文库转化到含有RGN但缺乏合适sgRNA的大肠杆菌中)相比，导致质粒切割的PAM被鉴定为代表性不足。为了表示新型RGN的PAM要求，将所讨论区域中所有序列的缺乏率(样本中的频率/对照组中的频率)利用-logbase2转换而转换为富集值(enrichmentvalue)。足够的PAM被定义为富集值>2.3(对应于缺乏率>～0.2)的PAM。两个库中高于此阈值的PAM均被收集并用于生成weblogo，例如可以使用称为“weblogo”的因特网上基于网络的服务来生成。当富含PAM的顶部中存在一致的模式时，将鉴定并报告PAM序列。表2中提供了每个RGN的(具有富集因子(EF)>2.3的)PAM。对于某些RGN，还鉴定了非限制示例性PAM(具有EF>3.3)。对于APG00969、APG03128、APG00771，PAM方向为5’-目标-PAM-3’，对于APG09748、APG09106和APG02789，PAM方向为5’-PAM-目标-3’。表2：PAM确定RGNIDsgRNAL1(SEQIDNO.)sgRNAL2(SEQIDNO.)PAM(SEQIDNO.)APG00969567APG03128202122APG09748282930APG00771394041APG02789474849APG09106545530实施例4：工程化指导RNA以增加核酸酶活性对于具有非常高的序列同一性并且具有相同PAM的RGNAPG09748和APG09106，使用RNA折叠预测来确定指导RNA中可被改变以优化核酸酶活性的区域。通过缩短重复序列：抗重复序列区域、添加G-C碱基对并去除G-U摇摆对，可以提高重复序列：抗重复序列区域中crRNA：tracrRNA碱基配对的稳定性。测试了“优化的”指导变体，并在体外切割测定中使用RGNAPG09748与野生型gRNA进行了比较。为了产生用于RNP形成的RGN，构建了含有与C末端His6(SEQIDNO：593)或His10(SEQIDNO：594)标签融合的RGN的表达质粒，并将其转化到大肠杆菌的BL21(DE3)菌株中。使用补充有50μg/mL卡那霉素的MagicMedia(ThermoFisher)进行表达。在裂解和澄清后，通过固定化金属亲和层析纯化蛋白质，并使用Qubit蛋白质定量试剂盒(ThermoFisher)进行定量，或通过使用计算的消光系数的UV-vis进行定量。通过将纯化的RGN与sgRNA以约2:1的比例在室温下温育20分钟来制备核糖核蛋白(RNP)。对于体外切割反应，在室温下，将RNP与含有侧翼为优选PAM序列的靶向前间隔序列的质粒或线性dsDNA温育>30分钟。测试了TRAC基因座、TRAC11(SEQIDNO：60)和TRAC14(SEQIDNO：61)中的两个目标核酸序列。测定gRNA对于具有正确的目标核酸序列(例如，gRNA具有TRAC11间隔序列且测定的目标是TRAC11)和不具有正确的目标核酸序列(例如，gRNA具有TRAC11间隔序列且测定的目标是TRAC14)的靶向活性。通过质粒切割确定的活性以琼脂糖凝胶电泳评估。结果显示在表3中。指导变体以SEQIDNO：56-59列出，并具有间隔序列。这些指导序列使用AAAA(SEQIDNO：31)的非互补核苷酸接头。具有增加的重复序列：抗重复序列结合的优化的gRNA(SEQIDNO：64；poly-N表示间隔序列的位置)具有优化的tracrRNA(SEQIDNO：62)和优化的crRNA(SEQIDNO：63)组分。优化的指导变体能够切割两个基因座，而先前使用野生型指导RNA未检测到切割。通过优化重复序列：抗重复序列区域中的杂交，对于TRAC基因座中的多个目标，APG09748的体外切割从0％切割增加到100％切割。表3：具有工程化指导变体的APG09748的编辑效率设计并测定了其他优化的gRNA变体。此外，还测试了不同长度的间隔序列以确定间隔长度如何影响切割效率。在该测定法中，间隔序列之外的sgRNA被称为“骨架”。在表4中，这些被标记为“WT”(SEQIDNO：53，野生型序列)，以及三个优化的sgRNA：V1(SEQIDNO：65)、V2(SEQIDNO：66)和V3(SEQIDNO：64)。所有这些序列均具有poly-N以表示间隔序列的位置。指导通过体外转录(IVT)表达为sgRNA。与野生型sgRNA骨架相比，V1的同一性为87.8％，V2的同一性为92.4％以及V3的同一性为85.5％。还产生并测试了代表双指导RNA但在其它方面类似于以上记载的野生型和优化的sgRNA的合成的tracrRNA:crRNA双链体(“合成的”)。对于这组测定，使用了RGNAPG09106；在其它方面，体外切割反应的方法与上述方法相似。靶向的核酸序列是目标1(SEQIDNO：67)和目标2(SEQIDNO：68)。结果显示于表4。表4：具有工程化指导变体的APG09106的编辑效率实施例5：哺乳动物细胞中的基因编辑活性的证明实施例5.1：哺乳动物细胞中APG02789的活性使用N末端核定位标签合成了针对人类表达进行密码子优化的RGN核苷酸序列、并将其克隆至pcDNA3.1CMV表达质粒中。RGN多肽的最终构建体如下：N-末端–SV40NLS(SEQIDNO：10)–3XFLAG标签(SEQIDNO：11)–RGN序列(SEQIDNO：1、16、24、35、43或50)–核质蛋白NLS(SEQIDNO：12)–C-末端。使用HerculaseII(AgilentTechnologies)产生包括驱动sgRNA序列表达的U6启动子的PCR扩增子。使用Lipofectamine2000试剂(LifeTechnologies)，将400ng的RGN表达质粒以及100ng的sgRNAPCR产物转染至达到75-90％汇合度的HEK293FT细胞的24孔板中。转染后，在基因组DNA提取之前，将细胞于37℃培养72小时。按照制造商的方案，使用QuickExtractDNA提取液(Epicentre)提取基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，以及按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用SURVEYOR核酸酶以及SURVEYOR增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物，并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。对于RGNAPG02789，如上所述执行方法。人类基因组中的许多不同基因被RNA指导的切割靶向。这些基因座以及对sgRNA的SEQIDNO的引用被包括在下表5中。也显示了插入缺失百分比，其是RGN活性的指标。表5：哺乳动物细胞中APG02789的活性sgRNA基因目标％插入缺失79DNMT1N.D.80VEGFAN.D.81EMX145.682AurkB44.383AurkB31.684AurkB25.585HPRT1N.D.86HPRT115.787HPRT1N.D.88RelAN.D.89RelAN.D.90RelAN.D.实施例5.2：哺乳动物细胞中APG09106的活性产生RGN表达盒并将其引入载体中以进行哺乳动物表达。针对人类的表达，对RGNAPG00969、APG03128、APG09748、APG09106以及APG02789中的每一个进行密码子优化(分别为SEQIDNO：357-361)，并且将表达的蛋白质在N末端可操作地融合至SV40核定位序列(NLS；SEQIDNO：10)和3xFLAG标签(SEQIDNO：11)、并在C末端可操作地融合至核质蛋白NLS序列(SEQIDNO：12)。使用NLS序列的两个拷贝，可操作地串连融合。每个表达盒在巨细胞病毒(CMV)启动子(SEQIDNO：334)的控制下。本领域已知CMV转录增强子(SEQIDNO：335)也可以被包括在包含CMV启动子的构建体中。产生各自在人类RNA聚合酶IIIU6启动子(SEQIDNO：336)的控制下的编码单个gRNA的指导RNA表达构建体并将其引入表达载体中。指导靶向AurkB基因的区域。对于一种RNA指导的核酸酶，使特定残基突变以增加蛋白质的核酸酶活性，特别是将APG09106的T849残基突变为精氨酸(SEQIDNO：362)。该点突变增加了哺乳动物细胞中的编辑率。将上述构建体引入哺乳动物细胞。转染前一天，将1x105HEK293T细胞(Sigma)接种在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)加10％(vol/vol)胎牛血清(Gibco)以及1％青霉素-链霉素(Gibco)的24孔培养皿中。第二天，当细胞达到50-60％汇合度时，按照制造商的使用说明，使用每孔1.5μLLipofectamine3000(ThermoScientific)共转染500ngRGN表达质粒以及500ng单个gRNA表达质粒。生长48小时后，根据制造商的使用说明，使用基因组DNA分离试剂盒(Machery-Nagel)收获总基因组DNA。然后分析总基因组DNA以确定AurkB目标的编辑率。产生寡核苷酸(SEQIDNO：363及SEQIDNO：364)以用于PCR扩增以及扩增的基因组目标位点的后续分析。所有PCR反应均在20μL反应(包括每种引物0.5μM)中使用10μL的2XMasterMixPhusion高保真DNA聚合酶(ThermoScientific)进行。使用PCR#1引物(SEQIDNO：363以及SEQIDNO：364)并使用以下程序首先扩增包含每个目标基因的大基因组区域：98℃，1分钟；30个循环[98℃，10秒；62℃，15秒；72℃，5分钟]；72℃，5分钟；永远12℃。然后，使用对每种指导物具有特异性的引物(PCR#2引物；SEQIDNO：365-370)并使用以下程序进一步扩增一微升的该PCR反应：98℃，1分钟；35个循环[98℃，10秒；67℃，15秒；72℃，30秒]；72℃，5分钟；永远12℃。PCR#2的引物包括用于Illumina测序的NexteraRead1及Read2转座酶衔接子突出序列。第二次PCR扩增后，根据制造商的说明使用PCR净化试剂盒(Zymo)清洗DNA，并在水中洗脱。将200-500ng纯化的PCR#2产物与2μL的10XNEBBuffer2以及水在20μL反应中合并，并使用以下程序退火以形成异源双链DNA：95℃，5分钟；95-85℃，以2℃/秒的速度冷却；85-25℃，以0.1℃/秒的速度冷却；永远12℃。退火后，除去5μLDNA作为无酶对照，以及加入1μLT7核酸内切酶I(NEB)，并将反应在37℃下温育1小时。温育后，添加5xFlashGel上样染料(Lonza)，并使用凝胶电泳通过2.2％琼脂糖FlashGel(Lonza)分析5μL每种反应以及对照。凝胶可视化后，使用以下公式确定非同源末端连接(NHEJ)的百分比：％NHEJ事件＝100x[1-(1-切割的分数)(1/2)]，其中(切割的分数)被定义为：(消化产物的密度)/(消化产物 未消化的亲本带的密度)。对于某些样本，使用分析哺乳动物细胞中表达后的结果。转染后，在基因组DNA提取前，将细胞在37℃下培养72小时。按照制造商的方案，使用QuickExtractDNA提取液(Epicentre)提取基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，并按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用核酸酶以及增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物、并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。此外，按照Illumina16S宏基因组测序文库(MetagenomicSequencingLibrary)方案，对含有Illumina突出序列的PCR#2中的产物进行文库制备。深度测序在服务提供商(MOGene)的IlluminaMi-Seq平台上进行。通常，每个扩增子会产生200,000个250bp的配对末端读数(2x100,000个读数)。使用CRISPResso(Pinello等人,2016NatureBiotech，34:695-697)分析读数，以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点，并在重组位点处鉴定微同源位点。编辑率显示于表6。所有实验均在人类细胞中进行。“目标序列”是基因目标内的靶向序列。对于每个目标序列，取决于使用的RGN，指导RNA包括互补RNA间隔序列以及合适的sgRNA。表7.1以及7.2中显示了通过指导RNA选择的实验分析。表6：AurkB基因目标的总编辑率表7.1以及7.2中显示了各自的指导物的特定插入和缺失。在这些表中，目标序列由粗体大写字母标出。8merPAM区域用双下划线标出，主要识别的核苷酸以粗体标出。插入用小写字母标出。缺失用破折线(---)表示。从目标序列的PAM近端边缘计算插入缺失位置，其中边缘为位置0。如果位置是在边缘的目标侧，则位置为正( )；如果位置是在边缘的PAM侧，则该位置为负(-)。表7.1：使用RGNAPG09106的指导831的特定插入和缺失表7.2：使用APG09106T849R的指导831的特定插入和缺失实施例6：植物细胞中基因编辑活性的证明使用改编自Li等人,2013(Nat.Biotech.31:688-691)的方案，在植物细胞中证明了本发明的RGN的RNA指导的核酸酶活性。简而言之，可操作地连接至编码N末端SV40核定位信号的核酸序列的本发明的RGN的植物密码子优化版本(SEQIDNO：1、16、24、35、43或50)被克隆至瞬时转化载体中的强组成型35S启动子之后。在第二个瞬时表达载体中，将靶向植物PDS基因中的一个或多个位点且侧翼带有适当PAM序列的sgRNA克隆至植物U6启动子之后。使用PEG介导的转化将表达载体引入本氏烟(Nicotianabenthamiana)叶肉原生质体中。将转化的原生质体在黑暗中培养长达36小时。使用DNeasyPlantMiniKit(Qiagen)从原生质体中分离基因组DNA。对RGN目标位点侧翼的基因组区域进行PCR扩增，并按照制造商的方案使用QiaQuickSpinColumn(Qiagen)纯化产物。将总共200-500ng的纯化PCR产物与1μl10×TaqDNA聚合酶PCR缓冲液(酶法)以及超纯水混合至最终体积为10μl，并进行再退火过程以使异源双链形成：95℃10分钟，以-2℃/s从95℃降至85℃，以-0.25℃/s从85℃降至25℃，并在25℃下保持1分钟。再退火后，按照制造商建议的方案用SURVEYOR核酸酶以及SURVEYOR增强剂S(IntegratedDNATechnologies)处理产物，并在4-20％NovexTBE聚丙烯酰胺凝胶(LifeTechnologies)上进行分析。凝胶用SYBRGoldDNA染料(LifeTechnologies)染色10分钟，并用GelDoc凝胶成像系统(Bio-rad)成像。基于相对条带强度进行定量。插入缺失百分比通过公式100×(1-(1-(b c)/(a b c))1/2)确定，其中a为未消化的PCR产物的累积强度，b以及c是每种切割产物的累积强度。实施例7：疾病目标的鉴定从NCBIClinVar数据库获得临床变体数据库，该数据库可通过万维网上的NCBIClinVar网站获得。从该列表中鉴定出了致病性单核苷酸多型性(SNP)。使用基因组基因座信息，在每个SNP重叠以及周围的区域中鉴定了CRISPR目标。在表8中列出了可以使用碱基编辑结合本发明的RGN以靶向因果突变(“Cas1Mut.”)而校正的SNP的选择。在表8中，仅列出了每种疾病的一种别名。“RS#”对应于通过NCBI网站上的SNP数据库获得的RS登录号。等位基因ID与因果等位基因登录号对应，并且染色体登录号还提供通过NCBI网站找到的登录参考信息。表8还提供了适合于为每种疾病列出的RGN的基因组目标序列信息。目标序列信息还提供了用于产生本发明的对应RGN所需的sgRNA的前间隔序列。表8：本发明的RGN的疾病靶标实施例8：靶向导致贺勒氏症的突变下面描述了一种使用RNA引导的碱基编辑系统对贺勒氏症(也称为MPS-1)的潜在治疗，该RNA引导的碱基编辑系统校正了患有该疾病的大部分患者中的导致贺勒氏症的突变。这种方法利用了RNA指导的且可以被包装至单个AAV载体中以递送到广泛组织类型的碱基编辑融合蛋白。取决于所使用的确切调控元件以及碱基编辑结构域，也可设计编码碱基编辑融合蛋白以及单个指导RNA的单个载体，以靶向患病基因座。实施例8.1：用理想的PAM识别RGN遗传性疾病MPS-1是一种溶酶体贮积症，在分子水平上的特征是硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素在溶酶体中的累积。该疾病通常是由IDUA基因(NCBI参考序列NG_008103.1)中的突变引起的遗传性疾病，该基因编码α-L-艾杜糖醛酸酶。该疾病是α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏的结果。在北欧背景个体的研究中发现的最常见的IDUA突变是W402X以及Q70X，两者都是无义突变，导致翻译过早终止(Bunge等人,(1994),Hum.Mol.Genet,3(6):861-866，通过引用并入本文)。单个核苷酸的回复将恢复野生型编码序列并导致蛋白质表达受遗传基因座的内源调节机制控制。人类Idua基因的W402X突变占MPS-1H病例的高比例。相对于指导RNA的前间隔成分的结合位点，碱基编辑器可以靶向窄的序列窗口，因此PAM序列距目标基因座特定距离的存在对于策略的成功是必需的。考虑到在碱基编辑蛋白的相互作用期间目标突变必须在暴露的非目标链(NTS)上以及RGN结构域的足迹将阻止进入PAM附近区域的限制，认为可及的基因座距PAM10-30bp。为避免在该窗口中的其他附近的腺苷碱基的编辑以及诱变，筛选了不同的接头。理想窗口是距PAM12-16bp。RGNAPG00969具有兼容的PAM序列。APG00969具有5’-nnARV-3’的PAM序列(SEQIDNO：7)，并且尺寸紧凑-可能允许经由单个AAV载体进行递送。相对于其他方法，这种递送方法具有多种优势，例如接近各种组织(肝脏、肌肉、CNS)以及完善的安全性以及制备技术。来自化脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9(SpyCas9)需要NGG的PAM序列(SEQIDNO：323)，该PAM序列存在于W402X基因座附近，但是SpyCas9的尺寸阻止了包装到单个AAV载体中，并且因此放弃了这种方法的前述优势。虽然可以采用双重递送策略(例如，Ryu等人,(2018),Nat.Biotechnol.,36(6):536-539，通过引用并入本文)，但是这将增加明显的制备复杂性以及成本。此外，由于在给定细胞中的成功编辑需要两种载体的感染以及细胞中融合蛋白的组装，因此双重病毒载体递送明显降低了基因校正的效率。相对于SpyCas9，来自金黄色葡萄球菌(S.aureus)的常用Cas9异种同源物(SauCas9)在尺寸上明显较小，但具有更复杂的PAM要求-NGRRT(SEQIDNO：324)。然而，此序列不在预期对致病基因座的碱基编辑有用的范围内。实施例8.2：RGN融合构建体以及sgRNA序列使用标准的分子生物学技术产生编码具有以下结构域的融合蛋白的DNA序列：1)具有使DNA切割活性不活化的(“失活的”或“切口酶”)突变的RGN结构域；2)用于碱基编辑的腺苷脱氨酶。下表(表9)中所述的构建体包括具有碱基编辑活性结构域的融合蛋白，在该实施例中为可操作地融合至失活的RGNAPG00969(SEQIDNO：327)的N末端的APG02312(SEQIDNO：325)的突变变体。碱基编辑活性结构域可以是本发明的任何腺苷脱氨酶，例如SEQIDNO：514或572-584。本领域中已知融合蛋白也可以用RGN的C末端的碱基编辑酶来制备。此外，融合蛋白的RGN以及碱基编辑器典型地通过接头氨基序列分开。本领域已知标准接头的长度范围是15-30个氨基酸。此外，本领域已知RGN与碱基编辑酶之间的某些融合蛋白还可包括至少一个尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域(SEQIDNO：570)，该尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)结构域可增加碱基编辑效率(美国专利号10,167,457，通过引用并入本文)。因此，融合蛋白可包括RGNAPG00969或其变体、腺苷脱氨酶以及任选地至少一种UGI。表9：用于RNA靶向的碱基编辑的构建体RGN的可及编辑位点由PAM序列确定。当将RGN与碱基编辑结构域结合时，因为NTS是单链的，而RGN与基因座相关，所以用于编辑的目标残基必须位于非目标链(NTS)上。评估若干核酸酶以及对应的指导RNA可以为该特定基因座选择最适合的基因编辑工具。在人类Idua基因中的上述构建体可靶向的几种潜在PAM序列位于导致W402X突变的突变核苷酸附近。还产生了编码指导RNA转录本的序列，指导RNA转录本包含：1)与疾病基因座处的非编码DNA链互补的“间隔序列”；以及2)指导RNA与RGN缔合所需的RNA序列。这样的sgRNA可以由例如SEQIDNO：356编码。可以由本领域中技术人员设计的这种sgRNA或类似sgRNA可以就其在将上述碱基编辑器或碱基编辑器与不同RGN-脱氨酶的融合体引导至感兴趣的基因座的功效而进行评估。实施例8.3：来自贺勒氏病患者的细胞中活性的测定为了验证基因型策略并评估上述构建体，使用了来自贺勒氏病患者的成纤维细胞。与实施例5中描述的那些载体类似，设计了一种在融合蛋白编码序列以及sgRNA编码序列上游包含合适的启动子的载体以在人类细胞中表达这些序列。认识到也可以使用已知在人类细胞中高水平表达或在成纤维细胞中特异性表达的启动子以及其他DNA元件(例如，增强子或终止子)。使用标准技术(例如类似于实施例5中描述的转染)将载体转染到成纤维细胞中。可替代地，可以使用电穿孔。将细胞培养1-3天。使用标准技术分离基因组DNA(gDNA)。如下所述，通过对纯化的gDNA进行qPCR基因分型测定和/或下一代测序来确定编辑效率。TaqmanTMqPCR分析利用了对野生型以及突变体等位基因具有特异性的探针。这些探针带有荧光团，使用qPCR仪器，通过这些荧光团的光谱激发和/或发射特性来解析这些荧光团。含有PCR引物以及探针的基因分型试剂盒可以商购获得(即SNPIDrs121965019的ThermoFisherTaqmanTMSNP基因分型测定IDC__27862753_10)或经设计的。表10显示了经设计的引物以及探针组的实例。表10：RT-PCR引物以及探针描述序列SEQIDNO.前向扩增引物5’-GACTCCTTCACCAAG-3’328反向扩增引物5’-GTAGATCAGCACCG-3’329野生型探针5’-CTCTGGGCCGAAGT-3’330W402X探针5’-CTCTAGGCCGAAGT-3’331编辑实验后，使用标准方法以及上述的引物及探针对gDNA进行qPCR分析。预期结果显示在表11中。该体外系统可用于方便地评估构建体以及选择具有高编辑效率的构建体用于进一步研究。与具有以及不具有W402X突变的细胞，并且优选是与对该突变杂合的一些细胞进行比较来评估该系统。使用染料(例如Sybrgreen)将Ct值与基因座的总扩增或者参考基因进行比较。表11：预期的qPCR结果基因型用碱基编辑器转染预期的PCR结果IduaWT/WT否纯合的WTIduaWT/W402X否杂合:50％WT,50％W402XIduaW402X/W402X否纯合的W402XIduaW402X/W402X是变异还可以通过下一代测序分析组织。可以使用例如以下所示的引物结合位点(表12)，或可以由本领域技术人员鉴定其他适合的引物结合位点。PCR扩增后，按照Illumina16S宏基因组测序文库方案对含有IlluminaNexteraXT突出序列的产物进行文库制备。深度测序在IlluminaMi-Seq平台上执行。通常，每个扩增子产生200,000个250bp的配对末端读数(2x100,000个读数)。使用CRISPResso(Pinello等人,2016)分析这些读数以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点，并在重组位点处鉴定微同源位点。表12：NGS引物结合位点方向序列SEQIDNO.正向5’-ACTTCCTCCAGCC-3’332反向5’-GAACCCCGGCTTA-3’333使用抗IDUA抗体对经转染的细胞以及对照细胞的细胞裂解物进行蛋白质印迹以验证全长蛋白质的表达，以及使用底物4-甲基伞形酮基a-L-艾杜糖醛酸苷(4-methylumbelliferyla-L-iduronide)对细胞裂解物进行酶活性测定以验证该酶是否具有催化活性(Hopwood等人,Clin.Chim.Acta(1979),92(2):257-265，通过引用并入本文)。这些实验是与原始的IduaW402X/W402X细胞系(无转染)、用碱基编辑构建体以及随机的指导序列转染的IduaW402X/W402X细胞系以及表达野生型IDUA的细胞系比较而进行的。实施例8.4：小鼠模型中疾病治疗验证为了验证这种治疗方法的功效，使用了在类似氨基酸中具有无义突变的小鼠模型。小鼠品系在其Idua基因(基因ID：15932)中带有W392X突变，该W392X突变对应于贺勒氏症患者中的同源突变(Bunge等人,(1994),Hum.Mol.Genet.3(6):861-866，通过引用并入本文)。该基因座包括相对于人类核苷酸序列的独特核苷酸序列，其缺少用先前实施例中描述的碱基编辑器进行校正所必需的PAM序列，并且因此需要设计独特的融合蛋白来进行核苷酸校正。这种动物疾病的改善可以验证校正基因递送载体可及的组织中的突变的治疗方法。对该突变纯合的小鼠表现出类似于贺勒氏症患者的若干表型特征。将如上所述的碱基编辑-RGN融合蛋白(表9)与RNA指导序列一起整合到表达载体中，该表达载体允许在小鼠中的蛋白质表达以及RNA转录。研究设计如下表13所示。该研究包括用高剂量表达载体(包含碱基编辑融合蛋白和RNA指导序列)处理的组、低剂量的相同表达载体组、对照组(用不包含碱基编辑融合蛋白或指导RNA的表达载体处理的模型小鼠)以及第二对照组(用相同空载体处理的野生型小鼠)。表13：小鼠模型中的基因组编辑实验组别小鼠品系N处理1Idua-W392X1≥5低剂量载体2Idua-W392X≥5高剂量载体3Idua-W392X≥5媒介物4129/Sv(WT)5媒介物评估的结果变量包括体重、尿液GAG排泄、血清IDUA酶活性、感兴趣的组织中的IDUA活性、组织病理学、感兴趣的组织的基因分型以验证SNP的校正以及行为和神经学评估。由于某些结果变量是终点，因此可以在研究结束之前添加其他组以评估例如组织病理学和组织IDUA活性。在建立贺勒氏症动物模型的已发表的论文中可以找到结果变量的其他实例(Shull等人,(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,91(26):12937-12941；Wang等人,(2010),Mol.Genet.Metab.,99(1):62-71；Hartung等人,(2004),Mol.Ther.,9(6):866-875；Liu等人,(2005),Mol.Ther.,11(1):35-47；Clarke等人,(1997),Hum.Mol.Genet.6(4):503-511；全部通过引用并入本文)。一种可能的递送载体利用腺相关病毒(AAV)。产生载体以包括：前面有CMV增强子(SEQIDNO：335)以及启动子(SEQIDNO：334)、或其他适合的增强子和启动子组合(任选地为Kozak序列)的碱基编辑器-dRGN融合蛋白编码序列(例如，如上所述的Nuc-ADAT-接头-dAPG19748-接头-SV40)，并且其在3’末端可操作地融合至终止子序列和聚腺苷酸化序列，例如Levitt,N.；Briggs,D.；Gil,A.；Proudfoot,N.J.DefinitionofanEfficientSyntheticPoly(A)Site.GenesDev.1989,3(7),1019–1025中描述的最小序列。载体可进一步包括编码单个指导RNA的表达盒，以及进一步包括用于包装至AAV衣壳中所必需且本领域众所周知的反向末端重复(ITR)序列，所述单个指导RNA在其5’末端可操作地连接至人类U6启动子(SEQIDNO：336)或适于产生小的非编码RNA的另一启动子)。生产以及病毒包装通过标准方法(例如在美国专利号9,587,250中描述的方法，该专利通过引用并入本文)进行。其他可能的病毒载体包括通常使用且含有类似元件的腺病毒以及慢病毒载体，其具有不同的包装能力和要求。也可以使用非病毒递送方法，例如脂质纳米颗粒包裹的mRNA和sgRNA(Cullis,P.R.和Allen,T.M.(2013),Adv.DrugDeliv.Rev.65(1):36-48；Finn等人,(2018),CellRep.22(9):2227-2235，两者通过引用并入)、质粒DNA的流体动力学注射(SudaT和LiuD,2007,Mol.Ther.15(12):2063-2069，通过引用并入本文)或与金纳米颗粒缔合的sgRNA的核糖核蛋白复合物(Lee,K.；Conboy,M.；Park,H.M.；Jiang,F.；Kim,H.J.；Dewitt,M.A.；Mackley,V.A.；Chang,K.；Rao,A.；Skinner,C.；等人,Nat.Biomed.Eng.2017,1(11),889–90)。实施例8.5：具有人源化基因座的小鼠模型中的疾病校正为了评估与用于人类治疗的相同碱基编辑器构建体的功效，需要一种小鼠模型，其中W392附近的核苷酸被改变以匹配人类中W402附近的序列。这可以通过多种技术来完成，包括使用RGN和HDR模板切割和取代小鼠胚胎中的基因座。由于高度的氨基酸保守性，可以将小鼠基因座中的大多数核苷酸改变为具有沉默突变的人类序列中的核苷酸，如表14所示。导致所得工程小鼠基因组中编码序列改变的唯一碱基变化发生在引入的终止密码子之后。表14：产生人源化小鼠基因座的核苷酸突变在对此小鼠品系进行工程化后，将如实施例8.4中所述进行类似的实验。实施例9：靶向导致弗里德希氏共济失调的突变引起弗里德希氏共济失调(FRDA)的三核苷酸重复序列的扩增发生在FXN基因内的确定的遗传基因座中，其称为FRDA不稳定性区域。RNA指导的核酸酶(RGN)可用于切除FRDA患者细胞中的不稳定性区域。这种方法需要1)RGN以及指导RNA序列，该序列可被编程以靶向人类基因组中的等位基因；以及2)RGN以及指导序列的递送方法。用于基因组编辑的许多核酸酶(例如来自化脓性链球菌的常用Cas9核酸酶(SpCas9))太大而无法包装到腺相关病毒(AAV)载体中，尤其是除了功能性表达盒所需的其他遗传元件外还考虑到SpCas9基因的长度以及指导RNA时。这使得不太可能使用SpCas9的可行方法。本发明的紧凑的RNA指导的核酸酶，特别是APG09748以及APG09106，相当适合于FRDA不稳定性区域的切除。每个RGN都有在FRDA不稳定性区域附近的PAM需求。此外，这些RGN中的每一个都可以与指导RNA一起包装到AAV载体中。包装两个指导RNA可能需要第二个载体，但是与需要在两个载体之间分开蛋白质序列的较大的核酸酶(例如SpCas9)所需的相比，这种方法仍然具有优势。表15显示了适合于将APG09748或APG09106靶向FRDA不稳定性区域的5’以及3’侧翼的基因组目标序列的位置以及用于基因组目标的sgRNA的序列。一旦在该基因座，RGN将切除FA不稳定性区域。该区域的切除可利用基因座的Illumina测序来验证。表15：RGN系统的基因组目标序列实施例10：靶向导致镰状细胞疾病的突变BCL11A增强子区域内的靶向序列(SEQIDNO：348)可提供用于增加胎儿血红蛋白(HbF)的机制，以治愈或减轻镰状细胞疾病的症状。例如，基因组广泛关联研究已经确认了在BCL11A处的与增加的HbF水平相关的一组遗传变异。这些变异是在BCL11A的非编码区域中发现的SNP的集合，这些SNP用作阶段特异性的、谱系限制性增强子区域。进一步的研究显示，在红系细胞中该BCL11A增强子是BCL11A表达所必需的(Bauer等人,(2013)Science343:253-257，通过引用并入本文)。在BCL11A基因的内含子2内发现了增强子区域，并且鉴定了在内含子2中的DNaseI过敏反应的三个区域(通常指示了与调节潜能相关的染色质状态)。根据距BCL11A的转录起始位点的千碱基距离，将这三个区域确定为“ 62”、“ 58”以及“ 55”。这些增强子区域长度为约350( 55)；550( 58)；以及350( 62)个核苷酸(Bauer等人,2013)。实施例10.1：确定优选的RGN系统这里描述了一种使用RGN系统对β-血红蛋白病的潜在治疗，该RGN系统破坏BCL11A结合至其在HBB基因座内的结合位点，HBB基因座是负责制造成人血红蛋白中的β-珠蛋白的基因。这种方法使用了在哺乳动物细胞中更为有效的NHEJ。此外，这种方法使用可以被包装到单个AAV载体中以用于体内递送的尺寸足够小的核酸酶。人类BCL11A增强子区域中的GATA1增强子基序(SEQIDNO：348)是使用RNA指导的核酸酶(RGN)破坏以降低成人红细胞中的BCL11A表达同时重新表达HbF的理想目标(Wu等人,(2019)NatMed387:2554)。在该GATA1位点周围的遗传基因座处容易看到与APG09748或APG09106相容的几个PAM序列。这些核酸酶具有5’-DTTN-3’的PAM序列(SEQIDNO：30)并且尺寸紧凑，潜在地允许这些核酸酶在单个AAV或腺病毒载体中与适当的指导RNA一起递送。相对于其他方法，这种递送方法具有多种优势，例如获得造血干细胞以及完善的安全性以及制备技术。来自化脓链球菌的常用Cas9核酸酶(SpyCas9)需要5’-NGG-3’的PAM序列(SEQIDNO：323)，其中一些存在于GATA1基序附近。然而，SpyCas9的尺寸阻止了包装到单个AAV或腺病毒载体中，并且因此放弃了该方法的上述优点。尽管可以采用双重递送策略，但会增加显著的制备复杂性以及成本。此外，因为在给定细胞中的成功编辑需要利用两种载体的感染，双重病毒载体递送显著降低了基因校正的效率。类似于实施例5中所述，产生了编码人类密码子优化的APG09748(SEQIDNO：349)或APG09106(SEQIDNO：360)的表达盒。也产生了表达针对RGNAPG09748或APG09106的指导RNA的表达盒。这些指导RNA包括：1)与BCL11A增强子基因座(目标序列)内的非编码或编码DNA链互补的前间隔序列以及2)指导RNA与RGN缔合所需的RNA序列。由于APG09748或APG09106靶向的几种潜在PAM序列围绕BCL11AGATA1增强子基序，因此产生了几种潜在的指导RNA构建体，以确定产生BCL11AGATA1增强子序列的NHEJ介导的破坏以及强健切割的最佳前间隔序列。使用表16中提供的将RGN引导至该基因座的sgRNA对表16中的目标基因组序列进行评估。表16：使用APG09748的BCL11AGATA1增强子基因座的目标序列为了评估APG09748或APG09106产生破坏BCL11A增强子区域的插入或缺失的效率，使用了人类细胞系，例如人类胚胎肾细胞(HEK细胞)。产生包含RGN表达盒的DNA载体(例如，如实施例5中所述)。还产生了包含表达盒的分开的载体，该表达盒包含表16的指导RNA序列的编码序列。如实施例5中所述，这样的表达盒可以进一步包括人类RNA聚合酶IIIU6启动子(SEQIDNO：336)。可替代地，可以使用包含RGN及指导RNA两者的表达盒的单个载体。使用标准技术(例如实施例5中描述的那些标准技术)将载体引入HEK细胞，并将细胞培养1-3天。在该培养期后，如实施例5所述，分离基因组DNA，并使用T7核酸内切酶I消化和/或直接DNA测序来确定插入或缺失的频率。用含有IlluminaNexteraXT突出序列的引物通过PCR扩增包含该目标BCL11A区域的DNA区域。使用T7核酸内切酶I消化以针对NHEJ形成来检查这些PCR扩增子，或者这些PCR扩增子按照Illumina16S宏基因组测序文库方案或类似的下一代测序(NGS)文库制备进行文库制备。在深度测序后，通过CRISPResso分析所产生的读数以计算编辑率。手工整理输出比对以确认插入和缺失位点。该分析鉴定了优选的RGN以及对应的优选的指导RNA(sgRNA)。该分析可能导致APG09748或APG09106两者同样是优选的。此外，该分析可以确定有不止一种优选的指导RNA，或者表16中的所有目标基因组序列同样是优选的。实施例10.2：胎儿血红蛋白表达的测定在该实施例中，针对胎儿血红蛋白表达，测定了破坏BCL11A增强子区域的APG09748或APG09106产生的插入或缺失。使用健康的人类供体CD34 造血干细胞(HSC)。培养这些HSC，并使用与实施例8.3中描述的方法类似的方法引入包含表达盒的载体，该表达盒包含优选的RGN以及优选的sgRNA的编码区域。在电穿孔后，使用已建立的方案将这些细胞在体外分化为红细胞(例如，Giarratana等人,(2004)NatBiotechnology23:69-74，通过引用并入本文)。然后利用抗人类HbF抗体，使用蛋白质印迹测量HbF的表达，或经由高效液相层析(HPLC)定量HbF的表达。当与仅用RGN但无指导物进行电穿孔的HSC相比较时，预期BCL11A增强子基因座的成功破坏将导致HbF产生增加。实施例10.3：镰状细胞形成减少的测定在该实施例中，针对镰状细胞形成减少，测定了破坏BCL11A增强子区域的APG09748或APG09106产生的插入或缺失。使用来自患有镰状细胞疾病的患者的供体CD34 造血干细胞(HSC)。培养这些HSC，并使用与实施例8.3中描述的那些方法类似的方法引入包含表达盒的载体，该表达盒包含优选的RGN以及优选的sgRNA的编码区域。在电穿孔后，使用建立的方案将这些细胞在体外分化为红细胞(Giarratana等人,(2004)NatBiotechnology23:69-74)。然后利用抗人类HbF抗体，使用蛋白质印迹测量HbF的表达，或经由高效液相层析(HPLC)定量HbF的表达。当与仅用RGN但无指导物进行电穿孔的HSC相比较时，预期BCL11A增强子基因座的成功破坏将导致HbF产生增加。通过添加偏亚硫酸氢盐，在这些分化的红细胞中诱导镰状细胞形成。使用显微镜对镰状红细胞与正常红细胞的数量进行计数。预期用APG09748或APG09106加sgRNA处理的细胞中，镰状细胞的数量少于未经处理或仅用RGN处理的细胞。实施例10.4：小鼠模型中的疾病治疗验证为了评估使用APG09748或APG09106破坏BCL11A基因座的功效，使用适合的镰状细胞性贫血的人源化小鼠模型。将编码优选RGN以及优选sgRNA的表达盒包装至AAV载体或腺病毒载体中。特别地，腺病毒类型Ad5/35可有效靶向HSC。选择合适的包含带有镰状细胞等位基因的人源化HBB基因座的小鼠模型，例如B6；FVB-Tg(LCR-HBA2、LCR-HBB*E26K)53Hhb/J或B6.Cg-Hbatm1PazHbbtm1TowTg(HBA-HBBs)41Paz/HhbJ。这些小鼠用粒细胞集落刺激因子单独或与普乐沙福(plerixafor)组合进行处理，以动员HSC进入循环。然后，静脉注射携带RGN以及指导质粒的腺病毒或AAV，并使小鼠恢复一周。使用偏亚硫酸氢盐在体外镰状细胞形成测定中测试从这些小鼠获得的血液，并连续追踪小鼠以监测死亡率以及造血功能。当与用缺乏RGN以及指导RNA表达盒的病毒或者用仅携带RGN表达盒的病毒处理的小鼠相比较时，预期用携带RGN以及指导RNA的腺病毒或AAV的处理降低镰状细胞形成、死亡率并改善造血功能。实施例11：脱氨酶的鉴定微生物培养物在标准实验室培养基中的液体培养物中生长。在DNA制备之前，将培养物培养至饱和(16至24小时)。通过去污剂裂解从细菌细胞中提取DNA，然后与二氧化硅基质结合以及用乙醇缓冲液洗涤。用弱碱性水性缓冲液从二氧化硅基质中洗脱纯化的DNA。通过分光亮度法测试用于测序的DNA的纯度以及浓度。使用NexteraXT文库制备试剂盒根据制造商的方案制备测序文库。根据IlluminaHiSeq2000系统用户指导方案，在HiSeq2000上产生序列数据。使用CLCBioAssemblyCell软件包将测序读数组装成基因组草图。组装后，通过几种方法进行基因调用，并查询所得的基因序列以鉴定脱氨酶基因的新同源物。通过BLAST以及结构域组成鉴定新基因。在所有酶中都预测到了催化结构域D/H/C-[X]-E-[X15–45]-P-C-[X2]-C(SEQIDNO：613)。此外，还检查了在NCBI数据库中鉴定的来自测序的真核生物基因组的假定脱氨酶的序列。鉴定出的268种APOBEC结构域蛋白以65％的同源性聚类，并选择47种候选物以用于脱氨酶活性测定。鉴定出的392个ADAT结构域蛋白以65％的同源性聚类，并根据序列长度进一步选择。选择了125种ADAT结构域蛋白以用于脱氨酶活性测定，这些ADAT结构域蛋白的长度均小于220个氨基酸。表17表明了47种选择的APOBEC结构域蛋白以及125种ADAT结构域蛋白。表明了为每种多肽提供唯一标识符的APGID以及SEQIDNO。如果可用，则提供NCBI以及Uniprot登录号。“结构域描述”表明脱氨酶是否具有ADAT或APOBEC结构域。还表明了所鉴定的多肽序列内的ADAT结构域或APOBEC结构域的开始和结束。表17：经鉴定的脱氨酶实施例12：脱氨酶活性的测定实施例12.1：推定的脱氨酶的选择将表17中显示的选择的蛋白质的编码序列进行密码子优化以在细菌中表达，合成并引入本领域众所周知的标准细菌表达载体中，以在5’末端可操作地连接至T7启动子。实施例12.2：脱氨酶活性测定脱氨酶活性测定是基于Garibyan等人(DNARepair2:593-608,2003)。大肠杆菌rpoB基因的突变通过改变RNA聚合酶的β亚基而导致对抗生素利福平的抗性(Rifr)。如实施例12.1中所述，将针对推定脱氨酶进行编码的细菌表达载体引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)中。该细胞还可包含编码尿嘧啶DNA糖苷酶抑制剂(UGI；SEQIDNO：570)以及羧苄青霉素可选择标志的单独的表达质粒。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后生长额外的5小时。取决于细胞是否还包含UGI表达质粒，将细胞稀释接种在含有卡那霉素的LB上或含有卡那霉素以及羧苄青霉素的LB上。这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也被接种在具有利福平的LB、或具有利福平和羧苄青霉素的LB上，以鉴定推定的脱氨酶表达载体，该载体能够成功地将突变引入rpoB基因中。从在含有利福平的LB板上生长的细菌菌落中分离脱氨酶表达载体，并重复该测定至少两次。在确认后，对细菌细胞进行测序。出乎意料的是，在选择用于评估的47种含APOBEC结构域的蛋白质中，只有9种显示脱氨酶活性。在选择用于评估的125种含ADAT结构域的蛋白质中，没有一种显示脱氨酶活性。这表明不能基于多肽的氨基酸序列预测脱氨酶活性，而是必须凭经验确定。通过该测定鉴定的9种活性脱氨酶的结果显示于表18。对来自抗利福平菌落的rpoB基因进行测序以鉴定诱导的突变。通过将包括每种活性脱氨酶的抗性菌落数与菌落总数进行比较来计算突变率。表18：活性脱氨酶突变率的NGS分析实施例13：细菌细胞中的碱基编辑活性在随后的活性筛选中，APG00868(SEQIDNO：374)也被鉴定为活性脱氨酶。将十种鉴定出的活性脱氨酶的编码序列引入表达盒，该表达盒产生融合蛋白，该融合蛋白在其N末端包含NLS(SEQIDNO：10)，该NLS在其C末端可操作地连接至表18的活性脱氨酶，表18的活性脱氨酶在其C末端可操作地连接至接头序列(SEQIDNO：546)，该接头序列在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合蛋白(即，无核酸酶活性的RNA指导的核酸酶(RGN)dAPG08290.1变体(SEQIDNO：547))，该RNA指导的DNA结合蛋白在其C末端可操作地连接至第二个NLS，该第二个NLS在其C末端可操作地连接至TEV位点(SEQIDNO：548)，该TEV位点在其C末端可操作地连接到10xHis(SEQIDNO594)标签。针对细菌细胞中的靶向碱基编辑活性，对在实施例12中鉴定的所选择的脱氨酶以及APG00868进行测定。该活性测定与实施例12非常类似。然而，对于这些实验，脱氨酶与无活性的RGN连接，以能够靶向rpoB基因的特定区域以引入靶向的C至T突变。此外，产生了包含表达盒的载体，所述表达盒能够表达用于靶向RGN-脱氨酶融合体的指导RNA。在这些实验中使用了四种不同的指导RNA。在表19中称为“非靶向”(SEQIDNO：549)的第一指导将RGN-脱氨酶融合体指导至不是rpoB基因的基因组细菌DNA的区域。目标1(SEQIDNO：550)针对rpoB蛋白中引入R529C突变的rpoB基因的区域。目标2(SEQIDNO：551)针对rpoB蛋白中引入A532V突变的rpoB基因的区域，并且目标3(SEQIDNO：552)针对rpoB蛋白中引入Q513R突变的rpoB基因的区域。目标1以及目标2的期望突变是GC对到AT对的碱基编辑结果。目标3的期望突变将是AT对到GC对的碱基编辑结果。在这些目标中还可以发现其他可能的突变。将融合蛋白表达载体以及包括能够表达靶向rpoB基因上的感兴趣位置的指导RNA的表达盒的载体引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后生长额外的5小时。将细胞稀释接种在具有卡那霉素的LB上；这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也接种在具有利福平的LB上，以鉴定在rpoB基因中携带突变的菌落。计算了“非靶向”以及靶向脱氨酶-RGN融合蛋白(“靶向的”)的突变率，并显示在表19中。表19还表明与非靶向rpoB基因的脱氨酶-RGN融合体相比较，靶向脱氨酶-RGN融合体的突变率的百分比增加(“％增加”)。还包括一种已知具有脱氨酶功能的阳性对照哺乳动物APOBEC。表19：靶向及非靶向脱氨酶的突变率实施例14：哺乳动物细胞中的碱基编辑活性所鉴定的活性脱氨酶的编码序列被密码子优化以在哺乳动物细胞中表达并被引入表达盒中，该表达盒产生融合蛋白，该融合蛋白在其N末端包括NLS(SEQIDNO：10)，该NLS在其C末端可操作地连接至3xFLAG标签(SEQIDNO：11)，该3xFLAG标签在其C末端可操作地连接至本发明的脱氨酶，本发明的脱氨酶在其C末端可操作地连接至氨基酸接头(SEQIDNO：546)，该氨基酸接头在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合多肽(即已突变为作为切口酶的RGN，nAPG07433.1；SEQIDNO：553)，该RNA指导的DNA结合多肽在其C末端可操作地连接至第二个NLS。此外，将APG07386的N末端片段以及C末端片段(分别是为SEQIDNO：554的APG07386-NTD以及为SEQIDNO：555的APG07386-CTD)分别引入表达盒中以产生每一片段的脱氨酶-RGN融合体。将这些表达盒中的每一个引入能够驱动哺乳动物细胞中的融合蛋白表达的载体。还产生了能够表达指导RNA以将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向所确定的基因组位置的载体。这些指导RNA能够将脱氨酶-RGN融合蛋白指导至靶向基因组序列以进行碱基编辑。SEQIDNO：556-561编码所测试的指导RNA。实施例14.1：脱氨酶之间的效率以及序列特异性使用脂质体转染或电穿孔将能够表达上述脱氨酶-RGN融合蛋白以及指导RNA的载体转染到HEK293T细胞中。对于脂质体转染，转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ng脱氨酶-RGN融合表达载体以及1μg指导RNA表达载体。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。在脂质体转染或电穿孔后24-48小时，从转染或电穿孔的细胞中收获基因组DNA并对DNA进行测序，以及针对靶向碱基编辑突变的存在来分析该DNA。下表20显示了每种脱氨酶(包括针对APG07386的C-末端以及N-末端片段)的胞苷碱基的编辑率。数字线表示相对于RGN的PAM在靶向的基因组序列中胞苷碱基的位置。每个位置处的C核苷酸编辑率显示为多个目标的平均值。列下方每个位置列出了目标的数量(n)。标准偏差显示在括号中。在该测定中，APG09980、APG07386-CTD、APG05840、APG05241、APG07280、APG09688以及APG00868显示出至少一种胞苷的至少一定水平的胞苷碱基编辑活性。表20：哺乳动物细胞中C核苷酸的编辑率实施例14.2：用于靶向碱基编辑的荧光测定构建了带有增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的载体(SEQIDNO：562)，该蛋白包含引起荧光转变为蓝色荧光蛋白(BFP)的Y66H突变，使得可以使用胞嘧啶脱氨酶将第一个位置C改变为T以将H66密码子从组氨酸(CAT)转为野生型酪氨酸(TAT)残基。成功的C到T转换导致可以被量化的EGFP表达。还产生了能够表达将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向到Y66H突变周围区域的指导RNA的第二种载体(SEQIDNO：563)。使用脂质体转染或电穿孔法，将该BFP至EGFP的报告载体以及能够表达脱氨酶-RGN融合蛋白以及指导RNA的载体一起转染至HEK293T细胞中。对于脂质体转染，在转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中进行转染。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ngBFP报告载体、脱氨酶-RGN表达载体以及指导RNA表达载体中的每一个。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。脂质体转染或电穿孔后24-48小时，通过显微镜检查细胞中GFP 细胞的存在来确定GFP的表达。在目视检查之后，可以确定GFP 细胞相对于GFP-细胞的比例。在表21中报导了在表达脱氨酶-RGN融合蛋白的哺乳动物细胞中观察到荧光。本领域技术人员将理解，也可以使用RIPA缓冲液裂解细胞，并且可以在荧光酶标仪上分析所得裂解物以确定BFP以及GFP的荧光强度。此外，可通过细胞分选来分析细胞以确定BFP 、GFP 以及GFP-细胞的确切比例。表21：哺乳动物胞嘧啶脱氨酶荧光报告结果脱氨酶ID相对GFP 细胞APG09260N.D.APG09980 APG07386-CTD APG05840 APG00868 N.D＝未检测到； ＝检测到少量GFP 细胞， ＝检测到许多GFP 细胞实施例15：用于产生腺苷以及胞嘧啶碱基编辑器的脱氨酶的多样化并不知道能够自然发生将DNA序列中的A或T残基改变为G或C的腺苷碱基编辑器(ABE)。以下多样化策略用于产生脱氨酶变体以鉴定作用于DNA模板的ABE。第一种策略是通过易错PCR酶进行的随机诱变，类似于Gaudelli等人(Nature,2017,doi:10.1038/nature24644，通过引用并入本文)。设计引物，并产生表17的125种ADAT酶的核苷酸序列。按照制造商的说明，使用GenMorphII随机诱变试剂盒(AgilentTechnologies)进行易错PCR。按照制造商的说明，使用ZR-96DNAClean-upKitTM(ZymoResearch)纯化突变的ADATPCR产物。通过这种方法，产生了约一千万个ADAT变体。进行的第二种策略是基因改组，类似于Stemmer,W.P.C.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994)。基本上按照制造商的说明使用高保真DNA聚合酶(NEBiolabs)对表17的125种ADAT酶的编码序列进行PCR扩增，并按照制造商的说明使用DNAClean&ConcentratorTM-5(ZymoResearch)进行纯化。合并不同ADAT编码序列的纯化DNA，并在缓冲液中通过RsaI、AfeI、BsaAI以及BsaHI酶于37℃进行限制性消化60分钟。消化后，通过凝胶电泳分离反应并使用ZymocleanTMGelDNA回收试剂盒纯化经消化的片段。然后使用PCR扩增组装经纯化的片段，并纯化经组装的扩增产物。通过这种方法，产生了约200万个ADAT变体。最终策略是靶向与可能与核酸相互作用的结构残基同源的残基。对于ADAT样酶，金黄色葡萄球菌tRNA腺苷脱氨酶(TadA)与RNA(RCSB蛋白质数据库ID号：2B3J；Losey等人,2006,Nat.Struct.Mol.Biol.13:153-159)复合的晶体结构的仔细检查揭示与大肠杆菌TadA(UniProtP68398以及GenBank登录号NP_417054)P48、L84、A106、D108以及K110同源的残基处的潜在相互作用。然后对来自表17的125个ADAT结构域脱氨酶进行这些同源残基的饱和诱变。通过这种方法，产生了约一百万个ADAT变体。本领域技术人员将理解，这些方法不是排他的并且可以被组合并应用于改进的每一连续回合的产量。饱和诱变或迭代饱和诱变(Reetz和Carballeira,2007,NatureProtocols,2(4):891-903)已知是迭代的，这意味着从一个回合中选择表达最佳的候选者进行另外的突变以及筛选回合，直到鉴定出最佳候选者。实施例16：用于腺苷碱基编辑器以及胞嘧啶碱基编辑器的产生的活性多样化脱氨酶的确定实施例16.1：多样化脱氨酶的细菌活性测定将来自上述实施例15的不同回合的ADAT突变型变体产物引入表达盒中，该表达盒产生的融合蛋白在其N末端包括NLS(SEQIDNO：10)，在其C末端可操作地连接至突变的脱氨酶，在其C末端可操作地连接至接头序列(SEQIDNO：546)，在其C末端可操作地连接至RNA指导的DNA结合蛋白(即无核酸酶活性的RNA指导的核酸酶(RGN)dAPG08290.1变体)(SEQIDNO：547)，在其C末端可操作地连接至第二个NLS，在其C末端可操作地连接至TEV位点(SEQIDNO：548)，在其C末端可操作地连接至10xHis标签(SEQIDNO：594)。该活性测定与实施例13非常类似。然而，对于这些实验，制备了具有失活的氯霉素基因的构建体，该失活的氯霉素基因具有H193突变为H193R(SEQIDNO：566)用于胞嘧啶碱基编辑选择或H193Y(SEQIDNO：567)用于腺苷碱基编辑选择。每个质粒还包含指导RNA，以将RGN-脱氨酶融合体靶向该质粒的适当区域。在成功将CG转换为TA(对于SEQIDNO：566)或将AT转换为GC(对于SEQIDNO：567)后，细菌细胞将能够在含有氯霉素的培养基中存活。将融合蛋白表达载体与包含失活的氯霉素基因以及靶向sgRNA的载体一起引入T7Express大肠杆菌细胞(NEBioLabs)。细胞生长至饱和，然后用作自诱导培养基(MagicMediaTM，ThermoFisherScientific)的接种源，然后培养额外的5小时。将细胞稀释接种在具有卡那霉素和羧苄青霉素的LB上；这些稀释板用于得到总细胞计数。相同的细胞也接种至具有卡那霉素、羧苄青霉素以及氯霉素的LB上，以鉴定带有活性突变的脱氨酶的菌落。挑选代表性克隆并测序，然后单独进行测试。另外，相同的细胞也接种在具有卡那霉素以及利福平的LB上以测量“非靶向”突变率。计算靶向脱氨酶-RGN融合蛋白对H193R质粒(“CBE”)的突变率(“Mutn率”)，并计算靶向脱氨酶-RGN融合蛋白对H193Y质粒(“ABE”)的突变率，所述突变率显示于表22。还指示了与仅包含失活RGN(dAPG08290.1；SEQIDNO：547)的细胞中观察到的背景相较，腺嘌呤碱基编辑(“ABE相对比率”)、胞嘧啶碱基编辑(“CBE相对比率”)以及脱靶(“Off-T相对比率”)的相对比率。还包括已知作为胞嘧啶脱氨酶的阳性对照哺乳动物脱氨酶。表22：选定的突变脱氨酶的突变率实施例16.2：用于靶向碱基编辑的荧光测定构建了带有增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的载体(SEQIDNO：564)，该蛋白包含引起过早终止密码子的W58*突变，使得可以使用腺苷脱氨酶将第三个位置的A改变为G以将W58密码子从终止密码子(TGA)转为野生型色氨酸(TGG)残基。成功的A到G转换导致可以被量化的EGFP表达。还生产了能够表达将脱氨酶-RGN融合蛋白靶向到W58*突变周围的区域的指导RNA的第二种载体(SEQIDNO：565)。使用脂质体转染或电穿孔法，将该失活的EGFP至EGFP报告载体以及能够表达脱氨酶-RGN融合蛋白和指导RNA的载体一起转染至HEK293T细胞中。对于脂质体转染，在转染前一天，将细胞以1x105个细胞/孔接种在24孔板的生长培养基(DMEM 10％胎牛血清 1％青霉素/链霉素)中进行转染。按照制造商的说明，使用3000试剂(ThermoFisherScientific)转染500ng失活EGFP报告载体、脱氨酶-RGN表达载体以及指导RNA表达载体中的每一个。对于电穿孔，按照制造商的说明，使用转染系统(ThermoFisherScientific)对细胞进行电穿孔。在脂质体转染或电穿孔后24-48小时，通过显微镜检查细胞中GFP 细胞的存在来确定GFP的表达。在目视检查之后，可以确定GFP 细胞相对于GFP-细胞的比例。在表23中报导的表达脱氨酶-RGN融合蛋白的哺乳动物细胞中观察到荧光。本领域技术人员将理解，还可以使用RIPA缓冲液以溶解细胞，并且可以在荧光酶标仪上分析所得的溶解物以确定GFP的荧光强度。此外，可以通过细胞分选来分析细胞以确定GFP 以及GFP-细胞的确切比例。表23：哺乳动物腺苷脱氨酶荧光报告结果脱氨酶IDSEQIDNO.相对GFP 细胞APG07164T102KD104YK106T572 NTerm_APG03542(1-88)&Cterm_APG02410(114-179)573 APG06334_A101E_D103S_A105K574 APG03856_A101K_D103L_K105E575 APG08799D105A_K107R576 APG09352_D105S_K107T578 APG02312_A102S_D104Q_K106G579 APG03140_D111G580 APG03557_A104Q_D106G_K108R581 APG02312_D104R_K106S583 APG03140_A110F_D112S_K114T584 ＝检测到少量GFP 细胞， ＝检测到许多GFP 细胞， ＝观察到最大量的GFP 细胞序列表<110>生命编辑制药股份有限公司<120>可用于基因编辑的多肽及使用方法<130>L1034381150WO(0038.7)<140><141><150>62/932,169<151>2019-11-07<150>62/790,261<151>2019-01-09<150>62/790,266<151>2019-01-09<150>62/790,262<151>2019-01-09<150>62/790,256<151>2019-01-09<150>61/790,258<151>2019-01-09<150>62/785,391<151>2018-12-27<160>617<170>PatentInversion3.5<210>1<211>1060<212>PRT<213>芽孢杆菌属物种（Bacillussp.）<220><221>来源<223>/注=\"APG00969\"<400>1MetLysGlnThrSerTyrSerLeuGlyLeuAspIleGlyIleAlaSer151015ValGlyTyrGlyLeuIleAspAsnAspGluAsnIleValAspAlaGly202530ValArgLeuPheProGluAlaAsnSerLysAsnAsnAspGlyArgArg354045LysSerArgGlySerLysArgLeuIleArgArgLysArgHisArgIle505560AlaArgValLysHisLeuLeuLysGluSerGlyIleAspValSerTyr65707580GluAsnThrValLeuThrAsnProTyrGluIleArgCysLysGlyLeu859095ThrLeuProLeuThrAsnHisGluLeuSerIleAlaLeuLeuHisLeu100105110AlaLysArgArgGlyValHisAsnValLysSerMetAspGlnGluLys115120125ValLysGlyAsnGluLeuSerThrLysGluGlnLeuThrIleAsnAsp130135140AsnLeuLeuGluGluLysPheIleCysGluLeuGlnLeuGluArgLeu145150155160AsnLysGluGlyIleValArgSerHisSerAsnArgPheLysThrAla165170175AspTyrIleLysGluIleLysAsnLeuLeuGluThrGlnAlaLysGln180185190AsnThrLeuValThrGluGluPheIleGluLysTyrIleGluIlePhe195200205SerGlyArgArgLysTyrTyrGluGlyProGlyGlyGluSerLysTyr210215220GlyTrpLysGlyAspIleGluLysTrpTyrGluGlyLeuMetGlyLys225230235240CysThrTyrPheProLysGluLeuArgCysValLysHisAlaTyrSer245250255AlaAlaLeuPheAsnLeuLeuAsnAspLeuAsnAsnLeuSerIleAsn260265270ArgGluGluAspThrLysLeuSerGlnTyrGluLysGluGlnIleIle275280285GluLysIlePheLysValArgLysThrProThrLeuThrGlnIleAla290295300LysLeuLeuLysValAspProThrAsnIleLysGlyPheArgThrLys305310315320AlaAsnGlyThrProAspPheLeuSerIleLysIleTyrHisAspLeu325330335LysGlyIleIleAspAspLysGlnLeuLeuAspAspIleAlaPheLeu340345350AspAsnValAlaGlnIleLeuThrValTrpGlnAspSerGlnSerIle355360365GlnGluLysLeuLysThrLeuAsnLysAsnLeuAspAspLysThrIle370375380LysGluIleSerGluLeuLysLysTyrThrGlnThrHisSerLeuSer385390395400LeuLysLeuIleAsnValLeuLeuProGluLeuTrpGluThrThrLys405410415AsnGlnMetThrIleLeuSerGluLeuLysLeuLysProArgLysIle420425430AspLeuHisAsnCysAsnGluIleProValAsnMetIleAsnAspLeu435440445IleValSerProValValArgArgSerLeuThrGlnSerIleGluMet450455460IleAsnGlnIleIleLysAspTyrGlyHisProArgGluIleValIle465470475480GluLeuAlaArgGluLysAsnSerGluGluLysLysAsnPheIleLys485490495SerLeuAsnGluLysAsnLysGlnIleAsnAspGluValIleGluLys500505510LeuAsnAlaSerAsnHisArgAspAsnLysGlyMetPheAsnLysVal515520525LysLeuTrpIleLeuGlnAspGlyHisCysLeuTyrSerLeuLysPro530535540IleArgLeuGluAspLeuLeuAsnAsnProAsnHisTyrGluIleAsp545550555560HisIleIleProLysSerValSerPheAspAspSerMetSerAsnLys565570575ValLeuValTyrGlnIleGluAsnSerLysLysGlyAsnArgThrPro580585590TyrGlnTyrLeuThrSerAlaAspLysThrIleThrTyrGluLysPhe595600605LysAlaAsnIleThrGlnLeuAlaLysSerAsnHisLysIleSerLys610615620LysLysLeuAspTyrLeuLeuGluGluArgAspIleAsnArgPheHis625630635640IleLysLysGluPheIleAsnArgAsnLeuValAspThrArgTyrAla645650655ThrArgSerLeuIleAsnLeuLeuLysTyrTyrPheSerGluLysAsp660665670IleAsnValLysValLysSerIleAsnGlySerPheThrAspTyrLeu675680685ArgLysLeuTrpAsnPheProLysAspArgGluPheTyrHisLysHis690695700HisAlaGluAspAlaLeuIleIleAlaMetAlaAsnLysIlePheThr705710715720ThrArgLysIlePheLysGluGlnAsnSerValPheSerAspGluGln725730735IleLeuAspGlyGluValThrAsnIleLeuSerAspAspGlnPheGln740745750AlaGluPheThrGluLysPheTyrLysValGlnAlaIleLysLysTyr755760765AspLysTyrLysTyrSerHisArgValAspLysLysProAsnArgGln770775780LeuPheAspAspThrLeuTyrSerThrArgGluPheGluGlyGluGlu785790795800TyrTyrIleGlyLysIleLysAspIleTyrAsnLeuLysAspLysArg805810815LeuLysLysIlePheThrLysSerProGluLysIleLeuMetTyrGln820825830HisAspSerGlnThrPheLysLysLeuLysGlnIleMetArgSerTyr835840845GluAspGluValAsnProLeuAlaLysTyrHisLysGluThrGlyGlu850855860TyrLeuArgLysGluCysLysLysGlyAsnGlyProIleValLysSer865870875880LeuLysTyrArgValThrLysLeuGlyValHisLysAspIleThrHis885890895LysTyrGluAsnSerLysAsnLysValValIleLeuSerLeuLysPro900905910PheArgMetAspValPheLysGluAsnGlyValTyrLysPheIleThr915920925IleArgTyrCysAspLeuLysGluThrValAsnSerTyrThrIleSer930935940GluHisLeuTyrLysAlaLysLeuLysAlaLysAspIleLysSerMet945950955960AspSerPheLysTrpSerPheTyrLysAsnAspLeuLeuGluTyrAsn965970975GlyGluLeuCysThrPheLysGlyValAsnAspAspLysLysAsnLys980985990IleGluValAsnTrpValGluLysAsnPheAlaIleTyrAlaGluLys99510001005LysAsnLeuLysSerLysGlnLeuValLysSerIleThrLysSer101010151020ThrValLysSerLeuLeuLysTyrThrThrAspIleLeuGlyAsn102510301035ArgTyrProValArgAsnGluLysLeuLysLeuMetIleArgLys104010451050GlnThrPheArgGlyAspLeu10551060<210>2<211>16<212>RNA<213>芽孢杆菌属物种<220><221>来源<223>/注=\"crRNA\"<400>2guuuuaguacucugug16<210>3<211>73<212>RNA<213>芽孢杆菌属物种<220><221>来源<223>/注=\"tracrRNA\"<400>3cacagaaucuacuaaaauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugauggg60auuuuuuauauuu73<210>4<211>118<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<220><221>修饰的_碱基<222>(1)..(25)<223>a,c,u,g,未知或其他<400>4nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnguuuuaguacucugugaaagcacagaaucuacuaa60aauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugaugggauuuuuuauauuu118<210>5<211>123<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<400>5gagcggacagcagcuuccuauaucucguacguuuuaguacucugugaaagcacagaaucu60acuaaaauaaggcauaaugccguauuuaaucccaucauaauucugaugggauuuuuuaua120uuu123<210>6<211>123<212>RNA<213>人工序列<220><221>来源<223>/注=\"人工序列的描述:合成多核苷酸\"<400>6ccaugauauagacguuguggcugu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再多了解一些
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