多环TLR7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途的制作方法

多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途1.相关申请2.本专利申请要求于2015年12月17日提交的的美国临时专利申请第62/268,765号和2016年6月23日提交的的美国临时专利申请第62/353,603号的优先权，上述专利申请的全部内容纳入作为参考。
技术领域：
：3.本发明提供作为toll样受体7/8(tlr7/8)拮抗剂的通式(i)所示的化合物、以及它们在治疗免疫失调以及与tlr7/8过度表达有关的其他疾病中的用途。4.发明背景5.目前toll样受体(tlr)包含具有不同特异性的10种受体的基因家族，是细胞病原体模式识别系统的一部分，其已经进化以防御各种感染(细菌、病毒、真菌)。tlr的激活导致细胞因子反应，例如，释放干扰素和激活特定的免疫细胞。选定的tlr在组织中的菜单达是高度不同的。部分受体位于细胞表面，例如在上皮细胞上的lr4(由大肠杆菌脂多糖lps刺激)，或位于特定免疫细胞中的内体膜上的tlr3、7、8和9。后者全部由核酸激活，但识别它们的各种类型。例如，tlr9由含有cpg子序列的单链dna激活，tlr7和8由单链rna激活，tlr3由双链rna激活。6.tlr涉及多种自体免疫和炎症疾病，并且最清楚的实例为由tlr7在系统性红斑狼疮的发病机理下所起的作用(barrat和coffman，immunolrev，223：271‑283，2008)。此外，tlr8多态性与类风湿性关节炎有关(enevold等人，jrheumatol，37：905‑10，2010)。尽管已经描述了多种tlr7、tlr8和tlr9抑制剂，但是其他的tlr抑制剂也是理想的。具体而言，需要具有抑制基序(用于tlr7、tlr8和tlr9中的一种或多种)的多核苷酸来精确地抑制受试者(例如患有自体免疫疾病或炎症紊乱的患者)中的免疫应答。7.几年来，世界各地都在努力利用tlr7、8或9激动剂诱导的强免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫疗法经历了长期的失败历史。不过，近年来关于癌症免疫监护的知识和免疫细胞亚群的功能得到了明显改善。目前正临床研究tlr7或tlr9激动剂用于癌症单一或联合疗法，或者作为疫苗佐剂。用于癌症免疫疗法的tlr激动剂方法不同于早期使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗的方法。tlr激动剂介导的免疫激活通过特定的免疫细胞(主要是树突细胞和b细胞，随后是其他细胞)是多效的，产生先天性和适应性免疫应答。此外，不仅诱导了一种干扰素，而且诱导了许多不同的同种型，不仅包括i型(α，β)，还包括(间接)ii型(γ，nk细胞)。技术实现要素：8.根据本发明的一个方面，提供通式(i)的化合物，[0009][0010]及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体。[0011]根据本发明的另一方面，提供作为tlr7和tlr8双重拮抗剂的通式(i)的化合物。根据本发明的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与tlr7/8有关的疾病的通式(i)的化合物。根据本发明的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)tlr7/8在哺乳动物，尤其是人，的疾病状态中的活性或功能的化合物。[0012]根据本发明的另一方面，提供用于治疗和/或预防自身免疫疾病的方法。[0013]根据另一方面，本发明提供对tlr7或tlr8具有选择性的通式(i)的化合物。[0014]根据另一方面，本发明提供对tlr7和tlr8具有选择性的通式(i)的化合物。[0015]某些实施例的详细描述[0016]1.本发明化合物的一般定义[0017]在某些方面，本发明提供tlr7/8拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。[0018]2.化合物和定义[0019]本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(theperiodictableoftheelements)(化学文摘社版本(casversion)，化学与物理手册(handbookofchemistry和physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(organicchemistry)”(托马斯·索瑞尔(thomassorrell)，大学自然科学图书公司(universitysciencebooks)，索萨利托(sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(march′sadvancedorganicchemistry)”(第5版，编辑：史密斯(smith，m.b.)和马奇(march，j.)，约翰威立父子出版公司(johnwiley&sons)，纽约(newyork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。[0020]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1‑6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1‑5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1‑4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1‑3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1‑2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环c3‑c6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的c1‑c8烷基、c2‑c8烯基、c2‑c8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0021]术语“低级烷基”是指c1‑4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。[0022]术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的c1‑4直链或支链烷基。[0023]术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如n(如在3，4‑二氢‑2h‑吡咯基)、nh(如在吡咯烷基中)或nr (如在n‑取代的吡咯烷基中)。[0024]本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。[0025]本文所用的术语“二价c1‑8(或c1‑6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。[0026]术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即‑(ch2)n‑，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。[0027]术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。[0028]术语“卤素”指f、cl、br或i。[0029]单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。[0030]单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳‑”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclicarray)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳‑”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h‑喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3‑b]‑1，4‑噁嗪‑3(4h)‑酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。[0031]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7‑10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0‑3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是n(如3，4‑二氢‑2h‑吡咯基中)、nh(如吡咯烷基中)或 nr(如n‑取代的吡咯烷基中)。[0032]杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3h‑吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。[0033]如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。[0034]如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指至少指除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。[0035]“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；‑(ch2)0‑4ro；‑(ch2)0‑4oro；‑o(ch2)0‑4ro，‑o‑(ch2)0‑4c(o)oro；‑(ch2)0‑4ch(oro)2；‑(ch2)0‑4sro；‑(ch2)0‑4ph，其可经ro取代；‑(ch2)0‑4o(ch2)0‑1ph，其可经ro取代；‑ch＝chph，其可经ro取代；‑(ch2)0‑4o(ch2)0‑1‑吡啶基，其可经ro取代；‑no2；‑cn；‑n3；‑(ch2)0‑4n(ro)2；‑(ch2)0‑4n(ro)c(o)ro；‑n(ro)c(s)ro；‑(ch2)0‑4n(ro)c(o)nro2；‑n(ro)c(s)nro2；‑(ch2)0‑4n(ro)c(o)oro；‑n(ro)n(ro)c(o)ro；n(ro)n(ro)c(o)nro2；‑n(ro)n(ro)c(o)oro；‑(ch2)0‑4c(o)ro；‑c(s)ro；‑(ch2)0‑4c(o)oro；‑(ch2)0‑4c(o)sro；‑(ch2)0‑4c(o)osiro3；‑(ch2)0‑4oc(o)ro；‑oc(o)(ch2)0‑4sro，sc(s)sro；‑(ch2)0‑4sc(o)ro；‑(ch2)0‑4c(o)nro2；‑c(s)nro2；‑c(s)sro；‑sc(s)sro，‑(ch2)0‑4oc(o)nro2；‑c(o)n(oro)ro；‑c(o)c(o)ro；‑c(o)ch2c(o)ro；‑c(noro)ro；‑(ch2)0‑4ssro；‑(ch2)0‑4s(o)2ro；‑(ch2)0‑4s(o)2oro；‑(ch2)0‑4os(o)2ro；‑s(o)2nro2；‑(ch2)0‑4s(o)ro；‑n(ro)s(o)2nro2；‑n(ro)s(o)2ro；‑n(oro)ro；‑c(nh)nro2；‑p(o)2ro；‑p(o)ro2；‑op(o)ro2；‑op(o)(oro)2；siro3；‑(c1‑4直链或支链亚烷基)o‑n(ro)2；或(c1‑4直链或支链亚烷基)c(o)o‑n(ro)2，其中各ro可如下文所定义经取代并且独立地为氢、c1‑6脂肪族基、‑ch2ph、‑o(ch2)0‑1ph、‑ch2‑(5‑6元杂芳基环)、或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的ro连同插入其间的原子一起形成具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。[0036]ro(或由两个独立存在的ro连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、‑(ch2)0‑2r·、‑(卤代r·)、‑(ch2)0‑2oh、‑(ch2)0‑2or·、‑(ch2)0‑2ch(or·)2、‑o(卤代r·)、‑cn、‑n3、‑(ch2)0‑2c(o)r·、‑(ch2)0‑2c(o)oh、‑(ch2)0‑2c(o)or·、‑(ch2)0‑2sr·、‑(ch2)0‑2sh、‑(ch2)0‑2nh2、‑(ch2)0‑2n小时·、‑(ch2)0‑2nr·2、‑no2、‑sir·3、‑osir·3、‑c(o)sr·、‑(c1‑4直链或支链亚烷基)c(o)or·、或‑ssr·，其中各r·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自c1‑4脂肪族基、‑ch2ph、‑o(ch2)0‑1ph、或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环。ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝o和＝s。[0037]“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、‑o(c(r*2)2‑3o‑、或‑s(c(r*2)2‑3s‑，其中各独立存在的r*是选自氢、可如下文所定义经取代的c1‑6脂肪族基或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：‑o(cr*2)2‑3o‑，其中各独立存在的r*是选自氢、可如下文所定义经取代的c1‑6脂肪族基或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环。[0038]r*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、‑r·、‑(卤代r·)、‑oh、‑or·、‑o(卤代r·)、‑cn、‑c(o)oh、‑c(o)or·、‑nh2、‑n小时·、‑nr·2、或‑no2，其中各r·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为c1‑4脂肪族基、‑ch2ph，‑o(ch2)0‑1ph或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环。[0039]“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括的基团的可取代氮上的合适取代基包括的基团的可取代氮上的合适取代基包括或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的c1‑6脂肪族基、未经取代的‑oph或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3‑12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。[0040]的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、‑r·、‑(卤代r·)、‑oh、‑or·、‑o(卤代r·)、‑cn、‑c(o)oh、‑c(o)or·、‑nh2、‑n小时·、‑nr·2、或‑no2，其中各r·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为c1‑4脂肪族基、‑ch2ph、‑o(ch2)0‑1ph，或具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元饱和环、部分不饱和环或芳环。[0041]在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：[0042]‑f、‑cl、‑br、‑i、氘，[0043]‑oh、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，[0044]‑no2、‑cn、cf3、n3，[0045]‑nh2、保护的氨基、‑nh烷基、‑nh烯基、‑nh链炔基、‑nh环烷基、‑nh‑芳基、‑nh‑杂芳基、‑nh‑杂环基、‑二烷基氨基、‑二芳基氨基、‑二杂芳基氨基，[0046]‑o‑烷基、‑o‑烯基、‑o‑炔基、‑o‑环烷基、‑o‑芳基、‑o‑杂芳基、‑o‑杂环基，[0047]‑c(o)‑烷基、‑c(o)‑烯基、‑c(o)‑炔基、‑c(o)‑碳环基、‑c(o)‑芳基、‑c(o)‑杂芳基、‑c(o)‑杂环基，[0048]‑conh2、‑conh‑烷基、‑conh‑烯基、‑conh‑炔基、‑conh‑碳环基、‑conh‑芳基、‑conh‑杂芳基、‑conh‑杂环基，[0049]‑oco2‑烷基、‑oco2‑烯基、‑oco2‑炔基、‑oco2‑碳环基、‑oco2‑芳基、‑oco2‑杂芳基、‑oco2‑杂环基、‑oconh2、‑oconh‑烷基、‑oconh‑烯基、‑oconh‑炔基、‑oconh‑碳环基、‑oconh‑芳基、‑oconh‑杂芳基、‑oconh‑杂环基，[0050]‑nhc(o)‑烷基、‑nhc(o)‑烯基、‑nhc(o)‑炔基、‑nhc(o)‑碳环基、‑nhc(o)‑芳基、‑nhc(o)‑杂芳基、‑nhc(o)‑杂环基、‑nhco2‑烷基、‑nhco2‑烯基、‑nhco2‑炔基、‑nhco2‑碳环基、‑nhco2‑芳基、‑nhco2‑杂芳基、‑nhco2‑杂环基、‑nhc(o)nh2、‑nhc(o)nh‑烷基、‑nhc(o)nh‑烯基、‑nhc(o)nh‑烯基、‑nhc(o)nh‑碳环基、‑nhc(o)nh‑芳基、‑nhc(o)nh‑杂芳基、‑nhc(o)nh‑杂环基、nhc(s)nh2、‑nhc(s)nh‑烷基、‑nhc(s)nh‑烯基、‑nhc(s)nh‑炔基、‑nhc(s)nh‑碳环基、‑nhc(s)nh‑芳基、‑nhc(s)nh‑杂芳基、‑nhc(s)nh‑杂环基、‑nhc(nh)nh2、‑nhc(nh)nh‑烷基、‑nhc(nh)nh‑‑烯基、‑nhc(nh)nh‑烯基、‑nhc(nh)nh‑碳环基、‑nhc(nh)nh‑芳基、‑nhc(nh)nh‑杂芳基、‑nhc(nh)nh‑杂环基、‑nhc(nh)‑烷基、‑nhc(nh)‑烯基、‑nhc(nh)‑烯基、‑nhc(nh)‑碳环基、‑nhc(nh)‑芳基、‑nhc(nh)‑杂芳基、‑nhc(nh)‑杂环基，[0051]‑c(nh)nh‑烷基、‑c(nh)nh‑烯基、‑c(nh)nh‑炔基、‑c(nh)nh‑碳环基、‑c(nh)nh‑芳基、‑c(nh)nh‑杂芳基、‑c(nh)nh‑杂环基，[0052]‑s(o)‑烷基、‑s(o)‑烯基、‑s(o)‑炔基、‑s(o)‑碳环基、‑s(o)‑芳基、‑s(o)‑杂芳基、‑s(o)‑杂环基‑so2nh2、‑so2nh‑烷基、‑so2nh‑烯基、‑so2nh‑炔基、‑so2nh‑碳环基、‑so2nh‑芳基、‑so2nh‑杂芳基、‑so2nh‑杂环基，[0053]‑nhso2‑烷基、‑nhso2‑烯基、‑nhso2‑炔基、‑nhso2‑碳环基、‑nhso2‑芳基、‑nhso2‑杂芳基、‑nhso2‑杂环基，[0054]‑ch2nh2、‑ch2so2ch3，[0055]‑一‑、二‑、或三‑烷基甲硅烷基，[0056]‑烷基、‑烯基、‑炔基、‑芳基、‑芳基烷基、‑杂芳基、‑杂芳基烷基、‑杂环烷基、‑环烷基、‑碳环基、‑杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、‑甲氧基甲氧基、‑甲氧基乙氧基、‑sh、‑s‑烷基、‑s‑烯基、‑s‑炔基、‑s‑碳环基、‑s‑芳基、‑s‑杂芳基、‑s‑杂环基、或者甲基硫代甲基。[0057]本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，smberge等人在j.pharmaceuticalsciences，第1977年，66，1‑19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。[0058]从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n (c1‑4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。[0059]除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体、以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。[0060]另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13c‑或14c‑富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。[0061]具有通式i的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式i的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式i的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36ci。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式i化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式i化合物。例如，结合了诸如3h或14c的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3h)和碳‑14(14c)。由于诸如氘(2h)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式i化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式i化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。[0062]为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2h)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/ka＝2‑7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式i化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。[0063]在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式i的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式i化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(cmax)、剂量响应曲线下的面积(auc)以及f来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。[0064]以下阐述用于说明上述内容：把通式i化合物制备成一系列类似物，其中所述通式i化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘‑氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。[0065]通式i化合物中的氘‑氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳‑氢(c‑h)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘‑氢替换的信息可参见例如hanzlik等，j.org.chem.55，3992‑3997，1990，reider等，j.org.chem.52，3326‑3334，1987，foster，adv.drugres.14，1‑40，1985，gillette等，biochemistry33(10)2927‑2937，1994，和jarman等carcinogenesis16(4)，683‑688，1993。[0066]本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的ic50和/或结合常数约小于50μm，约小于1μm，约小于500nm，约小于100nm，或者约小于10nm。[0067]本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和tlr7/8的样本与包含tlr7/8但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的tlr7/8活性发生可测量的变化。[0068]本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。[0069]本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。[0070]3.实施例化合物的描述[0071]本发明的一方面提供通式i所示的化合物，[0072][0073]或药学上可接受的盐，式中：[0074]环a是具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基或杂芳基；上述每个基团任选经取代；[0075]环b是具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基或杂芳基；上述每个基团任选经取代；[0076]r1不存在或者是‑h、‑chf2、‑cf3、‑ome或‑cn；[0077]每个r2独立地是‑h、‑r、卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2；[0078]每个r3独立地是‑h、‑r、卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2；[0079]x是c(r4)2、o、nr4、s、s(r4)或s(r4)2；[0080]每个r4独立地是‑h、‑r、卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2；[0081]每个r5独立地是‑h、‑r、卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2；[0082]每个r独立地是氢，c1‑6脂族基团，c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者[0083]在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及[0084]k是0或者1；[0085]n是0、1或者2；[0086]p是0、1或者2；[0087]r是0、1或者2；以及[0088]t是0、1或者2。[0089]在某些实施例中，当是且x是ch2；那么r4不是h、甲基或者羟基。[0090]在某些实施例中，当是且x是o，那么r4不是‑c(o)n(r)2。[0091]在某些实施例中，r1不存在。[0092]在某些实施例中，r1是‑h。[0093]在某些实施例中，r1是‑chf2。[0094]在某些实施例中，r1是‑cf3。[0095]在某些实施例中，r1是‑ome。[0096]在某些实施例中，r1是‑cn。[0097]在某些实施例中，环a是具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的c6芳基或6元单环杂芳基；上述每个基团任选经取代。[0098]在某些实施例中，环a是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；上述每个基团任选经取代。[0099]在某些实施例中，环a是苯基、吡啶基或嘧啶基；上述每个基团任选经取代。[0100]在某些实施例中，环a是[0101][0102][0103]在某些实施例中，环a是[0104][0105]在某些实施例中，环b是具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的c6芳基或5‑6元单环杂芳基；上述每个基团任选经取代。[0106]在某些实施例中，环b是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯、咪唑、异噁唑、噁唑或噻唑；上述每个基团任选经取代。[0107]在某些实施例中，环b是[0108][0109][0110]在某些实施例中，环b是[0111][0112]在某些实施例中，每个r2独立地是‑h。[0113]在某些实施例中，每个r2独立地是c1‑6脂族基团，c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。[0114]在某些实施例中，每个r2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。[0115]在某些实施例中，每个r2独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh‑咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2h，6h‑1，5，2‑二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3‑b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h‑吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h‑吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3‑噁二唑基，1，2，4‑噁二唑基；1，2，5‑噁二唑基，1，3，4‑噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h‑吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h‑喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h‑1，2，5‑噻二嗪基，1，2，3‑噻二唑基，1，2，4‑噻二唑基，1，2，5‑噻二唑基，1，3，4‑噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3‑三唑基，1，2，4‑三唑基，1，2，5‑三唑基，1，3，4‑三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。[0116]在某些实施例中，每个r2独立地是卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2。[0117]在某些实施例中，每个r3独立地是‑h。[0118]在某些实施例中，每个r3独立地是c1‑6脂族基团，c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。[0119]在某些实施例中，每个r3独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。[0120]在某些实施例中，每个r3独立地是甲基。[0121]在某些实施例中，每个r3独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh‑咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2h，6h‑1，5，2‑二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3‑b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h‑吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h‑吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3‑噁二唑基，1，2，4‑噁二唑基；1，2，5‑噁二唑基，1，3，4‑噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h‑吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h‑喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h‑1，2，5‑噻二嗪基，1，2，3‑噻二唑基，1，2，4‑噻二唑基，1，2，5‑噻二唑基，1，3，4‑噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3‑三唑基，1，2，4‑三唑基，1，2，5‑三唑基，1，3，4‑三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。[0122]在某些实施例中，每个r3独立地是卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2。[0123]在某些实施例中、x是c(r4)2或o。[0124]在某些实施例中，x是c(r4)2。在某些实施例中，x是ch2。[0125]在某些实施例中，x是o。[0126]在某些实施例中，每个r4独立地是‑h。[0127]在某些实施例中，每个r4独立地是c1‑6脂族基团，c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。[0128]在某些实施例中，每个r4独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。[0129]在某些实施例中，在某些实施例中，每个r4独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh‑咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2h，6h‑1，5，2‑二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3‑b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h‑吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h‑吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3‑噁二唑基，1，2，4‑噁二唑基；1，2，5‑噁二唑基，1，3，4‑噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h‑吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h‑喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h‑1，2，5‑噻二嗪基，1，2，3‑噻二唑基，1，2，4‑噻二唑基，1，2，5‑噻二唑基，1，3，4‑噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3‑三唑基，1，2，4‑三唑基，1，2，5‑三唑基，1，3，4‑三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。[0130]在某些实施例中，每个r4独立地是卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2。[0131]在某些实施例中、每个r4独立地是‑h、c1‑6脂族基团、‑or、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2；上述每个基团任选经取代。[0132]在某些实施例中、每个r4独立地是‑h、c1‑6脂族基团、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r或‑n(r)2；上述每个基团任选经取代。[0133]在某些实施例中，每个r4独立地是[0134][0135][0136][0137][0138]在某些实施例中，每个r4独立地是[0139][0140][0141]在某些实施例中，每个r5独立地是‑h。[0142]在某些实施例中，每个r5独立地是c1‑6脂族基团，c3‑10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。[0143]在某些实施例中，每个r5独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。[0144]在某些实施例中，在某些实施例中，每个r5独立地是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh‑咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2h，6h‑1，5，2‑二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3‑b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h‑吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h‑吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3‑噁二唑基，1，2，4‑噁二唑基；1，2，5‑噁二唑基，1，3，4‑噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h‑吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h‑喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6h‑1，2，5‑噻二嗪基，1，2，3‑噻二唑基，1，2，4‑噻二唑基，1，2，5‑噻二唑基，1，3，4‑噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3‑三唑基，1，2，4‑三唑基，1，2，5‑三唑基，1，3，4‑三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或者呫吨基；上述每个基团任选经取代。[0145]在某些实施例中，每个r5独立地是卤素、‑卤代烷基、‑or、‑sr、‑cn、‑no2、‑so2r、‑sor、‑c(o)r、‑co2r、‑c(o)n(r)2、‑nrc(o)r、‑nrc(o)n(r)2、‑nrso2r或‑n(r)2。[0146]在某些实施例中、每个r5独立地是甲基、环丙基、‑f或者‑cf3。[0147]在某些实施例中，每个r5独立地是[0148]‑f或者cf3。[0149]在某些实施例中，x、环a、环b、r1、r2、r3、r4、r5、k、m、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0150]在某些实施例中，本发明提供通式i‑a所示的化合物，[0151][0152]或其药学上可接受的盐，其中x、环a、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0153]在某些实施例中，本发明提供通式i‑b所示的化合物，[0154][0155]或其药学上可接受的盐，其中x、环a、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0156]在某些实施例中，本发明提供通式i‑c所示的化合物，[0157][0158]或其药学上可接受的盐，其中x、环a、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0159]在某些实施例中，本发明提供通式i‑d所示的化合物，[0160][0161]或其药学上可接受的盐，其中x、环a、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0162]在某些实施例中，本发明提供通式i‑e所示的化合物，[0163][0164]或其药学上可接受的盐，其中x、环a、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0165]在某些实施例中，本发明提供通式i‑f所示的化合物，[0166][0167]或其药学上可接受的盐，其中x、环b、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0168]在某些实施例中，本发明提供通式i‑g所示的化合物，[0169][0170]或其药学上可接受的盐，其中x、环b、r2、r3、r4、r5、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0171]在某些实施例中，本发明提供通式i‑h所示的化合物，[0172][0173]或其药学上可接受的盐，其中x、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0174]在某些实施例中，本发明提供通式i‑j所示的化合物，[0175][0176]或其药学上可接受的盐，其中x、r2、r3、r4、r5、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0177]在某些实施例中，本发明提供通式i‑m所示的化合物，[0178][0179]或其药学上可接受的盐，其中x、r2、r3、r4、r5、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0180]在某些实施例中，本发明提供通式i‑n所示的化合物，[0181][0182]或其药学上可接受的盐，其中x、r1、r2、r3、r4、r5、k、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0183]在某些实施例中，本发明提供通式i‑p所示的化合物，[0184][0185]或其药学上可接受的盐，其中x、r2、r3、r4、r5、n、p、r和t各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。[0186]在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物：[0187]表1[0188][0189][0190][0191][0192][0193][0194][0195][0196][0197][0198][0199][0200][0201][0202][0203][0204][0205][0206][0207][0208][0209][0210][0211][0212][0213][0214][0215][0216][0217][0218][0219][0220][0221][0222][0223][0224][0225][0226][0227][0228][0229][0230][0231][0232][0233][0234][0235][0236][0237][0238][0239][0240][0241][0242][0243][0244][0245][0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254][0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261][0262][0263][0264][0265][0266][0267][0268][0269][0270][0271][0272][0273][0274][0275][0276][0277][0278][0279][0280][0281][0282][0283][0284][0285][0286][0287][0288][0289][0290][0291][0292][0293][0294][0295][0296][0297][0298][0299][0300][0301][0302][0303][0304][0305][0306][0307][0308]在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。[0309]各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。[0310]在某些实施例中，按照以下实施例列出的流程合成本发明的化合物。[0311]4.用途、制剂和给药[0312]药学上可接受的组合物[0313]根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制tlr7/8或其变体。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制tlr7/8或其变体。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。[0314]本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。[0315]术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯‑聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。□[0316]“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。[0317]本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1，3‑丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。[0318]为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单‑或二‑甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(tweens)、司盘(spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。[0319]本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。[0320]或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。[0321]本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。[0322]可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。[0323]对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cete芳基醇、2‑辛基十二烷醇、苯甲醇和水。[0324]本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。[0325]最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。[0326]本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01‑100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。[0327]还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。[0328]化合物和药学上可接受的组合物的用途[0329]本发明还涉及一种用于治疗患有tlr7/8相关疾病的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的通式(i)及相关式的化合物。[0330]本发明化合物可用作应答tlr7激活而引致的癌症的抗癌剂。在某些实施例中，癌症包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统和周围神经系统癌、结肠癌、内分泌腺癌、食道癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、喉和下咽癌、间皮瘤、肌肉瘤，卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、小肠癌、软组织癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、输尿管癌、阴道和外阴癌；遗传性癌症癌、成视网膜细胞瘤和韦尔姆斯氏瘤(wilms′tumor)；白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏病、慢性和急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤和t细胞淋巴瘤；骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征、未知原发部位的癌症和艾滋病相关的恶性肿瘤。[0331]在某些实施例中，本发明化合物用于治疗皮肤癌或肾癌。可以通过但不限于以下参数来评价某一给定癌症对tlr7激活的敏感性：测量原发性或转移性肿瘤负荷的减少(轻微、部分或完全消退)、血象的改变、血液中激素或细胞因子浓度的改变、抑制肿瘤负荷的进一步增加、患者疾病稳定、评价与疾病相关的生物标志物或替代标志物、患者的总体存活期延长、患者疾病进展时间延长、无进展生存期患者延长、患者的无病生存期延长，患者生活质量提高或者调节共发病的疾病(例如但不限于疼痛、噁病质、动员、呕吐、血象的改变、体重减轻、伤口愈合、发烧)。[0332]根据本发明的化合物可进一步用作免疫应答调节剂，能够以多种不同方式调节免疫应答，使得它们可用于治疗多种失调。[0333]本文提供了抑制个体免疫应答的方法，包括使用本文所述的化合物向所述个体施用有效量的tlr7和/或tlr8抑制剂(例如tlr抑制剂)。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr7依赖性免疫应答。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr8依赖性免疫应答。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr7依赖性和tlr8依赖性免疫应答。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr7依赖性免疫应答、tlr8依赖性免疫应答和另一种tlr依赖性免疫应答。除非另有说明，术语tlr抑制剂是指本文公开的任何一种tlr抑制剂。在一些优选的实施方案中，个体是人类患者。[0334]免疫调节的方法由本发明公开提供，并且包含压制和/或抑制免疫应答(包含但不限于免疫应答)的那些方法。此外，本发明公开还提供了用于减轻与不希望有的免疫活化有关的症状(包含但不限于与自体免疫有关的症状)的方法。根据本文所述的方法的免疫压制和/或抑制可以在个体上实施，所述的个体包括患有与不希望有的免疫应答的活化有关的失调的那些。此外，本发明公开还提供了用于抑制tlr7和/或tlr8诱导的应答(例如体外或体内)的方法。在一些变型中，使细胞与有效抑制量的tlr抑制剂接触，以抑制有助于免疫应答的细胞应答。[0335]tlr7和/或tlr8的抑制可以用于治疗和/或预防多种响应于细胞因子的疾病或失调。可以使用tlr7和/或tlr8作为治疗的状况包含但不限于自体免疫疾病和炎症失调。本文提供了治疗或预防个体疾病或失调的方法，其包含向个体给予有效量的tlr7和/或tlr8的抑制剂。此外，提供了用于减轻与疾病或失调有关的症状的方法，其包含向患有所述的疾病或失调的个体给予有效量的tlr7和/或tlr8的抑制剂。此外，本文还提供了用于预防或延迟疾病或失调的发展的方法，其包含向患有所述的疾病或失调的个体给予有效量的tlr7和/或tlr8的抑制剂。在某些实施例中，抑制剂是本文所述的化合物。[0336]本文提供了用于抑制个体中的免疫应答的方法，该方法包括向所述的个体给予有效抑制该个体的免疫应答的量的本文所公开的至少一种tlr抑制剂。在一些变型中，所述的免疫应答与自体免疫疾病有关。在其他的方面中，其中抑制免疫应答会减轻自体免疫疾病的一种或多种症状。在其他的方面中，其中抑制免疫应答可治疗自体免疫疾病。在其他的方面中，其中抑制免疫应答会预防或延迟自体免疫疾病的发展。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr7依赖性免疫应答。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr8依赖免疫应答。在一些变型中，tlr抑制剂抑制tlr7依赖性和tlr8依赖性免疫应答。在一些方面中，给予有效抑制个体免疫应答的量的至少一种tlr抑制剂。[0337]此外，本文还提供了用于治疗或预防个体的自体免疫疾病的方法，其包括向个体给予有效量的tlr7和/或tlr8抑制剂。在一些方面中，自体免疫疾病表征为关节疼痛、抗核抗体阳性、面颊疹或盘状疹。在一些实施方案中，自体免疫疾病与皮肤、肌肉组织和/或结缔组织有关。在一些实施方案中，自体免疫疾病在个体中并非通过皮肤、肌肉组织和/或结缔组织来证明的。在一些实施方案中，自体免疫疾病是系统性的。自体免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎(ra)，自体免疫胰腺炎(aip)，系统性红斑狼疮(sle)，i型糖尿病，多发性硬化(ms)，抗磷脂综合征(aps)，硬化性胆管炎，全身性发病性关节炎，肠易激综合症(ibd)，硬皮病，sjogren病，白癜风，多肌炎，寻常性天疱疮，落叶状天疱疮，炎性肠病(包括crohn病和溃疡性结肠炎)，自体免疫肝炎，垂体机能减退，移植物抗宿主疾病(gvhd)，自体免疫皮肤病，葡萄膜炎，恶性贫血和甲状旁腺功能减退。此外，自体免疫疾病还可以包括但不限于多血管炎重叠综合征，kawasaki病，肉状瘤病，血管球性肾炎和寒冷病。[0338]在一些方面中，自体免疫疾病选自关节炎，胰腺炎，混合性结缔组织病(mctd)，狼疮，抗磷脂综合征(aps)，全身性发病性关节炎和过敏性大肠综合征。[0339]在其他方面中，自体免疫疾病选自系统性红斑狼疮(sle)，类风湿性关节炎，自体免疫皮肤病和多发性硬化。[0340]在其他方面中，自体免疫疾病选自胰腺炎，血管球性肾炎，肾盂炎，硬化性胆管炎和i型糖尿病。在一些方面中，自体免疫疾病为类风湿性关节炎。在一些方面中，自体免疫疾病为自体免疫胰腺炎(aip)。在一些方面中，自体免疫疾病为血管球性肾炎。在一些方面中，自体免疫疾病为肾盂炎。在一些方面中，自体免疫疾病为硬化性胆管炎。在一些方面中，自体免疫紊乱为银屑病。在一些方面中，自体免疫疾病为类风湿性疾病或失调。在一些方面中，类风湿性疾病或失调为类风湿性关节炎。在一些方面中，所述的疾病为糖尿病和/或糖尿病相关疾病或失调。在一些方面中，其中自体免疫疾病与含rna的免疫络合物有关。在一些方面中，自体免疫疾病为sjogren病。[0341]本文提供了用于抑制个体的免疫应答的方法，该方法包含向所述的个体给予有效抑制个体的免疫应答的量的本文所公开的至少一种tlr抑制剂。在一些变型中，免疫应答与炎症失调有关。如本文所用，术语“炎症失调″涵盖了自体免疫疾病以及不具有已知的自体免疫成分的炎症状况(例如动脉粥样硬化、哮喘等)。在其他的方面中，抑制免疫应答会减轻炎症失调的一种或多种症状。在其他的方面中，抑制免疫应答可治疗炎症失调。在其他的方面中，抑制免疫应答会预防或延迟炎症失调的发展。在一些方面中，炎症失调选自非类风湿性关节炎，肾纤维化和肝纤维化。在一些方面中，炎症失调为界面皮炎。在一些其他的方面中，界面皮炎选自扁平苔藓，苔癣样疹，扁平苔藓样角化病，线状苔藓，慢性苔藓样角化病，多形红斑，固定性药疹，苔癣样糠疹，光毒性皮炎，辐射性皮炎，病毒疹，皮肌炎，继发性梅毒，硬化萎缩性苔藓，蕈样肉芽肿，大疱性类天疱疮，金黄色苔藓，汗孔角化病，慢性萎缩性肢端皮炎和消退型黑素瘤。在一些方面中，炎症状况为皮肤失调，例如特应性皮炎(湿疹)。在一些方面中，炎症失调为无菌炎症状况，例如药品诱导的肝脏和/或胰腺炎。在一些其他的方面中，炎症疾病为炎性肝脏失调。在一些其他的方面中，炎性疾病为炎性胰腺紊乱。[0342]本文提供了抑制个体免疫应答的方法，该方面包括向所述的个体给予有效抑制个体免疫应答的量的本文所公开的至少一种tlr抑制剂。在一些变型中，免疫应答与慢性病原体刺激有关。在一些变型中，免疫应答与hiv感染有关。在其他的方面中，其中抑制免疫应答会减轻病毒疾病或失调(由hiv感染所导致)的一种或多种症状。在其他的方面中，其中抑制免疫应答可治疗由hiv感染所导致的病毒疾病或失调。在其他的方面中，其中抑制免疫应答会预防或延迟由hiv感染所导致的病毒疾病或失调的发展。本文提供的其他变型涉及个体的免疫抑制疗法，其中所述的个体曾经暴露于或被hiv感染。对曾经暴露于或被hiv感染的个体给予tlr抑制剂导致由hiv诱导的细胞因子的生产被压制。在一些方面中，向暴露于或被hiv感染的个体给予至少一种tlr抑制剂，给予的量有效压制hiv诱导的细胞因子的生产。[0343]本文提供了用于抑制个体中tlr7和/或tlr8依赖性免疫应答的方法，该方法包括向所述的个体给予有效抑制该个体的免疫应答的量的tlr抑制剂。在一些变型中，免疫应答与自体免疫疾病有关。在一些方面中，自体免疫疾病为类风湿性关节炎。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制类风湿性关节炎的一种或多种症状。在一些方面中，自体免疫疾病为多发性硬化。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制多发性硬化的一种或多种症状。在一些方面中，自体免疫疾病为狼疮。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制狼疮的一种或多种症状。在一些方面中，自体免疫疾病为胰腺炎。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制胰腺炎的一种或多种症状。在一些方面中，自体免疫疾病为糖尿病。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制糖尿病的一种或多种症状。在一些方面中，所述的疾病为sjogren病。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制sjogren病的一种或多种症状。在一些变型中，免疫应答与炎性失调有关。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制炎性失调的一种或多种症状。在一些变型中，免疫应答与慢性病原体刺激有关。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制慢性病原体刺激的一种或多种症状。在一些变型中，免疫应答与由hiv感染导致的病毒性疾病有关。在一些方面中，tlr抑制剂可有效地压制由hiv感染导致的病毒性疾病的一种或多种症状。在任意一种变型中，tlr抑制剂是包含抑制基序的多核苷酸，其中所述的抑制基序用于tlr7、tlr8和tlr9中的一种或多种。[0344]在涉及向个体给予tlr抑制剂的任意一种方法(例如抑制免疫应答、治疗或预防自体免疫疾病或炎性失调等的方法)的一些实施方案中，tlr抑制剂具有治疗可接受的安全图谱。tlr抑制剂可以具有例如治疗可接受的历史图谱，包括可接受的低的肝脏、肾脏、胰腺或其他器官的毒性(如果有的话)。有时，多核苷酸与对某些器官(例如肝脏、肾脏和胰腺)的毒性有关。在一些实施方案中，tlr抑制剂具有意想不到的且有利的安全图谱。在一些实施方案中，安全图谱包括毒性、历史图谱和/或坏疽(例如肝脏、肾脏和/或心脏)的评价。在一些实施方案中，tlr抑制剂具有治疗可接受的毒性水平。在一些实施方案中，与另一种tlr抑制剂相比，所述的tlr抑制剂具有水平降低的毒性。在一些实施方案中，与治疗的个体的初始体重相比，tlr抑制剂诱导了体重减少属治疗可接受的水平。在一些实施方案中，tlr抑制剂诱导全体重减少小于5％、7.5％、10％、12.5％或15％。在一些实施方案中，tlr抑制剂具有治疗可接受的历史图谱。在一些实施方案中，例如与参照tlr抑制剂相比，所述的tlr抑制剂具有较好的(例如较低的严重性得分)历史图谱。在一些实施方案中，在评价例如肝脏、肾脏和/或心脏时，tlr抑制剂具有较好的(例如较低的严重性得分)历史图谱。在一些实施方案中，tlr抑制剂具有治疗可接受的坏疽得分。在一些实施方案中，例如与参照tlr抑制剂相比，所述的tlr抑制剂具有减少的坏疽和/或较好的(例如较低)坏疽得分。在一些实施方案中，例如与参照tlr抑制剂相比，所述的tlr抑制剂具有减少的肾脏和/或干细胞坏疽、和/或较好的肾脏和/或干细胞坏疽得分。[0345]因此，本发明提供了活化动物(尤其是哺乳动物，优选是人)中的tlr7的方法，包括对该动物给予有效量的通式i化合物。如同所有抑制免疫应答组合物一样，特定tlr抑制剂配剂的有效量和施用方法可基于个体、待治疗的何种病状和本领域技术人员显而易见的其它因素改变。化合物的有效量根据本领域中公知的因素的不同而改变，但预计剂量约为0.1至10mg/kg，0.5至10mg/kg，1至10mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至20mg/kg，或者1至20mg/kg。[0346]本发明还提供了治疗动物病毒感染的方法，包括对该动物给予有效量的通式i化合物。有效治疗或抑制病毒感染的量为导致病毒感染表现中的一种或多种减轻的量，所述的病毒感染的表现诸如与未治疗的的对照组动物相比的病毒损害、病毒载量、病毒产生速度和死亡率。确切用量根据本领域中公知的因素的不同而改变，但活化tlr7的预计剂量约为100ng/kg至约50mg/kg，优选约10pg/kg至约5mg/kg。[0347]在各个实施例中，通式(i)及相关式的化合物的针对tlr7/8结合的ic50小于大约5μm、优选小于大约iμm、更优选小于大约0.100μm。[0348]本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以抑制tlr7/8的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。[0349]宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。[0350]为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本技术书中所提及临床疾病中的tlr7/8依赖性信号转导通路状况。[0351]此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物抑制tlr7/8活性的用途。[0352]本发明还涉及通式i所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由tlr7/8活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式i所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由tlr7/8活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式i所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由tlr7/8介导的疾病的药物中的用途。[0353]通式i所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。[0354]本发明通式i所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与tlr7/8活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。[0355]在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。[0356]本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。[0357]本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式i化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与tlr7/8活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。[0358]在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多棰化合物可取得增效作用，即通式i化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式i的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。[0359]本发明公开的tlr抑制剂可以与一种或多种其他的治疗剂组合给药。如本文所述，tlr抑制剂可以与生理可接受的载体组合。本文所述的方法可以与其他治疗组合实施，其中所述的其他治疗构成了用于所述的失调的护理标准，例如给于抗炎试剂。[0360]在一些实施方案中，本文所述的tlr抑制剂与皮质类固醇组合给药。在一些实施方案中，皮质类固醇为糖皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇为盐皮质激素。皮质类固醇包括但不限于：肾上腺酮及其衍生物、前药、异构体和类似物；可的松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即cortone)；醛固酮及其衍生物、前药、异构体和类似物；地塞米松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即decadron)；泼尼松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即prelone)；氟氢可的松及其衍生物、前药、异构体和类似物；氢化可的松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即考的索或cortef)；羟基可的松及其衍生物、前药、异构体和类似物；倍他米松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即celestone)；布地缩松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即entocortec)；甲基泼尼松龙及其衍生物、前药、异构体和类似物(即medrol)；泼尼松龙及其衍生物、前药、异构体和类似物(即deltasone，crtan，meticorten，orasone或sterapred)；去炎松及其衍生物、前药、异构体和类似物(即kenacort或kenalog)等。在一些实施方案中，皮质类固醇为氟氢可的松或其衍生物、前药、异构体和类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇为氟氢可的松。在一些实施方案中，皮质类固醇为羟基可的松或其衍生物、前药、异构体或类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇为羟基可的松。[0361]在一些实施方案中，以每天0.001mg至1mg，0.5mg至1mg，1mg至2mg，2mg至20mg，20mg至40mg，40至80mg，80至120mg，120mg至200mg，200mg至500mg，或者500mg至1000mg中的大约任意一种给予皮质类固醇。在一些实施方案中，以每天0.1mg/kg至0.5mg/kg，0.5mg/kg至1mg/kg，1mg/kg至2mg/kg，2mg/kg至5mg/kg，5mg/kg至10mg/kg，10mg/kg至15mg/kg，15mg/kg至20mg/kg，20mg/kg至25mg/kg，25mg/kg至35mg/kg，或者35mg/kg至50mg/kg的大约任意一种给予皮质类固醇。[0362]在一些实施方案中，在组合治疗中使用的tlr抑制剂(以递送的tlr抑制剂的量给药)可以为例如0.1至10mg/kg，0.5至10mg/kg，1至10mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至20mg/kg，或者1至20mg/kg的大约任意一种。[0363]在一些实施方案中，tlr抑制剂与一种或多种其他的治疗剂同时给予，其中所述的治疗剂包含但不限于皮质类固醇(同时给予)。在一些实施方案中，tlr抑制剂与其他的治疗剂依次给予，其中所述的治疗剂包含但不限于皮质类固醇(依次给予)。在一些实施方案中，依次给予包括在1分钟、5分钟、30分钟、1小时、5小时、24小时、48小时或1周的大约任意一种时间内之后给予tlr抑制剂或其他治疗剂。在一些实施方案中，tlr抑制剂通过与其他治疗剂相同的给药途径给予。在一些实施方案中，tlr抑制剂通过与其他的治疗剂不同的给药途径给予。在一些实施方案中，其他的治疗剂以肠胃外(例如中央静脉导管、动脉内、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮内或皮下注射)、口服、胃肠道、局部、鼻咽和肺部(例如吸入或鼻内)给予。在一些实施方案中，其他治疗剂为皮质类固醇。[0364]本技术公开的通式i所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。[0365]以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式i所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：[0366]烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、th‑3024、val‑0834；[0367]铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；[0368]dna改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine1，3；[0369]拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；[0370]微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀a4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；[0371]抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2，3、三甲曲沙；[0372]抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素c、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；[0373]激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1，3；[0374]芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；[0375]小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼s‑苹果酸盐1，3、依鲁替尼1，3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1，3，艾德利布1，3，fedratinib1，xl‑6474[0376]光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；[0377]抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗‑维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2，3、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1，2，3、onartuzumab1，3、雷妥莫单抗1、tabalumab1，3，emd‑5257974，纳武单抗(nivolumab1，3)；[0378]细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2，3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1，3、重组白介素β‑1a4；[0379]药物轭合物：例如地尼白介素‑毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗‑emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mtc)阿西莫单抗、vintafolide1，3；[0380]疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、维特斯朋3、emepepimut‑s3、结肠癌疫苗(oncovax4)、rindopepimut3、trovax4、mgn‑16014、mgn‑17034；以及[0381]其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维a酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维a酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1，3、trebananib2，3、维鲁利秦4、卡非佐米1，3，血管内皮抑制素4，immucothel4，贝利司他3，mgn‑17034。[0382](1prop.inn(建议采用的国际非专有名称)；2rec.inn(推荐采用的国际非专有名称)；3usan(美国采用的名称)；4noinn(没有名称)。[0383]在一些实施方案中，与单独给予tlr抑制剂或其他的治疗剂时给予的有效量相比，tlr抑制剂与一种或多种其他治疗剂的组合会降低达到相同结果给予的tlr抑制剂和/或一种或多种其他的治疗剂的有效量(包括但不限于给予的剂量体积、剂量浓度和/或总的药品剂量)。在一些实施方案中，与单独给予皮质类固醇相比，tlr抑制剂与皮质类固醇的组合会降低给予的皮质类固醇的有效量。在一些实施方案中，与单独给予的其他治疗剂相比，tlr抑制剂与其他的治疗剂的组合会降低治疗剂的给药频率。在一些实施方案中，与单独给予其他的治疗剂相比，tlr抑制剂与其他治疗剂的组合会降低总的治疗持续时间。在一些实施方案中，tlr抑制剂与其他的治疗剂的组合会降低与单独给药其他的治疗剂有关的副作用。在一些实施方案中，其他的治疗剂为皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇为氟氢可的松或其衍生物、前药、异构体或类似物。在一些实施方案中，皮质类固醇为氟氢可的松。在一些实施方案中，与单独的有效量的tlr抑制剂或其他的治疗剂相比，有效量的tlr抑制剂与其他的治疗剂的组合是更有效的。[0384]此外，tlr抑制剂还可以用作疫苗佐剂，以用于与调控体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料联合使用，其中所述的材料例如为：活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、肿瘤衍生的、原生动物、有机体衍生的、真菌或细菌的免疫原、类毒素、毒素；自体抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；dna疫苗；重组蛋白质；糖蛋白；肽等。在一些方面中，组合治疗包含但不限于tlr抑制剂与疫苗的组合用于治疗自体免疫疾病或炎性失调。在一些方面中，组合治疗包括但不限于tlr抑制剂与疫苗的组合用于治疗传染病。[0385]在一些实施方案中，组合治疗包括但不限于tlr抑制剂和皮质类固醇的组合用于治疗自体免疫疾病或炎性失调。在一些实施方案中，自体免疫疾病选自但不限于类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，自体免疫皮肤病，多发性硬化，胰腺炎，血管球性肾炎，肾盂炎，硬化性胆管炎和i型糖尿病。在一些实施方案中，自体免疫疾病为sjogren病。[0386]此外，本文还提供了包含tlr抑制剂的试剂盒以及用于抑制tlr7‑和/或tlr8依赖性免疫应答的方法中的说明书。[0387]所述的试剂盒可以包含：装有tlr抑制剂(或包含tlr抑制剂的配剂)的一个或多个容器；以及一套说明书，其通常是书面说明书，但是含有说明书的电子储存介质(例如磁盘或光盘)也是可以接受的，所述的说明书涉及tlr抑制剂或配剂用于预期治疗的用途和剂量(例如压制对tlr7和/或tlr8激动剂的应答，压制tlr7依赖性和/或tlr8依赖性免疫应答，减轻自体免疫疾病的一种或多种症状，减轻慢性炎性疾病的的症状，减少响应于病毒的细胞因子的生产，和/或治疗和/或预防由tlr7和/或tlr8介导的疾病或失调的一种或多种症状)。试剂盒中含有的说明书通常包含关于用于预期治疗的剂量、定量给药时间表和给药途径的信息。用于tlr抑制剂(或者包含tlr抑制剂的配剂)的容器可以是单位剂量、整体剂量(例如多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒可以进一步包含装有佐剂的容器。[0388]本发明的另一方面提供试剂盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该试剂盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该试剂盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。[0389]本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。[0390]根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。[0391]本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。[0392]在某些实施例中，治疗有效量的通式(i)及相关式的化合物以及其他活性成分取决于一些因素，包括例如动物的年龄和体重，需要治疗的准确疾病状态、及其严重程度、制剂的性质和给药的方法，并且最终由治疗医生或兽医决定。然而，化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，特别是通常在i至10mg/kg体重/天的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际剂量通常在70和700mg之间，其中此量可以采用单独剂量/天、或者通常以一系列部分剂量(例如，2、3、4、5或6次)/天的形式给药，因此总的日剂量是相同的。可以作为化合物本身有效量的分数，来确定其生理功能衍生物的盐或溶剂化物的有效量。[0393]在某些实施例中，药物制剂可以以单位剂量的形式给药，包括每单位剂量的预定量的活性成分。基于被治疗的疾病状况、给药方法及患者的年龄、体重和条件，这种单位剂量可以包含例如0.5mg至1g、优选img至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物；或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，所述剂量单位包含每单位剂量预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型是包含每日剂量或者部分剂量(如上所述)，或者其相应分数的活性成分的剂型。此外，此类型的药物制剂可以利用药学领域所一般所知的方法制备。[0394]适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1，3‑丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0395]注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1，3‑丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、u.s.p和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。[0396]在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。[0397]为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯‑聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。[0398]用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。[0399]用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。[0400]相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。[0401]活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。[0402]用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。[0403]根据一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制tlr7/8活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。[0404]根据另一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中正向地抑制tlr7/8或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。[0405]体外使用本发明的化合物作为理解tlr7/8生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响tlr7/8生产以及tlr7/8的相互作用，以及被tlr7/8生产以及tlr7/8的相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与tlr7/8相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构‑活性关系(sar)信息。本发明的化合物与tlr7/8结合，其用作试剂可检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内的tlr7/8，等等。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到表达tlr7/8的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与tlr7/8结合的能力，它们可用在原位染色、facs(荧光活化细胞分拣)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds‑page)、elisa(酶联免疫吸附试验)、酶纯化中，或者用于纯化在透化细胞内表达tlr7/8的细胞。本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选tlr7/8抑制剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的tlr7/8配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的tlr7/8化合物的恢复；与tlr7/8酶在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与tlr7/8结合形成晶体，从而通过x射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中tlr7/8较佳地被启动，或这样的启动相对于已知量的tlr7/8抑制剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞内tlr7/8的表达；以及用于研发分析试验中检测tlr7/8结合配体所在的位点的化合物。[0406]可施加本发明的化合物或者将本发明的化合物与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗tlr7/8介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。[0407]通式(i)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。[0408]本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或者其他体液或其提取物。[0409]调节生物样品中的tlr7/8或其突变体的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。具体实施方式[0410]如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。[0411]以下方法、流程和实施例的下列描述中使用的符号和惯例与现代科学文献(例如美国化学协会或生物化学杂志)中使用的那些一致。[0412]除非另外指明，所有温度以℃(摄氏度)表示。[0413]使用的全部溶剂都可通过商业途径购买，无需纯化即可使用。通常在惰性氮气气氛下以无水溶剂进行反应。通常使用硅胶60进行快速柱色谱法(0.035‑0.070mm颗粒尺寸)。[0414]在brukermercuryplus400nmr光谱仪或者brukermercuryplus300nmrr光谱仪上记录全部nmr实验结果，该brukermercuryplus400nmr光谱仪配置了bruker400bbfo探针，在400mhz处进行质子nmr，该brukermercuryplus300nmrr光谱仪配置了bruker300bbfo探针，在300mhz处进行质子nmr。大部分氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参考信号(1h和13c均设置为d0.00)。在氘化溶剂不含四烷基硅烷的情况下，根据公布的指南(j.org.chem.，vol.62，no.21，1997)，将残留的非氘化溶剂峰用作参考信号。[0415]在以下两种仪器中的任何一种中进行lc‑ms分析：[0416]‑shimadzulc‑ms仪器，该shimadzulc‑ms仪器由uflc20‑ad系统和lcms2020ms检测器组成。使用的柱是shim‑packxr‑ods柱，2.2μm，3.0x50mm。使用的线性梯度从95％a(a：0.05％tfa水溶液)开始，在2.2分钟内终止于100％b(b：0.05％tfa的乙腈溶液)结束，总运行时间为3.6分钟。柱温为40℃，流速为1.0ml/分钟。二极管阵列检测器在200‑400nm范围内扫描。质谱仪配有以正或负模式操作的电喷雾离子源(es)。在m/z90‑900之间扫描质谱仪，扫描时间为0.6秒。[0417]‑agilenttechnologies的agilent1200系列质谱仪，使用大气化学电离(apci)或电喷雾离子化(esi)。二极管阵列检测器在200‑400nm范围内扫描。在m/z90‑900之间扫描质谱仪，扫描时间为0.6秒。柱：xbridgec8，3.5μm，4.6x50mm；溶剂a：水 0.1％tfa；溶剂b：acn 0.1％tfa；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％b，8分钟：100％b，8.1分钟：100％b，8.5分：5％b，10分钟，5％b，或者lc/mswaterszmd(esi)。[0418]从shimadzulc‑ms仪器或者agilenttechnologies的agilent1100系列高效液相色谱仪上获得hplc数据，使用xbridge柱(c8，3.5μm，4.6x50mm)和两个流动相(流动相a：水 0.1％tfa；流动相b：acn 0.1％tfa)。流量：2毫升/分钟。除非另有指明，梯度方法如下：0分：5％b，8分钟：100％流动相b，8.1分钟：100％流动相b，8.5分：5％流动相b，10分钟，5％流动相b，或者lc/mswaterszmd(esi)。[0419]一般而言，根据本发明的通式(i)及相关式的化合物可以从容易获得的起始物质制备。如果这种起始物质无法从市场上买到，则可利用标准合成技术制备。一般而言，用于通式(i)及相关式的任何单个化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基，此类因子正如本领域普通技术人员所理解的。可采用下文实施例中所描述的以下一般方法和步骤来制备通式(i)及相关式的化合物。下面合成路线中所描述的反应条件(例如温度、溶剂、或共试剂)只是作为例子给出而并不是限制性的。应当理解的是，在给出典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明也可以采用其他实验条件。最佳反应条件可视所使用的具体反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员利用常规的优化步骤来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见philipj.kocienski的“保护基(protectinggroups)，georgthiemeverlagstuttgart，纽约(1994年)、以及theodoraw.greene和peterg.m.wuts“有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)，wileyinterscience，第三版(1999年)。[0420]中间体1：8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪[0421][0422]方法a[0423]8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪：室温下向4‑氯吡啶‑2，3‑二胺(1.90g，13.20mmol)在thf(100ml)中的溶液加入乙二醛(1.00g，17.20mmol)。得到的溶液在室温搅拌6小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至50％)，获得8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪，为黄色固体(2.10g，91％)。ms：m/z＝166.1[m h] 。[0424]中间体2：4‑氯‑1，2‑二乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶[0425][0426]方法b[0427]4‑氯‑1‑(苯基磺酰基)‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶：室温下向4‑氯‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(2.85g，18.68mmol)在dcm(100ml)中的溶液加入苯磺酰基氯(4.95g，28.02mmol)、4‑二甲基氨基吡啶(228mg，1.87mmol)和三乙胺(5.67g，56.04mmol)。得到的溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至50％)，获得1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为白色固体(4.98g，91％)。ms：m/z＝292.9[m h] 。[0428]方法c[0429]4‑氯‑2‑乙基‑1‑(苯基磺酰基)‑1h‑吡咯并[2，3‑b]：在‑78℃下5分钟内向1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(1.86g，6.40mmol)在thf(35ml)中的溶液滴加入正丁基锂溶液(2.5m在thf中的溶液，5ml，12.80mmol)。得到的溶液在‑78℃搅拌1小时，再缓慢地加入碘乙烷(2.20g，14.10mmol)。然后，让反应混合物在3小时内边搅拌边缓慢地从‑78℃升至0℃。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭反应，得到的混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至5％)，获得1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑2‑乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为白色固体(591mg，29％)。ms：m/z＝320.8[m h] 。[0430]方法d[0431]4‑氯‑2‑乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶：室温下向1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑2‑乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(575mg，1.80mmol)在甲醇(20ml)中的溶液加入碳酸钾(592mg，4.30mmol)。得到的溶液在50℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，残留物溶解在dcm(50ml)中。滤出混合物中的不溶性固体，滤液减压浓缩，获得4‑氯‑2‑乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为黄色固体(443mg，粗产物)。ms：m/z＝180.9[m h] 。[0432]方法e[0433]4‑氯‑1，2‑二乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶：室温下向4‑氯‑2‑乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(443mg，粗产物)在乙腈(23ml)中的溶液加入cs2co3(1.40g，4.30mmol)和碘乙烷(676mg，4.30mmol)。得到的混合物在40℃搅拌3.5小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，残留物溶解在dcm(30ml)中。滤出混合物中的不溶性固体，滤液减压浓缩，获得4‑氯‑1，2‑二乙基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为黄色油(333mg，两步骤产率：89％)。ms：m/z＝209.0[m h] 。[0434]中间体3：4‑氯‑1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶[0435][0436]方法f[0437]4‑氯‑2‑甲基‑1‑(苯基磺酰基)‑1h‑吡咯并[2，3‑b]：在‑78℃下向1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(2.00g，6.85mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液滴加入lda溶液(2minthf，3.4ml，6.85mmol)。得到的溶液在‑78℃搅拌1小时，再缓慢地加入碘甲烷(0.97g，6.85mmol)。获得的混合物在‑78℃搅拌5小时。当反应完成时，加入h2o(30ml)淬灭反应，得到的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得1‑(苯磺酰基)‑4‑氯‑2‑甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为褐色油(2.50g，粗产物)。[0438]4‑氯‑2‑甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶：依据方法d，采用4‑氯‑2‑甲基‑1‑(苯基磺酰基)‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶制备4‑氯‑2‑甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶。粗产物经快速色谱法纯化，洗脱液为甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至10％)，获得4‑氯‑2‑甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为黄色固体(900mg，两步骤产率：79％)。ms：m/z＝166.9[m h] 。[0439]方法g[0440]4‑氯‑1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶：在‑10℃下向4‑氯‑2‑甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(338mg，2.03mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液滴加入氢氧化钠(240mg，6.00mmol)。然后加入碘甲烷(284mg，2.00mmol)，得到的混合物在‑10℃搅拌4小时。当反应完成时，加入dcm(100ml)稀释反应混合物，得到的混合物用水(30mlx3)洗涤。有机相用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至10％)，获得4‑氯‑1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶，为黄色固体(300mg，82％)。ms：m/z＝181.0[m h] 。[0441]中间体4：(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯[0442][0443]5‑甲基吡啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下10分钟内向5‑甲基吡啶‑3‑胺(9.50g，88.0mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液滴加入nahmds溶液(2m在thf中的溶液，110ml，220.0mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小时。加入boc2o(21.14g，92.4mmol)。反应混合物在室温再搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(150mlx3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至35％)，获得n‑(5‑甲基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(15.18g，83％)。ms：m/z＝209.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.49(s，1h)，8.38(d，j＝2.4hz，1h)，8.05‑7.97(m，1h)，7.73(s，1h)，2.24(s，3h)，1.47(s，9h)。[0444]5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：在500ml压力釜式反应器中，室温下将n‑(5‑甲基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(14.22g，68.43mmol)、pto2(2.50g，11.01mmol)和rh/c(5％，2.50g，1.21mmol)在乙酸(250ml)中混合。混合物在70℃和5atm氢压条件下进行加氢反应24小时。当反应完成时，将反应混合物冷却至室温。滤出混合物中的不溶性固体，滤液减压浓缩。残留物用dcm(100ml)稀释，用氢氧化钠溶液(20％)调混合物的ph值至12。得到的混合物用dcm(100mlx3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑(5‑甲基哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体(14.19，97％)。ms：m/z＝215.2[m h] 。[0445](3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑(5‑甲基哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(11.70g，54.60mmol)在丙酮(200ml)中的溶液滴加入(2r，3r)‑2，3‑二[(4‑甲氧基苯基)羰基氧基]丁二酸(28.95g，69.19mmol)在异丙醇(13ml)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌24小时，出现沉淀。当反应完成时，过滤收集沉淀，获得白色固体，0℃下将其分批加入碳酸钾(29.06g，210.27mmol)在水(15ml)中的溶液。得到的混合物再与二氯甲烷(100ml)在0℃混合，室温搅拌2.5小时。混合物再用二氯甲烷(100mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(2.93g，25％)。ms：m/z＝215.2[m h] 。[0446]中间体5：8‑氯喹喔啉‑5‑腈[0447][0448][0449]4‑氯‑2，3‑二硝基苯甲酸：室温下30分钟内将hno3(14.4mol/l，16ml，0.23mol)滴加入4‑氯‑2‑硝基苯甲酸(19.00g，94.52mmol)在h2so4(80ml)中的溶液。得到的溶液在130℃搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(300ml)中。用氢氧化钠溶液(6m)调混合物的ph值至7。得到的混合物减压浓缩，滤出混合物中的不溶性固体。再用盐酸溶液(20％)调混合物的ph值至3，出现沉淀。过滤收集沉淀物，在烘箱中真空干燥，获得4‑氯‑2，3‑二硝基苯甲酸，为浅黄色固体(4.8g，粗产物)。ms：m/z＝247.0[m h] 。[0450]2，3‑二氨基‑4‑氯苯甲酸：室温下向4‑氯‑2，3‑二硝基苯甲酸(4.80g，粗产物)在乙酸(80ml)中的溶液加入铁粉(1000mg，3.58mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。滤出反应混合物中的不溶性固体，滤液减压浓缩，获得2，3‑二氨基‑4‑氯苯甲酸，为黑色油(3.12g，粗产物)。ms：m/z＝186.9[m h] 。[0451]8‑氯喹喔啉‑5‑羧酸：室温下向2，3‑二氨基‑4‑氯苯甲酸(3.12g，粗产物)在乙醇(40ml)中的溶液加入乙二醛在水(40％，14.4mol/l，20ml，0.29mol)。得到的溶液在75℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用水(50ml)稀释，得到的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得8‑氯喹喔啉‑5‑羧酸，为黄色油(1.70g，粗产物)。ms：m/z＝208.9[m h] 。[0452]8‑氯喹喔啉‑5‑羧酸)：室温下将8‑氯喹喔啉‑5‑羧酸(1.70g，粗产物)加入亚硫酰氯(30ml，0.39mol)中。得到的溶液在60℃搅拌2小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，残留物用dcm(30ml)稀释。将获得的溶液冷却至0℃，在5分钟内滴加入nh4oh溶液(28％，14.8mol/l，20ml，0.30mol)。得到的混合物在室温搅拌1小时。当反应完成时，反应混合物用20mlh2o稀释，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至50％)，获得8‑氯喹喔啉‑5‑甲酰胺，为黄色油(1.20g，四步骤产率：6％)。ms：m/z＝208.1[m h] 。[0453]8‑氯喹喔啉‑5‑腈：室温下向8‑氯喹喔啉‑5‑甲酰胺(0.78g，3.77mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入pocl3(4.00g，22.88mmol)。得到的溶液在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至2％)，获得8‑氯喹喔啉‑5‑腈，为乳白色固体(555mg，78％)。ms：m/z＝189.9[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.24(s，2h)，8.48(d，j＝8.1hz，1h)，8.23(d，j＝8.1hz，1h)。[0454]中间体6：8‑溴喹喔啉‑5‑腈[0455][0456]5‑溴‑8‑甲基喹喔啉：室温下向5‑甲基喹喔啉(9.50g，65.97mmol)在ch3cn(80ml)中的溶液加入1‑溴吡咯烷‑2，5‑二酮(27.00g，151.74mmol)。得到的溶液在60℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(500ml)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，滤液用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得5‑溴‑8‑甲基喹喔啉，为褐色固体(6.00g，41％)。ms：m/z＝222.9[m h] 。[0457]5‑溴‑8‑(二溴甲基)喹喔啉：室温下向5‑溴‑8‑甲基喹喔啉(6.00g，27.02mmol)在ccl4(200ml)中的溶液加入nbs(19.23g，108.08mmol)和aibn(0.71g，4.32mmol)。得到的溶液在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(500ml)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，滤液用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至5％)，获得5‑溴‑8‑(二溴甲基)喹喔啉，为浅黄色固体(7.15g，70％)。ms：m/z＝378.7[m h] 。[0458]8‑溴喹喔啉‑5‑甲醛：室温下向5‑溴‑8‑(二溴甲基)喹喔啉(13.50g，35.71mmol)在乙醇(290ml)中的溶液滴加入agno3(24.27g，142.86mmol)在水(90ml)中的溶液。得到的混合物室温搅拌1小时。当反应完成时，反应混合物用ch3cn(300ml)稀释，出现沉淀。滤出沉淀物，滤液减压浓缩，获得8‑溴喹喔啉‑5‑甲醛，为黄色固体(10.00g，粗产物)。ms：m/z＝236.8[m h] 。[0459](e)‑8‑溴喹喔啉‑5‑甲醛肟：室温下向8‑溴喹喔啉‑5‑甲醛(10g，粗产物)在乙醇(100ml)中的溶液加入naoac(6.34g，73.42mmol)和nh2oh·hcl(3.12g，42.65mmol)。得到的混合物在70℃搅拌3小时。当反应完成时，在70℃滤出混合物中的不溶性固体，滤液冷却至0℃，出现沉淀。过滤收集沉淀物，在烘箱中干燥，获得(e)‑n‑[(8‑溴喹喔啉‑5‑基)亚甲基]羟基胺，为黄色固体(2.96g，两步骤产率：33％)。ms：m/z＝253.9[m h] 。[0460]8‑溴喹喔啉‑5‑腈：室温下向(e)‑n‑[(8‑溴喹喔啉‑5‑基)亚甲基]羟基胺(3.47g，13.82mmol)在乙腈(20ml)中的溶液加入cu(oac)2(577mg，3.18mmol)和乙酸(1.24g，20.73mmol)。得到的混合物在88℃搅拌15小时。冷却至室温，反应混合物用乙腈(10ml)稀释。滤出混合物中的不溶性固体，滤液减压浓缩。残留物经快速色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至15％)，获得8‑溴喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(1.22g，38％)。ms：m/z＝235.8[m h] 。[0461]中间体7：5‑溴喹唑啉‑8‑腈[0462][0463]8‑甲基‑3h‑喹唑啉‑4‑酮：在配置有机械搅拌棒的2升圆底烧瓶中，将2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸(125g，0.820mol)、醋酸甲脒(257g，2.46mol)和甲酰胺(32.5ml，0.8200mol)混合。反应混合物在180℃搅拌3小时。通过lcms监测反应完成。反应完成后，反应混合物冷却至室温，用2nnaoh溶液(300ml)稀释。在同一温度下搅拌15分钟，反应混合物用1.5nhcl溶液中和。滤出沉淀的固体，用冰水洗涤，真空干燥，获得8‑甲基‑3h‑喹唑啉‑4‑酮(125g，94％)，为乳白色固体。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ12.2(bs，1h)，8.1(s，1h)，8.0(d，j＝7.8hz，1h)，7.7(d，j＝7.2hz，1h)，7.4(t，j＝7.6hz，1h)，2.5(s，3h)；lc/ms(esi)161(m h)。[0464]4‑氯‑8‑甲基喹唑啉：在氮气气氛下将三氯氧磷(800ml)放置在在2升圆底烧瓶中。分批加入8‑甲基喹唑啉‑4(3h)‑酮(125g)。反应混合物在120℃回流加热12小时。通过tlc和lcms监测反应完成。反应完成后，反应混合物冷却至室温，减压蒸发至干。得到的残留物溶解在dcm(500ml)中，在恒速搅拌条件下缓慢地加入冰冻饱和k2co3溶液以淬灭反应。分离出有机层，用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4‑氯‑8‑甲基喹唑啉(120g，86％)，为黄色固体。无需纯化直接用在下一步骤。ms：m/z＝179/181[m h] 。[0465]8‑甲基喹唑啉：在氮气气氛下边搅拌边向4‑氯‑8‑甲基喹唑啉(120g，0.674mol)在dcm(700ml)中的溶液分批加入对甲苯磺酰基肼(175.7g，0.943mol)。反应混合物在40℃加热12小时。通过tlc和lcms监测反应完成。反应完成后，反应混合物冷却至室温，溶剂减压蒸发至干，得到的残留物溶解在乙醇(500ml)中，加入5nnaoh溶液(500ml)，回流6小时。通过lcms监测反应完成。反应完成后，反应混合物冷却至室温，用mtbe(3x600ml)萃取。有机层合并，用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。获得的残留物经中和的硅胶(60‑120目)色谱法纯化，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，获得8‑甲基喹唑啉(60g，61％)，为低熔点黄色％。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.54(s，1h)，9.31(s，1h)，7.96(dd，j＝8.8，8.1hz，1h)，7.87‑7.84(m，1h)，7.64(d，j＝15.2hz，1h)，2.67(s，3h)。[0466]5‑溴‑8‑甲基喹唑啉：在0℃下边搅拌边向硫酸银(151.5g，0.486mol)在浓硫酸(700ml)中的溶液分批加入8‑甲基喹唑啉(50g，0.347mol)。滴加入溴(21.3ml，0.382mol)，反应混合物在室温搅拌16小时。通过lcms定期监测反应完成。在16小时结束时，lcms显示有40％起始材料，7％异构体，10％二溴化合物和40％产物。用冰淬灭反应混合物，过滤，用氢氧化铵溶液碱化。水层用mtbe(4x500ml)萃取，水和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经中和的硅胶(60‑120目)柱色谱法纯化，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，获得5‑溴‑8‑甲基喹唑啉(16g，20％)，为白色固体。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.59(s，1h)，9.39(s，1h)，7.92(d，j＝7.72hz，1h)，7.76(d，j＝7.72hz，1h)，2.62(s，3h)；ms：m/z＝223/225[m h] 。[0467]5‑溴‑8‑二溴甲基喹唑啉：室温和氮气气氛下边搅拌边向5‑溴‑8‑甲基喹唑啉(53g，0.237mol)在ccl4(800ml)中的溶液加入n‑溴琥珀酰亚胺(94.1g，0.522mol)，再加入aibn(7.8g，0.048mol)。反应混合物在90℃加热12小时。加入完成后反应混合物冷却至室温，过滤，用ccl4洗涤。滤液浓缩，重结晶，获得5‑溴‑8‑二溴甲基喹唑啉(61g，67％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.73(s，1h)，9.53(s，1h)，8.44(d，j＝8.04hz，1h)，8.21(d，j＝8.04hz，1h)，8.02(s，1h)。[0468]5‑溴喹唑啉‑8‑甲醛：在0℃下边搅拌边向5‑溴‑8‑二溴甲基喹唑啉(110g，粗混合物)在丙酮(1l)和水(200ml)中的溶液分批加入硝酸银(110g)。反应混合物在室温搅拌2小时。通过tlc确认反应完成。滤出反应混合物，滤液用10％nahco3溶液洗涤，乙酸乙酯(3x500ml)萃取。有机层合并，用水和盐水洗涤。溶剂用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5‑溴喹唑啉‑8‑甲醛。无需纯化直接用在下一步骤。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ11.14(s，1h)，9.80(s，1h)，9.58(s，1h)，8.29(d，j＝12.3hz，2h)；ms：m/z＝237/239[m h] 。[0469]5‑溴喹唑啉‑8‑腈：边搅拌边向5‑溴喹唑啉‑8‑甲醛(25g，0.105mol)在dmf(125ml)中的溶液加入羟基胺(7.3g0.105mol)、三乙胺(89ml，0.633mol)和t3p(100ml，0.158mol)。反应混合物在100℃搅拌3小时。通过1hnmr监测反应。反应完成，反应混合物冷却至室温，用冰淬灭反应。滤出反应混合物，滤液用碳酸氢钠溶液碱化，乙酸乙酯(3x200ml)萃取。有机层合并，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5‑溴喹唑啉‑8‑腈(8g，32％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.80(s，1h)，9.58(s，1h)，8.55(d，j＝7.9hz，2h)，8.27(d，j＝7.8hz，2h)；ms：m/z＝232/234[m h] 。[0470]中间体8：5‑溴‑喹啉‑8‑腈[0471][0472]5‑溴‑喹啉‑8‑甲醛肟：将乙酸钠(1.9g；23.3mmol)、5‑溴喹啉‑8‑甲醛(5.0g；21.2mmol)和羟基胺盐酸盐(1.6g；23.3mmol)加入至无水乙醇(50ml)中。米色悬液在70℃搅拌3小时，该反应混合物冷却至室温。加入水(25ml)，再将米色悬液减压浓缩至约30ml。向米色浆液加入水(25ml)、叔丁基甲醚(12ml)和庚烷(12ml)，混合物搅拌5分钟，减压浓缩至约30ml。向米色浆液加入水(25ml)，混合物冷却至0℃，加入1n氢氧化钠水溶液(2ml)。米色悬液在0℃搅拌10分钟，过滤。固体用水洗涤，真空干燥，获得5‑溴‑喹啉‑8‑甲醛肟(5.20g；94％)，为米色固体。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ11.61(s，1h)，9.16(s，1h)，9.03(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.6hz，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，8.00(d，j＝7.9hz，1h)，7.75(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)；ms：m/z＝251[m h] 。[0473]5‑溴‑喹啉‑8‑腈：向5‑溴‑喹啉‑8‑甲醛肟(5.1g；20.3mmol)和乙酸铜(ii)一水合物(81.1mg；0.41mmol)在无水乙腈(40ml)中的溶液加入乙酸(1.4me；24.4mmol)，反应混合物回流加热1天。冷却褐色溶液，加入水(40me)。米色悬液减压浓缩，向米色浆液加入水(40me)。混合物冷却至0℃，加入1n氢氧化钠水溶液(25ml)。米色悬液在0℃搅拌10分钟，过滤。在氯仿和己烷中重结晶纯化褐色固体，获得5‑溴‑喹啉‑8‑腈(1.22g；26％)，为奶油色固体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.13(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.6hz，1h)，7.98(d，j＝7.8hz，1h)，7.92(d，j＝7.8hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)；ms：m/z＝234[m h] 。[0474]中间体9：5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹唑啉[0475][0476]5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹唑啉：向6‑溴‑2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯甲醛(1.0g；3.69mmol)和甲脒盐酸盐(594mg；7.38mmol)在无水乙腈(30ml)中的溶液加入碳酸钾(1.8g；12.9mmol)和分子筛4a(650mg)。反应混合物回流加热过夜。得到的悬液冷却，硅藻土过滤，固体用乙腈洗涤，滤液减压浓缩。残留物经puriflash柱色谱法(40g15μm)纯化，洗脱液为己烷和乙酸乙酯，获得5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹唑啉(222mg，22％)，为浅黄色固体。ms：m/z＝277[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.81(s，1h)，9.56(s，1h)，8.35(d，j＝8.0hz，1h)，8.24(d，j＝8.0hz，1h)。[0477]中间体10：5‑溴‑8‑甲基‑[1，7]萘啶[0478][0479]5‑溴‑8‑甲基‑[1，7]萘啶：向5‑溴‑2‑甲基‑吡啶‑3‑基胺(3.00g；16.0mmo)、甘油(4.7me；64.1mmol)、硫酸铁(ii)七水合物(892mg；3.2mmol)的混合物滴加入硫酸(5.6ml；96.2mmol)。反应混合物回流加热过夜。得到的混合物在120℃加热过夜。反应混合物用冰、2n氢氧化钠溶液、乙酸乙酯和二氯甲烷处理。过滤除去深褐色固体后，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯和己烷，获得5‑溴‑8‑甲基‑[1，7]萘啶(470mg，13％)。ms：m/z＝224[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.14(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.72(s，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.6hz，1h)，7.96(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，2.95(s，3h)。[0480]实施例1：化合物1(n‑(2‑(二乙基氨基)乙基)‑1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺)的合成[0481]方法h[0482]1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸乙酯：在25ml反应试管中，室温下将哌啶‑4‑羧酸乙酯(157mg，1.00mmol)和diea(153mg，1.18mmol)加入到4‑溴‑1，8‑萘啶(190mg，0.91mmol)在乙醇(10ml)中的溶液。将试管密封，将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(20ml)稀释，得到的混合物用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，得到1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸酯，为黄色固体(211mg，81％)。[0483](注意：在方法h中，溶剂也可以是乙腈、dmso或nmp，代替乙醇，反应温度可以在95℃至130℃之间)。[0484]方法i[0485]1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸：室温下向1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸基酯(210mg，0.74mmol)在乙醇(9ml)中的溶液加入氢氧化钠(147mg，3.67mmol)和水(3ml)。得到的混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用水(10ml)稀释。用hcl溶液(3m)将所得混合物的ph值调至5。混合物用dcm(50mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，得到1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸，为黄色固体(170mg，90％)。[0486](注意：在方法i中，也可以用氢氧化锂代替氢氧化钠，溶剂也可以是甲醇或者甲醇和thf的混合物，代替乙醇，反应温度可以从室温到50℃)。[0487]方法j[0488]n‑(2‑(二乙基氨基)乙基)‑1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺：室温下向1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酸(114mg，0.44mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入(2‑氨基乙基)二乙胺(103mg，0.89mmol)、diea(286mg，2.21mmol)和hatu(177mg，0.46mmol)。得到的溶液在室温下搅拌16小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(50mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm5um13nm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：10％至50％；检测器，uv254nm。获得n‑[2‑(二乙基氨基)乙基]‑1‑(1，8‑萘啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺，为黄色糖浆(29mg，17％)。[0489]化合物1：hplc：94.5％纯度，rt＝0.80min。ms：m/z＝356.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，2.0hz，1h)，8.92(d，j＝5.0hz，1h)，8.38(dd，j＝8.4，2.0hz，1h)，7.43(dd，j＝8.4，4.2hz，1h)，6.90(d，j＝5.1hz，1h)，6.64(s，1h)，3.72‑3.60(m，2h)，3.54‑3.35(m，2h)，3.01‑2.86(m，2h)，2.66(d，j＝8.1hz，6h)，2.50‑2.30(m，1h)，2.21‑2.00(m，4h)，1.20‑1.00(m，6h)。[0490]以类似方式合成以下化合物：[0491]化合物2((4‑(二乙基氨基)哌啶‑1‑基)(1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲酮)：采用8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪、哌啶‑4‑羧酸乙酯和n，n‑二乙基哌啶‑4‑胺为起始材料制备。hplc：96.5％纯度，rt＝1.18min。ms：m/z＝397.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.69(d，j＝5.4hz，1h)，7.04(d，j＝5.5hz，1h)，4.42(d，j＝12.3hz，3h)，4.05(d，j＝13.6hz，1h)，3.25‑3.10(m，2h)，3.06‑2.93(m，2h)，2.74‑2.65(m，1h)，2.55‑2.45(m，5h)，1.85‑1.60(m，6h)，1.40‑1.10(m，2h)，1.00‑0.90(m，6h)。[0492]化合物414(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(2，6‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑乙基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和2‑(3，5‑二甲基‑哌啶‑1‑基)‑乙胺为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝2.60min。ms：m/z＝420[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.23(s，1h)，3.53(dt，j＝12.9，3.0hz，2h)，3.39(q，j＝5.6hz，2h)，2.90(td，j＝11.9，2.8hz，2h)，2.79(d，j＝10.2hz，2h)，2.48(t，j＝6.0hz，2h)，2.35(tt，j＝11.1，4.2hz，1h)，2.13(qd，j＝12.2，11.2，3.8hz，2h)，2.04(dd，j＝13.2，3.7hz，2h)，1.81‑1.56(m，3h)，1.51(t，j＝10.8hz，2h)，0.87(d，j＝6.5hz，6h)，0.56(q，j＝11.8hz，1h)。[0493]化合物415(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二甲基氨基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(2‑氨基乙基)二甲基胺为起始材料制备。hplc：97.8％纯度，rt＝1.84min。ms：m/z＝352[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝7.9hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.17(s，1h)，3.53(dt，j＝12.0，2.8hz，2h)，3.37(q，j＝6.1，4.9hz，2h)，2.89(td，j＝12.0，2.7hz，2h)，2.49‑2.40(m，2h)，2.36(tt，j＝11.2，4.1hz，1h)，2.25(s，6h)，2.14(qd，j＝12.3，11.4，3.8hz，2h)，2.08‑1.98(m，2h)。[0494]化合物416(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑乙基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(2‑氨基乙基)(乙基)甲基胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.94min。ms：m/z＝366[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.20(s，1h)，3.53(dt，j＝12.0，2.7hz，2h)，3.37(q，j＝5.3hz，2h)，2.89(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.55‑2.41(m，4h)，2.35(tt，j＝11.2，4.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.13(qd，j＝12.2，11.3，3.8hz，2h)，2.08‑1.99(m，2h)，1.07(t，j＝7.1hz，3h)。[0495]化合物419(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和4‑(2‑氨基乙基)吗啉为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.92min。ms：m/z＝394[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，6.08(s，1h)，3.73(t，j＝4.7hz，4h)，3.54(d，j＝12.2hz，2h)，3.41(q，j＝5.6hz，2h)，2.91(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.53(t，j＝6.0hz，2h)，2.48(t，j＝4.7hz，4h)，2.36(tt，j＝11.2，4.2hz，1h)，2.14(qd，j＝12.2，11.4，3.8hz，2h)，2.08‑1.98(m，2h)。[0496]化合物420(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二甲基氨基‑1‑甲基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和1‑二甲基氨基‑2‑丙基胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.06min。ms：m/z＝366[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.46(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.50(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，5.96(s，1h)，3.96(dq，j＝9.5，5.9hz，1h)，3.54(d，j＝12.2hz，2h)，2.90(td，j＝11.9，2.8hz，2h)，2.44‑2.29(m，2h)，2.25(s，6h)，2.23‑2.08(m，3h)，2.09‑1.99(m，2h)，1.23(d，j＝6.4hz，3h)。[0497]化合物421(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙胺为起始材料制备。hplc：89.1％纯度，rt＝1.83min。ms：m/z＝407[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝7.9hz，1h)，6.16(s，1h)，3.54(d，j＝12.3hz，2h)，3.40(q，j＝5.5hz，2h)，2.91(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.54(t，j＝6.0hz，4h)，2.47(s，4h)，2.36(ddd，j＝11.3，7.0，4.2hz，1h)，2.31(s，3h)，2.13(qd，j＝12.1，11.3，3.8hz，2h)，2.07‑2.01(m，2h)。[0498]化合物422(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和n‑(2‑氨基乙基)吡咯烷为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.05min。ms：m/z＝378[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.19(s，1h)，3.53(dt，j＝12.1，2.8hz，2h)，3.40(q，j＝5.4hz，2h)，2.89(td，j＝12.0，2.6hz，2h)，2.67‑2.59(m，2h)，2.58‑2.45(m，4h)，2.36(tt，j＝11.3，4.1hz，1h)，2.14(qd，j＝12.3，11.5，3.9hz，2h)，2.03(dd，j＝12.8，3.1hz，2h)，1.87‑1.74(m，4h)。[0499]化合物427(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(4，4‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑乙基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和2‑(4，4‑二氟哌啶‑1‑基)乙胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.23min。ms：m/z＝428[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.07‑5.96(m，1h)，3.54(ddt，j＝11.9，4.1，2.0hz，2h)，3.41(q，j＝5.6hz，2h)，2.90(td，j＝12.0，2.6hz，2h)，2.67‑2.48(m，6h)，2.35(tt，j＝11.2，4.1hz，1h)，2.14(qd，j＝12.3，11.4，3.8hz，2h)，2.07‑1.91(m，6h)。[0500]化合物433(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基甲基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)甲胺为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝2.01min。ms：m/z＝378[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.10(s，1h)，3.65(ddd，j＝13.8，7.8，2.5hz，1h)，3.59‑3.48(m，2h)，3.13(ddd，j＝13.7，4.2，2.3hz，1h)，3.07(t，j＝7.8hz，1h)，2.90(tt，j＝12.1，3.6hz，2h)，2.42‑2.35(m，1h)，2.33(s，3h)，2.25(q，j＝8.9hz，1h)，2.21‑2.08(m，2h)，2.04(dd，j＝13.4，3.8hz，2h)，1.97‑1.83(m，1h)，1.81‑1.66(m，2h)，1.65‑1.50(m，2h)。[0501]化合物434(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和1‑(环丙基甲基)吡咯烷‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.6％纯度，rt＝2.18min。ms：m/z＝404[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.08(s，1h)，4.51(tddd，j＝8.4，6.3，3.7，2.3hz，1h)，3.53(dt，j＝11.9，2.6hz，2h)，3.05(td，j＝8.8，3.4hz，1h)，2.88(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.80(dd，j＝10.1，2.6hz，1h)，2.54(dd，j＝10.1，6.4hz，1h)，2.43‑2.20(m，5h)，2.12(qd，j＝12.0，11.5，3.8hz，2h)，2.06‑1.97(m，2h)，1.65(dtt，j＝11.5，7.4，3.2hz，1h)，0.94‑0.85(m，1h)，0.53(ddd，j＝8.0，5.5，4.2hz，2h)，0.19‑0.07(m，2h)。[0502]化合物435((s)‑1‑乙基‑吡咯烷‑2‑羧酸[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和1‑乙基‑1‑脯氨酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.21min。ms：m/z＝392[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.66(s，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝12.0hz，2h)，3.38‑3.23(m，2h)，3.19(td，j＝6.9，3.4hz，1h)，3.08(dd，j＝10.3，4.4hz，1h)，2.86(tt，j＝11.9，2.9hz，2h)，2.68(dq，j＝12.1，7.3hz，1h)，2.52(dq，j＝12.1，7.1hz，1h)，2.34(ddd，j＝10.5，9.1，6.2hz，1h)，2.19(dtd，j＝12.8，10.2，7.8hz，1h)，1.98‑1.67(m，6h)，1.62(qd，j＝12.2，4.2hz，2h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。[0503]化合物439(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和2‑(氮杂环丁烷‑1‑基)乙‑1‑胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.89min。ms：m/z＝364[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝7.9hz，1h)，7.49(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.09(s，1h)，3.53(dt，j＝12.3，2.6hz，2h)，3.31‑3.15(m，6h)，2.88(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.55(dd，j＝6.3，5.3hz，2h)，2.34(tt，j＝11.2，4.1hz，1h)，2.22‑1.98(m，6h)。[0504]化合物440(1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、哌啶‑4‑羧酸乙酯和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.96min。ms：m/z＝393[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.00(d，j＝8.3hz，1h)，7.07(d，j＝8.3hz，1h)，6.25(s，1h)，4.23(dt，j＝12.4，2.8hz，1h)，3.35(td，j＝6.0，4.8hz，2h)，3.12(ddd，j＝12.4，10.2，3.9hz，2h)，2.50‑2.30(m，7h)，2.16‑1.99(m，3h)，1.58(p，j＝5.5hz，4h)，1.46(q，j＝6.1hz，2h)。[0505]化合物454(4‑[4‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌嗪‑1‑基]‑n，n‑二甲基‑4‑氧代‑丁酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、1‑boc‑哌嗪和n，n‑二甲基琥珀酰胺酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.13min。ms：m/z＝367[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.3hz，1h)，3.93(t，j＝5.2hz，2h)，3.87(t，j＝5.1hz，2h)，3.69(t，j＝5.1hz，2h)，3.58(t，j＝5.2hz，2h)，3.08(s，3h)，2.96(s，3h)，2.83‑2.66(m，4h)。[0506]化合物456(1‑(8‑氟‑吡啶并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑氯‑8‑氟吡啶并[3，4‑b]吡嗪、哌啶‑4‑羧酸乙酯和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.38min。ms：m/z＝376[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.80(d，j＝1.8hz，1h)，8.22(d，j＝1.3hz，1h)，6.23(s，1h)，4.83‑4.72(m，2h)，3.36‑3.26(m，2h)，3.20‑3.07(m，2h)，2.59‑2.48(m，6h)，2.48‑2.37(m，1h)，2.04‑1.89(m，4h)，1.02(t，j＝7.1hz，6h)。[0507]实施例2：化合物3(1‑(1‑甲基‑1h‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑基)‑n‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙基)哌啶‑4‑甲酰胺)的合成[0508][0509]方法k[0510]1‑(1‑甲基‑1h‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑基)‑n‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙基)哌啶‑4‑甲酰胺：在0℃下向n‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙基]‑1‑[1h‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑基]哌啶‑4‑甲酰胺(67mg，0.19mmol)在丙酮(5ml)中的溶液加入碘甲烷(53mg，0.37mmol)和cs2co3(100mg，0.31mmol)。得到的溶液在0℃搅拌1.5小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(30mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：10％至23％；检测器，uv254nm。获得1‑[1‑甲基‑1h‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑基]‑n‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙基]哌啶‑4‑甲酰胺，为乳白色固体(7mg，10％)。[0511]化合物3：hplc：99.1％纯度，rt＝0.81min。ms：m/z＝372.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)δ8.38(s，1h)，7.95(s，1h)，6.44(s，1h)，4.76(d，j＝13.2hz，2h)，4.04(s，3h)，3.42‑3.23(m，4h)，2.60‑2.30(m，7h)，2.10‑1.40(m，10h)。[0512]实施例3：化合物4(n，n‑二乙基‑1‑((1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲基)哌啶‑4‑胺)的合成[0513][0514](1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲醇：依据方法h，采用8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪和哌啶‑4‑基甲醇为起始材料制备(1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲醇。获得(1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑4‑基)甲醇，为黄色固体(275mg，89％)。[0515]方法l[0516](1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲基甲磺酸酯：室温下向(1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑4‑基)甲醇(250mg，1.02mmol)和三乙胺(155mg，1.53mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液分多批加入甲基磺酰氯(152mg，1.33mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用二氯甲烷(40mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得(1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑4‑基)甲基甲磺酸酯，为褐色固体(300mg，91％)。ms：m/z＝323.1[m h] 。[0517]方法m[0518]n，n‑二乙基‑1‑((1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑4‑基)甲基)哌啶‑4‑胺：室温下向(1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑4‑基)甲基甲磺酸酯(170mg，0.53mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入n，n‑二乙基哌啶‑4‑胺(330mg，2.11mmol)和diea(136mg，1.05mmol，2.00equiv)。得到的溶液在80℃搅拌8小时。冷却至室温，加入水(10ml)淬灭反应，用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm5um13nm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，18分钟梯度：10％至23％；检测器，uv254nm。获得n，n‑二乙基‑1‑[(1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑4‑基)甲基]哌啶‑4‑胺，为褐色固体(47mg，23％)。[0519](注意：在方法m中的反应温度可以为80℃至130℃)。[0520]化合物4：hplc：97.6％纯度，rt＝0.73min。ms：m/z＝383.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.96(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.4hz，1h)，7.02(d，j＝5.5hz，1h)，4.39(d，j＝12.5hz，2h)，3.11‑3.00(m，2h)，2.85(d，j＝11.1hz，2h)，2.49‑2.31(m，5h)，2.13(d，j＝6.7hz，2h)，1.88‑1.76(m，5h)，1.61(d，j＝12.0hz，2h)，1.45‑1.21(m，4h)，0.95‑0.85(m，6h)。[0521]实施例4：化合物5(n，n‑二乙基‑1‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)哌啶‑4‑胺)的合成[0522][0523](1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基甲磺酸酯：依据方法h和l，采用4‑氯喹啉、哌啶‑4‑基甲醇和甲烷磺酰基氯为起始材料制备(1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基甲磺酸酯。获得[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基甲磺酸酯，为黄色固体(550mg，粗产物)。ms：m/z＝321.0[m h] 。[0524]方法n[0525]n，n‑二乙基‑1‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)哌啶‑4‑胺：室温下向[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基甲磺酸酯(450mg，粗产物)在乙腈(8ml)中的溶液加入n，n‑二乙基哌啶‑4‑胺(209mg，1.34mmol)和cs2co3(651mg，2.00mmol)。得到的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水(10ml)淬灭反应，用dcm(40mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：10％至60％；检测器，uv254nm。获得n，n‑二乙基‑1‑[[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基]哌啶‑4‑胺，为浅黄色固体(40mg，三步骤产率：15％)。[0526](注意：在方法n中，溶剂也可以是dmf而不是乙腈，反应温度可以在60℃至130℃之间)。[0527]化合物5：hplc：99.7％纯度，rt＝0.53min。ms：m/z＝381.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)δ8.70(d，j＝5.0hz，1h)，8.08‑7.94(m，2h)，7.70‑7.55(m，1h)，7.50‑7.40(m，1h)，6.82(d，j＝5.0hz，1h)，3.62(d，j＝12.0hz，2h)，2.97(d，j＝11.5hz，2h)，2.81(dd，j＝12.8，10.6hz，2h)，2.78‑2.48(m，5h)，2.27(d，j＝7.0hz，2h)，2.00‑1.40(m，11h)，1.20‑1.00(m，6h)。[0528]实施例5：化合物6(4‑(4‑((2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基)甲基)哌啶‑1‑基)喹诺酮)的合成[0529][0530]方法o[0531]4‑(4‑((2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基)甲基)哌啶‑1‑基)：室温下向[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲醇(190mg，0.78mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入氢化钠(59mg，2.48mmol)。得到的悬液在室温再搅拌20分钟，加入1‑(2‑氯乙基)哌啶盐酸盐(304mg，1.65mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(50mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，9分钟梯度：41％至50％；检测器，uv254nm。获得4‑(4‑[[2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基]甲基]哌啶‑1‑基)喹啉，为乳白色固体(35mg，13％)。[0532]化合物6：hplc：98.9％纯度，rt＝1.17min。ms：m/z＝354.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)δ8.70(d，j＝5.0hz，1h)，8.06‑7.96(m，2h)，7.70‑7.60(m，1h)，7.50‑7.40(m，1h)，6.83(d，j＝5.0hz，1h)，3.69‑3.56(m，4h)，3.41(d，j＝6.0hz，2h)，2.90‑2.75(m，2h)，2.70‑2.30(m，6h)，2.00‑1.35(m，11h)。[0533]实施例6：化合物7(2‑吗啉代‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙胺)的合成[0534][0535]n‑(2‑吗啉代乙基)‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺：依据方法h、i和j，采用4‑氯喹啉、哌啶‑4‑羧酸乙酯和2‑吗啉代乙胺为起始材料制备n‑(2‑吗啉代乙基)‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺。获得n‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺，为黄色油(374mg，粗产物)。ms：m/z＝369.1[m h] 。[0536]方法p[0537]2‑吗啉代‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙胺：室温下向n‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺(374mg，粗产物)在四氢呋喃(5ml)中的溶液加入bh3‑thf(10ml，1m，1.00mmol)。得到的溶液在65℃搅拌20分钟，加入1‑(2‑氯乙基)哌啶盐酸盐(304mg，1.65mmol)。反应混合物在室温搅6小时。冷却至室温后，加入甲醇(2ml)淬灭反应，用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至25％)，获得2‑吗啉代‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙胺，为浅黄色固体(50mg，四步骤产率：10％)。[0538]化合物7：hplc：98.9％纯度，rt＝0.82min。ms：m/z＝355.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.58(d，j＝5.2hz，1h)，8.04(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，7.91(dd，j＝8.4，1.3hz，1h)，7.75‑7.65(m，1h)，7.57‑7.47(m，1h)，6.99(d，j＝5.2hz，1h)，3.80‑3.60(m，6h)，3.21‑2.80(m，6h)，2.70‑2.40(m，2h)，2.06‑1.91(m，3h)，1.77‑1.50(m，2h)，1.34‑1.19(m，2h)。[0539]实施例7：化合物8(2‑吗啉代‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙胺)的合成[0540][0541](1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基氨基甲酸叔丁酯：依据方法h，采用4‑氯喹啉和哌啶‑4‑基甲基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至15％)，获得n‑[[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(600mg，94％)。ms：m/z＝342.1[m h] 。[0542]方法q[0543](1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲胺：室温下向n‑[[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(557mg，1.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入浓hcl溶液(12m，1.5ml)。得到的溶液在室温搅拌24小时。当反应完成时，减压浓缩反应混合物，获得[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲胺二盐酸盐，为黄色固体(380mg，84％)。ms：m/z＝242.1[m h] 。[0544](注意：在方法q中，溶剂也可以是二噁烷/甲醇的1∶1混合物或者二噁烷，代替甲醇)。[0545]2‑(哌啶‑1‑基)‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙酰胺：依据方法j，采用(1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲胺盐酸盐和2‑(哌啶‑1‑基)乙酸为起始材料制备2‑(哌啶‑1‑基)‑n‑((1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基)甲基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：40％至55％；检测器，uv254nm。获得2‑(哌啶‑1‑基)‑n‑[[1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑4‑基]甲基]乙酰胺，为浅黄色固体(152mg，72％)。[0546]化合物8：hplc：98.1％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝367.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.66(d，j＝4.9hz，1h)，8.01‑7.90(m，2h)，7.83‑7.62(m，2h)，7.58‑7.48(m，1h)，6.96(d，j＝5.0hz，1h)，3.54(d，j＝12.1hz，2h)，3.19‑3.09(m，2h)，2.91(s，2h)，2.86‑2.70(m，2h)，2.50‑2.30(m，4h)，1.85‑1.62(m，3h)，1.62‑1.31(m，8h)。[0547]以类似方式合成以下化合物：[0548]化合物388(2‑哌啶‑1‑基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和哌啶‑1‑基‑乙酸为起始材料制备。hplc：98.6％纯度，rt＝1.16min。ms：m/z＝369[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.45(s，1h)，6.88(d，j＝5.4hz，1h)，4.45(d，j＝12.7hz，2h)，3.28(t，j＝6.3hz，2h)，3.08(td，j＝12.4，2.3hz，2h)，2.97(s，2h)，2.46(s，4h)，1.98‑1.79(m，3h)，1.64‑1.52(m，6h)，1.46(dd，j＝11.2，5.5hz，2h)。[0549]化合物390(2‑二乙基氨基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑n‑boc‑氨基哌啶和2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝0.92min。ms：m/z＝343[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝5.3hz，1h)，8.74(d，j＝1.7hz，1h)，7.49(d，j＝8.5hz，1h)，6.90(d，j＝5.4hz，1h)，4.34(dt，j＝13.0，2.9hz，2h)，4.13(dddd，j＝15.0，10.7，8.6，4.3hz，1h)，3.26(ddd，j＝12.9，11.4，2.6hz，2h)，3.04(s，2h)，2.56(q，j＝7.1hz，4h)，2.13(dd，j＝13.1，3.8hz，2h)，1.77(qd，j＝11.5，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[0550]化合物391(3，4‑二甲氧基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑benz酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和3，4‑二甲氧基苯甲酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.90min。ms：m/z＝408[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.8hz，1h)，7.45(d，j＝2.0hz，1h)，7.27(dd，j＝8.3，2.1hz，1h)，6.92‑6.83(m，2h)，6.25(t，j＝6.2hz，1h)，4.45(d，j＝12.4hz，2h)，3.94(s，3h)，3.93(s，3h)，3.45(t，j＝6.3hz，2h)，3.08(td，j＝12.4，2.4hz，2h)，2.08‑1.97(m，1h)，1.96(d，j＝13.7hz，2h)，1.65(qd，j＝12.1，3.9hz，2h)。[0551]化合物392(吡啶‑2‑羧酸(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和2‑吡啶甲酸为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.19min。ms：m/z＝349[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.74(d，j＝5.3hz，1h)，8.62(d，j＝1.8hz，1h)，8.59(ddd，j＝4.9，1.8，1.0hz，1h)，7.80(td，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.62(dt，j＝7.9，1.1hz，1h)，7.34(ddd，j＝7.6，4.9，1.2hz，1h)，6.73(t，j＝6.1hz，1h)，6.58(d，j＝5.4hz，1h)，4.83(d，j＝12.8hz，1h)，4.04(d，j＝13.5hz，1h)，3.33(td，j＝6.5，2.6hz，2h)，3.09(td，j＝13.5，2.7hz，1h)，2.84(td，j＝12.9，2.9hz，1h)，2.07(ddt，j＝11.6，8.3，4.3hz，1h)，2.00(d，j＝15.3hz，1h)，1.83(d，j＝13.3hz，1h)，1.47(pd，j＝12.3，4.2hz，2h)。[0552]化合物394(2‑二甲基氨基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝0.89min。ms：m/z＝329[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.32(s，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.43(dt，j＝12.8，2.4hz，2h)，3.28(t，j＝6.3hz，2h)，3.06(td，j＝12.4，2.4hz，2h)，2.97(s，2h)，2.30(s，6h)，1.97‑1.82(m，3h)，1.58(dtd，j＝13.3，11.7，3.8hz，2h)。[0553]化合物396(3‑二乙基氨基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基)‑丙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(n‑boc‑氨基)哌啶和3‑(二乙基氨基)丙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：90.1％纯度，rt＝1.02min。ms：m/z＝357[m h] 、1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(s，1h)，8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝5.3hz，1h)，8.75(d，j＝1.7hz，1h)，6.90(d，j＝5.4hz，1h)，4.27(dt，j＝12.7，3.1hz，2h)，4.17‑4.03(m，1h)，3.27(ddd，j＝13.0，11.1，2.7hz，2h)，2.67(t，j＝5.9hz，2h)，2.57(q，j＝7.1hz，4h)，2.38(t，j＝5.8hz，2h)，2.13(dd，j＝12.8，3.7hz，2h)，1.73(qd，j＝11.0，3.8hz，2h)，1.06(t，j＝7.1hz，6h)。[0554]化合物399(3，3‑二甲基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑丁酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和3，3‑二甲基丁酸为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝2.00min。ms：m/z＝342[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，5.51(s，1h)，4.43(dt，j＝11.0，3.3hz，2h)，3.24(t，j＝6.2hz，2h)，3.07(td，j＝12.4，2.3hz，2h)，2.07(s，2h)，1.93‑1.79(m，3h)，1.56(qd，j＝13.5，12.9，3.7hz，3h)，1.05(s，9h)。[0555]化合物400(4‑哌啶‑1‑基‑1‑(4‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌嗪‑1‑基)‑丁‑1‑酮)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、1‑boc‑哌嗪和4‑(哌啶‑1‑基)丁酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.02min。ms：m/z＝369[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.00(d，j＝1.7hz，1h)，8.86(d，j＝5.3hz，1h)，8.76(d，j＝1.7hz，1h)，6.87(d，j＝5.3hz，1h)，3.96‑3.79(m，5h)，3.83‑3.66(m，4h)，2.51‑2.27(m，8h)，1.87(p，j＝7.3hz，2h)，1.57(p，j＝5.6hz，4h)，1.50‑1.37(m，2h)。[0556]化合物402(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和2‑(氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝0.94min。ms：m/z＝341[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝5.3hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.19(s，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.43(d，j＝12.5hz，2h)，3.32(t，j＝7.1hz，4h)，3.26(t，j＝6.3hz，2h)，3.12(s，2h)，3.06(td，j＝12.4，2.3hz，2h)，2.10(p，j＝7.1hz，2h)，1.96‑1.78(m，3h)，1.58(qd，j＝13.3，3.7hz，2h)。[0557]化合物405(2‑二乙基氨基‑n‑甲基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、甲基(哌啶‑4‑基甲基)氨基甲酸叔丁酯和2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.07min。ms：m/z＝371[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.41(d，j＝12.7hz，2h)，3.34(d，j＝7.3hz，2h)，3.28(s，2h)，3.16(s，3h)，3.08(td，j＝12.3，2.6hz，2h)，2.61(q，j＝7.4hz，4h)，2.07(ddtd，j＝14.7，11.1，7.6，4.0hz，1h)，1.84‑1.77(m，2h)，1.59(qd，j＝13.0，12.5，3.9hz，2h)，1.05(t，j＝6.9hz，6h)。[0558]化合物408(2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和[乙基(甲基)氨基]乙酸为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝1.35min。ms：m/z＝343[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.3hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.43(s，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.44(dt，j＝12.4，2.4hz，2h)，3.27(t，j＝6.3hz，2h)，3.07(td，j＝12.5，2.4hz，2h)，3.01(s，2h)，2.49(q，j＝7.2hz，2h)，2.28(s，3h)，1.96‑1.81(m，3h)，1.58(qd，j＝13.3，3.7hz，2h)，1.06(t，j＝7.1hz，3h)。[0559]化合物409(n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑哌啶‑1‑基‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和哌啶‑1‑基‑乙酸为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝2.25min。ms：m/z＝392[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，2h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝12.5hz，2h)，3.33(t，j＝6.5hz，2h)，2.99(s，2h)，2.86(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，2.49(s，4h)，1.90(d，j＝12.7hz，2h)，1.79(dtt，j＝14.0，6.8，3.9hz，1h)，1.71‑1.52(m，6h)，1.47(s，2h)。[0560]化合物410(n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和[乙基(甲基)氨基]乙酸为起始材料制备。hplc：95.9％纯度，rt＝2.09min。ms：m/z＝366[m h] 、1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，2h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝12.3hz，2h)，3.33(t，j＝6.5hz，2h)，3.04(s，2h)，2.86(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，2.52(q，j＝6.7hz，2h)，2.32(s，3h)，1.91(d，j＝12.8hz，2h)，1.79(ddt，j＝14.2，6.9，3.7hz，1h)，1.62(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)。[0561]化合物411(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑羧酸(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和1‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸为起始材料制备。hplc：99.7％纯度，rt＝1.02min。ms：m/z＝355[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.49(s，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.44(d，j＝12.6hz，2h)，3.25(td，j＝6.5，2.3hz，2h)，3.17‑2.99(m，3h)，2.91(dd，j＝10.1，5.3hz，1h)，2.42‑2.31(m，4h)，2.31‑2.17(m，1h)，1.99‑1.65(m，6h)，1.65‑1.48(m，2h)。[0562]化合物412(2‑叔丁氧基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和叔丁氧基乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.73min。ms：m/z＝381[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(s，1h)，3.92(s，2h)，3.50(d，j＝11.9hz，2h)，3.34(t，j＝6.6hz，2h)，2.85(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，1.92(d，j＝13.4hz，2h)，1.80(dtt，j＝14.3，6.9，3.8hz，1h)，1.62(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.25(s，9h)。[0563]化合物417(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和2‑(氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.05min。ms：m/z＝364[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.21(s，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝12.1hz，2h)，3.43‑3.20(m，6h)，3.14(s，2h)，2.85(td，j＝12.1，2.3hz，2h)，2.11(p，j＝7.0hz，2h)，1.91(d，j＝12.9hz，2h)，1.78(dtt，j＝14.3，7.0，3.8hz，1h)，1.61(qd，j＝12.0，3.9hz，2h)。[0564]化合物418(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑羧酸[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和1‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.11min。ms：m/z＝378[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.40(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.58‑7.49(m，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(dt，j＝12.2，3.2hz，2h)，3.30(td，j＝6.6，2.0hz，2h)，3.12(ddd，j＝9.0，6.6，1.9hz，1h)，2.93(dd，j＝10.2，5.3hz，1h)，2.85(tdd，j＝12.0，4.0，2.3hz，2h)，2.45‑2.33(m，4h)，2.26(ddt，j＝12.7，9.8，8.5hz，1h)，1.96‑1.87(m，2h)，1.86‑1.69(m，4h)，1.67‑1.53(m，2h)。[0565]实施例8：化合物9((3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0566][0567]方法r[0568](3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下向4‑氯‑1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(200mg，1.11mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(237mg，1.11mmol)、pd2(dba)3.chcl3(115mg，0.11mmol)、davephos(87mg，0.22mmol)和k3po4(588mg，2.77mmol)。得到的混合物在130℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至2％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑[1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(150mg，38％)。ms：m/z＝359.1[m h] 。[0569](注意：在方法r中的催化剂可以是pd2(dppf)cl2.chcl3)，代替pd2(dba)3.chcl3。[0570](3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：依据方法q，采用(3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：3％至65％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑[1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为乳白色固体(30mg，26％)。[0571]化合物9：hplc：97.8％纯度，rt＝0.91min。ms：m/z＝259.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ7.91(d，j＝5.7hz，1h)，6.49(d，j＝5.7hz，1h)，6.30(d，j＝1.2hz，1h)，4.22‑4.12(m，1h)，4.00‑3.91(m，1h)，3.71(s，3h)，3.11‑3.00(m，1h)，2.63‑2.41(m，5h)，2.17‑2.07(m，1h)，2.00‑1.80(m，1h)，1.10‑0.96(m，4h)。[0572]实施例9：化合物10((3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0573][0574](3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺：依据方法h和q，采用(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪为起始材料制备(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，9分钟梯度：3％至22％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色糖浆(20mg，两步骤产率：10％)。[0575]化合物10：hplc：94.1％纯度，rt＝1.10min。ms：m/z＝244.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.8hz，1h)，8.65(d，j＝5.6hz，1h)，7.06(d，j＝5.7hz，1h)，4.78‑4.68(m，1h)，4.56‑4.46(m，1h)，3.12‑2.98(m，1h)，2.80‑2.60(m，2h)，2.19‑2.08(m，1h)，2.08‑1.88(m，1h)，1.18‑0.89(m，4h)。[0576]以类似方式合成以下化合物：[0577]化合物11((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑3‑胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和4‑氯喹啉为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝0.86min。ms：m/z＝242.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.64(d，j＝5.2hz，1h)，8.11‑8.04(m，1h)，8.00‑7.93(m，1h)，7.78‑7.68(m，1h)，7.63‑7.53(m，1h)，7.04(d，j＝5.2hz，1h)，3.83‑3.74(m，1h)，3.64‑3.55(m，1h)，3.35‑3.20(m，1h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.24‑2.07(m，2h)，1.13‑0.99(m，4h)。[0578]化合物12(8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)：采用8‑氯喹喔啉‑5‑腈和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：98.3％纯度，rt＝1.20min。ms：m/z＝268.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)δ8.96(s，1h)，8.91(s，1h)，8.12(d，j＝8.5hz，1h)，7.24(d，j＝8.5hz，1h)，4.50‑4.38(m，1h)，4.22‑4.08(m，1h)，3.34‑3.15(m，1h)，2.80‑2.55(m，2h)，2.30‑1.95(m，2h)，1.20‑1.00(m，4h)。[0579]实施例10：化合物13(n‑((3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基乙酰胺)的合成[0580][0581]n‑((3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基乙酰胺：依据方法j，采用(3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和2‑羟基乙酸为起始材料制备n‑((3r，5s)‑1‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：3％至752％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑[1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基乙酰胺，为白色固体(30mg，17％)。[0582]化合物13：hplc：96.9％纯度，rt＝0.67min。ms：m/z＝317.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ7.81(d，j＝5.4hz，1h)，7.61(d，j＝7.9hz，1h)，6.35(d，j＝5.5hz，1h)，6.20(s，1h)，5.42(s，1h)，4.00‑3.91(m，1h)，3.88‑3.74(m，4h)，3.57(s，3h)，2.51(d，j＝11.5hz，1h)，2.47‑2.28(m，3h)，1.90‑1.60(m，2h)，1.28‑1.10(m，1h)，0.86(d，j＝6.5hz，3h)。[0583]以类似方式合成以下化合物：[0584]化合物14(2‑羟基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑4‑基)哌啶‑3‑胺和2‑羟基乙酸为起始材料制备。hplc：98.3％纯度，rt＝1.04min。ms：m/z＝300.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.62(d，j＝5.2hz，1h)，8.15(dd，j＝8.3，1.4hz，1h)，7.96(dd，j＝8.4，1.2hz，1h)，7.78‑7.68(m，1h)，7.64‑7.54(m，1h)，7.05(d，j＝5.3hz，1h)，4.38‑4.26(m，1h)，4.01(s，2h)，3.90‑3.81(m，1h)，3.64(d，j＝12.3hz，1h)，2.70‑2.50(m，2h)，2.19‑2.10(m，2h)，1.37‑1.25(m，1h)，1.07(d，j＝6.4hz，3h)。[0585]化合物15(2‑羟基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑羟基乙酸为起始材料制备。hplc：95.3％纯度，rt＝0.73min。ms：m/z＝302.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.80(d，j＝1.7hz，1h)，8.65(d，j＝5.7hz，1h)，7.13(d，j＝5.6hz，1h)，4.72‑4.56(m，2h)，4.20‑4.08(m，1h)，3.99(s，2h)，3.05‑2.95(m，1h)，2.83‑2.73(m，1h)，2.14‑1.94(m，2h)，1.45‑1.25(m，1h)，1.02(d，j＝6.6hz，3h)。[0586]化合物20((s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：98.4％纯度，rt＝3.24min。ms：m/z＝368.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(d，j＝1.8hz，1h)，8.93(d，j＝1.8hz，1h)，8.20(d，j＝8.4hz，1h)，7.70(d，j＝8.0hz，1h)，7.27(d，j＝8.5hz，1h)，5.32(d，j＝5.7hz，1h)，4.30(d，j＝13.2hz，1h)，4.17(d，j＝11.8hz，1h)，4.05‑3.85(m，1h)，3.66(dd，j＝5.8，4.0hz，1h)，2.94‑2.84(m，1h)，2.73‑2.63(m，1h)，2.03‑1.86(m，3h)，1.40‑1.20(m，1h)，0.95‑0.85(m，6h)，0.78(d，j＝6.8hz，3h)。[0587]化合物21(((r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(r)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：97.6％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝368.3[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(d，j＝1.7hz，1h)，8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.19(d，j＝8.4hz，1h)，7.69(d，j＝8.1hz，1h)，7.26(d，j＝8.5hz，1h)，5.34(d，j＝5.6hz，1h)，4.30‑4.15(m，2h)，4.05‑3.90(m，1h)，3.68(dd，j＝5.6，3.9hz，1h)，2.98‑2.88(m，1h)，2.75‑2.60(m，1h)，2.02‑1.85(m，3h)，1.40‑1.20(m，1h)，0.96‑0.85(m，6h)，0.78(d，j＝6.8hz，3h)。[0588]化合物22((s)‑2‑羟基‑3‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：96.8％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝344.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.7hz，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.17(d，j＝5.7hz，1h)，4.71‑4.60(m，2h)，4.18‑4.08(m，1h)，3.87(s，1h)，3.05‑2.94(m，1h)，2.87‑2.76(m，1h)，2.15‑1.95(m，3h)，1.50‑1.30(m，1h)，1.09‑0.99(m，6h)，0.91(d，j＝6.8hz，3h)。[0589]化合物23((r)‑2‑羟基‑3‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：96.9％纯度，rt＝1.02min。ms：m/z＝344.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.16(d，j＝5.7hz，1h)，4.58‑4.72(m，2h)，4.20‑4.10(m，1h)，3.89(m，1h)，3.06‑2.96(m，1h)，2.86‑2.75(m，1h)，2.15‑1.95(m，3h)，1.42‑1.30(m，1h)，1.10‑1.00(m，6h)，0.90(d，j＝6.8hz，3h)。[0590]化合物32(n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(二甲基氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：96.9％纯度，rt＝1.25min。ms：m/z＝353.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(d，j＝1.7hz，1h)，8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.19(d，j＝8.4hz，1h)，7.75(d，j＝8.1hz，1h)，7.27(d，j＝8.5hz，1h)，4.33‑4.13(m，2h)，4.05‑3.88(m，1h)，2.97‑2.79(m，3h)，2.72‑2.60(m，1h)，2.21(s，6h)，1.98‑1.82(m，2h)，1.34‑1.20(m，1h)，0.92(d，j＝6.2hz，3h)。[0591]化合物33(2‑(二甲基氨基)‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(二甲基氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝329.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.16(d，j＝5.6hz，1h)，4.74‑4.59(m，3h)，4.20‑4.04(m，1h)，3.10‑2.89(m，3h)，2.83‑2.73(m，1h)，2.34(s，6h)，2.16‑1.93(m，2h)，1.40‑1.28(m，1h)，1.04(d，j＝6.6hz，3h)。[0592]化合物36(n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑甲酰胺)：采用8‑氯喹喔啉‑5‑腈、(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑羧酸为起始材料制备。hplc：99.2％纯度，rt＝1.15min。ms：m/z＝366.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，4.95‑4.85(m，2h)，4.41‑4.02(m，5h)，2.80‑2.55(m，2h)，2.12‑1.93(m，2h)，1.57(s，3h)，1.31‑1.12(m，1h)，0.98(d，j＝6.4hz，3h)。[0593]化合物37(3‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)氧杂环丁烷‑3‑甲酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑羧酸为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝0.88min。ms：m/z＝342.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，8.66(d，j＝5.6hz，1h)，7.16(d，j＝5.6hz，1h)，4.90‑4.80(m，2h)，4.73‑4.61(m，2h)，4.39(d，j＝6.1hz，2h)，4.15‑4.03(m，1h)，2.91‑2.71(m，2h)，2.12‑1.92(m，2h)，1.60(s，3h)，1.34‑1.22(m，1h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h)。[0594]化合物40(n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3，3‑二甲基丁酸为起始材料制备。hplc：95.2％纯度，rt＝3.11min。ms：m/z＝366.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(d，j＝1.7hz，1h)，8.93(d，j＝1.7hz，1h)，8.20(d，j＝8.4hz，1h)，7.79(d，j＝7.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，4.38‑4.19(m，2h)，3.99‑3.84(m，1h)，2.79‑2.63(m，2h)，2.00‑1.80(s，4h)，1.24‑1.10(m，1h)，1.02‑0.87(m，12h)。[0595]化合物41(3，3‑二甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3，3‑二甲基丁酸为起始材料制备。hplc：94.8％纯度，rt＝0.96min。ms：m/z＝342.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.00(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.7hz，1h)，8.71(d，j＝5.5hz，1h)，7.82(d，j＝7.5hz，1h)，7.16(d，j＝5.6hz，1h)，4.59(d，j＝13.1hz，1h)，4.46(d，j＝12.6hz，1h)，3.94‑3.80(m，1h)，2.82‑2.68(m，2h)，2.00‑1.85(m，4h)，1.31‑1.18(m，1h)，1.00‑0.80(m，12h)。[0596]化合物97(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑羟基乙酸为起始材料制备。hplc：97.5％纯度，rt＝1.35min。ms：m/z＝326.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.05‑8.83(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.34(dd，j＝12.0，4.3hz，1h)，4.29‑4.17(m，2h)，4.02(s，2h)，2.99‑2.87(m，1h)，2.72(t，j＝11.6hz，1h)，2.16‑2.00(m，2h)，1.42‑1.30(m，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[0597]化合物108(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑羟基丙酸为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.95min。ms：m/z＝395.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.83(m，2h)，8.10(d，j＝12.0hz，1h)，7.28(d，j＝12.0hz，1h)，4.37‑4.13(m，3h)，3.78‑3.68(m，4h)，3.05(s，2h)，2.92‑2.78(m，1h)，2.75‑2.65(m，1h)，2.58‑2.48(m，4h)，2.15‑1.95(m，2h)，1.38‑1.20(m，1h)，1.02(d，j＝12.0hz，3h)。[0598]化合物109(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝1.47min。ms：m/z＝408.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.41‑4.12(m，3h)，3.14‑3.01(m，2h)，2.86(dd，j＝11.9，10.6hz，1h)，2.72(dd，j＝12.6，10.8hz，1h)，2.60‑2.40(m，7h)，2.32(s，3h)，2.09(t，j＝14.0hz，2h)，1.36‑1.24(m，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[0599]化合物110(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑吗啉代乙酸为起始材料制备。hplc：96.5％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝371.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.7hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.11(d，j＝5.7hz，1h)，4.70‑4.55(m，2h)，4.08(t，j＝11.4hz，1h)，3.74‑3.65(m，4h)，3.11‑2.84(m，3h)，2.75(dd，j＝12.9，11.1hz，1h)，2.52‑2.49(m，4h)，2.08‑1.94(m，2h)，1.40‑1.20(m，1h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0600]化合物111(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备。hplc：91.5％纯度，rt＝1.38min。ms：m/z＝378.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93‑8.80(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.30(m，1h)，4.29‑4.03(m，2h)，3.14(q，j＝10.7hz，2h)，2.68(dt，j＝23.6，11.6hz，2h)，2.14‑1.93(m，2h)，1.21‑1.16(m，1h)，0.98(d，j＝6.4hz，3h)。[0601]化合物120(3，3，3‑三氟‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备。hplc：95.3％纯度，rt＝1.07min。ms：m/z＝354.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.11(d，j＝5.7hz，1h)，4.75‑4.56(m，2h)，4.15‑3.98(m，1h)，3.15(q，j＝10.7hz，2h)，2.85‑2.65(m，2h)，2.15‑1.85(m，2h)，1.22(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0602]化合物130(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1h‑咪唑‑4‑基)乙酰胺盐酸盐)：采用2‑(1h‑咪唑‑4‑基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝367.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.98‑8.85(m，3h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.45(s，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，4.42(d，j＝13.3hz，1h)，4.30(d，j＝12.7hz，1h)，4.23‑4.12(m，1h)，3.78(brs，2h)，2.85‑2.65(m，2h)，2.20‑1.95(m，2h)，1.27(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.15‑0.95(m，3h)。[0603]化合物131(2‑(1h‑咪唑‑4‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1h‑咪唑‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.2％纯度，rt＝0.79min。ms：m/z＝352.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.8hz，1h)，8.64(d，j＝5.6hz，1h)，7.62(d，j＝1.2hz，1h)，7.14(d，j＝5.6hz，1h)，6.96(s，1h)，4.72‑4.63(m，2h)，4.12‑4.00(m，1h)，3.52(brs，2h)，2.90‑2.70(m，2h)，2.15‑1.85(m，2h)，1.26(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.00(d，j＝6.6hz，3h)。[0604]化合物132(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑1h‑咪唑‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基‑1h‑咪唑‑4‑基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.2％纯度，rt＝1.39min。ms：m/z＝390.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.82(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.55(d，j＝1.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，7.01‑6.95(m，1h)，4.44‑4.28(m，2h)，4.20‑4.08(m，1h)，3.71(s，3h)，3.48(brs，2h)，2.84‑2.63(m，2h)，2.16‑1.95(m，2h)，1.33‑1.11(m，1h)，1.02(d，j＝6.5hz，3h)。[0605]化合物133(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑1h‑咪唑‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基‑1h‑咪唑‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.9％纯度，rt＝0.84min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(s，1h)，8.78(s，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.53(s，1h)，7.13(d，j＝5.6hz，1h)，6.96(s，1h)，4.77‑4.57(m，2h)，4.13‑3.99(m，1h)，3.69(s，3h)，3.47(s，2h)，2.90‑2.70(m，2h)，2.15‑1.85(m，1h)，1.26(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)。[0606]化合物134(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲氧基乙酰胺)：采用2‑甲氧基乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.7％纯度，rt＝1.20min。ms：m/z＝340.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.82(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.35‑4.15(m，3h)，3.88(d，j＝0.6hz，2h)，3.39(s，3h)，2.87(dd，j＝11.8，10.4hz，1h)，2.67(dd，j＝12.4，10.6hz，1h)，2.04(d，j＝11.8hz，2h)，1.30(td，j＝12.5，12.5hz，1h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[0607]化合物140(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲烷磺酰氨基乙酰胺)：采用2‑(甲基磺酰氨基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：93.6％纯度，rt＝2.22min。ms：m/z＝403.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.81(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.38‑4.05(m，3h)，3.74(s，2h)，2.97(s，3h)，2.87‑2.68(m，2h)，2.16‑2.00(m，2h)，1.26(td，j＝11.8，11.8hz，1h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[0608]化合物141(2‑甲烷磺酰氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(甲基磺酰氨基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.5％纯度，rt＝0.82min。ms：m/z＝379.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.77(d，j＝1.7hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.11(d，j＝5.7hz，1h)，4.71‑4.55(m，2h)，4.13‑3.99(m，1h)，3.74(s，2h)，2.97(s，3h)，2.95‑2.66(m，2h)，2.07(d，j＝12.9hz，1h)，2.00‑1.90(m，1h)，1.27(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0609]化合物142(2‑(叔丁基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(叔丁基氨基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝1.38min。ms：m/z＝381.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.80(m，2h)，8.12‑8.03(m，1h)，7.25(dd，j＝8.3，6.2hz，1h)，4.44‑4.36(m，1h)，4.27(d，j＝13.1hz，1h)，4.18‑4.14(m，1h)，3.25(m，2h)，2.80(t，j＝11.3hz，1h)，2.68(t，j＝11.8hz，1h)，2.16‑2.02(m，2h)，1.32‑1.21(m，1h)，1.13(s，9h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[0610]化合物143(2‑(叔丁基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(叔丁基氨基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.7％纯度，rt＝1.04min。ms：m/z＝357.3[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝5.4hz，1h)，8.74(d，j＝1.7hz，1h)，7.05(d，j＝5.5hz，1h)，4.65‑4.45(m，2h)，4.25‑4.11(m，1h)，3.25(s，2h)，2.86‑2.70(m，2h)，2.19‑2.09(m，1h)，2.07‑1.93(m，1h)，1.25‑1.05(m，10h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)。[0611]化合物144(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑[(2‑羟基乙基)(甲基)氨基]乙酰胺)：采用2‑((2‑羟基乙基)(甲基)氨基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：93.1％纯度，rt＝1.09min。ms：m/z＝383.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.97(d，j＝1.8hz，1h)，8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(d，j＝6.6hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，3.28(d，j＝7.2hz，2h)，3.92‑4.02(m，1h)，3.50‑3.54(m，2h)，2.83‑3.07(m，3h)，2.55‑2.72(m，3h)，2.025(s，3h)，1.89‑1.98(m，3h)，1.88‑2.01(m，1h)，1.19‑1.31(m，2h)，0.93‑1.01(m，3h)。[0612]化合物145(2‑[(2‑羟基乙基)(甲基)氨基]‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑((2‑羟基乙基)(甲基)氨基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：90.7％纯度，rt＝1.70min。ms：m/z＝359.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.94(d，j＝1.5hz，1h)，8.77(d，j＝1.8hz，1h)，8.69(d，j＝5.4hz，1h)，7.64(d，j＝7.2hz，1h)，7.08(d，j＝5.7hz，1h)，4.43‑4.56(m，2h)，4.28(s，1h)，3.91‑3.96(m，1h)，3.48(s，2h)，2.97‑3.03(m，1h)，2.83‑2.91(m，1h)，2.61‑2.72(m，2h)，2.49‑2.52(m，2h)，2.24‑2.28(m，3h)，1.76‑2.01(m，2h)，1.21‑1.33(m，1h)，0.94(d，j＝6.3hz，3h)。[0613]化合物163(2‑(叔丁氧基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑叔丁氧基乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.54min。ms：m/z＝382.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.97‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.38‑4.16(m，3h)，3.93(s，2h)，2.95(dd，j＝11.9，10.5hz，1h)，2.73(dd，j＝12.5，10.6hz，1h)，2.18‑2.00(m，2h)，1.44‑1.33(m，1h)，1.27(s，9h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[0614]化合物164(2‑(叔丁氧基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑叔丁氧基乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.9％纯度，rt＝1.23min。ms：m/z＝358.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.16(d，j＝5.6hz，1h)，4.73‑4.58(m，2h)，4.17(tt，j＝11.2，4.2hz，1h)，3.93(s，2h)，3.09‑2.95(m，1h)，2.81(dd，j＝12.8，11.0hz，1h)，2.15‑1.95(m，2h)，1.43(td，j＝11.8，11.8hz，1h)，1.28(s，9h)，1.05(d，j＝6.5hz，3h)。[0615]化合物165(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2，2‑二氟环丙烷‑1‑甲酰胺)：采用2，2‑二氟环丙烷羧酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.39min。ms：m/z＝372.2[m h] 。.1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.91(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，4.47‑4.27(m，2h)，4.25‑4.09(m，1h)，2.84‑2.64(m，2h)，2.59‑2.45(m，1h)，2.20‑1.95(m，3h)，1.81‑1.73(m，1h)，1.25(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(dd，j＝6.6，2.4hz，3h)。[0616]化合物166(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(氧杂环戊烷‑2‑基甲氧基)乙酰胺)：采用2‑(氧杂环戊烷‑2‑基甲氧基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝2.78min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.91(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.40(d，j＝11.9hz，1h)，4.35‑4.00(m，5h)，3.98‑3.79(m，2h)，3.64(dd，j＝10.5，2.8hz，1h)，3.53‑3.43(m，1h)，2.87(t，j＝11.3hz，1h)，2.71(t，j＝11.7hz，1h)，2.18‑1.89(m，5h)，1.72‑1.56(m，1h)，1.32(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.05(d，j＝6.5hz，3h)。[0617]化合物167(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2，3‑二甲基丁酰胺)：采用2，3‑二甲基丁酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.52min。ms：m/z＝366.3[m h] .1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.96(d，j＝1.4hz，1h)，8.83(d，j＝1.4hz，1h)，8.02(d，j＝8.3hz，1h)，7.42‑7.30(m，1h)，5.47(d，j＝6.9hz，1h)，4.39‑4.19(m，3h)，2.94‑2.79(m，2h)，2.18‑1.79(m，4h)，1.30‑1.16(m，1h)，1.14(d，j＝6.4hz，3h)，1.01‑0.89(m，9h)。[0618]化合物168(2，3‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用2，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.21min。ms：m/z＝342.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.5hz，1h)，8.80(dd，j＝5.8，1.8hz，1h)，8.65(dd，j＝5.6，1.1hz，1h)，7.16(d，j＝5.7hz，1h)，4.75‑4.60(m，2h)，4.11‑3.99(m，1h)，2.90‑2.70(m，2h)，2.12‑1.88(m，3h)，1.83‑1.69(m，1h)，1.34‑1.19(m，1h)，1.14‑0.82(m，12h)。[0619]化合物169(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1h‑吡唑‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(1h‑吡唑‑1‑基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.4％纯度，rt＝1.18min。ms：m/z＝376.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.7hz，1h)，8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.19‑8.06(m，1h)，7.71(d，j＝1.5hz，1h)，7.56(d，j＝1.5hz，1h)，7.28(d，j＝8.3hz，1h)，6.39‑6.33(m，1h)，4.42(d，j＝11.7hz，1h)，4.34‑4.26(m，1h)，4.22‑4.11(m，1h)，3.37‑3.27(m，1h)，3.15‑2.95(m，1h)，2.85‑2.65(m，2h)，2.22‑1.98(m，2h)，1.26(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[0620]化合物170(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1h‑吡唑‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(1h‑吡唑‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝1.73min。ms：m/z＝352.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.7hz，1h)，8.64(d，j＝5.6hz，1h)，7.71‑7.66(m，1h)，7.56‑7.51(m，1h)，7.13(d，j＝5.6hz，1h)，6.34(t，j＝2.2hz，1h)，4.95‑4.80(m，2h)，4.75‑4.61(m，2h)，4.15‑3.99(m，1h)，2.94‑2.82(m，1h)，2.81‑2.70(m，1h)，2.17‑2.06(m，1h)，2.05‑1.95(m，1h)，1.28(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h)。[0621]化合物171(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺)：采用1‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：98.5％纯度，rt＝1.85min。ms：m/z＝379.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.7hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.38‑4.05(m，3h)，3.16‑3.03(m，1h)，2.91‑2.75(m，2h)，2.73‑2.59(m，1h)，2.40‑2.26(m，4h)，2.21‑1.97(m，3h)，1.85‑1.71(m，3h)，1.33‑1.19(m，1h)，0.99(d，j＝6.3hz，3h)。[0622]化合物172(甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]吡咯烷‑2‑甲酰胺)：采用1‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.5％纯度，rt＝2.22min。ms：m/z＝355.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.88(d，j＝1.8hz，1h)，8.76(t，j＝1.4hz，1h)，8.61(d，j＝5.6hz，1h)，7.08(dd，j＝5.7，1.3hz，1h)，4.66‑4.50(m，2h)，4.11‑3.97(m，1h)，3.16‑3.00(m，1h)，3.01‑2.64(m，3h)，2.40‑1.66(m，10h)，1.29(td，j＝11.8，11.8hz，1h)，0.97(d，j＝6.5hz，3h)。[0623]化合物175(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.1％纯度，rt＝2.95min。ms：m/z＝392.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.46‑4.26(m，2h)，4.11‑4.00(m，1h)，2.91‑2.69(m，2h)，2.21‑2.09(m，1h)，2.06(s，2h)，1.40‑1.02(m，2h)，1.01(s，9h)，0.63‑0.38(m，3h)，0.18(d，j＝3.5hz，2h)。[0624]化合物179(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸盐酸盐和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：97.2％纯度，rt＝2.42min。ms：m/z＝379.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.38‑4.20(m，2h)，4.16‑3.99(m，1h)，3.01‑2.80(m，4h)，2.29(s，6h)，2.23‑2.06(m，1h)，1.44(q，j＝11.8hz，1h)，1.21‑1.07(m，1h)，0.69‑0.38(m，3h)，0.27‑0.11(m，2h)。[0625]化合物230(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑羟基环丙烷‑1‑甲酰胺)：采用1‑羟基环丙烷‑1‑羧酸和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝3.40min。ms：m/z＝352.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94‑8.80(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，4.35‑4.09(m，3h)，2.98‑2.86(m，1h)，2.78‑2.62(m，1h)，2.15‑1.95(m，2h)，1.40‑1.15(m，3h)，1.00‑0.89(m，5h)。[0626]化合物232(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.5％纯度，rt＝2.03min。ms：m/z＝407.3[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.00(d，j＝8.3hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，5.57(d，j＝7.3hz，1h)，4.38‑4.14(m，3h)，2.95‑2.69(m，4h)，2.30(s，3h)，2.19‑1.93(m，6h)，1.89‑1.68(m，3h)，1.47‑1.09(m，3h)，0.98(d，j＝6.6hz，3h)。[0627]化合物233(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝2.95min。ms：m/z＝421.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.38‑4.30(m，2h)，4.15(t，j＝11.9hz，1h)，2.83‑2.55(m，4h)，2.46(s，2h)，2.33(s，3h)，2.22‑1.95(m，4h)，1.72‑1.67(m，2h)，1.56‑1.48(m，2h)，1.21(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.08(s，3h)，1.01(d，j＝6.3hz，3h)。[0628]化合物234(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑[1‑(2，2‑二氟乙基)哌啶‑4‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：93.9％纯度，rt＝2.45min。ms：m/z＝457.3[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.8hz，1h)，7.97(d，j＝8.3hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，6.10‑5.70(m，1h)，5.51(d，j＝7.2hz，1h)，4.35‑4.10(m，3h)，2.98‑2.85(m，2h)，2.85‑2.62(m，4h)，2.28‑1.63(m，8h)，1.42‑1.06(m，4h)，0.95(d，j＝6.6hz，3h)。[0629]化合物235(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二氟环丁烷‑1‑甲酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷‑1‑羧酸和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：93.9％纯度，rt＝4.03min。ms：m/z＝386.0[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.81(d，j＝1.7hz，1h)，7.99(d，j＝8.3hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，5.63(d，j＝6.9hz，1h)，4.30‑4.22(m，3h)，2.96‑2.63(m，7h)，2.17‑1.99(m，2h)，1.21(td，j＝11.3，11.3hz，1h)，0.97(d，j＝6.5hz，3h)。[0630]化合物236(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷‑1‑羧酸和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：97.5％纯度，rt＝2.06min。ms：m/z＝379.1[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝1.7hz，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，6.86(d，j＝7.3hz，1h)，4.33(dd，j＝12.5，4.6hz，2h)，4.23‑4.08(m，1h)，2.93‑2.86(m，3h)，2.83‑2.69(m，2h)，2.65‑2.52(m，1h)，2.46‑2.40(m，4h)，2.28‑2.19(m，1h)，2.12(表观d，j＝12.3hz，1h)，2.08‑1.93(m，2h)，1.35‑1.10(m，1h)，0.98(d，j＝6.6hz，3h)。[0631]化合物265(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺)：采用2‑羟基丙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.16min。ms：m/z＝340.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.81(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.27‑4.22(m，2h)，4.12‑4.07(m，2h)，2.86(dd，j＝12.0，10.4hz，1h)，2.74‑2.60(m，1h)，2.07‑2.03(m，2h)，1.36‑1.30(m，4h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[0632]化合物266：(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺盐酸盐)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝1.19min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.01‑8.89(m，2h)，8.15(d，j＝8.2hz，1h)，7.57(dd，j＝7.8，2.9hz，1h)，4.29‑4.08(m，3h)，3.45(d，j＝12.2hz，2h)，3.07‑2.79(m，6h)，2.72(t，j＝11.3hz，1h)，2.31‑2.03(m，5h)，2.04‑1.65(m，3h)，1.37‑1.14(m，2h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[0633]化合物269(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑环丙基乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.1％纯度，rt＝2.41min。ms：m/z＝393.2[m h] 。1hnmr(300mhz，氯方‑d，ppm)δ8.91(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(t，j＝1.5hz，1h)，7.96(d，j＝8.4hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，6.65(d，j＝7.1hz，1h)，4.36‑4.08(m，3h)，2.84‑2.64(m，3h)，2.64‑2.24(m，9h)，2.19‑1.88(m，3h)，1.58‑1.52(m，1h)，1.25‑0.90(m，4h)。[0634]实施例11：化合物16(8‑((3s，5r)‑3‑甲基‑5‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐)的合成[0635][0636]方法s[0637](3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(152mg，0.41mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入氢化钠(18mg，0.74mmol，1.78equiv)。混合物在室温搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(70mg，0.49mmol)。反应混合物在室温搅1小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑n‑甲基氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(180mg，粗产物)。[0638]8‑((3s，5r)‑3‑甲基‑5‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐：依据方法q，采用(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和碘甲烷为起始材料制备8‑((3s，5r)‑3‑甲基‑5‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.02％v/vhcl)，10分钟梯度：30％至40％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈盐酸盐，为黄色固体(36mg，两步骤产率：26％)。[0639]化合物16：hplc：90.3％纯度，rt＝1.97min。ms：m/z＝282.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝2.0hz，1h)，8.88(d，j＝1.6hz，1h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.63‑4.53(m，1h)，4.14‑4.04(m，1h)，3.02‑2.90(m，1h)，2.70‑2.55(m，2h)，2.50(s，3h)，2.26‑2.14(m，1h)，2.10‑1.90(m，1h)，1.10‑0.96(m，4h)。[0640]以类似方式合成以下化合物：[0641]化合物17((3r，5s)‑n，5‑二甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和碘甲烷为起始材料制备。hplc：92.8％纯度，rt＝0.71min。ms：m/z＝258.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.08(d，j＝5.6hz，1h)，5.05‑4.95(m，1h)，4.54‑4.35(m，1h)，2.99‑2.63(m，3h)，2.52(s，3h)，2.27‑2.14(m，1h)，2.06‑1.88(m，1h)，1.14‑1.00(m，4h)。[0642]实施例12：化合物18((3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺)的合成[0643][0644](3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺：依据方法n，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和1‑溴‑2‑甲氧基乙烷为起始材料制备(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：3％至80％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色油(60mg，31％)。[0645]化合物18：hplc：96.8％纯度，rt＝1.88min。ms：m/z＝302.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.8hz，1h)，8.66(d，j＝5.6hz，1h)，7.08(d，j＝5.7hz，1h)，4.61(brs，2h)，4.46(d，j＝12.6hz，1h)，3.60‑3.52(m，2h)，3.39(s，3h)，3.02‑2.90(m，3h)，2.80‑2.68(m，2h)，2.25‑2.15(m，1h)，2.05‑1.95(s，1h)，1.18‑1.02(m，3h)。[0646]以类似方式合成以下化合物：[0647]化合物19(8‑((3r，5s)‑3‑(2‑甲氧基乙基氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和1‑溴‑2‑甲氧基乙烷为起始材料制备。hplc：97.8％纯度，rt＝1.22min。ms：m/z＝326.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(s，1h)，8.85(s，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.5hz，1h)，4.59‑4.47(m，1h)，4.14‑4.03(m，1h)，3.55‑3.45(m，2h)，3.34(s，3h)，3.06‑2.78(m，3h)，2.66‑2.51(m，2h)，2.20‑1.85(m，2h)，1.10‑0.91(m，4h)。[0648]化合物38(8‑((3r，5s)‑3‑(氰基甲基氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑氯乙腈为起始材料制备。hplc：90.7％纯度，rt＝1.24min。ms：m/z＝307.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.93‑8.86(m，2h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.65‑4.52(m，1h)，4.05(dd，j＝13.3，3.4hz，1h)，3.72(s，2h)，3.25‑3.10(m，1h)，2.66‑2.50(m，2h)，2.20‑1.90(m，2h)，1.11‑0.93(m，4h)。[0649]化合物39(2‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基)乙腈盐酸盐)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑氯乙腈为起始材料制备。hplc：87.2％纯度，rt＝0.97min。ms：m/z＝283.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.12‑9.02(m，2h)，8.55(d，j＝6.6hz，1h)，7.40(d，j＝6.9hz，1h)，5.92‑5.72(m，1h)，4.60‑4.30(m，2h)，3.95‑3.60(m，2h)，3.20‑3.10(m，1h)，2.48‑2.38(m，1h)，2.16‑2.06(m，1h)，1.65‑1.52(m，1h)，1.16‑0.96(m，4h)。[0650]化合物121(2‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氨基]乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑氯乙酰胺为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝0.75min。ms：m/z＝301.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(t，j＝1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝5.8，1.5hz，1h)，7.09‑7.02(m，1h)，5.03‑4.90(m，1h)，4.41(dd，j＝12.8，4.2hz，1h)，3.49‑3.34(m，2h)，3.00‑2.86(m，1h)，2.80‑2.64(m，2h)，2.26‑2.13(m，1h)，2.03‑1.90(m，1h)，1.19‑1.01(m，4h)。[0651]化合物122(2‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑氯乙酰胺为起始材料制备。hplc：99.5％纯度，rt＝1.03min。ms：m/z＝325.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.29‑7.15(m，1h)，4.62‑4.48(m，1h)，4.12‑4.02(m，1h)，3.46‑3.31(m，2h)，2.99(tt，j＝11.0，4.0hz，1h)，2.72‑2.56(m，2h)，2.22‑1.88(m，2h)，0.96(m，4h)。[0652]化合物126(1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝1.13min。ms：m/z＝341.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(d，j＝1.8hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.07(t，j＝5.4hz，1h)，5.08‑4.88(m，1h)，4.48‑4.38(m，1h)，3.76‑3.62(m，1h)，3.48‑3.35(m，2h)，3.21‑3.04(m，1h)，2.87(s，3h)，2.80‑2.65(m，2h)，2.56‑2.39(m，1h)，2.28‑2.12(m，1h)，2.02‑1.76(m，2h)，1.18‑0.99(m，4h)。[0653]化合物176(顺‑8‑[3‑环丙基‑5‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：采用3，3‑二甲基丁酸和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝1.42min。ms：m/z＝352.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.91(d，j＝1.8hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.61‑4.45(m，1h)，4.30‑4.24(m，1h)，3.61‑3.45(m，2h)，3.37(s，3h)，3.05‑2.75(m，4h)，2.74‑2.68(m，1h)，2.37‑2.25(m，1h)，1.31‑1.03(m，2h)，0.71‑0.41(m，3h)，0.30‑0.12(m，2h)。[0654]实施例13：化合物24((r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)丙酰胺)的合成[0655][0656](r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)丙酰胺：依据方法j和q，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)丙酸为起始材料制备(r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得(2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺，为黄色固体(25mg，两步骤产率：26％)。[0657]化合物24：hplc：94.4％纯度，rt＝1.39min。ms：m/z＝339.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.91(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.26(m，2h)，4.20‑4.03(m，1h)，3.50‑3.38(m，1h)，2.87‑2.62(m，2h)，2.20‑1.99(m，2h)，1.35‑1.17(m，4h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[0658]以类似方式合成以下化合物：[0659]化合物25((s)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：91.3％纯度，rt＝1.40min。ms：m/z＝339.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.97(d，j＝1.8hz，1h)，8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.26(m，2h)，4.20‑4.02(m，1h)，3.52‑3.38(m，1h)，2.89‑2.64(m，2h)，2.20‑2.01(m，3h)，1.37‑1.22(m，4h)，1.05(d，j＝6.4hz，3h)。[0660]化合物26((r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：94.9％纯度，rt＝0.55min。ms：m/z＝315.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.99(s，1h)，8.83(s，1h)，8.71(d，j＝4.8hz，1h)，7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.15(d，j＝5.5hz，1h)，4.55(d，j＝13.4hz，1h)，4.39(m，j＝13.4hz，1h)，3.92‑3.76(m，1h)，3.45‑3.35(m，1h)，2.90‑2.60(m，2h)，2.03‑1.75(m，4h)，1.33‑1.08(m，4h)，0.92(d，j＝6.5hz，3h)。[0661]化合物27((s)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：94.0％纯度，rt＝0.93min。ms：m/z＝315.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.7hz，1h)，8.63(d，j＝5.7hz，1h)，7.12(d，j＝5.6hz，1h)，4.72‑4.58(m，2h)，4.07‑3.93m，1h)，3.46‑3.34(m，1h)，2.90‑2.65(m，2h)，2.15‑1.92(m，2h)，1.36‑1.15(m，4h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0662]化合物28(n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：98.3％纯度，rt＝1.21min。ms：m/z＝339.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.84(d，j＝1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.40(d，j＝12.2hz，1h)，4.28‑4.06(m，2h)，3.75(s，2h)，2.82‑2.57(m，5h)，2.16‑1.97(m，2h)，1.251.13(m，1h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0663]化合物29(n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)‑2‑(甲基氨基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝0.83min。ms：m/z＝315.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.00(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.7hz，1h)，8.72(d，j＝5.4hz，1h)，8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.14(d，j＝5.5hz，1h)，4.58‑4.38(m，2h)，4.00‑3.85(m，1h)，3.40‑3.30(m，2h)，2.88‑2.68(m，2h)，2.38(s，3h)，2.01‑1.79(m，2h)，1.30‑1.16(m，1h)，0.93(d，j＝6.4hz，3h)。[0664]化合物30(1‑氨基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)环丙烷甲酰胺盐酸盐)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和1‑(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝0.84min。ms：m/z＝327.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.44(d，j＝7.4hz，1h)，7.34(d，j＝7.5hz，1h)，4.15‑4.00(m，1h)，3.36‑3.13(m，2h)，3.13‑2.99(m，1h)，2.13‑1.86(m，2h)，1.67‑1.27(m，6h)，1.06(d，j＝6.4hz，3h)。[0665]化合物31(1‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)环丙烷甲酰胺盐酸盐)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和1‑(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸为起始材料制备。hplc：97.5％纯度，rt＝1.22min。ms：m/z＝351.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.35‑4.08(m，3h)，2.85‑2.60(m，2h)，2.08‑1.93(m，2h)，1.59‑1.15(m，5h)，0.98(d，j＝6.3hz，3h)。[0666]化合物34(2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(叔丁氧基羰基氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝0.83min。ms：m/z＝300.9[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.98(s，1h)，8.81(s，1h)，8.69(d，j＝5.3hz，1h)，7.82(d，j＝7.6hz，1h)，7.12(d，j＝5.4hz，1h)，4.55‑4.46(m，1h)，4.46‑4.37(m，1h)，3.94‑3.82(m，1h)，3.07(s，2h)，2.86‑2.76(m，1h)，2.74‑2.64(m，1h)，2.30‑2.78(m，4h)，1.29‑1.15(m，1h)，0.91(d，j＝6.4hz，3h)。[0667]化合物35(2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺盐酸盐)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(叔丁氧基羰基氨基)乙酸为起始材料制备。hplc：96.6％纯度，rt＝1.19min。ms：m/z＝325.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.91(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.45‑4.33(m，1h)，4.27‑4.07(m，2h)，3.66(s，2h)，2.85‑2.60(m，2h)，2.18‑1.95(m，2h)，1.27‑1.13(m，1h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[0668]化合物102((2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：99.7％纯度，rt＝1.54min。ms：m/z＝367.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，4.46‑4.37(m，1h)，4.35‑4.26(m，1h)，4.24‑4.12(m，1h)，3.08(d，j＝5.9hz，1h)，2.81(t，j＝11.3hz，1h)，2.70(t，j＝11.3hz，1h)，2.17‑1.85(m，3h)，1.33‑1.21(m，1h)，1.06‑0.93(m，9h)。[0669]化合物103((2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：97.8％纯度，rt＝2.07min。ms：m/z＝367.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94‑8.90(m，2h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.46‑4.37(m，1h)，4.36‑4.27(m，1h)，4.17(dd，j＝11.2，7.1hz，1h)，3.07(d，j＝6.0hz，1h)，2.81(t，j＝11.4hz，1h)，2.69(t，j＝11.8hz，1h)，2.17‑2.00(m，2h)，1.99‑1.89(m，1h)，1.32‑1.18(m，1h)，1.07‑0.95(m，9h)。[0670]化合物104((2r)‑2‑氨基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：94.0％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝343.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(s，1h)，8.75(s，1h)，8.62(d，j＝5.6hz，1h)，7.09(d，j＝5.6hz，1h)，4.99‑4.59(m，2h)，4.26‑3.92(m，1h)，3.07‑2.95(d，j＝11.5hz，1h)，2.85‑2.62(m，2h)，2.12‑1.82(m，3h)，1.45‑1.20(m，1h)，1.13‑0.85(m，9h)。[0671]化合物105((2s)‑2‑氨基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。hplc：97.6％纯度，rt＝1.65min。ms：m/z＝343.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(s，1h)，8.82(s，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.17(d，j＝5.7hz，1h)，4.87(s，2h)，4.18‑4.02(m，1h)，3.08(d，j＝6.0hz，1h)，2.95‑2.84(m，1h)，2.79(t，j＝12.1hz，1h)，2.17‑1.85(m，3h)，1.30(d，j＝12.0hz，1h)，1.07‑0.9(m，9h)。[0672]化合物106((2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑羟基丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑羟基丙酸为起始材料制备。hplc：92.4％纯度，rt＝0.93min。ms：m/z＝355.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89‑9.11(m，2h)，8.10(d，j＝12hz，1h)，7.29(d，j＝12hz，1h)，4.39‑4.01(m，3h)，3.63‑3.73(m，2h)，3.41‑3.2(m，1h)，2.84‑2.55(m，2h)，2.18‑1.95(m，2h)，1.35‑1.20(m，1h)，1.02(d，j＝8hz，3h)。[0673]化合物107((2r)‑2‑氨基‑3‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑羟基丙酸为起始材料制备。hplc：95.0％纯度，rt＝0.96min。ms：m/z＝331.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(s，1h)，8.80(s，1h)，8.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.15(d，j＝8.0hz，1h)，4.75‑4.59(m，2h)，4.15‑4.01(m，1h)，3.72‑3.62(m，2h)，3.40‑3.32(m，1h)，2.91‑2.80(m，1h)，2.79‑2.69(m，1h)，2.11(d，j＝16.0hz，1h)，2.05‑1.85(m，1h)，1.35‑1.23(m，1h)，1.01(d，j＝8.0hz，3h)。[0674]化合物116((2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑(吡啶‑3‑基)丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑(吡啶‑3‑基)丙酸为起始材料制备。hplc：98.2％纯度，rt＝6.08min。ms：m/z＝416.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.82(m，2h)，8.38(dt，j＝3.0，1.5hz，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.70(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.35(dd，j＝7.8，4.9hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.33‑4.15(m，2h)，4.07‑3.92(m，1h)，3.51(t，j＝6.9hz，1h)，2.93(d，j＝6.9hz，2h)，2.70‑2.49(m，2h)，1.97(brs，1h)，1.82‑1.77(m，1h)，1.06‑0.87(m，4h)。[0675]化合物117((2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑苯基乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑苯基乙酸为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝1.66min。ms：m/z＝401.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(d，j＝1.7hz，1h)，8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.25‑8.09(m，2h)，7.45‑7.17(m，6h)，4.40‑4.20(m，3h)，3.91‑3.80(m，1h)，2.88‑2.56(m，2h)，1.96‑1.82(m，2h)，1.28‑1.04(m，1h)，0.90(d，j＝6.3hz，3h)。[0676]化合物118((2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑3‑(吡啶‑3‑基)丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑(吡啶‑3‑基)丙酸为起始材料制备。hplc：98.4％纯度，rt＝1.79min。ms：m/z＝392.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.7hz，1h)，8.63(d，j＝5.7hz，1h)，8.40‑8.38(m，2h)，7.72‑7.68(m，1h)，7.36(dd，j＝7.9，4.9hz，1h)，7.09(d，j＝5.7hz，1h)，4.63‑4.54(m，2h)，3.99‑3.89(m，1h)，3.54‑3.49(m，1h)，2.93(d，j＝6.9hz，2h)，2.80‑2.58(m，2h)，2.00‑1.74(m，2h)，1.12‑0.85(m，4h)。[0677]化合物119((2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑苯基乙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(r)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑苯基乙酸为起始材料制备。hplc：97.3％纯度，rt＝1.87min。ms：m/z＝401.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.02(d，j＝1.8hz，1h)，8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.25‑8.12(dd，j＝24.8，8.0hz，2h)，7.43‑7.19(m，6h)，4.38‑4.15(m，3h)，3.96‑3.84(m，1h)，2.82‑2.68(m，2h)，1.99‑1.80(m，2h)，1.27‑1.23(m，1h)，0.92(d，j＝6.5hz，3h)。[0678]化合物128(3‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氧杂环丁烷‑3‑甲酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑((叔丁氧基羰基)氨基)氧杂环丁烷‑3‑羧酸为起始材料制备。hplc：97.4％纯度，rt＝0.79min。ms：m/z＝343.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.9hz，1h)，8.63(d，j＝5.7hz，1h)，7.13(d，j＝5.7hz，1h)，4.73‑4.55(m，2h)，4.20‑3.50(m，3h)，3.00‑2.68(m，2h)，2.20‑1.85(m，3h)，1.70‑1.58(m，1h)，1.40‑1.10(m，1h)，1.00(d，j＝6.8hz，3h)。[0679]化合物129(3‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氧杂环丁烷‑3‑甲酰胺)：采用3‑(叔丁氧基羰基氨基)氧杂环丁烷‑3‑羧酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝367.2[m h] 。nmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.97‑8.86(m，2h)，8.10(dt，j＝8.6，2.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.39‑4.09(m，4h)，3.99‑3.74(m，2h)，2.96‑2.80(m，1h)，2.79‑2.63(m，1h)，2.18‑1.85(m，3h)，1.38‑1.23(m，1h)，1.04(dd，j＝6.6，2.0hz，3h)。[0680]化合物268(2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑环丙基乙酰胺)：采用2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑环丙基乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：47.7 47.3％纯度，rt＝2.04 2.17min。ms：m/z＝365.2[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.93(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，7.99(dd，j＝8.4，2.8hz，1h)，7.21(d，j＝8.2hz，1h)，4.39‑4.11(m，3h)，3.07‑2.65(m，3h)，2.20‑1.90(m，4h)，1.23(d，j＝14.2hz，2h)，1.15‑1.01(m，1h)，0.96(d，j＝6.6hz，3h)，0.72‑0.50(m，3h)，0.37(s，1h)。[0681]化合物277(4‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用4‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3，3‑二甲基丁酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：93.8％纯度，rt＝2.08min。ms：m/z＝381.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94‑8.83(m，2h)，8.07(dd，j＝8.3，1.0hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，4.42‑4.24(m，2h)，4.13(tt，j＝10.2，4.2hz，1h)，2.80‑2.60(m，4h)，2.23(s，2h)，2.13‑1.97(m，2h)，1.27‑1.12(m，1h)，1.10‑0.92(m，10h)。[0682]实施例14：化合物42((r)‑3‑氨基‑1‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)吡咯烷‑2‑酮)的合成[0683][0684](r)‑2‑(苄氧基羰基氨基)‑4‑(甲基硫代)丁酸：室温下将(2r)‑2‑氨基‑4‑(甲基硫烷基)丁酸(4.90g，32.84mmol)和碳酸钠(16.91g，159.54mmol)溶解在水(100ml)中，10分钟内向该溶液滴加入氯甲酸苄酯(5.59g，32.74mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌5小时。当反应完成时，加入水(100ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(300mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过c18反相柱纯化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：0％至25％)，获得(2r)‑2‑[[(苄氧基)羰基]氨基]‑4‑(甲基硫烷基)丁酸，为黄色油(3.48g，36％)。[0685](3‑(苄氧基羰基氨基)‑3‑羧基丙基)二甲基锍：室温下将(2r)‑2‑[[(苄氧基)羰基]氨基]‑4‑(甲基硫烷基)丁酸(3.31g，11.67mmol)缓慢地加入ch3i(15ml，0.48mol)中。得到的溶液在室温搅拌15小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，获得[(3r)‑3‑[[(苄氧基)羰基]氨基]‑3‑羧基丙基]二甲基锍，为褐色油(3.50g，粗产物)。粗产物无需纯化直接用在下一步骤。[0686]((r)‑3‑(苄氧基羰基氨基)‑4‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基)‑4‑氧代丁基)二甲基锍：依据方法j，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(3‑(苄氧基羰基氨基)‑3‑羧基丙基)二甲基锍为起始材料制备((r)‑3‑(苄氧基羰基氨基)‑4‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基)‑4‑氧代丁基)二甲基锍。获得n‑[(1r)‑3‑(二甲基锍基)‑1‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氨甲酰基]丙基]氨基甲酸酯，为褐色固体(3.10g，粗产物)。粗产物无需纯化直接用在下一步骤。[0687](r)‑1‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基氨基甲酸苄酯：依据方法n，采用((r)‑3‑(苄氧基羰基氨基)‑4‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基)‑4‑氧代丁基)二甲基锍为起始材料制备(r)‑1‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基氨基甲酸苄酯。粗产物通过c18反相柱纯化，洗脱液是乙腈水溶液(45分钟梯度：0％至80％)，获得n‑[(3r)‑1‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基]氨基甲酸苄酯，为黄色固体(270mg，三步骤产率：5％)。[0688](r)‑3‑氨基‑1‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[3，2‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)吡咯烷‑2‑酮：室温下向n‑[(3r)‑1‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基]氨基甲酸苄酯(125mg，0.27mmol)在乙酸(2ml)中的溶液滴加入溴化氢在乙酸中的溶液(40％，7mol/l，3ml，21mmol)。得到的溶液在室温再搅拌2小时。当反应完成时，反应混合物真空浓缩。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得(3r)‑3‑氨基‑1‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]吡咯烷‑2‑酮，为褐色固体(30mg，32％)。[0689]化合物42：hplc：96.0％纯度，rt＝1.84min。ms：m/z＝327.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.98(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝1.7hz，1h)，8.70(d，j＝5.3hz，1h)，7.11(d，j＝5.4hz，1h)，4.44(dd，j＝12.8，3.9hz，1h)，4.28‑4.17(m，1h)，4.05‑3.95(m，1h)，3.39‑3.10(m，4h)，2.75‑2.63(m，1h)，2.28‑1.70(m，5h)，1.63‑1.38(m，2h)，0.92(d，j＝6.5hz，3h)。[0690]实施例15：化合物43((2s，6r)‑2，6‑二甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)的合成[0691][0692](2s，6r)‑2，6‑二甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)：依据方法h，采用8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪和(2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备(2s，6r)‑2，6‑二甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：25％至75％；检测器，uv254nm。获得(2r，6s)‑2，6‑二甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉，为黄色固体(30mg，21％)。[0693]化合物43：hplc：99.0％纯度，rt＝0.93min。ms：m/z＝245.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.91(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，8.66(d，j＝5.6hz，1h)，7.02(d，j＝5.6hz，1h)，4.52‑4.41(m，2h)，3.97‑3.83(m，2h)，2.84‑2.68(m，2h)，1.22(d，j＝6.3hz，6h)。[0694]实施例16：化合物44(8‑((2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉代)喹喔啉‑5‑腈)的合成[0695][0696]8‑((2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉代)喹喔啉‑5‑腈：依据方法m，采用8‑溴喹喔啉‑5‑腈和(2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备8‑((2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉代)喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得8‑[(2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉‑4‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(30mg，39％)。[0697]化合物44：hplc：98.0％纯度，rt＝1.30min。ms：m/z＝269.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso，ppm)δ9.04(d，j＝1.8hz，1h)，8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.21(d，j＝8.4hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，4.19‑4.10(m，2h)，3.91‑3.79(m，2h)，2.75‑2.61(m，2h)，1.14(d，j＝6.2hz，6h)。[0698]以类似方式合成以下化合物：[0699]化合物45((2s，6r)‑2，6‑二甲基‑4‑(喹啉‑4‑基)吗啉)：采用4‑氯喹啉和(2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝243.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.60(d，j＝5.2hz，1h)，8.06(dd，j＝8.6，1.5hz，1h)，7.93(d，j＝8.5hz，1h)，7.73‑7.63(m，1h)，7.57‑7.47(m，1h)，6.97(dd，j＝5.3，1.8hz，1h)，4.06‑3.94(m，2h)，3.47(d，j＝11.7hz，2h)，2.64‑2.50(m，2h)，1.21(dd，j＝6.3，1.1hz，6h)。[0700]实施例17：化合物46((2s，6r)‑4‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑2，6‑二甲基吗啉)的合成[0701][0702](2s，6r)‑4‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑2，6‑二甲基吗啉：依据方法r，采用4‑氯‑1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶和(2r，6s)‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备(2s，6r)‑4‑(1，2‑二甲基‑1h‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基)‑2，6‑二甲基吗啉。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：25％至70％；检测器，uv254nm。获得(2r，6s)‑4‑[1，2‑二甲基‑1h‑l吡咯并[2，3‑b]吡啶‑4‑基]‑2，6‑二甲基吗啉，为白色固体(32mg，12％)。[0703]化合物46：hplc：95.0％纯度，rt＝1.88min。ms：m/z＝260.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ7.88(d，j＝5.7hz，1h)，6.44(d，j＝5.7hz，1h)，6.22(s，1h)，3.92‑3.74(m，4h)，3.67(s，3h)，2.63‑2.48(m，2h)，2.40(s，3h)，1.21(d，j＝6.2hz，6h)。[0704]实施例18：化合物47((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)的合成[0705][0706][0707](r)‑1‑氨基‑3‑(苄氧基)丙‑2‑醇：室温下向(2r)‑2‑[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(5.22g，31.82mmol)在乙醇(25ml)中的溶液依次加入nh3在甲醇(25ml，7m，175mmol)中的溶液和nh3.h2o(28％，14.8mol/l，53ml，0.78mol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，获得(2r)‑1‑氨基‑3‑(苄氧基)丙‑2‑醇，为无色油(6.2g，粗产物)。[0708](r)‑1‑氨基‑3‑(苄氧基)丙‑2‑醇：室温下向(2r)‑1‑氨基‑3‑(苄氧基)丙‑2‑醇(6.20g，粗产物)在乙醇(50ml)中的溶液加入(2s)‑2‑氯丙酸甲酯(3.33g，54.42mmol)。得到的溶液在70℃搅拌20小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，粗产物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至50％)，获得(2s)‑n‑[(2r)‑3‑(苄氧基)‑2‑羟基丙基]‑2‑氯丙酰胺，为浅黄色油(5.65g，两步骤产率：65％)。[0709](2r，6r)‑6‑(苄氧基甲基)‑2‑甲基吗啉‑3‑酮：室温下向(2s)‑n‑[(2r)‑3‑(苄氧基)‑2‑羟基丙基]‑2‑氯丙酰胺(4.12g，15.18mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液分批加入氢化钠(1.02g，42.50mmol)。得到的溶液在70℃搅拌20小时。当反应完成时，缓慢加入水(30ml)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至100％)，获得(2r，6r)‑6‑[(苄氧基)甲基]‑2‑甲基吗啉‑3‑酮，为浅黄色油(2.68g，75％)。[0710](2r，6r)‑2‑(苄氧基甲基)‑6‑甲基吗啉：室温下向(2r，6r)‑6‑[(苄氧基)甲基]‑2‑甲基吗啉‑3‑酮(5.40g，22.93mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液分批加入lialh4(2.00g，52.56mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入水(40ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，获得(2r，6r)‑2‑[(苄氧基)甲基]‑6‑甲基吗啉，为浅黄色油(5.40g，粗产物)。[0711]((2r，6r)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲醇：在‑78℃下10分钟内向(2r，6r)‑2‑[(苄氧基)甲基]‑6‑甲基吗啉(1.00g，粗产物)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加入bbr3在二氯甲烷(5ml，3m，15.00mmol)中的溶液。得到的溶液在‑78℃搅拌3小时。当反应完成时，缓慢加入naoh溶液(1m，15ml)淬灭反应。所得的混合物用二氯甲烷(60mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，获得[(2r，6r)‑6‑甲基吗啉‑2‑基]甲醇，为白色固体(500mg，粗产物)。[0712]((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲醇：依据方法m，采用((2r，6r)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲醇和8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪为起始材料制备((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲醇。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在石油醚中的溶液(梯度：0％至50％)。获得[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲醇，为黄色油(2.00g，三步骤产率：28％)。[0713]方法t[0714]((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯：在5℃下向[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲醇(638mg，2.45mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液分批加入氢化钠(203mg，8.45mmol)。得到的混合物在5℃搅拌10分钟，然后在5分钟内滴加入4‑甲基苯‑1‑磺酰基氯(926mg，4.86mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。反应混合物在室温搅拌8小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，获得[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲基4‑甲基苯‑1‑磺酸酯，为黄色固体(600mg，粗产物)。[0715]方法u[0716](2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉：室温下向[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲基4‑甲基苯‑1‑磺酸酯(60mg，粗产物)在n，n‑二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入1‑甲基哌嗪(21mg，0.21mmol)和tea(42mg，0.41mmol)。得到的混合物在130℃搅拌10小时。冷却至室温后，加入水(10ml)淬灭反应，用dcm(30mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：sunfireprepc18obd柱，19x150mm5um10nm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：25％至75％；检测器，uv254nm。获得(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉，为黄色固体(30mg，两步骤产率：36％)。[0717]化合物47：hplc：94.7％纯度，rt＝1.41min。ms：m/z＝343.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.65‑4.53(m，1h)，4.47‑4.37(m，1h)，4.10‑3.85(m，2h)，2.85‑2.39(m，11h)，2.35‑2.25(m，4h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0718]实施例19：化合物48((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)的合成[0719][0720](2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉：依据方法u和q，采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯为起始材料制备(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含0.02％v/vhcl)，10分钟梯度：3％至8％；检测器，uv254nm。获得(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉，为浅褐色固体(15mg，两步骤产率：22％)。[0721]化合物48：hplc：99.5％纯度，rt＝0.92min。ms：m/z＝329.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.64‑4.52(m，1h)，4.47‑4.37(m，1h)，4.12‑3.83(m，2h)，2.95‑2.40(m，12h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0722]实施例20：化合物49((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉)的合成[0723][0724](2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉：依据方法m、t、u和q，采用((2r，6r)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲醇、5‑氯喹啉、4‑甲基苯‑1‑磺酰氯和哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯为起始材料制备(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得4‑[(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑(哌嗪‑1‑基甲基)吗啉‑4‑基]喹啉，为乳白色固体(35mg，四步骤产率：15％)。[0725]化合物49：hplc：95.1％纯度，rt＝0.53min。ms：m/z＝327.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.61(d，j＝5.1hz，1h)，8.13‑8.03(m，1h)，7.98‑7.88(m，1h)，7.74‑7.64(m，1h)，7.58‑7.48(m，1h)，6.99(d，j＝5.2hz，1h)，4.20‑3.94(m，2h)，3.72‑3.32(m，2h)，2.92‑2.82(m，4h)，2.75‑2.38(m，8h)，1.22(d，j＝6.2hz，3h)。[0726]实施例21：化合物50(8‑((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吗啉代)喹喔啉‑5‑腈)的合成[0727][0728]8‑((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吗啉代)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐：依据方法m、t和u，采用((2r，6r)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲醇、8‑溴喹喔啉‑5‑腈、4‑甲基苯‑1‑磺酰基氯和1‑甲基哌嗪为起始材料制备8‑((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吗啉代)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含0.02％v/vhcl)，10分钟梯度：15％至40％；检测器，uv254nm。获得8‑((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吗啉代)喹喔啉‑5‑腈盐酸盐，为黑色固体(50mg，三步骤产率：20％)。[0729]化合物50：hplc：98.5％纯度，rt＝1.48min。ms：m/z＝367.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.08(d，j＝8.3hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.57‑4.39(m，1h)，4.30‑4.20(m，1h)，4.18‑3.40(m，12h)，3.02(s，3h)，2.90‑2.74(m，2h)，1.30(d，j＝6.1hz，3h)。[0730]实施例22：化合物51((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉)的合成[0731][0732](2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉：依据方法u，采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和1‑甲基哌嗪为起始材料制备(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(喹啉‑5‑基)吗啉。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：20％至40％；检测器，uv254nm。获得4‑[(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]吗啉‑4‑基]喹啉，为浅褐色固体(45mg，55％)。[0733]化合物51：hplc：99.9％纯度，rt＝1.10min。ms：m/z＝341.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.61(d，j＝5.1hz，1h)，8.13‑8.03(m，1h)，8.01‑7.88(m，1h)，7.77‑7.61(m，1h)，7.59‑7.47(m，1h)，6.99(d，j＝5.1hz，1h)，4.19‑3.94(m，2h)，3.62‑3.42(m，2h)，2.84(s，2h)，2.70‑2.36(m，10h)，2.26(s，3h)，1.22(d，j＝6.2hz，3h)。[0734]以类似方式合成以下化合物：[0735]化合物52((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑丙基哌嗪‑1‑基)甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和1‑丙基哌嗪为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝0.99min。ms：m/z＝371.30[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.03(d，j＝5.6hz，1h)，4.64‑4.52(m，1h)，4.47‑4.35(m，1h)，4.11‑3.83(m，2h)，2.88‑2.25(m，14h)，1.62‑1.43(m，2h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)，0.90(t，j＝7.4hz，3h)。[0736]化合物53((2s，6r)‑2‑(((s)‑3，4‑二甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和(s)‑1，2‑二甲基哌嗪盐酸盐为起始材料制备。hplc：97.8％纯度，rt＝0.86min。ms：m/z＝357.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.5hz，1h)，7.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.68‑4.52(m，1h)，4.49‑4.37(m，1h)，4.11‑3.85(m，2h)，2.98(d，j＝15.9hz，1h)，2.89‑2.70(m，4h)，2.59‑2.20(m，8h)，2.06‑1.92(m，1h)，1.23(d，j＝6.3hz，3h)，1.06(d，j＝6.3hz，3h)。[0737]化合物54((2r，6s)‑2‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑6‑((3，3，4‑三甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和1，2，2‑三甲基哌嗪为起始材料制备。hplc：98.2％纯度，rt＝1.63min。ms：m/z＝371.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.02(d，j＝5.6hz，1h)，4.81‑4.67(m，1h)，4.41‑4.29(m，1h)，4.05‑3.82(m，2h)，2.89‑2.15(m，13h)，1.22(d，j＝6.3hz，3h)，1.08(s，6h)。[0738]化合物55(n，n‑二甲基‑1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑胺)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和n，n‑二甲基哌啶‑4‑胺为起始材料制备。hplc：93.3％纯度，rt＝0.83min。ms：m/z＝371.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.03(d，j＝5.6hz，1h)，4.64‑4.52(m，1h)，4.48‑4.36(m，1h)，4.09‑3.83(m，2h)，3.24‑3.08(m，1h)，3.02(d，j＝11.2hz，1h)，2.85‑2.73(m，2h)，2.60‑2.39(m，2h)，2.35‑1.99(m，9h)，1.92‑1.78(m，2h)，1.63‑1.49(m，2h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0739]化合物56((2r，6s)‑2‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑6‑((4‑(吡咯烷‑1‑基)哌啶‑1‑基)甲基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和4‑(吡咯烷‑1‑基)哌啶为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝397.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.03(d，j＝5.6hz，1h)，4.66‑4.54(m，1h)，4.47‑4.35(m，1h)，4.09‑3.83(m，2h)，3.19‑3.06(m，1h)，3.04‑2.91(m，1h)，2.87‑2.71(m，2h)，2.70‑2.39(m，6h)，2.22‑1.86(m，5h)，1.88‑1.72(m，4h)，1.68‑1.47(m，2h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0740]化合物57(8‑((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑(吡咯烷‑1‑基)哌啶‑1‑基)甲基)吗啉代)喹喔啉‑5‑腈)：采用((2r，6r)‑4‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和4‑(吡咯烷‑1‑基)哌啶为起始材料制备。hplc：97.4％纯度，rt＝2.24min。ms：m/z＝421.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(s，1h)，8.03(d，j＝8.3hz，1h)，7.06(d，j＝8.3hz，1h)，4.24(d，j＝12.2hz，1h)，4.13‑3.97(m，3h)，3.08(s，1h)，2.91(s，1h)，2.80‑2.40(m，6h)，2.20‑1.40(m，13h)，1.27(d，j＝6.2hz，3h)。[0741]化合物58((2s，6r)‑2‑(1，4′‑二哌啶‑1′‑基甲基)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和1，4′‑二哌啶为起始材料制备。hplc：94.8％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝411.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.5hz，1h)，7.03(d，j＝5.6hz，1h)，4.64‑4.50(m，1h)，4.49‑4.35(m，1h)，4.09‑3.85(m，2h)，3.25‑2.97(m，2h)，2.86‑2.72(m，2h)，2.65‑2.29(m，6h)，2.15‑1.80(m，4h)，1.69‑1.41(m，9h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0742]化合物59(8‑((2s，6r)‑2‑(1，4′‑二哌啶‑1′‑基甲基)‑6‑甲基吗啉代)喹喔啉‑5‑腈)：采用((2r，6r)‑4‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑6‑甲基吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和1，4′‑二哌啶为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝0.72min。ms：m/z＝435.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.28‑3.90(m，4h)，3.25‑3.15(m，1h)，3.10‑3.00(m，1h)，2.80‑2.35(m，9h)，2.20‑1.80(m，4h)，1.70‑1.40(m，8h)，1.22(d，j＝6.2hz，3h)。[0743]化合物60((2r，6s)‑2‑甲基‑6‑((4‑吗啉代哌啶‑1‑基)甲基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉)：采用((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基4‑甲基苯磺酸酯和4‑(哌啶‑4‑基)吗啉为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝1.85min。ms：m/z＝413.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.03(d，j＝5.6hz，1h)，4.65‑4.43(m，1h)，4.47‑4.35(m，1h)，4.10‑3.83(m，2h)，3.72‑3.63(m，4h)，3.24‑3.10(m，1h)，3.09‑2.98(m，1h)，2.88‑2.70(m，2h)，2.61‑2.41(m，6h)，2.27‑2.01(m，3h)，1.96‑1.82(m，2h)，1.62‑1.44(m，2h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)。[0744]化合物467(8‑[(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑{[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]甲基}吗啉‑4‑基]喹喔啉‑5‑腈：采用[(2r，6r)‑4‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑6‑甲基吗啉‑2‑基]甲基4‑甲基苯‑1‑磺酸酯和4‑(哌啶‑4‑基)吗啉为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝437.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.97(d，j＝1.8hz，1h)，8.90(d，j＝1.8hz，1h)，8.14(d，j＝8.3hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，4.28(dt，j＝12.2，2.3hz，1h)，4.19‑4.08(m，2h)，4.01(ddd，j＝10.3，6.4，2.5hz，1h)，3.76‑3.69(m，4h)，3.22(d，j＝12.0hz，1h)，3.07(d，j＝11.6hz，1h)，2.75(ddd，j＝12.5，10.3，2.7hz，2h)，2.64‑2.45(m，6h)，2.28‑2.07(m，3h)，1.93(d，j＝9.9hz，2h)，1.66‑1.54(m，2h)，1.27(d，j＝6.2hz，3h)。[0745]实施例23：化合物61(n‑(1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑基)异丁酰胺)的合成[0746][0747]n‑(1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑基)异丁酰胺：依据方法j、q和u，采用4‑氨基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯、异丁酸和((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基三氟甲烷磺酸酯为起始材料制备n‑(1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑基)异丁酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得(2r，6s)‑2‑甲基‑6‑[[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]甲基]‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉，为黄色固体(15mg，1.4％)。[0748]化合物61：hplc：96.6％纯度，rt＝1.21min。ms：m/z＝413.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.66‑4.54(m，1h)，4.47‑4.35(m，1h)，4.10‑3.85(m，2h)，3.71‑3.54(m，1h)，3.08(d，j＝12.0hz，1h)，2.96(d，j＝11.9hz，1h)，2.87‑2.61(m，2h)，2.64‑2.12(m，5h)，1.83(d，j＝12.4hz，2h)，1.65‑1.45(m，2h)，1.24(d，j＝6.2hz，3h)，1.07(d，j＝6.9hz，6h)。[0749]实施例24：化合物62(n‑乙基‑1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑甲酰胺)的合成[0750][0751]1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑羧酸：室温下向1‑叔丁基4‑甲基哌啶‑1，4‑二羧酸酯(1.19g，4.87mmol)在甲醇(24ml)和四氢呋喃(24ml)中的溶液加入lioh(599mg，24.99mmol)在水(8ml)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌15小时。当反应完成时，用氯化氢溶液(1m)调混合物的ph值至2。得到的混合物用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得1‑[(叔丁氧基)羰基]哌啶‑4‑羧酸，为白色固体(1.10g，84％)。ms：m/z＝128.0[m‑h] 。[0752]n‑乙基‑1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑甲酰胺：依据方法j、q和u，采用1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑羧酸、乙胺和((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基三氟甲烷磺酸酯为起始材料制备n‑乙基‑1‑(((2s，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲基)哌啶‑4‑甲酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得n‑乙基‑1‑[[(2s，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲基]哌啶‑4‑甲酰胺，为黄色固体(20mg，10％)。[0753]化合物62：hplc：90.4％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝399.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，8.67(d，j＝5.6hz，1h)，7.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.66‑4.54(m，1h)，4.47‑4.35(m，1h)，4.08‑3.83(m，2h)，3.23‑3.09(m，3h)，3.05‑2.93(m，1h)，2.86‑2.72(m，2h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.23‑2.01(m，3h)，1.87‑1.68(m，4h)，1.23(d，j＝6.2hz，3h)，1.08(t，j＝7.2hz，3h)。[0754]实施例25：化合物63((3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲酮)的合成[0755][0756](2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑羧酸：在10℃下向[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]甲醇(90mg，0.35mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入(乙酰氧基)(苯基)‑λ3‑碘代(iodanyl)乙酸酯(234mg，0.73mmol)和tempo(11mg，0.07mmol)。得到的溶液在10℃搅拌30分钟，再升至室温，在室温搅拌17小时。当反应完成时，加入饱和na2s2o4溶液(2.5ml)淬灭反应。用氢氧化钠溶液(1m)调混合物的ph值至9。得到的混合物用水(5mlx3)洗涤，有机相合并，用buoh(10ml)稀释。用h2so4(5m)调混合物的ph值至5，得到的溶液用buoh(10mlx3)萃取。有机相合并，减压浓缩，获得(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑羧酸，为黄色固体(76mg，粗产物)。ms：m/z＝275.0[m‑h] 。粗产物无需纯化直接用在下一步骤。.[0757](3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲酮：依据方法j和q，采用(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑羧酸和氮杂环丁烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐为起始材料制备(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)((2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑基)甲酮。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至70％；检测器，uv254nm。获得1‑[[(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]吗啉‑2‑基]羰基]氮杂环丁烷‑3‑胺，为浅黄色固体(15mg，6％)。[0758]化合物63：hplc：98.5％纯度，rt＝0.86min。ms：m/z＝329.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.98(d，j＝1.7hz，1h)，8.86(dd，j＝3.3，1.8hz，1h)，8.74(d，j＝5.5hz，1h)，7.11(d，j＝5.6hz，1h)，4.88‑4.78(m，1h)，4.76‑4.64(m，1h)，4.59‑4.07(m，4h)，4.06‑3.62(m，3h)，3.17‑3.05(m，1h)，2.97‑2.81(m，1h)，1.32(d，j＝6.0hz，3h)。[0759]以类似方式合成以下化合物：[0760]化合物64((2r，6r)‑6‑甲基‑n‑((r)‑哌啶‑3‑基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑甲酰胺)：采用(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑羧酸和(r)‑3‑氨基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：93.0％纯度，rt＝0.96min。ms：m/z＝357.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.7hz，1h)，8.71(d，j＝5.6hz，1h)，7.09(d，j＝5.5hz，1h)，4.91‑4.83(m，1h)，4.49‑4.29(m，2h)，4.07‑3.95(m，2h)，3.11(d，j＝11.5hz，1h)，3.06‑2.79(m，3h)，2.70‑2.52(m，2h)，1.9‑1.72(m，2h)，1.65‑1.53(m，2h)，1.33(d，j＝6.2hz，3h)。[0761]化合物65((2r，6r)‑6‑甲基‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑甲酰胺)：采用(2r，6r)‑6‑甲基‑4‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)吗啉‑2‑羧酸和1‑甲基哌啶‑4‑胺为起始材料制备。hplc：95.8％纯度，rt＝1.00min。ms：m/z＝371.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.82(d，j＝1.7hz，1h)，8.71(d，j＝5.6hz，1h)，7.09(d，j＝5.6hz，1h)，4.49‑4.27(m，2h)，4.06‑3.94(m，1h)，3.87‑3.68(m，2h)，3.05‑2.83(m，4h)，2.32‑2.10(m，5h)，1.91‑1.77(m，2h)，1.72‑1.56(s，2h)，1.33(d，j＝6.2hz，3h)。[0762]化合物468((2r，6r)‑4‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑6‑甲基‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)吗啉‑2‑甲酰胺)：采用(2r，6r)‑4‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑6‑甲基吗啉‑2‑羧酸和1‑甲基哌啶‑4‑胺为起始材料制备。hplc：98.0％纯度，rt＝1.19min。ms：m/z＝395.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96(dd，j＝17.8，1.7hz，2h)，8.16(d，j＝8.3hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.96‑4.87(m，1h)，4.54(dt，j＝12.4，2.4hz，1h)，4.42(dd，j＝10.7，2.8hz，1h)，4.21‑4.04(m，2h)，3.79(td，j＝11.0，5.6hz，1h)，2.98‑2.78(m，4h)，2.32(s，3h)，2.19(t，j＝12.0hz，2h)，1.95‑1.83(m，2h)，1.74‑1.58(m，2h)，1.40‑1.25(m，3h)。[0763]实施例26：化合物66((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)的合成[0764][0765]n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹啉(950mg，3.44mmol)在dmf(10ml)中的溶液加入n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(718mg，3.35mol)、k3po4(2.19g，10.29mmol)、pd2(dba)3chcl3(356mg，0.34mmol)和davephos(270mg，0.69mmol)。得到的混合物在130℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至14％)，获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(1.10g，77％)。ms：m/z＝410.2[m h] 。[0766](3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：室温下向n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(787mg，1.92mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入氯化氢在1，4‑二噁烷(5ml，4m)中的溶液。得到的溶液在130℃搅拌1小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh4oh)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺，为浅黄色固体(500mg，83％)。[0767]化合物66：hplc：99.7％纯度，rt＝3.18min。ms：m/z＝310.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(dd，j＝4.4，1.6hz，1h)，8.67‑8.57(m，1h)，8.05(d，j＝8.0hz，1h)，7.62(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.24(d，j＝8.1hz，1h)，3.59‑3.50(m，1h)，3.42‑3.33(m，1h)，3.27‑3.17(m，1h)，2.52‑2.36(m，2h)，2.21‑2.07(m，2h)，1.08‑0.93(m，4h)。[0768]实施例27：化合物67((3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0769][0770]3‑甲氧基苯‑1，2‑二胺：室温和氮气气氛条件下向2‑甲氧基‑6‑硝基苯胺(4.75g，28.25mmol)在甲醇(150ml)中的溶液加入pd/c(10％，500mg)。反应烧瓶抽真空，填充入氢气。反应混合物在室温和氢气气氛条件下在氢气球内进行加氢反应2小时。当反应完成时，将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，获得3‑甲氧基苯‑1，2‑二胺，为深红色油(3.66g，94％)。ms：m/z＝139.1[m h] 。[0771]5‑甲氧基喹喔啉：室温下向乙二醛水溶液(40％，4ml)加入3‑甲氧基苯‑1，2‑二胺(3.66g，26.53mmol)在水(100.00ml)中的溶液。然后缓慢加入nahso3(7.59g，72.94mmol)。得到的溶液在室温搅拌15分钟。当反应完成时，滤出反应混合物中的不溶性固体。滤液用dcm(100ml)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得5‑甲氧基喹喔啉，为深红色油(3.02g，71％)。ms：m/z＝161.0[m h] 。[0772]5‑溴‑8‑甲氧基喹喔啉：室温下向5‑甲氧基喹喔啉(3.02g，18.86mmol)在甲苯(100ml)和乙腈(100ml)中的溶液加入3‑甲氧基苯‑1，2‑二胺(3.66g，26.53mmol)在水(100.00ml)中的溶液。然后缓慢加入nbs(5.04g，28.29mmol)。得到的溶液在50℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物用水(50ml)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得5‑溴‑8‑甲氧基喹喔啉，为黄色固体(4.23g，94％)。ms：m/z＝238.8[m h] 。[0773]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向5‑溴‑8‑甲氧基喹喔啉(1.92g，8.04mmol)在dmf(30ml)中的溶液加入n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(1.52g，7.09mmol)、k3po4(5.13g，24.17mmol)、pd2(dba)3chcl3(760mg，0.73mmol)和davephos(570mg，1.45mmol)。得到的混合物在130℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(100ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为深红色油(1.11g，37％)。ms：m/z＝373.1[m h] 。[0774](3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(429mg，1.15mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液加入氯化氢在二噁烷(4m，30ml)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌1小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。然后用饱和碳酸氢钠水溶液将所得混合物的ph值调至8。混合物用dcm(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为深红色油(180mg，57％)。ms：m/z＝273.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.92(s，1h)，8.86(s，1h)，7.20‑7.13(m，2h)，3.94(s，3h)，3.67(d，j＝10.0hz，1h)，3.59(dd，j＝11.4，3.1hz，1h)，2.96(td，j＝10.1，9.0，5.2hz，1h)，2.20(dt，j＝15.5，10.8hz，2h)，1.95(d，j＝12.2hz，2h)，0.91(d，j＝6.3hz，3h)，0.79(q，j＝12.0hz，1h)。[0775](3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：室温下向(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺(90mg，0.33mmol)在乙腈(5ml)中的溶液加入1‑溴‑2‑甲氧基乙烷(45mg，0.34mmol)和碳酸钾(238mg，1.72mmol)。得到的溶液在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(50ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh4oh)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为黄色糖浆(38mg，32％)。[0776]化合物67：hplc：92.7％纯度，rt＝0.99min。ms：m/z＝331.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.81(d，j＝1.8hz，1h)，7.32(d，j＝8.5hz，1h)，7.21(d，j＝8.6hz，1h)，4.04(s，3h)，3.92‑3.84(m，1h)，3.60‑3.48(m，3h)，3.36(s，3h)，3.11(dd，j＝13.9，8.0hz，1h)，2.97‑2.81(m，2h)，2.41‑2.29(m，2h)，2.20‑2.04(m，2h)，1.04‑0.87(m，4h)。[0777]以类似方式合成以下化合物：[0778]化合物201((2r)‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺)：采用(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.9％纯度，rt＝1.12min。ms：m/z＝373.3[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，7.61(d，j＝8.3hz，1h)，7.22‑7.12(m，2h)，5.29(d，j＝5.8hz，1h)，4.04(s，1h)，3.93(s，3h)，3.69‑3.55(m，3h)，2.62‑2.50(m，1h)，2.27(t，j＝11.0hz，1h)，2.03‑1.85(m，3h)，1.23‑1.12(m，1h)，0.91和0.89(d，j＝8.2hz，6h)，0.76(d，j＝6.7hz，3h)。[0779]化合物202(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝371.3[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.98‑8.82(m，2h)，7.70(d，j＝7.8hz，1h)，7.22‑7.12(m，2h)，4.08‑3.90(m，4h)，3.70‑3.61(m，2h)，2.48‑2.32(m，1h)，2.30‑2.28(m，1h)，2.02‑1.86(m，4h)，1.05‑0.85(m，13h)。[0780]化合物203(2‑(二甲基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.3％纯度，rt＝1.92min。ms：m/z＝371.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.84(d，j＝1.8hz，1h)，8.71(d，j＝1.8hz，1h)，7.22(d，j＝8.6hz，1h)，7.10(d，j＝8.5hz，1h)，4.24‑4.12(m，1h)，3.94(s，3h)，3.66(dd，j＝10.9，4.3hz，1h)，3.56‑3.48(m，1h)，2.89(s，2h)，2.45(t，j＝10.6hz，1h)，2.33‑2.15(m，7h)，2.09‑1.91(m，2h)，1.04(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，0.90(d，j＝6.5hz，3h)。[0781]实施例28：化合物68((3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0782][0783](3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(4.75g，22.16mmol)在dmf(50ml)中的溶液加入5‑溴喹啉(5.07g，24.38mmol)、k3po4(14.16g，66.73mmol)、davephos(1.75g，4.44mmol)和pd2(dba)3.chcl3(2.30g，2.22mmol)。得到的混合物在130℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用水(50ml)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至20％)，获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(4.00g，53％)。ms：m/z＝342.1[m h] 。[0784]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g，11.13mmol)在dmf(50ml)中的溶液加入nis(2.76g，12.25mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入水(30ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至35％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(4.30g，83％)。ms：m/z＝468.1[m h] 。[0785]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g，8.74mmol)在甲苯(50ml)中的溶液加入pd(pph3)4(1.01g，0.87mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(4.16g，13.12mmol)。反应混合物在120℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用水(30ml)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(2.20g，68％)。ms：m/z＝368.2[m h] 。[0786]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(2.09g，5.69mmol)在thf(73ml)中的溶液加入oso4(145mg，0.57mmol)、naio4(4.86g，22.74mmol)和水(14ml)。反应混合物在室温搅拌14小时。当反应完成时，加入饱和na2s2o3溶液(20ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(800mg，38％)。ms：m/z＝370.1[m h] 。[0787]n‑[(3r，ss)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(760mg，2.06mmol)在dcm(10ml)中的溶液加入bast(1.37g，6.18mmol)。得到的溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(400mg，50％)。ms：m/z＝392.2[m h] 。[0788](3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.12mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入浓hcl溶液(12m，0.2ml)。得到的溶液在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。得到的混合物用dcm(20mlx3)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh4oh)，10分钟梯度：45％至75％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为黄色油(20mg，57％)。[0789]化合物68：hplc：97.3％纯度，rt＝1.34min。ms：m/z＝292.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.52(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96‑7.87(m，1h)，7.86‑7.44(m，2h)，7.23(d，j＝7.9hz，1h)，3.52‑3.42(m，1h)，3.34‑3.11(m，2h)，2.49‑2.29(m，2h)，2.19‑1.97(m，2h)，1.07‑0.86(m，4h)。[0790]实施例29：化合物69和化合物70(8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)的合成[0791][0792]5‑环丙基吡啶‑3‑胺：室温下向5‑溴吡啶‑3‑胺(4.75g，27.45mmol)在二噁烷(45ml)中的溶液加入环丙基硼酸(4.75g，55.30mmol)、cs2co3(28g，85.67mmol)、四(三苯基膦)钯(1.66g，l.44mmol)和水(5ml)。得到的混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，反应混合物用水(200ml)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(500mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至100％)，获得5‑环丙基吡啶‑3‑胺，为浅褐色油(2.08g，56％)。ms：m/z＝135.0[m h] 。[0793]n‑(5‑环丙基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下10分钟内向5‑环丙基吡啶‑3‑胺(2.08g，15.49mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液滴加入nahmds(6.84g，37.30mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。得到的溶液在0℃搅拌1小时，然后滴加入二叔丁基碳酸二甲酯(4.85g，22.20mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在乙酸乙酯中的溶液(梯度：0％至80％)，获得n‑(5‑环丙基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(2.52g，69％)。ms：m/z＝235.0[m h] 。[0794]5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温和氮气气氛条件下向密封试管加入n‑(5‑环丙基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.52g，10.74mmol)、pto2(520mg，2.29mmol)、rh/c(520mg，5％)和乙酸(220ml)。反应试管抽真空，填充入氢气。在70℃和15atm氢气压下反应混合进行加氢反应。残留余物用水(50ml)稀释，通过naoh溶液(0.5mol/l)将混合物的ph值调至9。所得的混合物用dcm(150mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑(5‑环丙基哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(2.47g，57％)。ms：m/z＝241.1[m h] 。[0795]n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向8‑溴喹喔啉‑5‑腈(2.47g，10.55mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入n‑(5‑环丙基哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g，8.74mmol)和diea(3.14g，24.26mmol)。得到的溶液在130℃搅拌15小时。冷却至室温后，加入水(80ml)淬灭反应。得到的混合物用dcm(150mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至20％)，获得n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(2.80g，67％)。ms：m/z＝394.2[m h] 。[0796]8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈：室温下向n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.16mmol)在甲醇(15ml)中的溶液加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4m，4ml)。得到的溶液在40℃搅拌1小时。当反应完成时，反应混合减压浓缩，残留物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh4oh)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得两种对映体：柱：chiralpakad‑3，0.46x10cm，5um；流动相：己烷(0.1％dea)在乙醇中的溶液，15分钟等梯度：60％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3s，5s)‑3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(78mg，12％)。[0797]异构体1：hplc：99.3％纯度，rt＝1.44min。ms：m/z＝294.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.87(dd，j＝15.6，1.8hz，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.39‑4.17(m，2h)，3.09‑2.97(m，1h)，2.81‑2.60(m，2h)，2.23(d，j＝11.1hz，1h)，1.28‑1.06(m，2h)，0.65‑0.38(m，3h)，0.23‑0.11(m，2h)。[0798]异构体2：hplc：99％纯度，ms：m/z＝294.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.87(dd，j＝15.6，1.8hz，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.39‑4.17(m，2h)，3.09‑2.97(m，1h)，2.81‑2.60(m，2h)，2.23(d，j＝11.1hz，1h)，1.28‑1.06(m，2h)，0.65‑0.38(m，3h)，0.23‑0.11(m，2h)。[0799]实施例30：化合物71(顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈)的合成[0800][0801]方法v[0802]顺‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：将5‑溴‑喹啉‑8‑腈(500mg；2.15mmol)、顺‑3‑(boc‑氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶(691mg；2.57mmol)、氯(2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基)[2‑(2‑氨基乙基苯基)]钯(ii)、甲基‑t‑叔丁基醚加合物(88mg；0.11mmol)、2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基(50mg；0.11mmol)和碳酸铯(1.4g；4.3mmol)在无水叔丁醇(15ml)的混合物在85℃微波加热8小时。反应混合物减压浓缩，通过色谱法纯化，洗脱液是己烷和乙酸乙酯，获得[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(731mg；80％)，为浅黄色固体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝7.9hz，1h)，7.57(ddd，j＝8.3，6.2，4.2hz，1h)，7.12(d，j＝8.0hz，1h)，4.50(s，1h)，4.06(s，1h)，3.75(dd，j＝11.8，4.6hz，1h)，3.65‑3.55(m，1h)，2.89(t，j＝11.3hz，1h)，2.79(dtq，j＝15.3，7.5，3.8hz，1h)，2.56‑2.39(m，2h)，1.54‑1.33(m，10h)；ms：m/z＝421[m h] 。(注意：在方法v中，钯络合物也可以采用ruphospalladacycle第三代(甲烷磺酸基(2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基)(2′‑氨基‑1，1′‑二苯基‑2‑基)钯(ii))，替换ruphospalladacycle第一代(氯(2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基)[2‑(2‑氨基乙基苯基)]钯(ii))，溶剂也可以是thf或二噁烷，而不是叔丁醇，碱也可以是叔丁醇钠，代替碳酸铯，反应温度可以在85℃至100℃范围内。[0803]顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈：向[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(720mg；1.71mmol)在无水甲醇(17ml)中的溶液加入盐酸(12.8ml；51.4mmol)在二噁烷中的溶液4m。橙色溶液在室温搅拌过夜。将乙醚(40ml)加入到反应混合物中，橙色溶液在室温搅拌20分钟。过滤橙色悬液，黄色固体用乙醚洗涤，真空干燥，获得5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐(571mg；94％)，为黄色固体。[0804]化合物71：1hnmr(400mhz，d2o)δ8.94(dd，j＝4.6，1.7hz，1h)，8.66(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.17(d，j＝8.1hz，1h)，7.77(dd，j＝8.8，4.5hz，1h)，7.34(d，j＝8.2hz，1h)，4.02‑3.87(m，1h)，3.82(dd，j＝11.5，3.6hz，1h)，3.71(d，j＝11.8hz，1h)，3.17(td，j＝8.0，3.9hz，1h)，3.05(td，j＝11.4，8.8hz，2h)，2.64(d，j＝12.3hz，1h)，1.81(q，j＝12.2hz，1h)；ms：m/z＝321[m h] 。[0805]以类似方式合成以下化合物：[0806]化合物423(5‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈和(5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.88min。ms：m/z＝289[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ8.96(dd，j＝4.6，1.6hz，1h)，8.89(dd，j＝8.7，1.6hz，1h)，8.22(d，j＝8.0hz，1h)，7.82(dd，j＝8.7，4.6hz，1h)，7.46(d，j＝8.1hz，1h)，4.17(s，1h)，3.81‑3.68(m，2h)，3.64‑3.40(m，2h)，2.74(tdd，j＝19.9，7.8，5.4hz，1h)，2.67‑2.48(m，1h)。[0807]化合物510(5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺)：采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉和(5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.10(d，j＝8.0hz，1h)，7.71(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.30(d，j＝8.0hz，1h)，3.53(t，j＝9.8hz，1h)，3.47‑3.36(m，1h)，3.30‑3.17(m，2h)，2.78‑2.64(m，1h)，2.43(d，j＝11.3hz，1h)，1.95‑1.65(m，3h)。ms：m/z＝332[m h] .[0808]化合物524(8‑(3‑氨基‑4‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈和4‑氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.10(d，j＝1.8hz，1h)，9.02(d，j＝1.8hz，1h)，8.60(s，3h)，8.29(d，j＝8.3hz，1h)，7.34(d，j＝8.4hz，1h)，5.03(td，j＝9.0，4.8hz，1h)，4.90(td，j＝8.9，4.8hz，1h)，4.39(d，j＝12.8hz，1h)，4.10(d，j＝13.2hz，1h)，3.58(d，j＝8.1hz，1h)，3.54‑3.37(m，1h)，2.32(ddt，j＝13.0，8.6，3.7hz，1h)，2.06‑1.81(m，1h)。ms：m/z＝272[m h] .[0809]化合物553((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑1，7‑萘啶‑5‑基)哌啶‑3‑胺)：采用5‑溴‑8‑甲基‑[1，7]萘啶和n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。ms：m/z＝257[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.27(dd，j＝4.1，1.5hz，1h)，8.64(dd，j＝8.7，1.7hz，1h)，8.17(s，1h)，8.06(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，3.67(d，j＝11.3hz，1h)，3.61‑3.56(m，1h)，3.34(d，j＝12.0hz，1h)，3.08(s，3h)，2.79(t，j＝11.0hz，1h)，2.58(d，j＝11.4hz，1h)，2.19(d，j＝12.5hz，1h)，2.13‑1.98(m，1h)，1.22(q，j＝12.0hz，1h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)。[0810]实施例31：化合物72和化合物73(5‑((3s，5r)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈和5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈)的分离：[0811][0812]通过手性sfc色谱法处理化合物71，分离出标题化合物。(柱：购自chiraltechnologies(westchester，pa)的2.1x25.0cmchiralpakad‑h；co2共溶剂(溶剂b)：甲醇，含有0.2％氢氧化铵；等梯度方法：20％共溶剂，流速：80g/min；系统压力：100bar；柱温：25℃)。[0813]异构体1：1hnmr(400mhz，丙酮‑d6)δ8.60(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.06(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.24(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.0hz，1h)，3.07(dt，j＝12.0，2.3hz，1h)，3.05‑2.96(m，1h)，2.66(tt，j＝11.2，4.3hz，1h)，2.57(ddd，j＝15.5，7.4，3.4hz，1h)，2.40(t，j＝11.4hz，1h)，2.04‑1.97(m，1h)，1.78‑1.67(m，1h)，1.29(s，2h)，0.80(q，j＝12.1hz，1h)。ms：m/z＝321[m h] 。[0814]异构体2：1hnmr(400mhz，丙酮‑d6)δ8.63(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.12(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.12(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.0hz，1h)，3.09(dt，j＝12.0，2.3hz，1h)，3.11‑2.99(m，1h)，2.66(tt，j＝11.2，4.3hz，1h)，2.58(ddd，j＝15.5，7.4，3.4hz，1h)，2.47(t，j＝11.4hz，1h)，2.07‑1.79(m，1h)，1.75‑1.67(m，1h)，1.23(s，2h)，0.84(q，j＝12.1hz，1h)。ms：m/z＝321[m h] 。[0815]实施例32：化合物74(5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹唑啉‑8‑腈)的合成[0816][0817][(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：5‑溴‑喹唑啉‑8‑腈(200mg；0.855mmol)、n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(220mg；1.03mmol)和dipea(450μ1；2.6mmol)在无水乙醇(3ml)中的溶液在100℃微波加热4小时。褐色溶液减压浓缩，通过色谱法纯化，洗脱液是己烷和乙酸乙酯，获得[1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(270mg；86％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.58(s，1h)，9.41(s，1h)，8.12(d，j＝8.2hz，1h)，7.11(d，j＝8.2hz，1h)，4.46(s，1h)，3.93(d，j＝11.0hz，2h)，3.58(d，j＝12.3hz，1h)，2.73‑2.56(m，2h)，2.28‑2.16(m，1h)，2.17‑2.04(m，1h)，1.46(s，9h)，1.05(t，j＝11.9hz，1h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)；ms：m/z＝368[m h] 。[0818]5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹唑啉‑8‑腈盐酸盐：向[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(220mg；0.612mmol)在无水甲醇(6ml)中的溶液加入盐酸(4.6ml；18.4mmol)在二噁烷中的溶液4m。橙色溶液在室温搅拌过夜。将甲醇(5ml)加入到混浊溶液和醚(20ml)中。橙色溶液在室温搅拌30分钟。过滤橙色悬液，浅橙色固体用乙醚洗涤，真空干燥，获得5‑(3‑氨基‑5‑甲基‑1‑哌啶基)喹唑啉‑8‑腈盐酸盐(204mg；99％)，为橙色固体。[0819]化合物74：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.63(s，1h)，9.41(s，1h)，8.43(d，j＝8.3hz，1h)，8.32(s，3h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，3.92(d，j＝11.6hz，1h)，3.58(d，j＝11.7hz，2h)，2.94(t，j＝11.5hz，1h)，2.65(t，j＝11.8hz，1h)，2.19(d，j＝12.1hz，1h)，2.14‑1.97(m，1h)，1.25(q，j＝12.0hz，1h)，0.97(d，j＝6.6hz，3h)；ms：m/z＝268[m h] 。[0820]以类似方式合成以下化合物：[0821]化合物457(5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹唑啉‑8‑腈盐酸盐)：采用5‑溴‑喹唑啉‑8‑腈和n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.02min。ms：m/z＝368[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.58(s，1h)，9.41(s，1h)，8.12(d，j＝8.2hz，1h)，7.11(d，j＝8.2hz，1h)，4.46(s，1h)，3.93(d，j＝11.0hz，2h)，3.58(d，j＝12.3hz，1h)，2.73‑2.56(m，2h)，2.28‑2.16(m，1h)，2.17‑2.04(m，1h)，1.46(s，9h)，1.05(t，j＝11.9hz，1h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)。[0822]化合物459((3r，5s)‑1‑(8‑氟‑吡啶并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐)：采用5‑氯‑8‑氟吡啶并[3，4‑b]吡嗪和n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.62min。ms：m/z＝362[m h] 。hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.8hz，1h)，8.22(d，j＝1.3hz，1h)，4.92(d，j＝12.2hz，1h)，4.64(ddt，j＝12.7，3.8，1.8hz，1h)，4.45(s，1h)，3.82(s，1h)，2.72(d，j＝11.6hz，1h)，2.58(dd，j＝12.7，11.1hz，1h)，2.18(d，j＝12.5hz，1h)，2.09‑1.95(m，1h)，1.45(s，9h)，1.04(t，j＝11.9hz，1h)，0.99(d，j＝6.6hz，3h)。[0823]实施例33：化合物75和化合物76(8‑((s)‑5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈和8‑((r)‑5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈)的合成[0824][0825][1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈和(5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料标题化合物，获得[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(245mg，45％)，为黄色固体。ms：m/z＝390[m h] 。[0826]8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈：向{1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(245mg；0.63mmo)在乙醇(3ml)中的溶液加入氯化氢溶液(4.0m在二噁烷中的溶液)(3.1ml；12.58mmol)。得到的溶液在室温搅拌过夜。将甲醇(5ml)加入到混浊溶液和醚(20ml)中。反应混合物减压浓缩，用乙腈洗涤得到的固体，获得8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐的外消旋混合物(200mg，97％)。通过手性sfc(ash柱，甲醇，二氧化碳，20分钟运行)分离两种对映体，得到所需的纯手性化合物。[0827]异构体1：ms：m/z＝290[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(d，j＝1.8hz，1h)，8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.23(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.5hz，1h)，4.71(s，1h)，4.15‑4.06(m，1h)，3.60(ddd，j＝29.7，13.6，2.1hz，1h)，3.23(s，1h)，2.94(dd，j＝12.7，10.2hz，1h)，2.38(s，1h)，1.94‑1.73(m，1h)，1.81(s，2h)。[0828]异构体2：ms：m/z＝290[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(d，j＝1.8hz，1h)，8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.23(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.5hz，1h)，4.71(s，1h)，4.15‑4.06(m，1h)，3.60(ddd，j＝29.7，13.6，2.1hz，1h)，3.23(s，1h)，2.94(dd，j＝12.7，10.2hz，1h)，2.38(s，1h)，1.94‑1.73(m，1h)，1.81(s，2h)。[0829]实施例34：化合物77((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)的合成[0830][0831]方法1[0832]n‑(2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基)乙酰胺：在0℃下将三乙胺(798mg，7.89mmol)加入至2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯胺(950mg，3.96mmol)在dcm(30ml)中的溶液，再滴加入乙酰氯(18mg，7.87mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入水(100ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为浅黄色固体(1.08g，98％)。ms：m/z＝281.9[m h] 。[0833]方法2[0834]n‑(6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯基)乙酰胺：在0℃下20分钟内向hno3(7.5ml，68％)在硫酸(12.5ml，98％)中的溶液分批加入n‑[2‑溴‑5‑(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.08g，3.84mmol)。得到的溶液在0℃搅拌2小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含有0.02％hcl)(45分钟梯度：0％至80％)，获得n‑[6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯基]乙酰胺，为黄色固体(445mg，32％)。ms：m/z＝326.9[m h] 。[0835]方法3[0836]6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯胺：室温下向n‑[6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯基]乙酰胺(240mg，0.73mmol)在甲醇(16ml)中的溶液加入氯化氢溶液(6m水溶液，4ml，24mmol)。得到的溶液回流加热并搅拌16小时。当反应完成时，用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物的ph值调至8。所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯胺，为褐色油(165mg，79％)。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ7.81(d，j＝8.4hz，1h)，7.00(d，j＝8.3hz，1h)。[0837]方法4[0838]3‑溴‑6‑(三氟甲基)苯‑1，2‑二胺：室温下向6‑溴‑2‑硝基‑3‑(三氟甲基)苯胺(189mg，0.66mmol)在乙酸(10ml)中的溶液加入铁粉(252mg，4.51mmol)。得到的混合物在50℃搅拌3小时。当反应完成时，过滤反应混合物，滤液减压浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液将残留物的ph值调至8。所得混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得3‑溴‑6‑(三氟甲基)苯‑1，2‑二胺，为褐色固体(143mg，84％)。ms：m/z＝326.9[m h] 。[0839]方法5[0840]5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹喔啉：室温下向3‑溴‑6‑(三氟甲基)苯‑1，2‑二胺(143mg，0.56mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加入乙二醛(409mg，8.18mmol)。得到的溶液回流加热并搅拌1小时。当反应完成时，反应混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(1％各向同性)，获得5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹喔啉，为黄色固体(150mg，95％)。ms：m/z＝278.9[m h] 。[0841](3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺：室温下向5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹喔啉(157mg，0.57mmol)在dmf(5ml)中的溶液加入n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.55mmol)、pd2(dba)3chcl3(57mg，0.06mmol)、k3po4(351mg，1.65mmol)、davephos(43mg，0.11mmol)。得到的混合物在130℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至16％)，获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(107mg，46％)。ms：m/z＝411.2[m h] 。[0842]方法6[0843](3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：室温下向n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.26mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入氯化氢在二噁烷(5m，3.1ml，15.63mmol)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物的ph值调至7。所得的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：48％至68％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色固体(30mg，37％)。[0844]化合物77：hplc：99.2％纯度，rt＝0.88min。ms：m/z＝311.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.01‑8.87(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.26(d，j＝8.3hz，1h)，4.22(m，1h)，4.09‑3.93(m，1h)，3.21(m，1h)，2.60‑2.44(m，2h)，2.26‑2.01(m，2h)，1.10‑0.84(m，4h)。[0845]实施例35：化合物78((3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0846][0847]2‑溴‑5‑氯苯胺：室温下向4‑溴‑1‑氯‑2‑硝基苯(2.94g，12.43mmol)在乙酸(50ml)中的溶液加入铁粉(5.67g，100.52mmol)。得到的混合物在80℃搅拌1小时。当反应完成时，滤出反应混合物中的固体，滤液减压浓缩。用氢氧化钠溶液(2n)将残留物的ph值调至7‑8。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得5‑溴‑2‑氯苯胺，为黄色固体(2.06g，80％)。ms：m/z＝207.9[m h] 。[0848]方法7[0849]5‑溴‑8‑氯喹啉：室温下向5‑溴‑2‑氯苯胺(2.06g，9.88mmol)在丙烷‑1，2，3‑三醇(4.23g，45.90mmol)中的溶液加入feso4.7h2o(520mg，1.87mmol)和硫酸(3g，29.67mmol)。得到的混合物在120℃搅拌4小时。冷却至室温后，用氢氧化钠溶液(2n)将混合物的ph值调至13。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至94％)，获得5‑溴‑8‑氯喹啉，为黄色固体(760mg，32％)。ms：m/z＝243.8[m h] 。[0850](3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：依据方法r和6，采用5‑溴‑8‑氯喹啉和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为浅黄色固体(25mg，35％)。[0851]化合物78：hplc：99.6％纯度，rt＝0.76min。ms：m/z＝276.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.66(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.83(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，3.52‑3.36(m，1h)，3.36‑3.19(m，2h)，2.48(t，j＝10.7hz，1h)，2.38(t，j＝11.1hz，1h)，2.20‑2.08(m，2h)，1.06‑1.00(m，4h)。[0852]实施例36：化合物79(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺)的合成[0853][0854]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：依据方法r，采用8‑溴喹喔啉‑5‑甲醛和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(2r，6s)‑2‑(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至20％)，获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(467mg，39％)。ms：m/z＝371.1[m h] 。[0855]方法8[0856](3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲酰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.38mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入dast(1.24g，7.66mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入碳酸氢钠溶液(10％，30ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至15％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体(49mg，33％)。ms：m/z＝393.2[m h] 。[0857]n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺：依据方法6和j，采用2‑羟基丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺，为黄色固体(21mg，18％)。[0858]化合物79：hplc：95.6％纯度，rt＝1.58min。ms：m/z＝365.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.88‑8.80(m，2h)，7.94(d，j＝8.2hz，1h)，7.80‑7.40(m，1h)，7.31(d，j＝8.2hz，1h)，4.26‑3.89(m，4h)，2.73(t，j＝10.8hz，1h)，2.52(t，j＝11.1hz，1h)，2.15‑1.95(m，2h)，1.32(d，j＝6.8hz，3h)，1.27‑1.16(m，1h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[0859]实施例37：化合物80((r)‑5，5‑二甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺)的合成[0860][0861]方法9[0862](r)‑5，5‑二甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.12mmol)在dmf(2ml)中的溶液加入8‑氯吡啶并[2，3‑b]吡嗪(22mg，0.13mmol)和diea(24mg，0.19mmol)。得到的溶液在130℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(20ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至50％)，获得n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(40mg，98％)。ms：m/z＝358.2[m h] 。[0863](3r)‑5，5‑二甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑胺：室温下向n‑[(3r)‑5，5‑二甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.11mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4m，5ml，20mmol)。得到的溶液在室温搅拌12小时。当反应完成时，反应混合减压浓缩，残留物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，150mm，5um，13nm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh4oh)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得(3r)‑5，5‑二甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色油(12mg，44％)。[0864]化合物80：hplc：99.2％纯度，rt＝0.77min。ms：m/z＝258.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝1.7hz，1h)，8.66(d，j＝5.6hz，1h)，7.10(d，j＝5.7hz，1h)，4.72(dd，j＝12.3，4.1hz，1h)，4.34(d，j＝12.7hz，1h)，3.49‑3.36(m，1h)，2.93(d，j＝12.6hz，1h)，2.78(t，j＝11.4hz，1h)，1.90(dd，j＝12.7，3.9z，1h)，1.40‑1.27(m，1h)，1.08和1.06(s，6h)。[0865]实施例38：化合物81(8‑[(3r，5s)‑3‑羟基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[0866][0867]8‑[(3r，5s)‑3‑羟基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：在0℃下向8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈(178mg，0.67mmol)在乙酸(5ml)中的溶液滴加入nano2(229mg，3.33mmol)在水(1ml)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌10小时。当反应完成时，反应混合减压浓缩，残留物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm，5um，13nm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3r，5s)‑3‑羟基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(30mg，17％)。[0868]化合物81：hplc：99.9％纯度，rt＝1.13min。ms：m/z＝269.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.88(m，2h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.42(dd，j＝11.5，4.2hz，1h)，4.14‑3.92(m，2h)，2.73(dd，j＝11.5，10.3hz，1h)，2.62(t，j＝11.7hz，1h)，2.30‑2.12(m，1h)，2.11‑1.99(m，1h)，1.24‑1.10(m，1h)，1.05(d，j＝6.6hz，3h)。[0869]实施例39：化合物82和化合物83(8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈和8‑[(3s，5r)‑3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[0870][0871]顺‑8‑[3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：依据方法9和6，采用8‑溴喹喔啉‑5‑腈和顺‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑8‑[3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：x150mm；流动相：甲醇水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：30％至80％；检测器，uv254nm。获得顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺，为黄色固体(50mg，45％)。[0880]化合物85：hplc：99.3％纯度，rt＝2.12min。ms：m/z＝420.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.62(d，j＝11.5hz，1h)，4.27‑4.12(m，2h)，3.08‑2.73(m，3h)，2.28(d，j＝12.5hz，1h)，2.07(s，2h)，1.59(d，j＝12.2hz，1h)，1.01(s，9h)。[0881]以类似方式合成以下化合物：[0882]化合物86(顺‑3，3‑二甲基‑n‑[1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用顺‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑胺和3，3‑二甲基丁酸为起始材料制备。hplc：99.4％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝396.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99(d，j＝1.7hz，1h)，8.87(d，j＝1.7hz，1h)，8.76(d，j＝5.5hz，1h)，7.24(d，j＝5.6hz，1h)，5.18‑5.10(m，1h)，4.60‑4.51(m，1h)，4.22‑4.12(m，1h)，3.24‑3.13(m，1h)，2.99‑2.87(m，2h)，2.32(d，j＝12.5hz，1h)，2.13(s，2h)，1.78‑1.62(m，1h)，1.07(s，9h)。[0883]化合物222(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和8‑(顺‑3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.1％纯度，rt＝2.57min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.30(d，j＝8.3hz，1h)，4.58(d，j＝11.3hz，1h)，4.29‑4.12(m，2h)，3.10‑2.83(m，5h)，2.32‑2.27(m，7h)，1.70(td，j＝12.1，12.1hz，1h)。[0884]化合物223(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]‑2‑羟基乙酰胺)：采用2‑羟基乙酸和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.3％纯度，rt＝1.16min。ms：m/z＝380.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.14(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.3hz，1h)，4.65‑4.54(m，1h)，4.36‑4.14(m，2h)，4.02(s，2h)，3.15‑2.88(m，3h)，2.32(d，j＝12.9hz，1h)，1.78(td，j＝12.1，12.1hz，1h)。[0885]化合物228(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和8‑(顺‑3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：90.3％纯度，rt＝1.73min。ms：m/z＝449.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.09(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.64‑4.53(m，1h)，4.31‑4.12(m，2h)，3.75‑3.65(m，4h)，3.12‑2.84(m，5h)，2.56‑2.46(m，4h)，2.35‑2.21(m，1h)，1.71(td，j＝12.1，12.1hz，1h)。[0886]化合物229(顺‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酸和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.4％纯度，rt＝1.26min。ms：m/z＝462.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.4hz，1h)，4.62(表观d，j＝11.7hz，1h)，4.34‑4.16(m，2h)，3.17‑2.87(m，5h)，2.75‑2.45(m，8h)，2.39‑2.27(m，4h)，1.73(td，j＝12.1，12.1hz，1h)。[0887]化合物424(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑吗啉‑4‑基‑乙酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和2‑吗啉代乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.66min。ms：m/z＝448[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.47(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.13(dd，j＝8.1，4.0hz，2h)，4.41(dtt，j＝12.2，8.4，4.3hz，1h)，3.84‑3.71(m，1h)，3.71(t，j＝4.6hz，4h)，3.63(ddd，j＝11.4，3.8，1.9hz，1h)，3.09‑2.95(m，2h)，2.94(t，j＝11.2hz，1h)，2.84(dtq，j＝15.5，7.6，4.1hz，1h)，2.64‑2.45(m，5h)，2.48‑2.35(m，1h)，1.54(q，j＝12.2hz，1h)。[0888]化合物426(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝2.61min。ms：m/z＝406[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.48(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(s，1h)，7.12(d，j＝7.9hz，1h)，4.41(dtd，j＝15.5，8.4，4.2hz，1h)，3.81‑3.73(m，1h)，3.63(d，j＝11.1hz，1h)，2.97‑2.90(m，2h)，2.83(ddp，j＝11.4，7.6，3.7hz，1h)，2.54(t，j＝11.1hz，1h)，2.44(d，j＝12.2hz，1h)，2.28(s，6h)，1.55(q，j＝12.3hz，1h)，1.28‑1.24(m，1h)。[0889]化合物428(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟‑丙酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.03min。ms：m/z＝431[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.02(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.11(d，j＝8.0hz，1h)，5.93(d，j＝7.6hz，1h)，4.42(dtd，j＝15.0，8.6，8.1，4.1hz，1h)，3.79(ddt，j＝11.6，4.1，1.7hz，1h)，3.62(ddt，j＝11.3，3.7，1.5hz，1h)，3.11(q，j＝10.5hz，2h)，2.93(t，j＝11.2hz，1h)，2.83(dtq，j＝15.4，7.6，3.9hz，1h)，2.56(dd，j＝11.6，10.7hz，1h)，2.47(dt，j＝12.6，4.0hz，1h)，1.55(q，j＝12.2hz，1h)。[0890]化合物431(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基‑丁酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和3，3‑二甲基丁酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.37min。ms：m/z＝419[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.08(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.48(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.03(d，j＝7.9hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.11(d，j＝8.0hz，1h)，5.28(d，j＝7.8hz，1h)，4.41(dddd，j＝16.2，12.4，8.2，4.3hz，1h)，3.79(dq，j＝10.0，2.2hz，1h)，3.66‑3.57(m，1h)，2.92(t，j＝11.3hz，1h)，2.82(ddq，j＝15.5，7.9，3.8hz，1h)，2.53‑2.36(m，2h)，2.05(d，j＝1.7hz，2h)，1.48(q，j＝12.2hz，1h)，1.03(s，9h)。[0891]化合物511(n‑[5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺)：采用(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酸和5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(d，j＝4.0hz，1h)，8.61(d，j＝8.7hz，1h)，8.13(d，j＝8.2hz，1h)，8.05‑7.92(m，1h)，7.74(dd，j＝8.3，3.8hz，1h)，7.37(d，j＝8.0hz，1h)，4.41(s，2h)，3.47(dt，j＝33.3，11.5hz，4h)，3.11(s，1h)，2.95(t，j＝3.6hz，2h)，2.43(s，4h)，2.29(s，4h)，2.12(d，j＝2.8hz，3h)。ms：m/z＝472[m h] 。[0892]化合物512(n‑[5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑吗啉‑4‑基‑乙酰胺)：采用吗啉‑4‑基‑乙酸和5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(d，j＝3.8hz，1h)，8.59(d，j＝8.6hz，1h)，8.12(d，j＝7.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.3hz，1h)，7.75(dd，j＝8.5，3.9hz，1h)，7.37(d，j＝8.1hz，1h)，4.39(s，1h)，3.57(d，j＝5.5hz，4h)，3.43(d，j＝13.6hz，3h)，3.08(d，j＝9.7hz，2h)，2.97(s，2h)，2.47‑2.37(m，4h)，2.28(d，j＝15.5hz，1h)。ms：m/z＝459[m h] 。[0893]化合物513(2‑环丙基‑n‑[5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑乙酰胺)：采用环丙基‑羟基‑乙酸和5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.05(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.57(ddd，j＝8.6，4.7，1.8hz，1h)，8.12(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)，7.88(d，j＝8.3hz，1h)，7.73(ddd，j＝8.7，4.2，3.1hz，1h)，7.35(dd，j＝8.0，4.6hz，1h)，5.56(d，j＝4.4hz，1h)，4.35(dd，j＝8.8，4.4hz，1h)，3.65‑3.49(m，2h)，3.49‑3.36(m，2h)，3.01(q，j＝9.8，8.9hz，1h)，2.48‑2.16(m，2h)，1.12‑1.00(m，1h)，1.00‑0.85(m，1h)，0.54‑0.19(m，4h)。ms：m/z＝430[m h] 。[0894]化合物576(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑哌啶‑1‑基‑异丁酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和2‑甲基‑2‑哌啶‑1‑基‑丙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.92min。ms：m/z＝474.6[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.26(d，j＝8.0hz，1h)，7.75‑7.68(m，2h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，4.23‑4.11(m，1h)，3.59‑3.43(m，2h)，3.20(s，1h)，2.94(t，j＝11.5hz，1h)，2.75(t，j＝11.1hz，1h)，2.33(t，j＝5.4hz，4h)，2.14‑2.06(m，1h)，1.76(q，j＝12.2hz，1h)，1.55(q，j＝5.0hz，4h)，1.40(d，j＝6.9hz，2h)，1.06(d，j＝13.1hz，6h)。[0895]化合物577(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(3，3‑二甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(3，3‑二甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.98min。ms：m/z＝460.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，3.62‑3.47(m，2h)，3.21(s，1h)，2.93(t，j＝11.5hz，1h)，2.75(t，j＝11.1hz，1h)，2.66‑2.58(m，2h)，2.37‑2.28(m，2h)，2.15(d，j＝12.3hz，1h)，1.71(q，j＝12.3hz，1h)，1.53(t，j＝7.0hz，2h)，1.05(d，j＝1.0hz，6h)。[0896]化合物578(1‑环丙基‑哌啶‑4‑羧酸[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和1‑环丙基‑哌啶‑4‑羧酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.77min。ms：m/z＝472.30[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.91(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，3.62‑3.50(m，2h)，3.19(d，j＝11.4hz，1h)，2.93(td，j＝9.6，7.8，4.0hz，3h)，2.60(t，j＝11.2hz，1h)，2.23‑2.01(m，4h)，1.71‑1.37(m，6h)，0.38(dt，j＝6.5，3.2hz，2h)，0.30‑0.20(m，2h)。[0897]化合物579(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑n′，n′‑二乙基‑琥珀酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和n，n‑二乙基‑琥珀酰胺酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.82min。ms：m/z＝476.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.26(d，j＝8.0hz，1h)，8.02(d，j＝7.4hz，1h)，7.71(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.13(s，1h)，3.61‑3.51(m，2h)，3.30(d，j＝7.0hz，2h)，3.27‑3.16(m，3h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.60(t，j＝11.2hz，1h)，2.42‑2.27(m，3h)，2.18(d，j＝12.2hz，1h)，1.51(q，j＝12.3hz，1h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)，0.96(t，j＝7.1hz，3h)。[0898]化合物584(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4，4‑二氟‑环己基)‑乙酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(4，4‑二氟‑环己基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.39min。ms：m/z＝481.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.07(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.26(d，j＝8.0hz，1h)，8.04(d，j＝7.2hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，4.15(s，1h)，3.62‑3.52(m，2h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.61(t，j＝11.2hz，1h)，2.19(d，j＝12.4hz，1h)，2.07‑2.02(m，2h)，1.96(s，2h)，1.82(s，2h)，1.71(t，j＝11.1hz，3h)，1.51(q，j＝12.3hz，1h)，1.19(dq，j＝11.9，6.1hz，2h)。[0899]化合物585(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑异丙基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈和(1‑异丙基‑哌啶‑4‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.85min。ms：m/z＝488.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.99(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.14(s，1h)，3.57(d，j＝8.9hz，2h)，3.19(s，1h)，2.94(t，j＝11.6hz，1h)，2.69(s，2h)，2.66‑2.56(m，2h)，2.17(d，j＝12.1hz，1h)，2.08‑1.97(m，4h)，1.65‑1.45(m，4h)，1.10(d，j＝12.6hz，2h)，0.93(d，j＝6.6hz，6h)。[0900]实施例41：化合物87和化合物88((s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺和(s)‑n‑((3s，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)的合成[0901][0902](s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺和(s)‑n‑((3s，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺：依据方法j，采用顺‑8‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备(s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺和(s)‑n‑((3s，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺。产物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x250mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3h2o)，15分钟梯度：30％至40％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得(s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺的两种对映体：柱：chiralpakad‑3，0.46x5cm，3um；流动相：乙醇(0.1％dea)在己烷中的溶液，20分钟等梯度：40％；检测器，uv254nm。分离获得两种非对映异构体产物。[0903]异构体1：(54mg，18％，黄色固体)hplc：98.5％纯度，rt＝2.58min。ms：m/z＝294.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.8hz，1h)，8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.58(d，j＝12.0hz，1h)，4.30‑4.09(m，2h)，3.83(d，j＝3.7hz，1h)，3.11‑2.82(m，3h)，2.29‑2.25(m，1h)，2.09‑2.03(m，1h)，1.81‑1.69(m，1h)，0.99(d，j＝6.9hz，3h)，0.85(d，j＝6.8hz，3h)。[0904]异构体2：(19mg，6％，黄色固体)hplc：95.7％纯度，rt＝3.03min。ms：m/z＝422.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.8hz，1h)，8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.58(d，j＝12.0hz，1h)，4.30‑4.09(m，2h)，3.83(d，j＝3.7hz，1h)，3.11‑2.82(m，3h)，2.29‑2.25(m，1h)，2.09‑2.03(m，1h)，1.81‑1.69(m，1h)，0.99(d，j＝6.9hz，3h)，0.85(d，j＝6.8hz，3h)。[0905]以类似方式合成以下化合物：[0906]化合物89和化合物90((2s)‑2‑羟基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]丁酰胺盐酸盐和((2s)‑2‑羟基‑3‑甲基‑n‑[(3s，5r)‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基]丁酰胺盐酸盐)：采用顺‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。异构体1：hplc：99.6％纯度，rt＝1.42min。ms：m/z＝398.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.10‑8.95(m，2h)，8.63(d，j＝1.5hz，1h)，7.41‑7.32(d，j＝5.6hz，1h)，6.12‑5.31(m，1h)，5.21‑4.82(s，1h)，4.29‑4.19(m，1h)，3.75(d，j＝10.5hz，1h)，3.61‑3.52(m，1h)，3.41‑3.27(m，1h)，3.06‑2.99(m，1h)，2.38‑2.20(m，1h)，2.15‑1.88(m，2h)，1.16‑1.01(m，3h)，0.82‑0.93(m，3h)。异构体2：hplc：95.8％纯度，rt＝0.89min。ms：m/z＝398.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ910‑8.95(m，2h)，8.63(d，j＝1.5hz，1h)，7.41‑7.32(d，j＝5.6hz，1h)，6.12‑5.31(m，1h)，5.21‑4.82(s，1h)，4.29‑4.19(m，1h)，3.75(d，j＝10.5hz，1h)，3.61‑3.52(m，1h)，3.41‑3.27(m，1h)，3.06‑2.99(m，1h)，2.38‑2.20(m，1h)，2.15‑1.88(m，2h)，1.16‑1.01(m，3h)，0.82‑0.93(m，3h)。[0907]化合物146和化合物147((r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3‑羟基‑4，4‑二甲基戊酰胺和(s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3‑羟基‑4，4‑二甲基戊酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3‑羟基‑4，4‑二甲基戊酸为起始材料制备。异构体1：hplc：98.0％纯度，rt＝1.39min。ms：m/z＝396.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.82(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，4.35(dd，j＝28.2，11.8hz，2h)，4.22‑4.08(m，1h)，3.69(dd，j＝10.2，2.6hz，1h)，2.80‑2.60(m，2h)，2.40(dd，j＝14.2，2.6hz，1h)，2.28‑2.06(m，3h)，1.23(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.00(d，j＝6.5hz，3h)，0.92(s，9h)。异构体2：hplc：99.3％纯度，rt＝1.41min。ms：m/z＝396.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.82(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，4.34(t，j＝11.4hz，2h)，4.13(d，j＝12.1hz，1h)，3.68(dd，j＝10.3，2.6hz，1h)，2.83‑2.63(m，2h)，2.40(dd，j＝14.1，2.6hz，1h)，2.29‑2.04(m，3h)，1.22(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)，0.92(s，9h)。[0908]化合物148和化合物149((r)‑3‑羟基‑4，4‑二甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)戊酰胺和(s)‑3‑羟基‑4，4‑二甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)戊酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑羟基‑4，4‑二甲基戊酸为起始材料制备。异构体1：hplc：99.0％纯度，rt＝1.09min。ms：m/z＝372.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.62(d，j＝5.7hz，1h)，7.13(d，j＝5.7hz，1h)，4.67(t，j＝11.0hz，2h)，4.10‑3.98(m，1h)，3.66(dd，j＝10.2，2.6hz，1h)，2.88‑2.65(m，2h)，2.38(dd，j＝14.2，2.7hz，1h)，2.26‑2.07(m，2h)，1.99‑1.89(m，1h)，1.23(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，0.98(d，j＝6.6hz，3h)，0.89(s，9h)。异构体2：hplc：99.3％纯度，rt＝1.12min。ms：m/z＝372.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.62(d，j＝5.7hz，1h)，7.13(d，j＝5.7hz，1h)，4.67(t，j＝11.0hz，2h)，4.10‑3.98(m，1h)，3.66(dd，j＝10.2，2.6hz，1h)，2.88‑2.65(m，2h)，2.38(dd，j＝14.2，2.7hz，1h)，2.26‑2.07(m，2h)，1.99‑1.89(m，1h)，1.23(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，0.98(d，j＝6.6hz，3h)，0.89(s，9h)。[0909]化合物150和化合物151((s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3‑甲基戊酰胺和(r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3‑甲基戊酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3‑甲基戊酸为起始材料制备。异构体1：hplc：92.2％纯度，rt＝2.86min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.40(d，j＝11.9hz，1h)，4.32(d，j＝12.5hz，1h)，4.22‑4.10(m，1h)，2.83‑2.63(m，2h)，2.23(dd，j＝13.4，6.1hz，1h)，2.15‑1.95(m，3h)，1.94‑1.84(m，1h)，1.47‑1.36(m，1h)，1.34‑1.16(m，2h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)，0.95(d，j＝6.9hz，6h)。异构体2：hplc：90.4％纯度，rt＝1.54min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.40(d，j＝11.9hz，1h)，4.32(d，j＝12.5hz，1h)，4.22‑4.10(m，1h)，2.83‑2.63(m，2h)，2.23(dd，j＝13.4，6.1hz，1h)，2.15‑1.95(m，3h)，1.94‑1.84(m，1h)，1.47‑1.36(m，1h)，1.34‑1.16(m，2h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)，0.95(d，j＝6.9hz，6h)。[0910]化合物152和化合物153((s)‑3‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)戊酰胺和(r)‑3‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)戊酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑甲基戊酸为起始材料制备。异构体1：hplc：97.4％纯度，rt＝1.23min。ms：m/z＝342.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.17(dd，j＝5.8，1.6hz，1h)，4.77‑4.65(m，2h)，4.16‑4.02(m，1h)，2.91‑2.72(m，2h)，2.25(dd，j＝13.4，6.1hz，1h)，2.16‑1.94(m，3h)，1.98‑1.82(m，1h)，1.50‑1.19(m，3h)，1.11‑0.91(m，9h)。异构体2：hplc：96.6％纯度，rt＝1.23min。ms：m/z＝342.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，7.17(dd，j＝5.8，1.6hz，1h)，4.77‑4.65(m，2h)，4.16‑4.02(m，1h)，2.91‑2.72(m，2h)，2.25(dd，j＝13.4，6.1hz，1h)，2.16‑1.94(m，3h)，1.98‑1.82(m，1h)，1.50‑1.19(m，3h)，1.11‑0.91(m，9h)。[0911]化合物154和化合物155((r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑甲基丁酰胺和(s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑甲基丁酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑甲基丁酸为起始材料制备。异构体1：hplc：92.2％纯度，rt＝2.41min。ms：m/z＝352.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.82(m，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.40‑4.24(m，2h)，4.20‑4.04(m，1h)，2.80‑2.60(m，2h)，2.29‑2.16(m，1h)，2.13‑1.96(m，3h)，1.68‑1.32(m，2h)，1.35‑1.07(m，5h)，1.03‑0.86(m，6h)。异构体2：hplc：95.1％纯度，rt＝1.42min。ms：m/z＝342.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.90(dd，j＝13.6，1.8hz，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.40‑4.24(m，2h)，4.20‑4.04(m，1h)，2.80‑2.60(m，2h)，2.29‑2.16(m，1h)，2.13‑1.96(m，3h)，1.68‑1.32(m，2h)，1.35‑1.07(m，5h)，1.03‑0.86(m，6h)。[0912]化合物156和化合物157((r)‑2‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丁酰胺和(s)‑2‑甲基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑甲基丁酸为起始材料制备。异构体1：hplc：96.0％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝328.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.62(d，j＝6.0hz，1h)，7.21(d，j＝6.0hz，1h)，4.70‑4.50(m，2h)，4.13‑3.99(m，1h)，2.97‑2.77(m，2h)，2.32‑2.15(m，1h)，2.14‑1.91(m，2h)，1.70‑1.54(m，1h)，1.51‑1.36(m，1h)，1.37‑1.23(m，3h)，1.19‑1.00(m，6h)，0.92(t，j＝7.4hz，3h)。异构体2：hplc：91.8％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝328.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.62(d，j＝6.0hz，1h)，7.21(d，j＝6.0hz，1h)，4.70‑4.50(m，2h)，4.13‑3.99(m，1h)，2.97‑2.77(m，2h)，2.32‑2.15(m，1h)，2.14‑1.91(m，2h)，1.70‑1.54(m，1h)，1.51‑1.36(m，1h)，1.37‑1.23(m，3h)，1.19‑1.00(m，6h)，0.92(t，j＝7.4hz，3h)。[0913]化合物158和化合物159((s)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑甲氧基丙酰胺和(r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑甲氧基丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑甲氧基丙酸为起始材料制备。异构体1：hplc：99.6％纯度，rt＝1.27min。ms：m/z＝354.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.98‑8.84(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.32‑4.10(m，3h)，3.75(q，j＝6.7hz，1h)，3.37(s，3h)，2.89(dd，j＝12.0，10.4hz，1h)，2.70(dd，j＝12.6，10.6hz，1h)，2.15‑1.99(m，2h)，1.41‑1.27(m，4h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。异构体2：hplc：96.0％纯度，rt＝2.60min。ms：m/z＝354.1[m h] 。.1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96‑8.82(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.32‑4.10(m，3h)，3.75(q，j＝6.7hz，1h)，3.37(s，3h)，2.89(dd，j＝12.0，10.4hz，1h)，2.70(dd，j＝12.6，10.6hz，1h)，2.15‑1.99(m，2h)，1.41‑1.27(m，4h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[0914]化合物160和化合物161((s)‑2‑甲氧基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺和(r)‑2‑甲氧基‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和2‑甲氧基丙酸为起始材料制备。异构体1：hplc：99.6％纯度，rt＝1.27min。ms：m/z＝354.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.81(d，j＝1.8hz，1h)，8.65(d，j＝5.6hz，1h)，7.14(d，j＝5.6hz，1h)，4.70‑4.54(m，2h)，4.10(tt，j＝11.1，4.2hz，1h)，3.75(q，j＝6.7hz，1h)，3.37(s，3h)，2.96(dd，j＝12.4，10.8hz，1h)，2.77(dd，j＝12.9，11.1hz，1h)，2.13‑1.92(m，2h)，1.43‑1.26(m，4h)，1.02(d，j＝6.5hz，3h)。异构体2：hplc：96.0％纯度，rt＝2.60min。ms：m/z＝354.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.81(d，j＝1.8hz，1h)，8.65(d，j＝5.6hz，1h)，7.14(d，j＝5.6hz，1h)，4.70‑4.54(m，2h)，4.10(tt，j＝11.1，4.2hz，1h)，3.75(q，j＝6.7hz，1h)，3.37(s，3h)，2.96(dd，j＝12.4，10.8hz，1h)，2.77(dd，j＝12.9，11.1hz，1h)，2.13‑1.92(m，2h)，1.43‑1.26(m，4h)，1.02(d，j＝6.5hz，3h)。[0915]化合物173和化合物174((s)‑n‑((3r，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺和(s)‑n‑((3s，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)：采用顺‑8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。异构体1：hplc：94.0％纯度，rt＝2.52min。ms：m/z＝394.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.34‑4.00(m，3h)，3.82(d，j＝3.7hz，1h)，3.03‑2.85(m，2h)，2.20‑1.97(m，2h)，1.54(q，j＝11.6hz，1h)，1.22‑1.04(m，1h)，0.99(d，j＝6.9hz，3h)，0.85(d，j＝6.8hz，3h)，0.72‑0.56(m，1h)，0.52‑0.38(m，2h)，0.18(dd，j＝4.8，2.9hz，2h)。异构体2：hplc：93.8％纯度，rt＝2.57min。ms：m/z＝394.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.34‑4.00(m，3h)，3.82(d，j＝3.7hz，1h)，3.03‑2.85(m，2h)，2.20‑1.97(m，2h)，1.54(q，j＝11.6hz，1h)，1.22‑1.04(m，1h)，0.99(d，j＝6.9hz，3h)，0.85(d，j＝6.8hz，3h)，0.72‑0.56(m，1h)，0.52‑0.38(m，2h)，0.18(dd，j＝4.8，2.9hz，2h)。[0916]化合物429和化合物430((s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基‑丁酰胺和(s)‑n‑[(3s，5r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基‑丁酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸为起始材料制备。异构体1：hplc：98.8％纯度，rt＝3.80min。ms：m/z＝341[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.08(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.48(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.12(d，j＝8.0hz，1h)，6.59(d，j＝8.1hz，1h)，4.41(dtd，j＝16.1，8.2，4.2hz，1h)，4.02(d，j＝3.1hz，1h)，3.82‑3.73(m，1h)，3.68‑3.59(m，1h)，2.94(t，j＝11.3hz，1h)，2.83(dtd，j＝12.0，8.0，4.1hz，1h)，2.54(t，j＝11.2hz，1h)，2.44(d，j＝12.6hz，1h)，2.24(pd，j＝6.9，3.0hz，1h)，1.54(q，j＝12.3hz，1h)，1.04(d，j＝7.0hz，3h)，0.88(d，j＝6.9hz，3h)。异构体2：hplc：＞99％纯度，rt＝3.70min。ms：m/z＝341[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.48(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝7.9hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.13(d，j＝8.0hz，1h)，6.55(d，j＝8.0hz，1h)，4.40(dtt，j＝16.3，8.3，4.2hz，1h)，4.03(d，j＝3.0hz，1h)，3.81‑3.72(m，1h)，3.68‑3.60(m，1h)，2.93(t，j＝11.2hz，1h)，2.82(ddt，j＝15.0，7.5，3.9hz，1h)，2.54(t，j＝11.1hz，1h)，2.45(d，j＝12.5hz，1h)，2.19(pd，j＝6.9，3.0hz，1h)，1.56(q，j＝12.2hz，1h)，1.02(d，j＝7.0hz，3h)，0.80(d，j＝6.9hz，3h)。[0917]化合物437和化合物438((s)‑1‑乙基‑吡咯烷‑2‑羧酸[(3s，5r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑酰胺和(s)‑1‑乙基‑吡咯烷‑2‑羧酸[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和1‑乙基‑1‑脯氨酸为起始材料制备。异构体1：hplc：＞99％纯度，rt＝2.77min。ms：m/z＝446[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.49(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.04(d，j＝7.9hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.54(d，j＝8.2hz，1h)，7.13(d，j＝7.9hz，1h)，4.34(dddd，j＝16.3，12.6，8.4，4.3hz，1h)，3.77‑3.69(m，1h)，3.67‑3.57(m，1h)，3.14(dd，j＝8.7，6.8hz，1h)，3.05(dd，j＝10.5，4.3hz，1h)，2.93(t，j＝11.2hz，1h)，2.83(ddp，j＝11.6，7.8，3.8hz，1h)，2.71‑2.46(m，3h)，2.41(d，j＝12.4hz，1h)，2.33(ddd，j＝10.6，9.2，6.0hz，1h)，2.14(dtd，j＝13.0，9.8，7.5hz，1h)，1.84‑1.69(m，2h)，1.68‑1.57(m，1h)，1.54‑1.46(m，1h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。异构体2：hplc：＞99％纯度，rt＝2.79min。ms：m/z＝446[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.09(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.03(d，j＝7.9hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.55(d，j＝8.4hz，1h)，7.12(d，j＝8.0hz，1h)，4.42‑4.29(m，1h)，3.82‑3.73(m，1h)，3.66‑3.58(m，1h)，3.17(t，j＝7.6hz，1h)，3.03(dd，j＝10.3，4.4hz，1h)，2.95(t，j＝11.3hz，1h)，2.82(ddt，j＝15.5，7.9，3.8hz，1h)，2.60‑2.38(m，4h)，2.38‑2.29(m，1h)，2.18(dtd，j＝13.0，10.3，7.8hz，1h)，1.88(ddd，j＝12.6，8.2，4.0hz，1h)，1.84‑1.76(m，1h)，1.71(dd，j＝12.7，5.9hz，1h)，1.54‑1.47(m，1h)，1.01(t，j＝7.2hz，3h)。[0918]实施例42：化合物91和化合物92(顺，顺‑8‑(3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和顺，反‑8‑(‑3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)的合成[0919][0920]方法10[0921]顺，顺‑8‑(3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和顺，反‑8‑(3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)：室温下向顺‑8‑[3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈(220mg，0.68mmo)在甲醇(5ml)中的溶液加入4‑羟基环己‑1‑酮(118mg，1.03mmol)、nabh3cn(124mg，1.97mmol)、乙酸(0.5ml)。得到的溶液在室温搅拌15小时。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液(10ml)淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，通过制备型hplc在以下条件下分离出顺式和反式异构体：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，11分钟梯度：30％至45％；检测器，uv254nm。[0922]异构体1：(25mg，23％，黄色固体)hplc：99.4％纯度，rt＝1.25min。ms：m/z＝420.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.84(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.24(d，j＝8.3hz，1h)，4.46‑4.28(m，2h)，3.59‑3.44(m，1h)，3.24‑3.13(m，1h)，3.01‑2.93(m，1h)，3.01‑2.80(m，2h)，2.70‑2.57(m，2h)，2.33(d，j＝12.5hz，1h)，2.13(dd，j＝9.3，6.1hz，1h)，2.04‑1.87(m，3h)，1.49‑1.08(m，5h)。[0923]异构体2：(19mg，18％，黄色固体)hplc：97.6％纯度，rt＝1.87min。ms：m/z＝420.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.84(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.43‑4.33(m，2h)，3.87(brs，1h)，3.24‑3.16(m，1h)，3.08‑2.58(m，4h)，2.35(表观d，j＝12.4hz，1h)，1.89‑1.35(m，9h)。[0924]以类似方式合成以下化合物：[0925]化合物93和化合物94(顺，顺‑4‑((1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)氨基)环己醇和反，顺‑4‑((1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑基)氨基)环己醇)：采用顺‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑胺和4‑羟基环己酮为起始材料制备。异构体1：hplc：98.3％纯度，rt＝0.98min。ms：m/z＝396.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.7hz，1h)，8.69(d，j＝5.5hz，1h)，7.09(d，j＝5.6hz，1h)，4.83‑4.63(m，2h)，3.59‑3.44(m，1h)，3.23‑3.00(m，2h)，2.84(dd，j＝8.1，3.9hz，1h)，2.75‑2.65(m，2h)，2.40‑2.28(m，1h)，2.18‑2.05(m，1h)，2.03‑1.88(m，3h)，1.50‑1.42(m，1h)，1.35‑1.15(m，4h)。异构体2：nmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.93(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝1.7hz，1h)，8.69(d，j＝5.5hz，1h)，7.09(d，j＝5.6hz，1h)，4.78‑4.69(m，2h)，3.88(d，j＝4.6hz，1h)，3.23‑2.99(m，2h)，2.94‑2.67(m，3h)，2.36(dd，j＝12.2，4.2hz，1h)，1.83‑1.73(m，3h)，1.71‑1.53(m，5h)，1.53‑1.37(m，1h)。[0926]化合物95(顺‑8‑[3‑(三氟甲基)‑5‑[(3，3，3‑三氟丙基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：采用顺‑8‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3，3，3‑三氟丙醛为起始材料制备。hplc：98.5％纯度，rt＝2.95min。ms：m/z＝418.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.34(m，2h)，3.12‑2.80(m，5h)，2.73‑2.57(m，1h)，2.40‑2.20(m，3h)，1.45‑1.33(m，1h)。[0927]化合物96(顺‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]‑5‑(三氟甲基)‑n‑(3，3，3‑三氟丙基)哌啶‑3‑胺盐酸盐)：采用顺‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑3‑胺和3，3，3‑三氟丙醛为起始材料制备。hplc：95.0％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝394.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.80(d，j＝1.8hz，1h)，8.70(d，j＝5.6hz，1h)，7.11(d，j＝5.6hz，1h)，4.82‑4.68(m，2h)，3.12‑2.69(m，6h)，2.49‑2.31(m，3h)，1.50‑1.38(m，1h)。[0928]化合物135和化合物136(顺‑8‑((3r，5s)‑3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和反‑8‑((3r，5s)‑3‑((4‑羟基环己基)氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和4‑羟基环己酮为起始材料制备。异构体1：(40mg，13％，黄色固体)hplc：98.9％纯度，rt＝1.07min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(d，j＝1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，4.63(dd，j＝13.4，3.8hz，1h)，4.04‑3.95(m，1h)，3.54(tt，j＝10.7，4.0hz，1h)，3.24‑3.11(m，1h)，2.74‑2.49(m，3h)，2.22‑2.08(m，2h)，2.06‑1.89(m，4h)，1.41‑1.11(m，4h)，1.09‑0.95(m，4h)。异构体2：hplc：93.0％纯度，rt＝1.12min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(d，j＝1.8hz，1h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.69‑4.55(m，1h)，4.06‑3.97(m，1h)，3.96‑3.86(m，1h)，3.30‑3.16(m，1h)，2.84‑2.70(m，1h)，2.66‑2.52(m，2h)，2.19‑1.94(m，2h)，1.92‑1.74(m，3h)，1.73‑1.51(m，5h)，1.12‑0.92(m，4h)。[0929]化合物137(8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(环氧丙烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：采用环氧丙烷‑3‑酮和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：95.1％纯度，rt＝1.12min。ms：m/z＝324.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，4.88‑4.76(m，2h)，4.59‑4.40(m，3h)，4.26‑4.12(m，1h)，4.07‑3.98(m，1h)，3.04‑2.90(m，1h)，2.68‑2.48(m，2h)，2.16‑1.91(m，2h)，1.14‑0.96(m，4h)。[0930]化合物138(8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(氧杂环戊烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：采用二氢呋喃‑3(2h)‑酮和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝1.20min。ms：m/z＝338.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.83(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.68‑4.54(m，1h)，4.09‑3.72(m，4h)，3.68‑3.48(m，2h)，3.14‑2.98(m，1h)，2.65‑2.52(m，2h)，2.31‑2.11(m，2h)，2.08‑1.93(m，1h)，1.89‑1.69(m，1h)，1.11‑0.95(m，4h)。[0931]化合物139((3r，5s)‑5‑甲基‑n‑(氧杂环戊烷‑3‑基)‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑胺)：采用二氢呋喃‑3(2h)‑酮和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.1％纯度，rt＝0.89min。ms：m/z＝314.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝1.7hz，1h)，8.80(t，j＝1.8hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.05(d，j＝5.7hz，1h)，5.09‑4.99(m，1h)，4.43‑4.28(m，1h)，4.00‑3.84(m，2h)，3.87‑3.49(m，3h)，3.06‑2.94(m，1h)，2.76‑2.61(m，2h)，2.31‑2.13(m，2h)，2.03‑1.88(m，1h)，1.88‑1.70(m，1h)，1.16‑1.00(m，4h)。[0932]实施例43：化合物98((2r)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑[乙基(甲基)氨基]丙酰胺)的合成[0933][0934]方法11[0935](s)‑2‑((苄氧基羰基)(乙基)氨基)丙酸：在0℃下将氢化钠(324mg，13.50mmol)加入至(2r)‑2‑[[(苄氧基)羰基]氨基]丙酸(950mg，4.26mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入碘乙烷(5.32g，34.11mmol)。反应混合物加热至60℃，搅拌20小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得(2r)‑2‑[[(苄氧基)羰基](乙基)氨基]丙酸，为浅黄色油(900mg，32％)。ms：m/z＝252.2[m h] 。[0936]方法12[0937](s)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸：室温和氮气气氛条件下将pd/c(0.1g，10％)加入(2r)‑2‑[[(苄氧基)羰基](乙基)氨基]丙酸(900mg，3.58mmol，l.00equiv)和福尔马林(0.8ml，8.74mmol，40％)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的溶液。反应烧瓶抽真空，用氢气吹扫。反应混合物在室温和氢气球内搅拌，进行加氢反应20小时。当反应完成时，将反应混合物用硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，获得(2r)‑2‑[乙基(甲基)氨基]丙酸，为白色固体(387mg，82％)。ms：m/z＝132.2[m h] 。[0938](r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酰胺：依据方法j，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(s)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备(r)‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：15％至45％；检测器，uv254nm。获得(2r)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑[乙基(甲基)氨基]丙酰胺，为黄色固体(36mg，32％)。[0939]化合物98：hplc：90.0％纯度，rt＝1.95min。ms：m/z＝381.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.33‑4.22(m，2h)，4.16‑4.05(m，1h)，3.20‑3.13(m，1h)，2.82‑2.75(m，1h)，2.70‑2.62(m，1h)，2.55‑2.42(m，2h)，2.25(s，3h)，2.08‑1.95(m，2h)，1.25‑1.16(m，4h)，1.08(t，j＝7.0hz，3h)，0.98(d，j＝6.4hz，3h)。[0940]以类似方式合成以下化合物：[0941]化合物99((2s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑[乙基(甲基)氨基]丙酰胺)：采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和(r)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：97.5％纯度，rt＝2.81min。ms：m/z＝381.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，4.34‑4.23(m，2h)，4.13‑4.05(m，1h)，3.18‑3.11(m，1h)，2.83‑2.75(m，1h)，2.71‑2.61(m，1h)，2.54‑2.45(m，2h)，2.25(s，3h)，2.10‑1.96(m，2h)，1.29‑1.15(m，4h)，1.06(t，j＝7.2hz，3h)，0.98(d，j＝6.4hz，3h)。[0942]化合物100((2r)‑2‑[乙基(甲基)氨基]‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝357.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.8hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.12(d，j＝5.7hz，1h)，4.63(d，j＝13.3hz，2h)，4.12‑3.95(m，1h)，3.18‑3.12(m，1h)，2.92‑2.84(m，1h)，2.79‑2.71(m，1h)，2.55‑2.46(m，2h)，2.26(s，3h)，2.10‑1.92(m，2h)，1.34‑1.24(m，1h)，1.20(d，j＝6.9hz，3h)，1.09‑1.04(m，3h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0943]化合物101((2s)‑2‑[乙基(甲基)氨基]‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和(r)‑2‑(乙基(甲基)氨基)丙酸为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝357.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(d，j＝1.7hz，1h)，8.77(d，j＝1.8hz，1h)，8.63(d，j＝5.6hz，1h)，7.12(d，j＝5.7hz，1h)，4.63(d，j＝13.3hz，2h)，4.12‑3.95(m，1h)，3.18‑3.12(m，1h)，2.92‑2.84(m，1h)，2.79‑2.71(m，1h)，2.55‑2.46(m，2h)，2.26(s，3h)，2.10‑1.92(m，2h)，1.34‑1.24(m，1h)，1.20(d，j＝6.9hz，3h)，1.09‑1.04(m，3h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。[0944]实施例44：化合物112和化合物113((s)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺盐酸盐和(r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺盐酸盐)的合成[0945][0946]方法13[0947]2‑(苄氧基羰基氨基)‑3，3，3‑三氟丙酸：在0℃下向2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸(475mg，3.32mmol)在二噁烷(15ml)和水(15ml)中的溶液加入碳酸钠(1.90g，17.93mmol)和cbz‑cl(624mg，3.65mmol)。得到的混合物在室温搅拌5小时。当反应完成时，用氯化氢溶液(4m)将反应混合物的ph值调至2‑3。所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。有机相合并，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(30分钟梯度：15％至35％)，获得2‑[[(苄氧基)羰基]氨基]‑3，3，3‑三氟丙酸，为白色固体(500mg，54％)。ms：m/z＝276[m‑h] 。[0948]3‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基)‑1，1，1‑三氟‑3‑氧代丙‑2‑基氨基甲酸苄酯：依据方法j，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(苄氧基羰基氨基)‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备3‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基)‑1，1，1‑三氟‑3‑氧代丙‑2‑基氨基甲酸酯。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至50％)，获得n‑(1‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨甲酰基]‑2，2，2‑三氟乙基)氨基甲酸苄酯，为黄色固体(220mg，50％)。ms：m/z＝527[m‑h] 。[0949]方法14[0950](s)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺盐酸盐和(r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺盐酸盐：向n‑(1‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨甲酰基]‑2，2，2‑三氟乙基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.21mmol)在乙酸(5ml)中的溶液加入hbr溶液(40％在二噁烷中的溶液，2ml)。得到的溶液在室温搅拌2小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：甲醇水溶液(含0.02％hcl)，10分钟梯度：10％至27％；检测器，uv254nm。分离获得两种非对映体产品。[0951]异构体1：(30mg，20％，褐色固体)hplc：99.1％纯度，rt＝1.01min。ms：m/z＝393.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90‑8.82(m，2h)，8.07(d，j＝8.3hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，4.78‑4.71(m，1h)，4.39‑4.15(m，3h)，2.85‑2.60(m，2h)，2.21‑2.02(m，2h)，1.33‑1.21(m，1h)，1.00(d，j＝6.5hz，3h)。[0952]异构体2：(60mg，40％，褐色固体)hplc：99.1％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝393.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.00‑8.80(m，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，4.76‑4.69(q，j＝7.4hz，1h)，4.49‑4.03(m，3h)，2.86‑2.60(m，2h)，2.20‑1.96(m，2h)，1.33‑1.15(m，1h)，1.03‑0.95(m，3h)。[0953]以类似方式合成以下化合物：[0954]化合物114和化合物115((s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺盐酸盐和(r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺盐酸盐)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(苄氧基羰基氨基)‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备。异构体1：hplc：93.9％纯度，rt＝0.97min。ms：m/z＝369.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.12(d，j＝1.8hz，1h)，8.97(d，j＝1.9hz，1h)，8.61(d，j＝7.3hz，1h)，7.35(d，j＝7.5hz，1h)，5.10‑4.90(m，3h)，4.11‑3.91(m，1h)，3.37(t，j＝11.8hz，1h)，3.16(t，j＝12.3hz，1h)，2.12‑1.92(m，2h)，1.49‑1.45(m，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。异构体2：hplc：95.8％纯度，rt＝1.04min。ms：m/z＝369.1[m h] .1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.02(d，j＝2.2hz，1h)，8.68‑8.58(m，1h)，7.33(d，j＝7.4hz，1h)，5.00‑4.84(m，3h)，4.10‑3.90(m，1h)，3.33(t，j＝11.9hz，1h)，3.17(t，j＝12.4hz，1h)，2.10‑1.89(m，2h)，1.45‑1.40(m，1h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[0955]实施例45：化合物123(8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[0956][0957]方法15[0958]8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：室温下向8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈(50mg，0.19mmol)在乙腈(3ml)中的溶液加入3‑溴吡咯烷‑2‑酮(36mg，0.22mmol)、4‑二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)和三乙胺(48mg，0.47mmol)。得到的溶液在100℃搅拌4天。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：10％至40％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(15mg，23％)。[0959]化合物123：hplc：97.9％纯度，rt＝1.90min。ms：m/z＝351.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96‑8.87(m，2h)，8.08(dd，j＝9.5，3.7hz，1h)，7.23(dt，j＝8.2，4.0hz，1h)，4.71‑4.52(m，1h)，4.12(dt，j＝10.7，5.1hz，1h)，3.67(dd，j＝10.1，8.0hz，1h)，3.47‑3.12(m，3h)，2.73‑2.45(m，3h)，2.30‑2.15(m，1h)，2.11‑1.86(m，2h)，1.16‑0.99(m，4h)。[0960]以类似方式合成以下化合物：[0961]化合物127(3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基)哌啶‑3‑胺和3‑溴吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备。hplc：90.8％纯度，rt＝1.70min。ms：m/z＝327.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96(d，j＝1.7hz，1h)，8.83‑8.70(m，2h)，6.90(dd，j＝5.5，4.0hz，1h)，4.84‑4.65(m，1h)，4.30‑4.19(m，1h)，3.62‑3.51(m，1h)，3.46‑3.28(m，2h)，3.12‑2.98(m，1h)，2.74‑2.44(m，3h)，2.20(dd，j＝28.8，12.5hz，1h)，2.07‑1.91(m，2h)，1.14‑0.98(m，4h)。[0962]实施例46：化合物124和化合物125(8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑{[(3r)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基]氨基}哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈和8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑{[(3s)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基]氨基}哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[0963][0964]8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：依据方法n，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：10％至40％；检测器，uv254nm。(19mg，28％，黄色固体)。hplc：94.2％纯度，rt＝0.63min。ms：m/z＝365.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.88(m，2h)，8.13(dd，j＝8.4，3.1hz，1h)，7.27(dd，j＝8.4，5.0hz，1h)，4.75‑4.55(m，1h)，4.17‑4.04(m，1h)，3.93‑3.84(m，1h)，3.52‑3.38(m，3h)，2.91(s，3h)，2.83‑2.57(m，3h)，2.36‑2.20(m，1h)，2.13‑1.86(m，2h)，1.27‑1.04(m，4h)。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得8‑[(3s，5r)‑3‑甲基‑5‑[(2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈的两种对映体：柱：enantiopaka1‑5，2.12x25cm，5um；流动相：乙醇在己烷中的溶液，32分钟等梯度：55％；检测器，uv254nm。[0965]异构体1：hplc：98.8％纯度，rt＝1.15min。ms：m/z＝365.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.88(m，2h)，8.13(dd，j＝8.4，3.1hz，1h)，7.27(dd，j＝8.4，5.0hz，1h)，4.75‑4.55(m，1h)，4.17‑4.04(m，1h)，3.93‑3.84(m，1h)，3.52‑3.38(m，3h)，2.91(s，3h)，2.83‑2.57(m，3h)，2.36‑2.20(m，1h)，2.13‑1.86(m，2h)，1.27‑1.04(m，4h)。[0966]异构体2：hplc：99.3％纯度，rt＝1.15min。ms：m/z＝365.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.88(m，2h)，8.13(dd，j＝8.4，3.1hz，1h)，7.27(dd，j＝8.4，5.0hz，1h)，4.75‑4.55(m，1h)，4.17‑4.04(m，1h)，3.93‑3.84(m，1h)，3.52‑3.38(m，3h)，2.91(s，3h)，2.83‑2.57(m，3h)，2.36‑2.20(m，1h)，2.13‑1.86(m，2h)，1.27‑1.04(m，4h)。[0967]实施例47：化合物162(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑(羟基甲基)环丙烷‑1‑甲酰胺)的合成[0968][0969]1‑(羟基甲基)环丙烷羧酸：室温下向1‑溴环丁烷‑1‑羧酸乙酯(475mg，2.29mmol)在水(10ml)中的溶液加入koh(255mg，4.55mmol)。得到的溶液在30℃搅拌15小时。反应完成后，用氯化氢溶液(2m)将反应混合物的ph值调至1。所得的混合物减压浓缩，用甲醇(15ml)稀释。滤出不溶性固体，滤液减压浓缩，获得1‑(羟基甲基)环丙烷‑1‑羧酸，为浅黄色固体(189mg，71％)。ms：m/z＝117.2[m h] 。[0970]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑(羟基甲基)环丙烷‑1‑甲酰胺：依据方法j，采用1‑(羟基甲基)环丙烷羧酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑(羟基甲基)环丙烷‑1‑甲酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：25％至45％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑1‑(羟基甲基)环丙烷‑1‑甲酰胺，为黄色固体(28mg，27％)。[0971]化合物162：hplc：94.2％纯度，rt＝1.17min。ms：m/z＝366.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92‑8.82(m，2h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，4.30(t，j＝13.8hz，2h)，4.11(d，j＝11.5hz，1h)，3.69‑3.52(m，2h)，2.84‑2.64(m，2h)，2.12‑1.96(m，2h)，1.24(q，j＝11.7hz，1h)，1.25‑1.11(m，2h)，0.98(d，j＝6.5hz，3h)，0.78‑0.62(m，2h)。[0972]实施例48：化合物177和化合物178((r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(r)‑2‑氨基‑n‑((3s，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺)的合成[0973][0974](r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(r)‑2‑氨基‑n‑((3s，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺：依据方法j，采用顺‑8‑(3‑氨基‑5‑环丙基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备顺‑(2r)‑2‑氨基‑n‑[1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑环丙基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺。通过制备型hplc在以下条件下分离出两个顺式非对映异构体：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。[0975]异构体1：(14mg，12％，黄色固体)hplc：95.0％纯度，rt＝2.76min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.8hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，4.41‑4.24(m，2h)，4.20‑4.00(m，1h)，3.99‑3.85(m，1h)，2.95‑2.75(m，2h)，2.29‑2.13(m，1h)，1.52‑1.05(m，2h)，0.70‑0.37(m，3h)，0.22‑0.12(m，2h)。[0976]异构体2：(14mg，12％，黄色固体)hplc：94.4％纯度，rt＝3.14min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(d，j＝1.8hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，4.41‑4.24(m，2h)，4.20‑4.00(m，1h)，3.99‑3.85(m，1h)，2.95‑2.75(m，2h)，2.29‑2.13(m，1h)，1.52‑1.05(m，2h)，0.70‑0.37(m，3h)，0.22‑0.12(m，2h)。[0977]实施例49：化合物180(5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺)的合成[0978][0979]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：依据方法9，采用5‑溴喹啉‑8‑腈和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是dcm在石油醚中的溶液(梯度：0％至100％)，获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(128mg，29％)。ms：m/z＝367.0[m h] 。[0980]5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺：室温下向n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.35mmol)在三氟乙酸(4ml)中的溶液加入硫酸(1ml)。得到的溶液在40℃搅拌16小时。当反应完成时，加入冰水(30ml)淬灭反应，用氨水溶液将溶液的ph值调至10‑12。所得溶液用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，uv254nm。获得5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺，为浅黄色固体(79mg，80％)。[0981]化合物180：hplc：99.0％纯度，rt＝0.96min。ms：m/z＝285.2[m h] .1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.65‑8.57(m，2h)，7.56(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.25(d，j＝8.2hz，1h)，3.60‑3.44(m，1h)，3.39‑3.31(m，1h)，3.24‑3.12(m，1h)，2.55‑2.35(m，2h)，2.19‑2.01(m，2h)，1.03‑0.89(m，4h)。[0982]实施例50：化合物181(5‑[(3r，5s)‑3‑[(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺)的合成[0983][0984]5‑[(3r，5s)‑3‑[(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺：依据方法j，采用(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸和5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺为起始材料制备5‑[(3r，5s)‑3‑[(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得5‑[(3r，5s)‑3‑[(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺，为黄色固体(35mg，52％)。[0985]化合物181：hplc：97.4％纯度，rt＝1.21min。ms：m/z＝385.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.98‑8.92(m，1h)，8.73‑8.65(m，1h)，8.61(d，j＝8.1hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.30‑7.23(m，1h)，4.35‑4.21(m，1h)，3.83(d，j＝3.8hz，1h)，3.61‑3.52(m，1h)，3.38(d，j＝11.8hz，1h)，2.64‑2.44(m，2h)，2.23‑1.98(m，3h)，1.34‑1.19(m，1h)，1.08‑0.92(m，6h)，0.81(d，j＝6.8hz，3h)。[0986]以类似方式合成以下化合物：[0987]化合物182(5‑[(3r，5s)‑3‑(3，3‑二甲基丁酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝1.45min。ms：m/z＝383.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.61(d，j＝8.2hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.26(d，j＝8.2hz，1h)，4.29‑4.17(m，1h)，3.67‑3.55(m，1h)，3.42‑3.32(m，1h)，2.55‑2.41(m，2h)，2.20‑2.04(m，4h)，1.15(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.06‑0.93(m，12h)。[0988]化合物186(5‑[(3r，5s)‑3‑[2‑(二甲基氨基)乙酰氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺为起始材料制备。hplc：97.3％纯度，rt＝1.18min。ms：m/z＝370.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.61(d，j＝8.1hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.2hz，1h)，4.33‑4.20(m，1h)，3.61‑3.57(m，1h)，3.39‑3.36(m，1h)，2.99(s，2h)，2.62‑2.42(m，2h)，2.29(s，6h)，2.16‑2.09(m，2h)，1.20(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[0989]实施例51：化合物183(5‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺)的合成[0990][0991]5‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺：依据方法m，采用1‑溴‑2‑甲氧基乙烷和5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺为起始材料制备5‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得5‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑甲酰胺，为黄色固体(18mg，23％)。[0992]化合物183：hplc：98.9％纯度，rt＝1.18min。ms：m/z＝343.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.61(d，j＝8.2hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.26(d，j＝8.2hz，1h)，3.69‑3.60(m，1h)，3.56‑3.44(m，2h)，3.42‑3.30(m，4h)，3.18‑3.06(m，1h)，2.97‑2.80(m，2h)，2.58‑2.38(m，2h)，2.28‑2.05(m，2h)，1.06‑0.92(m，4h)。[0993]实施例52：化合物184和化合物185(5‑((3r，5s)‑3‑((r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺和5‑((3r，5s)‑3‑((s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺)的合成[0994][0995]5‑((3r，5s)‑3‑((r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺和5‑((3r，5s)‑3‑((s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺：依据方法j，采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺和2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备5‑((3r，5s)‑3‑(2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺。通过制备型hplc在以下条件下分离出两种非对映异构体：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。[0996]异构体1：(16mg，12％，乳白色固体)hplc：98.3％纯度，rt＝1.18min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.96(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.72‑8.58(m，2h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.2hz，1h)，4.38‑4.22(m，1h)，3.91(q，j＝7.7hz，1h)，3.65‑3.56(m，1h)，3.40(dd，j＝11.9，2.9hz，1h)，2.60‑2.42(m，2h)，2.23‑2.10(m，2h)，1.19(td，j＝12.6，12.6hz，1h)，1.04(d，j＝6.3hz，3h)。[0997]异构体2：(16mg，12％，黄色固体)hplc：96.9％纯度，rt＝2.35min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.96(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.72‑8.58(m，2h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.2hz，1h)，4.38‑4.22(m，1h)，3.91(q，j＝7.7hz，1h)，3.65‑3.56(m，1h)，3.40(dd，j＝11.9，2.9hz，1h)，2.60‑2.42(m，2h)，2.23‑2.10(m，2h)，1.19(td，j＝12.6，12.6hz，1h)，1.04(d，j＝6.3hz，3h)。[0998]实施例53：化合物187((3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[0999][1000](3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)：依据方法r和6，采用5‑溴‑8‑甲氧基喹啉和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：20％至50％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为黄色固体(27mg，两步骤产率：13％)。[1001]化合物187：hplc：98.8％纯度，rt＝1.42min。ms：m/z＝272.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.83‑8.77(m，1h)，8.66‑8.59(m，1h)，7.58(dd，j＝8.5，4.3hz，1h)，7.23(d，j＝8.3hz，1h)，7.14(d，j＝8.3hz，1h)，4.04(s，3h)，3.40‑3.30(m，1h)，3.28‑3.12(m，2h)，2.45(t，j＝10.5hz，1h)，2.33(t，j＝11.0hz，1h)，2.18‑2.03(m，2h)，1.05‑0.91(m，4h)。[1002]实施例54：化合物188((2s)‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺)的合成[1003][1004](2s)‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺：依据方法j，采用(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备(2s)‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得(2s)‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3‑甲基丁酰胺，为黄色固体(15mg，25％)。[1005]化合物188：hplc：93.1％纯度，rt＝1.24min。ms：m/z＝372.3[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.83(d，j＝4.1hz，1h)，8.46(d，j＝8.6hz，1h)，7.62‑7.53(m，2h)，7.15‑7.05(m，2h)，5.30(d，j＝5.7hz，1h)，4.06(d，j＝10.8hz，1h)，3.91(s，3h)，3.64(t，j＝4.8hz，1h)，3.16(d，j＝10.0hz，1h)，3.12‑3.03(m，1h)，2.49‑2.41(m，1h)，2.27(t，j＝11.0hz，1h)，2.07‑1.98(m，1h)，1.97‑1.87(m，2h)，1.18(td，j＝12.7，12.7hz，1h)，0.89(dd，j＝22.8，6.7hz，6h)，0.72(d，j＝6.7hz，3h)。[1006]以类似方式合成以下化合物：[1007]化合物189(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝1.45min。ms：m/z＝370.2[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.57(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.50(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.2hz，1h)，6.95(d，j＝8.3hz，1h)，5.22(d，j＝8.0hz，1h)，4.35‑4.33(m，1h)，4.07(s，3h)，3.55‑3.46(m，1h)，3.21‑3.13(m，1h)，2.42‑2.28(m，2h)，2.22‑2.07(m，2h)，2.04(d，j＝1.7hz，2h)，1.08‑0.92(m，13h)。[1008]化合物193(2‑(二甲基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.2％纯度，rt＝1.74min。ms：m/z＝357.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.80(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.67(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.59(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，7.13(d，j＝8.3hz，1h)，4.28‑4.22(m，1h)，4.04(s，3h)，3.39‑3.32(m，1h)，3.22‑3.13(m，1h)，2.99(s，2h)，2.51(t，j＝10.6hz，1h)，2.39(t，j＝11.0hz，1h)，2.30(s，6h)，2.19‑2.04(m，2h)，1.15(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[1009]实施例55：化合物190((3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[1010][1011](3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：依据方法j，采用(s)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为黄色固体(24mg，35％)。[1012]化合物190：hplc：99.2％纯度，rt＝1.89min。ms：m/z＝330.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.80(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.58(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.3hz，1h)，7.13(d，j＝8.3hz，1h)，4.04(s，3h)，3.52(t，j＝5.3hz，2h)，3.44‑3.30(m，4h)，3.20‑2.95(m，2h)，2.94‑2.77(m，2h)，2.48‑2.28(m，2h)，2.23‑2.00(m，2h)，1.04‑0.87(m，4h)。[1013]实施例56：化合物191和化合物192(5‑((3r，5s)‑3‑((r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺和5‑((3r，5s)‑3‑((s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酰氨基)‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹啉‑8‑甲酰胺)的合成prepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：40％至65％；检测器，uv254nm。获得(2s)‑2‑羟基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺，为白色固体(19mg，16％)。[1021]化合物194：hplc：93.9％纯度，rt＝3.58min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95(dd，j＝4.0，1.7hz，1h)，8.67(dd，j＝8.7，1.7hz，1h)，8.05(d，j＝8.0hz，1h)，7.64(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，4.32‑4.27(m，1h)，3.85(d，j＝3.7hz，1h)，3.69‑3.54(m，1h)，3.44‑3.39(m，1h)，2.66‑2.46(m，2h)，2.25‑2.00(m，3h)，1.36‑1.18(m，1h)，1.09‑0.81(m，9h)。[1022]以类似方式合成以下化合物：[1023]化合物195(3，3‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝2.91min。ms：m/z＝408.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(dd，j＝4.3，1.5hz，1h)，8.66(dd，j＝8.6，1.6hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，4.30‑4.20(m，1h)，3.61(dd，j＝11.0，4.2hz，1h)，3.40‑3.33(m，1h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.21‑2.06(m，4h)，1.16(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.05(s，3h)，1.03(s，9h)。[1024]化合物199(2‑(二甲基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.2％纯度，rt＝2.68min。ms：m/z＝395.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.98‑8.91(m，1h)，8.71‑8.63(m，1h)，8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.24(d，j＝8.1hz，1h)，4.32‑4.26(m，1h)，3.66‑3.57(m，1h)，3.40(d，j＝12.1hz，1h)，3.00(s，2h)，2.65‑2.45(m，2h)，2.31(s，6h)，2.25‑2.07(m，2h)，1.22(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.05(d，j＝6.4hz，3h)。[1025]化合物239(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.7％纯度，rt＝1.85min。ms：m/z＝437.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.99(d，j＝8.1hz，1h)，7.58(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.18(d，j＝8.0hz，1h)，4.29‑4.19(m，1h)，3.73‑3.63(m，4h)，3.62‑3.50(m，1h)，3.38‑3.30(m，1h)，2.99(s，2h)，2.60‑2.38(m，6h)，2.17‑2.04(m，2h)，1.19(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1026]化合物240(2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑羟基乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：94.5％纯度，rt＝3.23min。ms：m/z＝368.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.34‑4.26(m，1h)，3.98(s，2h)，3.60‑3.56(m，1h)，3.42‑3.33(m，1h)，2.60(t，j＝11.0hz，1h)，2.48(t，j＝11.2hz，1h)，2.22‑2.07(m，2h)，1.25(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[1027]化合物241(1‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]环丙烷‑1‑甲酰胺)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.9％纯度，rt＝3.12min。ms：m/z＝394.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.1hz，1h)，4.33‑4.21(m，1h)，3.62‑3.53(m，1h)，3.38(表观d，j＝11.5hz，1h)，2.63(t，j＝10.9hz，1h)，2.50(t，j＝11.3hz，1h)，2.18‑2.11(m，2h)，1.30(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.25‑1.14(m，2h)，1.07‑0.98(m，3h)，0.98‑0.90(m，2h)。[1028]化合物243(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝2.66min。ms：m/z＝450.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.99(d，j＝8.1hz，1h)，7.58(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.18(d，j＝8.0hz，1h)，4.29‑4.19(m，1h)，3.62‑3.51(m，1h)，3.38‑3.30(m，1h)，3.04‑2.97(m，2h)，2.59‑2.38(m，10h)，2.26(s，3h)，2.20‑2.02(m，2h)，1.17(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1029]化合物244(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.2％纯度，rt＝0.99min。ms：m/z＝225.0[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.94‑8.85(m，1h)，8.61(dt，j＝8.6，2.0hz，1h)，8.03‑7.93(m，1h)，7.56‑7.60(m，1h)，7.17(dd，j＝8.0，2.6hz，1h)，4.23‑4.13(m，1h)，3.58(表观d，j＝9.9hz，1h)，3.34(表观d，j＝11.2hz，1h)，2.92‑2.76(m，2h)，2.47‑2.38(m，2h)，2.24(s，3h)，2.20‑1.90(m，6h)，1.80‑1.58(m，3h)，1.36‑1.19(m，2h)，1.09(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，0.99(d，j＝6.5，3h)。[1030]化合物245(2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.9％纯度，rt＝4.37min。ms：m/z＝463.5[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.83(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.55(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.92(d，j＝7.9hz，1h)，7.52(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.11(d，j＝8.0hz，1h)，4.17‑4.08(m，1h)，3.57‑3.46(m，1h)，3.28(表观d，j＝11.6hz，1h)，2.50‑2.20(m，6h)，2.19(s，3h)，2.15‑1.95(m，4h)，1.65‑1.49(m，2h)，1.45‑1.32(m，2h)，1.15‑0.89(m，7h)。[1031]化合物246(2‑[1‑(2，2‑二氟乙基)哌啶‑4‑基]‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.6％纯度，rt＝3.21min。ms：m/z＝499.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.66‑8.56(m，1h)，7.99(d，j＝8.1hz，1h)，7.58(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.17(d，j＝8.1hz，1h)，5.90(tt，j＝48.6，4.5hz，1h)，4.27‑4.10(m，1h)，3.59(d，j＝11.3hz，1h)，3.35(d，j＝11.9hz，1h)，2.98‑2.86(m，2h)，2.62‑2.74(m，2h)，2.51‑2.36(m，2h)，2.24‑2.03(m，6h)，1.79‑1.55(m，3h)，1.35‑1.21(m，2h)，1.11(td，j＝12.4，12.4hz，1h)，1.03‑0.96(m，3h)。[1032]化合物247(3，3‑二氟‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]环丁烷‑1‑甲酰胺)：采用2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝1.55min。ms：m/z＝428.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.1hz，1h)，7.62(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.17‑4.25(m，1h)，3.66‑3.57(m，1h)，3.42‑3.34(m，1h)，2.91‑2.84(m，1h)，2.83‑2.59(m，4h)，2.50‑2.43(m，2h)，2.19‑2.09(m，2h)，1.13(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1033]化合物248(1‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]吡咯烷‑3‑甲酰胺)：采用1‑甲基吡咯烷‑3‑羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：92.7％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝421.3[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.56‑8.45(m，1h)，7.92(d，j＝8.1hz，1h)，7.49(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.03(d，j＝8.0hz，1h)，6.83(d，j＝7.9hz，1h)，4.29‑4.16(m，1h)，3.64(表观d，j＝10.9hz，1h)，3.35‑3.24(m，1h)，2.89‑2.82(m，3h)，2.52‑2.31(m，7h)，2.27‑1.88(m，4h)，1.11‑0.92(m，4h)。[1034]化合物278(2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑羟基丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.9％纯度，rt＝1.26min。ms：m/z＝382.2[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.51(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，6.42(d，j＝8.1hz，1h)，4.35‑4.16(m，2h)，3.70‑3.60(m，1h)，3.31(d，j＝11.6hz，1h)，2.52‑2.32(m，2h)，2.25‑2.190(m，3h)1.40(d，j＝6.8hz，3h)，1.14‑0.95(m，4h)。[1035]化合物279(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑羟基丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.4％纯度，rt＝3.49min。ms：m/z＝449.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dt，j＝4.4，1.3hz，1h)，8.61(dt，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.98(d，j＝8.2hz，1h)，7.64‑7.52(m，1h)，7.17(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，4.27‑4.10(m，1h)，3.58(d，j＝11.2hz，1h)，3.34(d，j＝11.5hz，1h)，3.10‑2.90(m，2h)，2.51‑2.36(m，5h)，2.32‑2.17(m，1h)，2.08(d，j＝9.7hz，6h)，1.85‑1.55(m，3h)，1.21‑0.95(m，5h)。[1036]化合物283(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酰胺盐酸盐)：采用2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.7％纯度，rt＝2.71min。ms：m/z＝435.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.27(d，j＝8.6hz，1h)，9.12(d，j＝5.2hz，1h)，8.31(d，j＝8.2hz，1h)，8.07(dd，j＝8.6，5.2hz，1h)，7.52‑7.42(m，1h)，4.16(d，j＝12.3hz，1h)，3.78‑3.38(m，4h)，3.29‑3.04(m，1h)，2.94‑2.72(m，4h)，2.68‑2.59(m，3h)，2.45‑2.08(m，5h)，1.86‑1.66(m，1h)，1.21(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1037]化合物287(2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.4％纯度，rt＝1.81min。ms：m/z＝457.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.63(dt，j＝8.6，1.6hz，1h)，8.01(d，j＝8.1hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(dd，j＝8.0，1.9hz，1h)，4.27‑4.18(m，1h)，3.70‑3.61(m，4h)，3.56‑3.53(m，1h)，3.42‑3.20(m，2h)，3.10‑2.99(m，1h)，2.61‑2.41(m，2h)，2.20‑2.04(m，2h)，1.31‑1.14(m，4h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1038]化合物289(2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝1.75min。ms：m/z＝465.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.90(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.62(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.99(d，j＝8.0hz，1h)，7.59(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，1h)，4.24‑4.16(m，1h)，3.58‑3.55(m，2h)，3.37‑3.32(m，1h)，3.07‑2.96(m，1h)，2.80‑2.71(m，2h)，2.55‑2.42(m，2h)，2.34‑2.06(m，4h)，1.89‑1.77(m，2h)，1.55‑1.50(m，2h)，1.23‑1.07(m，4h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1039]化合物472(丙炔酸[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和丙炔酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.97min。ms：m/z＝362.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.84(d，j＝7.4hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.0hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，4.15(d，j＝0.8hz，1h)，4.08(s，1h)，3.48(d，j＝11.0hz，1h)，2.40(t，j＝11.3hz，1h)，2.00(d，j＝14.0hz，2h)，1.13(d，j＝12.1hz，1h)，0.94(d，j＝6.5hz，3h)。[1040]化合物473(丁‑3‑炔酸[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和3‑丁炔酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.01min。ms：m/z＝376.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.52(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，7.97(d，j＝7.4hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，5.74(t，j＝6.6hz，1h)，5.29(d，j＝6.6hz，2h)，4.08(s，1h)，3.54(d，j＝11.2hz，1h)，3.39‑3.32(m，1h)，2.48‑2.36(m，2h)，2.15‑1.96(m，3h)，1.12(q，j＝12.0hz，2h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。[1041]化合物474(2‑甲烷磺酰基氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和n‑(甲基磺酰基)甘氨酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.52min。ms：m/z＝445.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(dd，j＝24.1，7.8hz，2h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.30(s，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.07(d，j＝6.6hz，1h)，3.61(d，j＝4.1hz，2h)，3.50(d，j＝10.2hz，1h)，3.34(d，j＝11.0hz，1h)，2.92(s，3h)，2.46‑2.37(m，1h)，2.04(dd，j＝29.3，9.1hz，2h)，1.14(q，j＝12.0hz，1h)，0.94(t，j＝7.1hz，3h)。[1042]化合物475(1‑三氟甲基‑环丙烷羧酸[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和1‑(三氟甲基)环丙烷‑1‑羧酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝4.83min。ms：m/z＝446.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.51(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.5，4.0hz，2h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，4.08(s，1h)，3.46‑3.33(m，2h)，2.56(d，j＝10.9hz，1h)，2.39(t，j＝11.4hz，1h)，2.15‑1.89(m，2h)，1.36‑1.15(m，5h)，0.94(d，j＝6.6hz，3h)。[1043]化合物515(2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用环丙基‑羟基‑乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dt，j＝4.1，1.4hz，1h)，8.54(dt，j＝8.6，2.1hz，1h)，8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.76‑7.62(m，1h)，7.60(d，j＝7.7hz，1h)，7.21(dd，j＝8.1，4.3hz，1h)，5.31(dd，j＝12.5，5.4hz，2h)，3.57‑3.38(m，2h)，2.59(t，j＝10.9hz，1h)，2.43(t，j＝11.3hz，1h)，1.98(d，j＝12.6hz，2h)，1.24(qd，j＝12.1，2.8hz，1h)，1.12‑1.01(m，1h)，0.96(dt，j＝6.5，1.5hz，3h)，0.43‑0.21(m，4h)。ms：m/z＝408[m h] 。[1044]化合物516(2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺：采用2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dt，j＝4.1，1.5hz，1h)，8.61‑8.44(m，1h)，8.06(dt，j＝8.2，2.7hz，1h)，7.68(dtd，j＝9.2，5.1，4.6，1.9hz，2h)，7.20(dd，j＝12.5，8.0hz，1h)，4.20(s，1h)，3.55‑3.39(m，1h)，3.34(d，j＝8.1hz，3h)，3.33‑3.25(m，2h)，3.08‑2.90(m，1h)，2.44(dt，j＝11.1，5.5hz，7h)，2.14(d，j＝12.0hz，3h)，2.12(m，2h)，1.99(d，j＝12.5hz，2h)，1.18(qd，j＝12.0，2.5hz，1h)，1.08(dd，j＝6.9，1.4hz，3h)，0.95(dd，j＝9.9，6.4hz，3h)。ms：m/z＝464[m h] 。[1045]化合物517(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.2hz，1h)，7.90(d，j＝7.4hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，3.52(d，j＝9.2hz，1h)，2.43(q，j＝11.4hz，2h)，2.03(dd，j＝26.1，12.3hz，2h)，1.82(s，3h)，1.08(q，j＝12.1hz，1h)，0.96(d，j＝6.5hz，3h)。ms：m/z＝352[m h] 。[1046]化合物519(2‑环丙基‑2‑二甲基氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用环丙基‑二甲基胺‑乙酸盐酸盐和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ8.95(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.67(dt，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.04(d，j＝8.2hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(dd，j＝8.0，1.8hz，1h)，4.28(dddd，j＝14.9，12.0，5.8，2.4hz，1h)，3.60(m，1h)，3.40(d，j＝11.6hz，1h)，2.53(dtd，j＝25.3，11.2，2.9hz，2h)，2.35(d，j＝7.9hz，6h)，2.23‑2.04(m，2h)，1.86(dd，j＝9.5，3.3hz，1h)，1.20(q，j＝12.1hz，1h)，1.09‑0.89(m，4h)，0.82‑0.64(m，1h)，0.58‑0.43(m，1h)，0.35(tdd，j＝12.5，9.3，4.8hz，2h)。ms：m/z＝435[m h] 。[1047]化合物526((s)‑2‑二甲基氨基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺)：采用(s)‑2‑二甲基氨基‑丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.79‑7.64(m，2h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.20‑4.15(m，2h)，3.47(d，j＝9.3hz，1h)，2.92(q，j＝6.8hz，1h)，2.42(t，j＝11.4hz，1h)，2.15(s，6h)，2.13‑1.88(m，2h)，1.20(q，j＝12.0hz，1h)，1.07(d，j＝6.9hz，3h)，0.95(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝409[m h] 。[1048]化合物550(2‑(1‑羟基‑环丙基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑(1‑羟基环丙基)乙酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.74(d，j＝7.4hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.1hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，4.06(s，1h)，3.54(d，j＝9.1hz，1h)，2.50‑2.38(m，2h)，2.34(s，2h)，2.14‑1.93(m，2h)，1.12(q，j＝12.0hz，1h)，0.96(dd，j＝6.5，3.6hz，3h)，0.63‑0.53(m，2h)，0.53‑0.38(m，2h)。ms：m/z＝408[m h] 。[1049]化合物551(2‑(8‑甲基‑8‑氮杂‑二环[3.2.1]辛‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑(8‑甲基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.92(d，j＝7.3hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.15(m，1h)3.51(d，j＝9.9hz，2h)，3.34(d，j＝11.6hz，2h)，3.14(s，2h)，2.43(dt，j＝11.3，5.9hz，1h)，2.23(d，j＝5.7hz，3h)，2.15(dd，j＝15.8，7.9hz，2h)，2.02(dd，j＝16.8，10.7hz，4h)，1.68(d，j＝8.2hz，2h)，1.22(dd，j＝13.8，7.4hz，2h)，1.10(q，j＝12.0hz，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。ms：m/z＝475[m h] 。[1050]化合物572(2‑(1‑异丙基‑哌啶‑4‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑甲基‑2‑哌啶‑1‑基‑丙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.27min。ms：m/z＝463.6[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.49(d，j＝8.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.11‑3.97(m，1h)，3.45(dd，j＝11.6，3.9hz，1h)，2.56(t，j＝10.9hz，1h)，2.45(t，j＝11.4hz，1h)，2.33(s，4h)，2.09(s，1h)，1.97(d，j＝12.4hz，1h)，1.54(s，4h)，1.41(d，j＝6.9hz，2h)，1.22(q，j＝12.0hz，1h)，1.06(d，j＝9.0hz，6h)，0.96(d，j＝6.6hz，3h)。[1051]化合物573(2‑(3，3‑二甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺和(3，3‑二甲基‑吡咯烷‑1‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.32min。ms：m/z＝449.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.57(d，j＝8.0hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.13‑4.06(m，1h)，3.50‑3.43(m，1h)，3.02(d，j＝3.0hz，2h)，2.63(m，2h)，2.56(t，j＝10.9hz，1h)，2.43(t，j＝11.4hz，1h)，2.38‑2.29(m，2h)，2.08(td，j＝10.4，9.1，5.4hz，1h)，1.99(dd，j＝12.4，3.9hz，1h)，1.53(t，j＝7.1hz，2h)，1.21(q，j＝12.0hz，1h)，1.05(d，j＝1.3hz，6h)，0.96(d，j＝6.6hz，3h)。[1052]化合物574(1‑环丙基‑哌啶‑4‑羧酸[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和1‑环丙基‑哌啶‑4‑羧酸为起始材料制备。hplc：98％纯度，rt＝3.12min。ms：m/z＝461.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.76(d，j＝7.4hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，4.02(s，0h)，3.48(d，j＝10.9hz，1h)，3.36(d，j＝5.3hz，0h)，2.92(td，j＝7.9，3.9hz，1h)，2.43(q，j＝11.2hz，1h)，2.08(ddt，j＝11.5，8.2，3.7hz，1h)，1.98(d，j＝13.0hz，0h)，1.67‑1.40(m，2h)，1.10(q，j＝12.1hz，1h)，0.95(d，j＝6.6hz，2h)，0.38(dt，j＝5.2，2.6hz，1h)，0.27(q，j＝3.1，2.5hz，1h)。[1053]化合物575(n，n‑二乙基‑n′‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和n，n‑二乙基‑琥珀酰胺酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝3.98min。ms：m/z＝465.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.87(d，j＝7.4hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.03(s，1h)，3.51(d，j＝10.2hz，1h)，3.30(d，j＝6.8hz，2h)，3.28‑3.18(m，2h)，2.49(d，j＝6.9hz，2h)，2.43(td，j＝11.1，4.1hz，2h)，2.34(q，j＝7.6，7.1hz，2h)，2.06(s，1h)，1.99(d，j＝13.1hz，1h)，1.15‑1.03(m，4h)，0.97(t，j＝6.8hz，6h)。[1054]实施例58：化合物196((3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)的合成[1055][1056](3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺：依据方法n，采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色油(14mg，15％)。[1057]化合物196：hplc：94.9％纯度，rt＝2.77min。ms：m/z＝368.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.04‑8.97(m，1h)，8.48(dd，j＝8.7，1.7hz，1h)，8.05(d，j＝8.0hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，1h)，3.57‑3.49(m，1h)，3.42‑3.28(m，2h)，3.24(s，3h)，2.93(t，j＝10.8hz，1h)，2.82‑2.66(m，2h)，2.41‑2.33(m，2h)，2.12‑1.94(m，2h)，1.59(brs，2h)，0.97‑0.78(m，4h)。[1058]实施例59：化合物197和化合物198((r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺)的合成[1059][1060](r)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)丙酰胺：依据方法j，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺和2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备2‑氨基‑3，3，3‑三氟‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。[1061]异构体1：(14mg，21％，白色固体)hplc：93.2％纯度，rt＝2.62min。ms：m/z＝434.9[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.37(d，j＝7.3hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.09‑4.04(m，1h)，3.93‑3.84(m，1h)，3.49(表观d，j＝11.6hz，1h)，2.51‑2.39(m，1h)，2.31(表观d，j＝8.9hz，2h)，2.10‑1.90(m，2h)，1.15(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.96(d，j＝6.5hz，3h)。[1062]异构体2：(9mg，13％，白色固体)hplc：90.5％纯度，rt＝2.71min。ms：m/z＝434.9[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.37(d，j＝7.3hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，4.09‑4.04(m，1h)，3.93‑3.84(m，1h)，3.49(表观d，j＝11.6hz，1h)，2.51‑2.39(m，1h)，2.31(表观d，j＝8.9hz，2h)，2.10‑1.90(m，2h)，1.15(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.96(d，j＝6.5hz，3h)。[1063]实施例60：化合物200(5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑醇盐酸盐)的合成[1064][1065]5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑醇：‑78℃下向(3r，5s)‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺(95mg，0.35mmol)在dcm(10ml)中的溶液滴加入bbr3(553mg，2.19mmol)在dcm(5ml)中的溶液。得到的溶液在‑78℃搅拌1小时，升温至‑20℃并在‑20℃搅拌2小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得混合物用dcm(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％hcl)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹啉‑8‑醇盐酸盐，为褐色固体(24mg，21％)。[1066]化合物200：hplc：96.6％纯度，rt＝1.05min。ms：m/z＝258.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.38(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，9.09(dd，j＝5.2，1.3hz，1h)，8.13(dd，j＝8.6，5.4hz，1h)，7.57(d，j＝8.4hz，1h)，7.47(d，j＝8.5hz，1h)，3.73‑3.67(m，1h)，3.53(dd，j＝10.8，3.9hz，1h)，3.24(dd，j＝11.6，3.6hz，1h)，2.85(t，j＝10.7hz，1h)，2.51(t，j＝11.2hz，1h)，2.35‑2.17(m，2h)，1.27(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.08(d，j＝6.5hz，3h)。[1067]实施例61：化合物204((2s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)的合成[1068][1069](2s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺：依据方法j，采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备(2s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：25％至50％；检测器，uv254nm。获得(2s)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺，为白色固体(17mg，27％)。[1070]化合物204：hplc：91.5％纯度，rt＝2.73min。ms：m/z＝392.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.88‑7.54(m，2h)，7.27(d，j＝7.9hz，1h)，4.34‑4.24(m，1h)，3.85(d，j＝3.8hz，1h)，3.58‑3.45(m，1h)，3.40‑3.28(m，1h)，2.59(t，j＝10.8hz，1h)，2.48(t，j＝11.2hz，1h)，2.24‑2.00(m，4h)，1.38‑1.18(m，1h)，1.05(d，j＝6.6hz，3h)，1.00(d，j＝6.6hz，3h)，0.84(d，j＝6.8hz，3h)。[1071]以类似方式合成以下化合物：[1072]化合物205(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝1.59min。ms：m/z＝390.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95(dt，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.85‑7.65(m，2h)，7.26(d，j＝7.9hz，1h)，4.29‑4.21(m，1h)，3.62‑3.53(m，1h)，3.39‑3.36(m，1h)，2.57‑2.37(m，2h)，2.23‑2.06(m，4h)，1.15(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.05(s，3h)，1.03(s，9h)。[1073]化合物209(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.9％纯度，rt＝2.58min。ms：m/z＝377.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95(dd，j＝7.9，1.3hz，1h)，7.86‑7.54(m，2h)，7.28(d，j＝7.9hz，1h)，4.33‑4.24(m，1h)，3.61‑3.54(m，1h)，3.40‑3.28(m，1h)，3.10(s，2h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.37(s，6h)，2.24‑2.09(m，2h)，1.20(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.05(d，j＝6.4hz，3h)。[1074]化合物302（n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基丙酰胺)：采用2‑羟基丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝2.13min。ms：m/z＝364.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.62(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.93(dd，j＝7.9，1.4hz，1h)，7.86‑7.50(m，2h)，7.26(d，j＝8.0hz，1h)，4.28‑4.20(m，1h)，4.11(td，j＝6.8，6.8hz，1h)，3.54‑3.49(m，1h)，3.38‑3.30(m，1h)，2.56(t，j＝10.9hz，1h)，2.45(t，j＝11.2hz，1h)，2.21‑2.05(m，2h)，1.32(d，j＝6.8hz，3h)，1.22(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[1075]化合物303(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝1.52min。ms：m/z＝431.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.62(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.98‑7.84(m，1h)，7.73‑7.46(m，2h)，7.25(d，j＝7.8hz，1h)，4.22(t，j＝11.4hz，1h)，3.57(表观d，j＝11.6hz，1h)，3.40‑3.30(m，1h)，2.89‑2.72(m，2h)，2.50‑2.41(m，2h)，2.25‑2.23(m，3h)，2.19‑1.82(m，6h)，1.81‑1.48(m，4h)，1.22‑0.87(m，5h)。[1076]化合物307(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.0％纯度，rt＝2.82min。ms：m/z＝417.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96‑7.41(m，3h)，7.21(d，j＝7.9hz，1h)，4.26‑4.09(m，1h)，3.59‑3.47(m，1h)，3.39‑3.29(m，1h)，2.80‑2.73(m，1h)，2.67‑2.49(m，3h)，2.46‑2.37(m，2h)，2.33‑2.30(m，3h)，2.28‑2.17(m，3h)，2.12‑1.95(m，3h)，1.54‑1.40(m，1h)，1.25(d，j＝1.4hz，1h)，1.11(td，j＝12.4，12.4hz，1h)，0.99(d，j＝6.4hz，3h)。[1077]化合物311(2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.8％纯度，rt＝2.53min。ms：m/z＝439.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.61(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.93(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.85‑7.53(m，2h)，7.26(dd，j＝7.9，2.0hz，1h)，4.27‑4.18(m，1h)，3.75‑3.56(m，4h)，3.53‑3.49(m，1h)，3.39‑3.20(m，1h)，3.10‑3.00(m，1h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.21‑2.04(m，2h)，1.31‑1.13(m，4h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1078]化合物313(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酰胺)：采用2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：93.5％纯度，rt＝1.51min。ms：m/z＝447.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.59(dt，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95‑7.44(m，3h)，7.23(d，j＝7.9hz，1h)，4.21(d，j＝11.8hz，1h)，3.69‑3.50(m，2h)，3.40‑3.20(m，1h)，3.01(tt，j＝3.6，3.3hz，1h)，2.82‑2.68(m，2h)，2.56‑2.02(m，6h)，1.89‑1.73(m，2h)，1.58‑1.45(m，2h)，1.23‑1.05(m，4h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1079]化合物316(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.02min。ms：m/z＝431.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.94‑7.43(m，3h)，7.21(d，j＝7.9hz，1h)，4.24‑4.13(m，1h)，3.60‑3.48(m，1h)，3.40‑3.20(m，1h)，2.95‑2.91(m，2h)，2.46‑2.37(m，2h)，2.29(s，3h)，2.18‑2.02(m，6h)，1.83‑1.60(m，3h)，1.37‑1.20(m，2h)，1.07‑1.00(m，1h)，0.99(d，j＝6.3hz，3h)。[1080]化合物317(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二氟环丁烷‑1‑甲酰胺：采用3，3‑二氟环丁烷‑1‑羧酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.6％纯度，rt＝2.25min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.93(dd，j＝4.5，1.8hz，1h)，8.54(d，j＝8.5hz，1h)，7.99‑7.43(m，3h)，7.12(d，j＝7.9hz，1h)，5.38‑5.28(m，1h)，4.39‑4.23(m，1h)，3.68‑3.64(m，1h)，3.31‑3.27(m，1h)，2.94‑2.62(m，5h)，2.49‑2.29(m，2h)，2.22‑2.07(m，2h)，1.03‑0.95(m，4h)。[1081]化合物318(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：92.0％纯度，rt＝2.22min。ms：m/z＝432.3[m h] 。1hnmr(300mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.07‑8.87(m，2h)，7.94‑7.54(m，3h)，7.30(d，j＝8.3hz，1h)，4.12‑3.85(m，3h)，2.69‑2.40(m，4h)，2.10(s，3h)，2.02‑1.70(m，4h)，1.65‑1.35(m，3h)，1.16‑0.98(m，1h)，0.95‑0.75(m，4h)。[1082]化合物319(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：91.0％纯度，rt＝6.42min。ms：m/z＝418.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，7.93(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(t，j＝55.8hz，1h)，7.30(d，j＝8.2hz，1h)，4.23‑3.92(m，3h)，3.04‑2.89(m，1h)，2.85‑2.40(m，9h)，2.29(d，j＝7.5hz，2h)，2.20‑2.00(m，3h)，1.63‑1.49(m，1h)，1.12‑1.09(m，1h)，0.97(d，j＝6.4hz，3h)。[1083]化合物323(2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。hplc：94.2％纯度，rt＝1.25min。ms：m/z＝440.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，7.97(dd，j＝8.2，1.5hz，1h)，7.63(t，j＝55.9hz，1h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，4.27‑4.13(m，1h)，4.09‑3.95(m，2h)，3.77‑3.58(m，4h)，3.11‑3.01(m，1h)，2.75‑2.68(m，1h)，2.57‑2.05(m，1h)，2.14‑2.03(m，2h)，1.31‑1.13(m，4h)，1.01(d，j＝6.5hz，3h)。[1084]化合物325(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酰胺)：采用2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：90.5％纯度，rt＝1.50min。ms：m/z＝448.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.97‑8.81(m，2h)，7.97(d，j＝8.2hz，1h)，7.63(t，j＝55.8hz，1h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，4.29‑3.90(m，3h)，3.65‑3.62(m，1h)，3.17‑3.09(m，1h)，2.95‑2.20(m，6h)，2.19‑1.79(m，4h)，1.70‑1.50(m，2h)，1.31‑1.11(m，4h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[1085]化合物328(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：90.4％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝432.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.81(m，2h)，7.97(d，j＝8.3hz，1h)，7.64(t，j＝55.8hz，1h)，7.34(d，j＝8.1hz，1h)，4.29‑3.95(m，3h)，2.97‑2.94(m，2h)，2.66‑2.46(m，2h)，2.35(s，3h)，2.24‑2.03(m，6h)，1.90‑1.70(m，3h)，1.40‑1.36(m，2h)，1.14(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.01(dd，j＝6.4，2.3hz，3h)。[1086]化合物329(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二氟环丁烷‑1‑甲酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷‑1‑羧酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：91.2％纯度，rt＝2.91min。ms：m/z＝411.2[m h] .1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.98‑8.85(m，2h)，7.99(dd，j＝8.2，1.5hz，1h)，7.65(t，j＝55.6hz，1h)，7.36(d，j＝8.2hz，1h)，4.28‑4.11(m，2h)，4.06‑3.98(m，1h)，2.97‑2.46(m，7h)，2.15‑2.07(m，2h)，1.15(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1087]实施例62：化合物206((3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[1088][1089](3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)：依据方法n，采用1‑溴‑2‑甲氧基乙烷和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑n‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，为黄色固体(11mg，24％)。[1090]化合物206：hplc：96.4％纯度，rt＝1.41min。ms：m/z＝350.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.85(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.51(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95‑7.85(m，1h)，7.82‑7.43(m，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，3.61‑3.43(m，3h)，3.35‑3.25(m，4h)，3.10‑2.98(m，1h)，2.93‑2.72(m，2h)，2.50‑2.30(m，2h)，2.23‑1.96(m，2h)，1.02‑0.83(m，4h)。[1091]实施例63：化合物207和化合物208((r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺)的合成[1092][1093](r)‑2‑氨基‑n‑((3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺：依据方法j，采用(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺。通过制备型hplc在以下条件下分离出两种非对映异构体：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，12分钟梯度：53％至55％；检测器，uv254nm。[1094]异构体1：(11mg，16％，白色固体)hplc：98.5％纯度，rt＝1.88min。ms：m/z＝417.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.87(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.91(d，j＝8.0hz，1h)，7.87‑7.44(m，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，4.30‑4.18(m，1h)，3.89(dt，j＝7.7，7.7hz，1h)，3.58‑3.47(m，1h)，3.39‑3.28(m，1h)，2.55‑2.35(m，2h)，2.3.9‑2.08(m，2h)，1.29‑1.05(m，1h)，1.00(d，j＝6.3hz，3h)。[1095]异构体2：(13mg，19％，黄色固体)hplc：93.8％纯度，rt＝3.84min。ms：m/z＝417.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.87(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.91(d，j＝8.0hz，1h)，7.87‑7.44(m，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，4.30‑4.18(m，1h)，3.89(dt，j＝7.7，7.7hz，1h)，3.58‑3.47(m，1h)，3.39‑3.28(m，1h)，2.55‑2.35(m，2h)，2.3.9‑2.08(m，2h)，1.29‑1.05(m，1h)，1.00(d，j＝6.3hz，3h)。[1096]实施例64：化合物210(8‑[(5r)‑5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈盐酸盐)的合成[1097][1098]1，5‑二甲基(2r)‑2‑氨基戊二酸二乙酯：在0℃下20分钟内向(2r)‑2‑氨基戊二酸(19.00g，129.14mmol)在甲醇(400ml)中的溶液滴加入亚硫酰氯(60.95g，512.33mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物用dcm(500ml)稀释，通过饱和碳酸氢钠溶液将混合物的ph值调至8。所得混合物用dcm(300mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得1，5‑二甲基(2r)‑2‑氨基戊二酸二乙酯，为黄色油(19.80g，88％)。ms：m/z＝176.0[m h] 。[1099]1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]戊二酸二乙酯：室温下向1，5‑二甲基(2r)‑2‑氨基戊二酸二乙酯(19.80g，119.30mmol)在二噁烷(200ml)中的溶液加入4‑二甲基氨基吡啶(291mg，2.38mmol)、(boc)2o(29.93g，137.16mmol)和水(200ml)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入水(100ml)淬灭反应。所得混合物用dcm(200mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是dcm在己烷中的溶液(梯度：0％至30％)，获得1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]戊二酸二乙酯ascolorlessoil(23.75g，72％)。ms：m/z＝276.1[m h] 。[1100]1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑4‑甲基戊二酸二乙酯：在‑78℃下5分钟内向1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]戊二酸二乙酯(3.80g，13.80mmol)在thf(40ml)中的溶液滴加入lihmds溶液(1m在thf中的溶液，29ml，28.98mmol)。得到的溶液在‑78℃搅拌1小时，然后缓慢加入碘甲烷(3.13g，22.13mmol)。得到的溶液在‑78℃再搅拌4.5小时。当反应完成时，加入氢氧化钠溶液(1m，40ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑4‑甲基戊二酸二乙酯，为白色固体(3.33g，83％)。ms：m/z＝290.1[m h] 。[1101]1，5‑二甲基(4r)‑4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑2，2‑二甲基戊二酸二乙酯：在‑78℃下将khmds在thf(1m，152ml，152mmol)中的溶液加入hf(150ml)中，再在5分钟内加入1，5‑二甲基(2r)‑2‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑4‑甲基戊二酸二乙酯(3.52g，12.66mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。得到的溶液在‑78℃搅拌0.5小时，然后缓慢加入碘甲烷(1079g，76mmol)。得到的溶液在‑78℃再搅拌1小时。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液(100ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(200mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至5％)，获得1，5‑二甲基(4r)‑4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑2，2‑二甲基戊二酸二乙酯，为浅黄色固体(2.00g，52％)。ms：m/z＝304.1[m h] 。[1102]n‑[(2r)‑1，5‑二羟基‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向1，5‑二甲基(4r)‑4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑2，2‑二甲基戊二酸二乙酯(1.44g，4.75mmol)在乙醇(18ml)中的溶液加入thf(18ml)和cacl2(2.19g，19.77mmol)。然后在0℃下20分钟内分批加入nabh4(1.56g，41.18mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入na2co3溶液(10％，50ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[(2r)‑1，5‑二羟基‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油(1.42g，粗产物)。ms：m/z＝248.1[m h] 。[1103]n‑[(2r)‑1，5‑二(甲烷磺酰基氧基)‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向n‑[(2r)‑1，5‑二羟基‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，粗产物)在dcm(50ml)中的溶液加入tea(2.32g，22.91mmol)，然后在10分钟内滴加入mscl(5.70g，49.76mmol)。得到的溶液在0℃搅拌2小时。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑[(2r)‑1，5‑二(甲烷磺酰基氧基)‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油(2.60g，粗产物)。ms：m/z＝426.1[m h] 。[1104]n‑[(3r)‑1‑苄基‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下将n‑[(2r)‑1，5‑二(甲烷磺酰基氧基)‑4，4‑二甲基戊‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯(2.60g，粗产物)加入苯基甲胺(20ml)。得到的溶液在70℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(100ml)淬灭反应。所得混合物用dcm(200mlx3)萃取。合并有机相，反应混合物减压浓缩，残留物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至3％)，获得n‑[(3r)‑1‑苄基‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油(740mg，三步骤产率：49％)。ms：m/z＝319.2[m h] 。[1105]n‑[(3r)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：在30ml压力罐反应器中，室温和氮气气氛条件下将n‑[(3r)‑1‑苄基‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(666mg，2.09mmol)和pd(oh)2/c(200mg，1.42mmol)在甲醇(5ml，123.49mmol，291.31equiv)中混合。当反应完成时，反应混合物经硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，得到n‑[(3r)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油(560mg，粗产物)。ms：m/z＝229.0[m h] 。[1106]n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向n‑[(3r)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(560mg，粗产物)在dmf(5ml)中的溶液加入8‑溴喹喔啉‑5‑腈(766mg，3.27mmol)和diea(904mg，7.00mmol)。得到的溶液在130℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(30ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至14％)，获得n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(477mg，两步骤产率：60％)。ms：m/z＝382.0[m h] 。[1107]8‑[(5r)‑5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈盐酸盐：室温下向n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(439mg，1.15mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入hcl在二噁烷中的溶液(4m，5ml)。得到的溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，所得混合物减压浓缩，获得8‑[(5r)‑5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈盐酸盐，为黄色固体(450mg，粗产物)。ms：m/z＝282.2[m h] 。[1108]化合物210：ms：m/z＝282.1[m h] 。[1109]实施例65：化合物211和212(((r)‑2‑氨基‑n‑((r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑n‑((r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺)的合成[1110][1111](r)‑2‑氨基‑n‑((r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(s)‑2‑氨基‑n‑((r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺：依据方法j和6，采用(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3，3，3‑三氟丙酸为起始材料制备2‑氨基‑n‑((r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基)‑3，3，3‑三氟丙酰胺。通过制备型hplc在以下条件下分离出两个非对映异构体：柱：xbridgeprepc18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：40％至70％；检测器，uv254nm。[1112]异构体1：(19mg，两步骤产率：14％，黄色固体)hplc：93.0％纯度，rt＝2.39min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.01‑8.91(m，2h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，4.50‑4.38(m，1h)，4.24(dd，j＝12.1，4.1hz，1h)，4.01‑3.90(m，2h)，3.00‑2.84(m，2h)，1.86‑1.70(m，1h)，1.58‑1.48(m，1h)，1.12(s，3h)，1.08(m，3h)。[1113]异构体2：(17mg，两步骤产率：12％，黄色固体)hplc：93.7％纯度，rt＝2.46min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ9.01‑8.91(m，2h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，4.50‑4.38(m，1h)，4.24(dd，j＝12.1，4.1hz，1h)，4.01‑3.90(m，2h)，3.00‑2.84(m，2h)，1.86‑1.70(m，1h)，1.58‑1.48(m，1h)，1.12(s，3h)，1.08(m，3h)。[1114]实施例66：化合物213((2r)‑n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺)的合成[1115][1116](2r)‑n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺：依据方法j，采用(2r)‑2‑羟基‑3‑甲基丁酸和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备(2r)‑n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得(2r)‑n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基‑3‑甲基丁酰胺，为黄色固体(18mg，33％)。[1117]化合物213：hplc：97.2％纯度，rt＝2.51min。ms：m/z＝382.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(dd，j＝8.7，1.8hz，2h)，8.11(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.33(m，1h)，4.01(dd，j＝12.0，4.0hz，1h)，3.91(d，j＝3.7hz，1h)，3.79(d，j＝12.1hz，1h)，3.22‑3.15(m，1h)，3.03(d，j＝12.1hz，1h)，2.22‑2.10(m，1h)，1.82‑1.61(m，2h)，1.16‑1.00(m，9h)，0.90(d，j＝6.8hz，3h)。[1118]以类似方式合成以下化合物：[1119]化合物214(n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用8‑[(5r)‑5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈盐酸盐和2‑(吗啉‑4‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：97.0％纯度，室温＝1.87min。ms：m/z＝409.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝15.0hz，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝6.3hz，1h)，4.49‑4.35(m，1h)，4.16‑4.07(m，1h)，3.90(d，j＝12.3hz，1h)，3.77‑3.63(m，4h)，3.17‑2.95(m，4h)，2.60‑2.52(m，4h)，1.83‑1.74(m，1h)，1.62‑1.51(m，1h)，1.15‑1.05(m，6h)。[1120]化合物215(n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用3，3‑二甲基丁酸和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.2％纯度，rt＝4.17min。ms：m/z＝380.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.48‑4.36(m，1h)，4.36‑4.26(m，1h)，4.11(d，j＝12.6hz，1h)，2.90(d，j＝12.4hz，1h)，2.80‑2.68(m，1h)，2.12(s，2h)，1.85‑1.75(m，1h)，1.44(t，j＝12.3hz，1h)，1.13(s，3h)，1.04(s，9h)，1.02(s，3h)。[1121]化合物217(n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用2‑(二甲基氨基)乙酸和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：97.9％纯度，rt＝2.95min。ms：m/z＝367.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.12‑8.04(m，1h)，7.31‑7.23(m，1h)，4.46‑4.33(m，1h)，4.11(dd，j＝11.6，4.1hz，1h)，3.91(d，j＝12.2hz，1h)，3.11‑2.92(m，4h)，2.34(s，6h)，1.78(dd，j＝12.9，4.3hz，1h)，1.58(dd，j＝12.8，10.5hz，1h)，1.12(s，3h)，1.07(s，3h)。[1122]化合物218(n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基乙酰胺)：采用2‑羟基乙酰胺和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝2.18min。ms：m/z＝340.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.11(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.44‑4.33(m，1h)，4.10‑3.92(m，3h)，3.78(d，j＝12.1hz，1h)，3.24(dd，j＝12.2，8.5hz，1h)，3.03(d，j＝12.1hz，1h)，1.81‑1.67(m，2h)，1.12和1.09(s，6h)。[1123]化合物220(n‑[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺)：采用3，3，3‑三氟丙酸和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.0％纯度，rt＝2.62min。ms：m/z＝392.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.11(dd，j＝8.4，1.5hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.51‑4.30(m，2h)，4.13‑3.99(m，1h)，3.32‑3.16(m，2h)，2.94(d，j＝12.3hz，1h)，2.82(t，j＝11.9hz，1h)，1.90‑1.81(m，1h)，1.47(t，j＝12.2hz，1h)，1.15(s，3h)，1.08(s，3h)。[1124]实施例67：化合物216(8‑[(5r)‑5‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[1125][1126]8‑[(5r)‑5‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：依据方法n，采用3，3‑二甲基丁酸和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备8‑[(5r)‑5‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得8‑[(5r)‑5‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色油(13mg，11％)。[1127]化合物216：hplc：95.0％纯度，rt＝2.30min。ms：m/z＝340.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96‑8.86(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.5hz，1h)，4.61‑4.52(m，1h)，3.93‑3.85(m，1h)，3.63‑3.51(m，2h)，3.40(s，3h)，3.37‑3.30(m，1h)，2.98‑2.91(m，2h)，2.86(d，j＝12.1hz，1h)，2.62(t，j＝11.2hz，1h)，1.96‑1.87(m，1h)，1.33‑1.20(m，1h)，1.12(s，3h)，1.06(s，3h)。[1128]以类似方式合成以下化合物：[1129]化合物219(8‑[(5r)‑3，3‑二甲基‑5‑[(1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基]哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)：采用2‑羟基乙酰胺和(r)‑8‑(5‑氨基‑3，3‑二甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝2.46min。ms：m/z＝379.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.05(dd，j＝8.3，0.9hz，1h)，7.20(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，4.59(brs，1h)，3.95‑3.81(m，1h)，3.70(t，j＝8.7hz，1h)，3.48‑3.35(m，3h)，2.89‑2.80(m，4h)，2.67‑2.48(m，2h)，1.97‑1.76(m，2h)，1.31‑1.18(m，1h)，1.11和1.06(s，6h)。[1130]实施例68：化合物221(顺‑8‑[3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[1131][1132]顺‑8‑[3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：依据方法n，采用1‑溴‑2‑甲氧基乙烷和顺‑8‑(3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备顺‑8‑[3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：37％至57％；检测器，uv254nm。获得顺‑8‑[3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(30mg，27％)。[1133]化合物221：hplc：99.2％纯度，rt＝1.37min。ms：m/z＝380.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.13(d，j＝8.3hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.50‑4.33(m，2h)，3.59‑3.47(m，2h)，3.36(s，3h)，3.13‑2.79(m，5h)，2.76‑2.66(m，1h)，2.45‑2.37(m，1h)，1.43(td，j＝12.1，12.1hz，1h)。[1134]实施例69：化合物224，化合物225，化合物226和化合物227(8‑((3r，5s)‑3‑(((r)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈，8‑((3r，5s)‑3‑(((s)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈，8‑((3s，5r)‑3‑(((r)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和8‑((3s，5r)‑3‑(((s)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈)的合成[1135][1136]方法16[1137]8‑((3r，ss)‑3‑(((r)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈，8‑((3r，5s)‑3‑(((s)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈，8‑((3s，5r)‑3‑(((r)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈和8‑((3s，5r)‑3‑(((s)‑1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈：室温下向顺‑8‑[3‑氨基‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈(228mg，0.71mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液加入tea(359.03mg，3.55mmol)、k[(353.39mg，2.13mmol)、3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮(377.73mg，2.12mmol)。得到的溶液在100℃搅拌2天。当反应完成时，加入水(15ml)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得顺‑8‑(3‑(1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基氨基)‑5‑(三氟甲基)哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈的四种对映体：柱：ch[raladh，0.46x15cm，5um；流动相：乙醇(0.1％dea)在己烷中的溶液，20分钟等梯度：50％；检测器，uv254nm。分离获得四种产物。[1138]异构体1：(25mg，8％，黄色固体)hplc：98.4％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.15(d，j＝8.3hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，4.56‑4.46(m，1h)，4.43‑4.33(m，1h)，3.71(t，j＝8.7hz，1h)，3.48‑3.34(m，2h)，3.32‑3.25(m，1h)，3.09‑2.82(m，5h)，2.77(dd，j＝11.9，10.6hz，1h)，2.55‑2.39(m，2h)，1.93‑1.78(m，1h)，1.47(q，j＝12.1hz，1h)。[1139]异构体2：(25mg，8％，黄色固体)hplc：97.4％纯度，rt＝1.17min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.99(d，j＝1.7hz，1h)，8.85(d，j＝1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，4.56‑4.42(m，1h)，4.38‑4.30(m，1h)，4.22‑4.06(m，1h)，3.82‑3.68(m，1h)，3.60‑3.20(m，3h)，3.10‑2.40(m，8h)，2.15‑1.82(m，1h)，1.30‑1.20(s，1h)。[1140]异构体3：(25mg，8％，黄色固体)hplc：97.1％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.82(m，2h)，8.13(d，j＝8.3hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.49‑4.43(m，2h)，3.77‑3.63(m1h)，3.49‑3.34(m，2h)，3.29‑3.01(m，1h)，3.07‑2.80(m，5h)，2.79‑2.67(m，1h)，2.56‑2.36(m，2h)，1.93‑1.81(m，1h)，1.55‑1.41(m，1h)。[1141]异构体4：(25mg，8％，黄色固体)hplc：93.9％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.15(d，j＝8.3hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，4.56‑4.46(m，1h)，4.43‑4.33(m，1h)，3.71(t，j＝8.7hz，1h)，3.48‑3.34(m，2h)，3.32‑3.25(m，1h)，3.09‑2.82(m，5h)，2.77(dd，j＝11.9，10.6hz，1h)，2.55‑2.39(m，2h)，1.93‑1.78(m，1h)，1.47(q，j＝12.1hz，1h)。[1142]以类似方式合成以下化合物：[1143]化合物237和化合物238((r)‑1‑甲基‑3‑(((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)氨基)吡咯烷‑2‑酮和(s)‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备。异构体1：14mg，11％，黄色固体)hplc：97.0％纯度，rt＝1.69min。ms：m/z＝407.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，3.73‑3.59(m，2h)，3.43‑3.24(m，4h)，2.85(s，3h)，2.54‑2.36(m，3h)，2.28‑2.18(m，1h)，2.15‑2.07(m，1h)，1.89‑1.79(m，1h)，1.07‑0.92(m，4h)。异构体2：(11mg，9％，黄色固体)hplc：98.7％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝407.2[m h] .1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，3.73‑3.59(m，2h)，3.43‑3.24(m，4h)，2.85(s，3h)，2.54‑2.36(m，3h)，2.28‑2.18(m，1h)，2.15‑2.07(m，1h)，1.89‑1.79(m，1h)，1.07‑0.92(m，4h)。[1144]实施例70：化合物231(8‑[(3r，5s)‑3‑[(1‑羟基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[1145][1146]2‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基)‑2‑甲基丙酸甲酯：依据方法n，采用2‑溴‑2‑甲基丙酸甲酯和8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备2‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基)‑2‑甲基丙酸甲酯。粗产物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至5％)，获得2‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]‑2‑甲基丙酸甲酯，为黄色固体(190mg，61％)。ms：m/z＝368.2[m h] 。[1147]方法17[1148]8‑[(3r，5s)‑3‑[(1‑羟基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：在0℃下向2‑[[(3r)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基]‑2‑甲基丙酸甲酯(143mg，0.40mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液缓慢加入lialh4(14mg，0.37mmol)。得到的混合物在0℃搅拌0.5小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得混合物用dcm(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：32％至35％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3r，5s)‑3‑[(1‑羟基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(15mg，11％)。[1149]化合物231：hplc：98.9％纯度，rt＝0.56min。ms：m/z＝340.0[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.87(d，j＝1.7hz，1h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，4.60‑4.50(m，1h)，3.99‑3.90(m，1h)，3.48(d，j＝10.8hz，1h)，3.40(d，j＝10.8hz，1h)，3.23‑3.11(m，1h)，2.64‑2.52(m，2h)，2.14‑1.97(m，2h)，1.21‑1.01(m，10h)。[1150]以类似方式合成以下化合物：[1151]化合物242(2‑甲基‑2‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]丙‑1‑醇)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.6％纯度，rt＝1.54min。ms：m/z＝382.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.57(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.99(d，j＝8.0hz，1h)，7.55(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，3.50‑3.21(m，4h)，3.20‑3.10(m，1h)，2.47‑2.32(m，2h)，2.17‑2.01(m，2h)，1.07(d，j＝9.0hz，6h)，0.99‑0.95(m，4h)。[1152]化合物252(2‑甲基‑2‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]丙‑1‑醇)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝1.27min。ms：m/z＝383.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.16‑8.86(m，2h)，8.05(d，j＝8.5hz，1h)，7.18(d，j＝8.2hz，1h)，4.70‑4.47(m，1h)，4.23(d，j＝11.8hz，1h)，3.88(dd，j＝11.6，3.8hz，1h)，3.49‑3.10(m，5h)，3.09‑2.89(m，1h)，2.50‑2.35(m，3h)，2.03‑1.87(m，2h)，1.15‑0.80(m，7h)。[1153]实施例71：化合物249(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)的合成[1154][1155]n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：依据方法j，采用1‑甲基吡咯烷‑3‑羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：44％至46％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为黄色固体(30mg，46％)。[1156]化合物249：hplc：99.7％纯度，rt＝1.40min。ms：m/z＝438.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.04(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.29‑4.07(m，2h)，4.13‑4.05(m，1h)，3.74(表观t，j＝4.6hz，4h)，3.12‑2.99(m，2h)，2.77(t，j＝10.6hz，1h)，2.65‑2.50(m，5h)，2.15‑2.06(m，2h)，1.27(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1157]以类似方式合成以下化合物：[1158]化合物250(2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑羟基乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝2.60min。ms：m/z＝369.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.31‑4.23(m，1h)，4.18(dd，j＝11.6，4.3hz，1h)，4.10‑4.03(m，1h)，3.30‑3.20(m，2h)，2.84(dd，j＝11.5，10.4hz，1h)，2.63(dd，j＝12.1，10.4hz，1h)，2.16‑2.10(m，2h)，1.33(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.05(d，j＝6.4hz，3h)。[1159]化合物251(1‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]环丙烷‑1‑甲酰胺)：采用1‑羟基环丙烷羧酸and(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.8％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝395.2[m h] .1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96‑8.85(q，j＝1.7hz，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.28‑4.00(m，3h)，2.88(t，j＝10.9hz，1h)，2.65(t，j＝12.0hz，1h)，2.18‑2.06(m，2h)，1.37(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.31‑1.15(m，2h)，1.09‑0.96(m，5h)。[1160]化合物253(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.5％纯度，rt＝2.27min。ms：m/z＝450.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(d，j＝1.7hz，1h)，8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.87(d，j＝7.5hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.21‑4.07(m，2h)，3.99‑3.94(m，1h)，2.75‑2.50(m，4h)，2.12(s，3h)，2.03‑1.87(m，4h)，1.80(t，j＝11.5hz，2h)，1.67‑1.50(m，3h)，1.23‑1.04(m，3h)，0.92(d，j＝6.3hz，3h)。[1161]化合物254(2‑(二甲基氨基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.4％纯度，rt＝0.98min。ms：m/z＝396.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.04(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.30‑4.16(m，2h)，4.11‑4.07(m，1h)，3.01(d，j＝1.6hz，2h)，2.82‑2.71(m，1h)，2.60(dd，j＝12.2，10.6hz，1h)，2.33(s，6h)，2.18‑2.05(m，2h)，1.26(td，j＝12.4，12.4hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[1162]化合物255(2‑(1，4‑二甲基哌啶‑4‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：93.3％纯度，rt＝5.03min。ms：m/z＝464.5[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.86(m，2h)，8.08‑7.99(m，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.28‑4.08(m，3h)，2.70‑2.25(m，9h)，2.20‑2.04(m，4h)，1.80‑1.62(m，2h)，1.58‑1.40(m，2h)，1.25‑0.90(m，7h)。[1163]化合物256(2‑[1‑(2，2‑二氟乙基)哌啶‑4‑基]‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝2.62min。ms：m/z＝500.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，6.15‑5.85(m，1h)，4.27‑4.08(m，3h)，3.02‑2.94(m，2h)，2.82‑2.51(m，4h)，2.27‑2.21(m，2h)，2.19‑2.05(m，4h)，1.85‑1.67(m，3h)，1.43‑1.27(m，2h)，1.18(td，j＝12.5，12.5hz，1h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[1164]化合物257(3，3‑二氟‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]环丁烷‑1‑甲酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.3％纯度，rt＝1.72min。ms：m/z＝429.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.89(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.25‑4.10(m，3h)，2.97‑2.86(m，1h)，2.84‑2.54(m，6h)，2.19‑2.03(m，2h)，1.17(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[1165]化合物258(1‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]吡咯烷‑3‑甲酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：90.4％纯度，rt＝1.28min。ms：m/z＝422.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93‑8.86(m，2h)，8.02(d，j＝8.3hz，1h)，7.27(d，j＝8.3hz，1h)，4.25‑4.06(m，3h)，3.04‑2.89(m，2h)，2.82‑2.77(m，1h)，2.70‑2.42(m，4h)，2.37(s，3h)，2.17‑1.96(m，4h)，1.16(td，j＝12.4，12.4hz，1h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1166]化合物259(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)：采用3，3‑二氟环丁烷羧酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.1％纯度，rt＝1.38min。ms：m/z＝451.3[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.10‑8.95(m，2h)，8.07(d，j＝8.3hz，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.17‑3.93(m，3h)，3.40‑3.30(m，1h)，3.00‑2.85(m，2h)，2.78(t，j＝11.1hz，1h)，2.62‑2.22(m，8h)，2.16(s，3h)，1.95(d，j＝11.5hz，2h)，1.26(td，j＝12.3，12.3hz，1h)，0.94(d，j＝6.3hz，3h)。[1167]化合物292(2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑羟基丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.9％纯度，rt＝2.41min。ms：m/z＝385.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.86(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.27‑4.05(m，4h)，2.83(t，j＝10.8hz，1h)，2.62(t，j＝11.3hz，1h)，2.16‑2.06(m，2h)，1.41‑1.24(m，4h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1168]化合物293(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.4％纯度，rt＝1.03min。ms：m/z＝450.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.05‑8.95(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.87(d，j＝7.5hz，1h)，7.27(d，j＝8.3hz，1h)，4.25‑4.07(m，2h)，3.99‑3.87(m，1h)，2.59‑2.40(m，4h)，2.10(s，3h)，2.02‑1.72(m，6h)，1.65‑1.35(m，4h)，1.10(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.95‑0.78(m，4h)。[1169]化合物295(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：92.1％纯度，rt＝4.92min。ms：m/z＝436.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(d，j＝1.7hz，1h)，8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.89(d，j＝7.6hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.22‑4.07(m，2h)，3.99‑3.85(m，1h)，2.70‑2.30(m，9h)，2.18‑2.02(m，3h)，2.00‑1.80(m，3h)，1.42‑1.29(m，1h)，1.20‑1.04(m，1h)，0.93(d，j＝6.3hz，3h)。[1170]化合物299(2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：94.2％纯度，rt＝2.63min。ms：m/z＝458.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92‑8.88(m，2h)，8.02(d，j＝8.3hz，1h)，7.27(d，j＝8.3hz，1h)，4.20‑4.06(m，3h)，3.76‑3.59(m，4h)，3.14‑3.02(m，1h)，2.81‑2.70(m，1h)，2.61‑2.55(m，1h)，2.14‑1.99(m，2h)，1.32‑1.18(m，4h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1171]实施例72：化合物260和化合物261((r)‑3‑(((3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)氨基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮和(s)‑3‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮)的合成[1172][1173](r)‑3‑(((3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)氨基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮和(s)‑3‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮：依据方法16，采用(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备3‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮。粗产物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3h2o)，8分钟梯度：20％至55％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得3‑[[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基]‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮的两种对映体：柱：chiralpakid‑3，0.46x10cm，3um；流动相：乙醇在己烷中的溶液，12分钟等梯度：50％；检测器，uv254nm。[1174]异构体1：(30mg，15％，浅黄色固体)hplc：99.4％纯度，rt＝1.26min。ms：m/z＝373.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.96(d，j＝4.3hz，1h)，8.72‑8.65(m，1h)，7.86(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.5，4.3hz，1h)，7.28(d，j＝8.1hz，1h)，4.09(t，j＝9.1hz，1h)，3.83‑3.64(m，2h)，3.54‑3.40(m，2h)，3.40‑3.25(m，1h)，2.92(s，3h)，2.71(t，j＝10.5hz，1h)，2.56(dt，j＝12.7，6.9hz，1h)，2.46(t，j＝11.3hz，1h)，2.34(d，j＝12.4hz，1h)，2.26‑2.14(m，1h)，2.13‑1.97(m，1h)，1.21(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.07(d，j＝6.5hz，3h)。[1175]异构体2：(30mg，15％，浅黄色固体)hplc：99.1％纯度，rt＝0.98min。ms：m/z＝373.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.96(d，j＝4.3hz，1h)，8.72‑8.65(m，1h)，7.86(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.5，4.3hz，1h)，7.28(d，j＝8.1hz，1h)，4.09(t，j＝9.1hz，1h)，3.83‑3.64(m，2h)，3.54‑3.40(m，2h)，3.40‑3.25(m，1h)，2.92(s，3h)，2.71(t，j＝10.5hz，1h)，2.56(dt，j＝12.7，6.9hz，1h)，2.46(t，j＝11.3hz，1h)，2.34(d，j＝12.4hz，1h)，2.26‑2.14(m，1h)，2.13‑1.97(m，1h)，1.21(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.07(d，j＝6.5hz，3h)。[1176]实施例73：化合物262(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)的合成[1177][1178]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：依据方法j，采用3，3‑二氟环丁烷羧酸和(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：20％至39％(7分钟内保持39.0％n)；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为浅黄色固体(30mg，30％)。[1179]化合物262：hplc：99.8％纯度，rt＝1.43min。ms：m/z＝403.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.71(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.81(d，j＝7.8hz，1h)，7.65(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.2hz，1h)，4.31‑4.24(m，1h)，3.73(t，j＝4.6hz，4h)，3.54‑3.44(m，1h)，3.32‑3.23(m，1h)，3.04(s，2h)，2.59‑2.40(m，6h)，2.23‑2.03(m，2h)，1.21(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.04(d，j＝6.5hz，3h)。[1180]以类似方式合成以下化合物：[1181]化合物263(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑羟基乙酰胺)：采用2‑羟基乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝1.25min。ms：m/z＝334.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.71(dd，j＝8.5，1.6hz，1h)，7.81(d，j＝8.1hz，1h)，7.65(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，4.35‑4.27(m，1h)，3.99(s，2h)，3.52‑3.43(m，1h)，3.31‑3.25(m，1h)，2.58(t，j＝10.8hz，1h)，2.45(t，j＝11.1hz，1h)，2.24‑2.07(m，2h)，1.24(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.04(d，j＝6.5hz，3h)。[1182]化合物264(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)：采用2‑羟基乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑氯喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.4％纯度，rt＝1.50min。ms：m/z＝361.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.74‑8.64(m，1h)，7.79(dd，j＝8.3，0.8hz，1h)，7.62(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.23‑7.13(m，1h)，4.29‑4.20(m，1h)，3.48‑3.43(m，1h)，3.27‑3.22(m，1h)，2.97(s，2h)，2.51(t，j＝10.8hz，1h)，2.42(t，j＝11.2hz，1h)，2.28(s，6h)，2.17‑2.06(m，2h)，1.17(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1183]实施例74：化合物267(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺)的合成[1184][1185][1186]方法18[1187]2‑(3‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸乙酯：室温下向n‑(氮杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(475mg，2.76mmol)在dcm(40m)中的溶液加入三乙胺(418mg，4.14mmol)和2‑溴丙酸乙酯(749mg，4.14mmol)。得到的溶液在室温搅拌13小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至50％)，获得2‑(3‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸乙酯，为黄色油(330mg，44％)。ms：m/z＝259.3[m h] 。[1188]方法19[1189]2‑(3‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸：室温下2‑(3‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸乙酯(475mg，1.74mmo)在thf(5ml)中的溶液加入lioh(125mg)在水(15ml)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌13小时。当反应完成时，用氯化氢溶液(2m)将反应混合物的ph值调至5。所得混合物用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得2‑(3‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸，为白色固体(300mg，70％)。ms：m/z＝245.1[m h] 。[1190]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺：依据方法j和6，采用2‑(3‑(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，6分钟梯度：24％至31％；检测器，uv254nm。获得2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺，为黄色固体(24mg，两步骤产率：17％)。[1191]化合物267：hplc：95.6％纯度，rt＝1.27min。ms：m/z＝394.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，4.35‑4.05(m，3h)，3.66‑3.50(m，3h)，2.96‑2.65(m，5h)，2.07(d，j＝11.9hz，2h)，1.33‑1.22(m，1h)，1.16(d，j＝6.7hz，3h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[1192]实施例75：化合物270((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸酯)[1193][1194](3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸酯：依据方法18、19和j，采用3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷、2‑溴乙酸甲酯和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸酯。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，7分钟梯度：28％至32％；检测器，uv254nm。获得(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸酯，为黄色固体(22mg，三步骤产率10％)。[1195]化合物270：hplc：97.7％纯度，rt＝2.43min。ms：m/z＝381.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，4.42‑4.21(m，3h)，4.19‑4.07(m，1h)，3.77‑3.68(m，2h)，3.18(d，j＝1.1hz，2h)，3.08‑2.99(m，2h)，2.87‑2.76(m，1h)，2.72‑2.60(m，1h)，2.12‑1.96(m，2h)，1.26(td，j＝12.1，12.1hz，1h)，1.01(d，j＝6.3hz，3h)。[1196]以类似方式合成以下化合物：[1197]化合物271((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸酯)：采用3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷，乙基2‑溴丙酸酯和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.9％纯度，rt＝1.06min。ms：m/z＝395.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(dd，j＝8.4，1.1hz，1h)，4.39‑4.23(m，3h)，4.18‑4.07(m，1h)，3.66‑3.60(m，2h)，3.01‑2.76(m，4h)，2.73‑2.62(m，1h)，2.08‑2.03(m，2h)，1.36‑1.20(m，1h)，1.16(d，j＝6.8hz，3h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1198]化合物273(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酰胺)：采用3，3‑二氟氮杂环丁烷、2‑溴丙酸乙酯和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：97.0％纯度，rt＝1.50min。ms：m/z＝415.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.34‑4.21(m，2h)，4.20‑4.06(m，1h)，3.77‑3.58(m，4h)，3.12‑3.02(m，1h)，2.90‑2.78(m，1h)，2.74‑2.62(m，1h)，2.11‑1.98(m，2h)，1.37‑1.18(m，4h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1199]化合物275(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酰胺)：采用哌啶‑4‑醇、2‑溴丙酸乙酯和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备。hplc：96.7％纯度，rt＝1.82和1.86min。ms：m/z＝423.2[m h] 。nmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.09(d，j＝8.4hz，1h)，7.28(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)，4.39‑4.10(m，3h)，3.62(dd，j＝9.2，4.9hz，1h)，3.15‑2.98(m，1h)，2.90‑2.63(m，4h)，2.42‑2.19(m，2h)，2.15‑1.80(m，4h)，1.56(d，j＝9.7hz，2h)，1.36‑1.19(m，4h)，1.02(d，j＝6.3hz，3h)。[1200]化合物284((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸酯)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.9％纯度，rt＝1.32min。ms：m/z＝423.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.63(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.01(d，j＝8.1hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，4.40‑4.16(m，2h)，3.74‑3.65(m，2h)，3.61‑3.52(m，1h)，3.41‑3.32(m，1h)，3.15(s，2h)，3.01(dd，j＝8.2，6.0hz，2h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.20‑2.05(m，2h)，1.19(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1201]化合物285(2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.2％纯度，rt＝3.41min。ms：m/z＝437.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.69‑8.62(m，1h)，8.04(d，j＝8.3hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，4.38‑4.31(m，1h)，4.25(dd，j＝11.7，4.7hz，1h)，3.62(d，j＝6.4hz，3h)，3.39(d，j＝12.0hz，1h)，2.95(dt，j＝23.0，6.3hz，3h)，2.62‑2.42(m，2h)，2.11‑2.16(m，2h)，1.28‑1.12(m，4h)，1.08‑1.01(m，3h)。[1202]化合物296(2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝1.26min。ms：m/z＝424.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92‑8.85(m，2h)，8.02(d，j＝8.4hz，1h)，7.29‑7.22(m，1h)，4.34(tt，j＝6.1，6.1hz，1h)，4.21‑416(m，2h)，4.08‑4.05(m，1h)，3.71(dd，j＝8.4，6.2hz，2h)，3.17(s，2h)，3.05‑3.01(m，2h)，2.78‑2.67(m，1h)，2.57(t，j＝11.4hz，1h)，2.09‑2.05(m，2h)，1.22(td，j＝12.7，11.8hz，1h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1203]化合物297((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸酯)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：93.0％纯度，rt＝3.18min。ms：m/z＝438.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.04(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.38‑4.34(m，1h)，4.20‑4.06(m，3h)，3.69‑3.60(m，2h)，3.00‑2.82(m，3h)，2.76‑2.74(m，1h)，2.59(t，j＝11.7hz，1h)，2.18‑2.04(m，2h)，1.33‑1.14(m，4h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1204]化合物308(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.9％纯度，rt＝2.52min。ms：m/z＝405.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.83‑7.55(m，2h)，7.25(d，j＝7.9hz，1h)，4.40‑4.30(m，1h)，4.27‑4.18(m，1h)，3.74‑3.65(m，2h)，3.58‑3.49(m，1h)，3.35‑3.20(m，1h)，3.15(s，2h)，3.05‑2.96(m，2h)，2.58‑2.38(m，2h)，2.18‑2.02(m，2h)，1.17(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1205]化合物309(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)丙酰胺)：采用2‑(3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝2.47min。ms：m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.61(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.85‑7.55(m，2h)，7.26(d，j＝7.9hz，1h)，4.36‑4.28(m，1h)，4.26‑4.17(m，1h)，3.62‑3.55(m，2h)，3.55‑3.48(m，1h)，3.39‑3.20(m，1h)，2.94‑2.85(m，3h)，2.56‑2.41(m，2h)，2.20‑2.04(m，2h)，1.23‑1.13(m，4h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1206]化合物320(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑[3‑[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮杂环丁烷‑1‑基]乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：91.1％纯度，rt＝2.97min。ms：m/z＝406.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.90‑8.82(m，2h)，7.96(d，j＝8.2hz，1h)，7.63(t，j＝55.6hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，4.40‑4.30(m，1h)，4.25‑4.15(m，1h)，4.09(dd，j＝11.4，4.1hz，1h)，3.98(d，j＝12.0hz，1h)，3.74‑3.70(m，2h)，3.17(s，2h)，3.05‑3.01(m，2h)，2.69(t，j＝11.0hz，1h)，2.53(t，j＝11.4hz，1h)，2.18‑2.04(m，2h)，1.22‑1.18(m，1h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1207]化合物321(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)丙酰胺)：采用2‑[3‑[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]氮杂环丁烷‑1‑基]丙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：94.2％纯度，rt＝1.24min。ms：m/z＝420.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91‑8.80(m，2h)，8.00‑7.92(m，1h)，7.63(t，j＝55.9hz，1h)，7.33(d，j＝8.2hz，1h)，4.36‑4.30(m，1h)，4.22‑4.16(m，1h)，4.11‑3.95(m，2h)，3.66‑3.60(m，2h)，3.00‑2.85(m，3h)，2.72‑2.65(m，1h)，2.52(t，j＝11.5hz，1h)，2.09(m，2h)，1.31‑1.13(m，4h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1208]实施例76：化合物272(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酰胺)的合成[1209][1210]2‑(2，2‑二氟环丙基)苯甲酸乙酯：室温下向2‑(2，2‑二氟环丙基)乙基苯甲酸酯(900mg，3.98mmol)在水(20ml)中的溶液。得到的混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(80mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至6％)，获得2‑(2，2‑二氟环丙基)苯甲酸乙酯，为黄色油(1.84g，50％)。ms：m/z＝227.1[m h] 。[1211]2‑(2，2‑二氟环丙基)乙‑1‑醇：室温下向2‑(2，2‑二氟环丙基)乙基苯甲酸酯(900mg，3.98mmol)在水(20ml)中的溶液加入氢氧化钠(1.60g，40.00mmol)。得到的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得2‑(2，2‑二氟环丙基)乙‑1‑醇，为无色液体(210mg，43％)。gcms：m/z＝122[m] 。[1212]2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸：在0℃下向cro3(5.70g，57.00mmol)在硫酸(8.3ml)中的溶液加入水(92ml)。然后在20分钟内滴加入2‑(2，2‑二氟环丙基)乙‑1‑醇(180mg，1.47mmol)在丙酮(30ml)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌4小时。当反应完成时，反应混合物用乙醚(50mlx4)萃取。合并有机相，用2m氢氧化钠溶液(50mlx4)洗涤，合并水相。用硫酸将所得水性溶液的ph值调至1，并用乙醚(50mlx4)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸，为无色油(117mg，58％)。gcms：m/z＝136[m] 。[1213](3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基2‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸酯：依据方法j，采用3‑(叔丁基二甲基硅烷基氧基)氮杂环丁烷、2‑溴丙酸乙酯和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.1％nh3·h2o)，7分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酰胺，为黄色固体(30mg，33％)。[1214]化合物272：hplc：98.5％纯度，rt＝1.45min。ms：m/z＝386.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.45‑4.36(m，1h)，4.32(d，j＝12.7hz，1h)，4.21‑4.09(m，1h)，2.82‑2.62(m，2h)，2.51‑2.30(m，2h)，2.16‑1.83(m，3h)，1.62‑1.48(m，1h)，1.33‑1.07(m，2h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1215]以类似方式合成以下化合物：[1216]化合物286(2‑(2，2‑二氟环丙基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：98.0％纯度，rt＝1.77min。ms：m/z＝428.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.97‑8.91(m，1h)，8.74‑8.62(m，1h)，8.03(d，j＝8.0hz，1h)，7.64(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，4.24(m，1h)，3.69‑3.60(m，1h)，3.44‑3.35(m，1h)，2.56‑2.39(m，3h)，2.33(dd，j＝15.4，7.4hz，1h)，2.24‑2.09(m，2h)，2.00‑1.80(m，1h)，1.61‑1.45(m，1h)，1.23‑0.97(m，5h)。[1217]化合物298(2‑(2，2‑二氟环丙基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：97.0％纯度，rt＝1.73min。ms：m/z＝429.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑.88(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.35(d，j＝8.4hz，1h)，4.34‑4.14(m，3h)，2.78‑2.28(m，4h)，2.22‑2.11(m，2h)，2.05‑1.86(m，1h)，1.66‑1.52(m，1h)，1.31‑1.13(m，2h)，1.08(d，j＝6.4hz，3h)。[1218]化合物310(2‑(2，2‑二氟环丙基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.67‑8.60(m，1h)，7.95(d，j＝7.9hz，1h)，7.85‑7.54(m，2h)，7.26(d，j＝7.9hz，1h)，4.28‑4.20(m，1h)，3.65‑3.56(m，1h)，3.40‑3.34(m，1h)，2.52‑2.41(m，3h)，2.32(dd，j＝15.6，7.8hz，1h)，2.24‑2.08(m，2h)，1.96‑1.84(m，1h)，1.58‑1.49(m，1h)，1.22‑1.01(m，5h)。[1219]化合物322(2‑(2，2‑二氟环丙基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(2，2‑二氟环丙基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.9％纯度，rt＝3.24min。ms：m/z＝411.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，7.96(d，j＝8.2hz，1h)，7.63(t，j＝55.9hz，1h)，7.34(d，j＝8.2hz，1h)，4.27‑4.10(m，2h)，4.05‑3.97(m，1h)，2.64‑2.58(m，1h)，2.55‑2.38(m，2h)，2.37‑2.26(m，1h)，2.13‑2.06(m，2h)，1.95‑1.83(m，1h)，1.59‑1.45(m，1h)，1.21‑1.04(m，2h)，1.00(d，j＝6.3hz，3h)。[1220]实施例77：化合物274(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酰胺)的合成[1221]x150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：27％至28％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酰胺，为黄色固体(12mg，三步骤产率：5％)。[1228]化合物276：hplc：96.6％纯度，rt＝1.08min。ms：m/z＝422.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.5hz，1h)，4.38‑4.12(m，3h)，3.15(s，2h)，2.90‑2.60(m，10h)，2.37(s，3h)，2.14‑1.94(m，2h)，1.90‑1.74(m，2h)，1.29(d，j＝12.4hz，1h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1229]以类似方式合成以下化合物：[1230]化合物290(2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.5％纯度，rt＝1.47min。ms：m/z＝464.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.1hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，4.28(t，j＝11.4hz，1h)，3.58(d，j＝11.0hz，1h)，3.38(d，j＝11.7hz，1h)，3.18‑3.14(m，2h)，2.81‑2.30(m，13h)，2.23‑2.03(m，2h)，1.83(q，j＝5.7hz，2h)，1.25(td，j＝11.9，11.9hz，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1231]化合物314(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.3％纯度，rt＝2.46min。ms：m/z＝446.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.91(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.65(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.00‑7.54(m，3h)，7.29(d，j＝7.9hz，1h)，4.36‑4.24(m，1h)，3.61‑3.52(m，1h)，3.44‑3.30(m，1h)，3.18(s，2h)，2.84‑2.67(m，8h)，2.64‑2.44(m，2h)，2.41(s，3h)，2.27‑2.08(m，2h)，1.87‑1.81(m，2h)，1.26(td，j＝12.1，12.0hz，1h)，1.06(d，j＝6.4hz，3h)。[1232]化合物326(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：87.1％纯度，rt＝1.29min。ms：m/z＝447.5[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，7.97(d，j＝8.2hz，1h)，7.63(t，j＝56.0hz，1h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，4.32‑4.18(m，1h)，4.13‑4.09(m，1h)，4.00‑3.98(m，1h)，3.20‑2.95(m，2h)，2.83‑2.64(m，9h)，2.55(t，j＝11.3hz，1h)，2.39(s，3h)，2.13‑2.07(m，2h)，1.90‑1.76(m，2h)，1.30‑1.24(m，1h)，1.12‑0.99(m，3h)。[1233]化合物362(2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和2‑(4‑甲基‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：93.7％纯度，rt＝2.36min。ms：m/z＝465.1[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.86(m，2h)，8.04(d，j＝8.3hz，1h)，7.28(d，j＝8.3hz，1h)，4.23‑4.09(m，3h)，3.21(s，2h)，2.86‑2.60(m，10h)，2.49(s，3h)，2.12‑2.08(m，2h)，1.89‑1.85(m，2h)，1.36‑1.20(m，1h)，1.04(d，j＝6.3hz，3h)。[1234]实施例79：化合物280(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)的合成[1235][1236]方法20[1237]2‑溴‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺：室温下向(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺(266mg，0.86mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入2‑溴乙酸(475mg，3.42mmol)、t3p(817mg，2.57mmol)、diea(551mg，4.26mmol)。得到的溶液在室温搅拌14小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得2‑溴‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺asa黄色固体(400mg，粗产物)。[1238](注意：在方法20中，溶剂可采用二氯甲烷代替n，n‑二甲基甲酰胺)[1239]n‑[1‑([[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨甲酰基]甲基)氮杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：依据方法18，采用氮杂环丁烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和2‑溴‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺为起始材料制备n‑[1‑([[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨甲酰基]甲基)氮杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：30％至45％；检测器，uv254nm。获得n‑[1‑([[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨甲酰基]甲基)氮杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(38mg，两步骤产率：26％)。ms：m/z＝522.3[m h] 。[1240]方法21[1241]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺：室温下向n‑[1‑([[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨甲酰基]甲基)氮杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.03mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。得到的溶液在室温搅拌12小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3 0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：30％至45％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酰胺，为白色固体(7mg，44％)。[1242]化合物280：hplc：92.4％纯度，rt＝2.48min。ms：m/z＝422.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.64(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.1hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.30‑4.16(m，1h)，3.70‑3.53(m，4h)，3.38(d，j＝11.5hz，1h)，3.14(s，2h)，2.98‑2.90(m，2h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.22‑2.08(m，2h)，1.20(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)。[1243]实施例80：化合物281(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)的合成[1244][1245]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺：依据方法j和6，采用2‑(3‑(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，7分钟梯度：30％至37％；检测器，uv254nm。获得2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺，为白色固体(17mg，两步骤产率：17％)。[1246]化合物281：hplc：99.2％纯度，rt＝2.51min。ms：m/z＝436.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.63(dt，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.02(d，j＝8.1hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，4.29‑4.15(m，1h)，3.61‑3.47(m，4h)，3.41‑3.33(m，1h)，2.91‑2.75(m，3h)，2.59‑2.41(m，2h)，2.21‑2.05(m，2h)，1.31‑1.09(m，4h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。[1247]以类似方式合成以下化合物：[1248]化合物282(2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑环丙基乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝1.76min。ms：m/z＝407.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.19‑9.04(m，2h)，8.26(d，j＝6.2hz，1h)，7.98‑7.95(m，1h)，7.42(t，j＝7.8hz，1h)，4.26‑4.25(m，1h)，3.69(d，j＝11.4hz，1h)，3.48(d，j＝11.3hz，1h)，3.15(dd，j＝9.7，4.8hz，1h)，2.77‑2.53(m，2h)，2.25‑2.05(m，2h)，1.28‑1.23(m，2h)，1.03(d，j＝6.3hz，3h)，0.84‑0.58(m，3h)，0.56‑0.45(m，1h)。[1249]化合物288(2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：91.7％纯度，rt＝4.98min。ms：m/z＝407.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.13‑9.00(m，2h)，8.23(d，j＝8.2hz，1h)，7.92(dd，j＝8.6，4.8hz，1h)，7.40(d，j＝8.2hz，1h)，4.28‑4.08(m，3h)，3.93(t，j＝8.9hz，2h)，3.70(d，j＝11.1hz，1h)，3.48(d，j＝11.7hz，1h)，3.30‑3.16(m，1h)，2.69‑2.52(m，4h)，2.25‑2.09(m，2h)，1.21(td，j＝14.0，11.9hz，1h)，1.04(d，j＝6.3hz，3h)。[1250]化合物291(4‑氨基‑3，3‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.1％纯度，rt＝1.09min。ms：m/z＝423.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.99(d，j＝8.0hz，1h)，7.58(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，4.23‑4.16(m，1h)，3.63‑3.52(m，1h)，3.35(表观d，j＝12.0hz，1h)，2.64(s，2h)，2.52‑2.38(m，2h)，2.18(s，2h)，2.13‑2.04(m，2h)，1.29‑0.96(m，10h)。[1251]化合物476((s)‑2‑氨基‑3‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和(s)‑2‑叔丁氧基羰基氨基‑3‑羟基‑丙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.69min。ms：m/z＝397.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.81(d，j＝7.7hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，1h)，4.67(t，j＝5.6hz，1h)，3.48(dt，j＝10.2，5.0hz，2h)，3.42‑3.33(m，2h)，3.17(dd，j＝6.2，4.9hz，1h)，2.42(t，j＝11.4hz，1h)，2.14‑1.93(m，2h)，1.78(s，2h)，1.16(q，j＝12.1hz，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。[1252]化合物514(3‑氨基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和3‑叔丁氧基羰基氨基‑3‑甲基‑丁酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.21(d，j＝7.5hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，3.61‑3.46(m，1h)，2.47‑2.34(m，2h)，2.10(s，4h)，1.68(s，2h)，1.06(s，6h)，0.96(d，j＝6.5hz，3h)。ms：m/z＝409[m h] 。[1253]实施例81：化合物294(2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)的合成[1254][1255]2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺：依据方法j和6，采用2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3.h2o)，8分钟梯度：30％至55％；检测器，uv254nm。获得2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺，为黄色固体(30mg，两步骤产率：38％)。[1256]化合物294：hplc：99.3％纯度，rt＝1.46min。ms：m/z＝408.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.88(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.26‑4.20(m，2h)，4.11(dd，j＝12.3，3.3hz，1h)，2.77‑2.53(m，3h)，2.18‑2.05(m，2h)，1.31‑1.17(m，1h)，1.11‑0.96(m，4h)，0.64‑0.44(m，3h)，0.40‑0.31(m，1h)。[1257]以类似方式合成以下化合物：[1258]化合物300(2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：91.9％纯度，rt＝5.29min。ms：m/z＝408.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(d，j＝1.8hz，1h)，8.96(d，j＝1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.95(s，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.21‑4.05(m，2h)，4.00‑3.84(m，1h)，3.63‑3.40(m，4h)，2.81‑2.48(m，3h)，2.39(d，j＝7.7hz，2h)，1.99‑1.94(m，2h)，1.12(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，0.92(d，j＝6.3hz，3h)。[1259]化合物301(4‑氨基‑3，3‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丁酰胺)：采用4‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：92.8％纯度，rt＝1.06min。ms：m/z＝424.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(d，j＝7.3hz，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.31‑4.05(m，3h)，2.78‑2.46(m，4h)，2.19(s，2h)，2.13‑2.10(m，2h)，1.19(td，j＝12.2，12.2hz，1h)，1.03(d，j＝5.1hz，9h)。[1260]实施例82：化合物304(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)的合成[1261][1262]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺：依据方法20、18和6，采用2‑溴乙酸、氮杂环丁烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，8分钟梯度：30％至60％；检测器，uv254nm。获得2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺，为白色固体(20mg，三步骤产率：12％)。[1263]化合物304：hplc：92.6％纯度，rt＝2.72min。ms：m/z＝404.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.88(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.66‑8.57(m，1h)，8.00‑7.86(m，1h)，7.85‑7.51(m，2h)，7.25(d，j＝7.9hz，1h)，4.27‑4.19(m，1h)，3.68‑3.61(m，2h)，3.62‑3.49(m，2h)，3.42‑3.32(m，1h)，3.14(s，2h)，2.98‑2.90(m，2h)，2.58‑2.38(m，2h)，2.21‑2.00(m，2h)，1.18(td，j＝12.0，12.0hz，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1264]以类似方式合成以下化合物：[1265]化合物361(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺、2‑溴乙酸和氮杂环丁烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝2.27min。ms：m/z＝423.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(d，j＝1.7hz，1h)，8.97(d，j＝1.6hz，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.62(d，j＝8.0hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，4.12‑3.92(m，3h)，3.5‑3.53(m，2h)，3.41‑3.39(m，1h)，3.06‑2.90(m，2h)，2.84‑2.64(m，3h)，2.58‑2.55(m，1h)，1.92‑1.88(m，2h)，1.26‑1.16(m，1h)，0.93(d，j＝6.3hz，3h)。[1266]化合物365(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺和聚甲醛为起始材料制备。hplc：87.4％纯度，rt＝1.21min。ms：m/z＝405.4[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92‑8.82(m，2h)，7.96(d，j＝8.2hz，1h)，7.80‑7.51(m，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，4.28‑4.05(m，2h)，4.04‑3.94(m，1h)，3.82‑3.68(m，3h)，3.25‑3.12(m，4h)，2.69‑2.64(m，1h)，2.53‑2.49(m，1h)，2.09‑2.05(m，2h)，1.31‑1.12(m，1h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。[1267]实施例83：化合物305(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺)的合成[1268][1269]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺：依据方法j和6，采用2‑(1‑(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)，10分钟梯度：37％至39％；检测器，uv254nm。获得2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]丙酰胺，为白色固体(29mg，两步骤产率：23％)。[1270]化合物305：hplc：94.5％纯度，rt＝1.37min。ms：m/z＝418.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.58(d，j＝8.6hz，1h)，7.95‑7.43(m，3h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，4.26‑4.12(m，1h)，3.61‑3.42(m，4h)，3.40‑3.20(m，1h)，2.91‑2.74(m，3h)，2.56‑2.35(m，2h)，2.16‑1.96(m，2h)，1.25‑1.05(m，4h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1271]以类似方式合成以下化合物：[1272]化合物306(2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2‑环丙基乙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：84.9％纯度，rt＝2.57 2.60min。ms：m/z＝389.2[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.92(d，j＝3.7hz，1h)，8.54‑8.50(m，1h)，7.99‑7.56(m，2h)，7.50‑7.47(m，1h)，7.19‑6.98(m，2h)，4.34‑4.26(m，1h)，3.71‑3.59(m，1h)，3.32‑3.28(m，1h)，2.85‑2.70(m，1h)，2.42(表观q，j＝11.3hz，2h)，2.22‑1.75(m，4h)，1.13‑0.92(m，5h)，0.68‑0.47(m，3h)，0.32‑0.23(m，1h)。[1273]化合物312(2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.7％纯度，rt＝6.65min。ms：m/z＝389.4[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.90(dd，j＝4.3，1.8hz，1h)，8.62(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，7.94(d，j＝7.9hz，1h)，7.85‑7.50(m，2h)，7.26(d，j＝7.9hz，1h)，4.22(d，j＝12.4hz，1h)，3.96‑3.75(m，2h)，3.65‑3.45(m，3h)，3.24‑3.05(m，2h)，2.63‑2.36(m，4h)，2.20‑2.08(m，2h)，1.22‑0.94(m，4h)。[1274]化合物315(4‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑(8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.7％纯度，rt＝5.17min。ms：m/z＝405.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.94‑7.45(m，3h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，4.28‑4.11(m，1h)，3.55‑3.50(m，1h)，3.40‑3.20(m，1h)，2.56(s，2h)，2.53‑2.33(m，2h)，2.19‑2.02(m，4h)，1.18‑1.07(m，1h)，0.98‑0.88(m，9h)。[1275]化合物324(2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用2‑(1‑(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷‑3‑基)乙酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：95.8％纯度，rt＝1.15min。ms：m/z＝390.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，7.96(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(t，j＝55.9hz，1h)，7.33(d，j＝8.2hz，1h)，4.22‑4.01(m，2h)，3.94‑3.90(m，2h)，3.66‑3.62(m，2h)，3.23‑3.09(m，1h)，2.65‑2.44(m，4h)，2.10‑2.03(m，2h)，1.13(td，j＝12.4，12.4hz，1h)，1.00(d，j＝6.4hz，3h)。[1276]化合物327(4‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)：采用4‑[[(叔丁氧基)羰基]氨基]‑3，3‑二甲基丁酸和(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹喔啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：90.8％纯度，rt＝1.29min。ms：m/z＝406.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.93‑8.82(m，2h)，7.96(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(t，j＝56.0hz，1h)，7.33(d，j＝8.2hz，1h)，4.23‑3.95(m，3h)，2.67‑2.56(m，3h)，2.50(t，j＝11.4hz，1h)，2.19(s，2h)，2.11‑2.08(m，2h)，1.21‑1.07(m，1h)，1.04‑0.94(m，9h)。[1277]实施例84：化合物330(顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)的合成[1278][1279]顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺：依据方法r和6，采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹喔啉和顺‑5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟保持36％梯度；检测器，uv254nm。获得顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺，为黄色固体(20mg，两步骤产率：6.5％)。[1280]化合物330：hplc：96.7％纯度，rt＝1.62min。ms：m/z＝337.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(d，j＝1.8hz，1h)，8.96(d，j＝1.7hz，1h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.28‑7.16(m，1h)，4.18‑4.07(m，2h)，2.97‑2.81(m，1h)，2.77‑2.61(m，1h)，2.60‑2.57(m，2h)，2.50‑2.20(m，1h)，2.10‑2.03(m，1h)，1.15‑0.99(m，2h)，0.63‑0.51(m，1h)，0.48‑0.34(m，2h)，0.24‑0.11(m，2h)。[1281]以类似方式合成以下化合物：[1282]化合物331(顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)：采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹啉和顺‑5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：93.2％纯度，rt＝2.71min。ms：m/z＝336.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.50(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，8.01(d，j＝8.1hz，1h)，7.55(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，3.55‑3.38(m，2h)，3.20‑3.03(m，1h)，2.63‑2.44(m，2h)，2.25(d，j＝10.9hz，1h)，1.28‑1.03(m，2h)，0.66‑0.34(m，3h)，0.28‑0.09(m，2h)。[1283]化合物333(顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺)：采用5‑溴‑8‑氟喹啉和顺‑5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.20min。ms：m/z＝286.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dt，j＝8.6，1.6hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.42(dd，j＝10.7，8.4hz，1h)，7.22(dd，j＝8.4，4.2hz，1h)，3.40‑3.25(m，2h)，3.22‑3.08(m，1h)，2.62‑2.42(m，2h)，2.26(d，j＝10.7hz，1h)，1.31‑1.07(m，2h)，0.67‑0.37(m，3h)，0.29‑0.10(m，2h)。[1284]化合物334(顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑甲氧基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺)：采用5‑溴‑8‑氟喹啉和顺‑5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：98.0％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝298.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.80(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.57(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.57(dd，j＝8.5，4.3hz，1h)，7.25(d，j＝8.3hz，1h)，7.15(d，j＝8.3hz，1h)，4.05(s，3h)，3.40‑3.10(m，3h)，2.60‑2.40(m，2h)，2.27(d，j＝10.8hz，1h)，1.28‑1.07(m，2h)，0.71‑0.56(m，1h)，0.44‑0.48(m，2h)，0.18‑0.23(m，2h)。[1285]实施例85：化合物332(顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺)的合成[1286][1287]顺‑n‑[5‑环丙基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：依据方法r，采用5‑溴喹啉和顺‑5‑环丙基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液，获得顺‑n‑[5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(400mg，48％)。[1288]方法22[1289]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol)在dmf(10ml)中的溶液加入nis(367mg，1.55mmol)。得到的溶液在室温搅拌16小时。当反应完成时，加入水(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液，获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(350mg，69％)。ms：m/z＝494.2[m h] 。[1290]方法23[1291]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑碘代喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸酯(350mg，0.67mmol)在甲苯(40ml)中的溶液加入pd(pph3)4(82mg，0.07mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(337mg，1.01mmol)。反应混合物在120℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用水(30ml)稀释。所得的混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液，获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸酯，为黄色固体(200mg，75％)。ms：m/z＝394.2[m h] 。[1292]方法24[1293]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑乙烯基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸酯(200mg，0.48mmol)在thf(10ml)中的溶液加入oso4(13mg，0.05mmol)、naio4(435mg，1.93mmol)和水(2.3ml)。反应混合物在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和na282o3溶液(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(150mg，79％)。ms：m/z＝396.2[m h] 。[1294]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑甲酰基喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)在dcm(8ml)中的溶液加入bast(252mg，1.08mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液，获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(80mg，53％)。ms：m/z＝418.2[m h] 。[1295]顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺：依据方法6，采用顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至10％)。获得顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺，为浅黄色固体(14mg，40％)。[1296]化合物332：hplc：99.3％纯度，rt＝1.29min。ms：m/z＝318.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.51(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.88‑7.48(m，2h)，7.28(d，j＝7.9hz，1h)，3.67‑3.38(m，2h)，3.28‑3.07(m，1h)，2.61(t，j＝10.9hz，1h)，2.52(t，j＝10.8hz，1h)，2.37‑2.20(m，1h)，1.29‑1.10(m，2h)，0.47‑0.60(m，1h)，0.55‑0.36(m，2h)，0.23‑0.18(m，2h)。[1297]实施例86：化合物335顺‑(n‑‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)的合成[1298][1299]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：依据方法j，采用22‑(吗啉‑4‑基)乙酸和顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：46％至52％；检测器，uv254nm。获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为浅黄色固体(11mg，13％)。[1300]化合物335：hplc：97.2％纯度，rt＝0.90min。ms：m/z＝464.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.85(m，2h)，8.05(d，j＝8.3hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.19‑4.11(m，3h)，3.88‑3.62(m，4h)，3.22‑2.98(m，2h)，2.94‑2.74(m，2h)，2.69‑2.42(m，4h)，2.22(d，j＝12.5hz，1h)，1.48(d，j＝11.7hz，1h)，1.40‑1.13(m，1h)，0.67‑0.64(m，1h)，0.52‑0.49(m，2h)，0.24(dt，j＝6.7，2.6hz，2h)。[1301]以类似方式合成以下化合物：[1302]化合物336(顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)：采用2‑(吗啉‑4‑基)乙酸和顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：99.3％纯度，rt＝1.91min。ms：m/z＝463.2[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.60(dt，j＝8.6，1.6hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.26‑7.19(m，1h)，4.25‑4.17(m，1h)，3.71(t，j＝4.7hz，4h)，3.62‑3.53(m，1h)，3.52‑3.43(m，1h)，3.02(d，j＝1.3hz，2h)，2.70(t，j＝11.3hz，1h)，2.65‑2.47(m，5h)，2.22(d，j＝12.3hz，1h)，1.41(q，j＝12.0hz，1h)，1.26(q，j＝10.5hz，1h)，0.67‑0.60(m，1h)，0.51‑0.48(m，2h)，0.30‑0.15(m，2h)。[1303]化合物338(顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)：采用2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酸和顺‑5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺为起始材料制备。hplc：96.7％纯度，rt＝3.28min。ms：m/z＝476.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.92(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.61(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.03(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，4.27‑4.14(m，1h)，3.63‑3.54(m，1h)，3.47(d，j＝11.2hz，1h)，3.04(d，j＝1.6hz，2h)，2.75‑2.40(m，10h)，2.32‑2.20(m，4h)，1.40(q，j＝11.9hz，1h)，1.27(t，j＝10.5hz，1h)，0.71‑0.58(m，1h)，0.55‑0.41(m，2h)，0.30‑0.16(m，2h)。[1304]实施例87：化合物337(顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)的合成[1305][1306]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：依据方法s，采用碘甲烷和顺‑n‑(5‑环丙基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基)‑2‑吗啉代乙酰胺为起始材料制备顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，8分钟梯度：52％至59％；检测器，uv254nm。获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为浅黄色固体(20mg，23％)。[1307]化合物337：hplc：93.0％纯度，rt＝2.58min。ms：m/z＝477.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.94‑8.90(m，1h)，8.61‑8.55(m，1h)，8.03(dd，j＝10.8，8.0hz，1h)，7.62‑7.57(m，1h)，7.27(dd，j＝16.4，8.1hz，1h)，4.81(d，j＝12.2hz，1h)，3.69(t，j＝4.7hz，2h)，3.52‑3.45(m，3h)，3.40‑3.10(m，3h)，3.05(s，2h)，2.90‑2.80(m，2h)，2.70‑2.40(m，5h)，2.20‑2.00(m，1h)，1.70(dt，j＝24.3，12.0hz，1h)，1.42‑1.22(m，1h)，0.73‑0.59(m，1h)，0.57‑0.38(m，2h)，0.33‑0.09(m，2h)。[1308]实施例88：化合物339和化合物340((3r，5s)‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和(3s，5r)‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[1309][1310](3r，5s)‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺和(3s，5r)‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：依据方法1、2、3、4、5、r和6，采用2‑溴‑5‑氟苯胺、乙二醛和顺‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3 0.1％nh3.h2o)，10分钟梯度：5％至47％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得两种对映体：柱：chiralpakie，2x25cm，5um；流动相：乙醇在己烷中的溶液，25分钟等梯度：30％；检测器，uv254nm。[1311]异构体1：(35mg，七步骤产率：0.13％，黄色固体)hplc：95.2％纯度，rt＝2.57min。ms：m/z＝261.0[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.05‑8.93(m，2h)，7.57(dd，j＝10.2，8.7hz，1h)，7.15(dd，j＝8.7，4.9hz，1h)，3.83‑3.64(m，2h)，3.40‑3.20(m，2h)，3.03‑2.87(m，1h)，2.31‑2.21(m，2h)，1.97‑1.87(m，2h)，0.98‑0.72(m，4h)。[1312]异构体2：(33mg，七步骤产率：0.12％，黄色固体)hplc：97.3％纯度，rt＝2.58min。ms：m/z＝261.0[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.05‑8.93(m，2h)，7.57(dd，j＝10.2，8.7hz，1h)，7.15(dd，j＝8.7，4.9hz，1h)，3.83‑3.64(m，2h)，3.40‑3.20(m，2h)，3.03‑2.87(m，1h)，2.31‑2.21(m，2h)，1.97‑1.87(m，2h)，0.98‑0.72(m，4h)。[1313]实施例89：化合物341((3r，5s)‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺)的合成[1314][1315](3r，5s)‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺：依据方法v和6，采用5‑溴‑8‑氟喹啉和n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑胺，产率：35％。[1316]化合物341：hplc：97.7％纯度，rt＝1.45min。ms：m/z＝260[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.97(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.53(d，j＝8.5hz，1h)，8.19(s，3h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.52(dd，j＝10.8，8.3hz，1h)，7.19(dd，j＝8.4，4.2hz，1h)，3.61‑3.39(m，2h)，3.16(d，j＝10.0hz，1h)，2.62(t，j＝10.7hz，1h)，2.36(t，j＝11.2hz，1h)，2.16(d，j＝12.3hz，1h)，2.05(ddd，j＝16.8，8.9，5.2hz，1h)，1.15(q，j＝11.7hz，1h)，0.96(d，j＝6.6hz，3h)。[1317]以类似方式合成以下化合物：[1318]化合物462((3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐)：采用5‑氯‑8‑甲基‑喹啉和n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.37min。ms：m/z＝256[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ9.35(d，j＝8.9hz，1h)，9.09(dt，j＝5.4，1.4hz，1h)，8.08(ddd，j＝8.6，5.5，1.1hz，1h)，7.96(d，j＝8.1hz，1h)，7.55(d，j＝7.9hz，1h)，3.89‑3.74(m，1h)，3.66(d，j＝11.3hz，1h)，3.39(d，j＝11.0hz，1h)，2.98(t，j＝10.8hz，1h)，2.80(s，3h)，2.54(t，j＝11.5hz，1h)，2.37(d，j＝12.7hz，1h)，2.33‑2.17(m，1h)，1.33(q，j＝12.0hz，1h)，1.05(d，j＝6.7hz，3h)。[1319]化合物586(((3r，5s)‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐)：采用5‑溴‑8‑甲基喹啉和((3r，5s)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.60min。ms：m/z＝310.30[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ9.34‑9.29(m，1h)，9.03(dd，j＝5.5，1.6hz，1h)，8.04(ddt，j＝8.6，5.5，1.4hz，1h)，7.91(dd，j＝7.9，1.1hz，1h)，7.56(d，j＝7.9hz，1h)，3.82(td，j＝11.3，5.7hz，1h)，3.71(s，1h)，3.63‑3.56(m，1h)，3.56‑3.48(m，1h)，3.10(ddp，j＝11.9，7.7，3.9hz，1h)，2.97(dt，j＝17.3，11.2hz，2h)，2.73(d，j＝1.0hz，3h)，2.54(d，j＝12.2hz，1h)，1.71(q，j＝12.2hz，1h)。[1320]实施例90：化合物342(8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈)的合成[1321][1322][1323]n‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)乙酰胺：室温下将4‑氟‑2‑甲基苯胺(3.80g，30.37mmol)加入100ml醋酸酐中。得到的溶液在室温搅拌3小时。当反应完成时，加入水(100ml)淬灭反应，所得的混合物用二氯甲烷(300mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，获得n‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)乙酰胺，为白色固体(2.70g，50％)。ms：m/z＝168.2[m h] 。[1324]方法25[1325]n‑(4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯基)乙酰胺：在0℃下20分钟内向n‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)乙酰胺(2.70g，16.15mmol)在醋酸酐(60ml)中的溶液滴加入hno3(65％水溶液，3.2ml，46.22mmol)。得到的溶液在室温搅拌15小时。反应完成后，加入水(100ml)淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液将所得混合物的ph值调至7‑8。所得的混合物用二氯甲烷(300mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至15％)，获得n‑(4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯基)乙酰胺，为褐色固体(1.35g，39％)。ms：m/z＝213.1[m h] 。[1326]4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯胺：依据方法3，采用5n‑(4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯基)乙酰胺为起始材料制备4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯胺。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯胺，为黄色固体(730mg，64％)。ms：m/z＝171.1[m h] 。[1327]方法26[1328]5‑氟‑3‑甲基苯‑1，2‑二胺：室温和氮气气氛条件下向4‑氟‑2‑甲基‑6‑硝基苯胺(730mg，4.29mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入兰尼镍(95mg，11.09mmol)。反应烧瓶抽真空，用氢气吹扫。反应混合物在室温和氢气气氛下在氢气球内搅拌30分钟。当反应完成时，将反应混合物用硅藻土垫过滤。滤液减压浓缩，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至35％)，获得5‑氟‑3‑甲基苯‑1，2‑二胺，为黄色固体(631mg，97％)。ms：m/z＝141.1[m h] 。[1329]7‑氟‑5‑甲基喹喔啉：依据方法5，采用5‑氟‑3‑甲基苯‑1，2‑二胺和乙二醛为起始材料制备7‑氟‑5‑甲基喹喔啉。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至25％)，获得7‑氟‑5‑甲基喹喔啉，为黄色固体(540mg，62％)。ms：m/z＝163.1[m h] 。[1330]方法27[1331]5‑溴‑6‑氟‑8‑甲基喹喔啉：在室温下向7‑氟‑5‑甲基喹喔啉(540mg，3.33mmol)在乙腈(10ml)中的溶液缓慢加入nbs(1425mg，8.01mmol)。得到的溶液在80℃搅拌15小时。反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得5‑溴‑6‑氟‑8‑甲基喹喔啉，为白色固体(495mg，62％)。ms：m/z＝240.8[m h] 。[1332]方法28[1333]5‑溴‑6‑氟‑8‑甲基喹喔啉：在室温下向5‑溴‑6‑氟‑8‑甲基喹喔啉(440mg，1.83mmol)在ccl4中的溶液依次地缓慢加入nbs(4275mg，24.02mmol)和aibn(67mg，0.40mmol)。得到的溶液在80℃搅拌15小时。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至15％)，获得5‑溴‑8‑(二溴甲基)‑6‑氟喹喔啉，为黄色固体(450mg，62％)。ms：m/z＝400.5[m h] 。[1334]方法29[1335]8‑溴‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈：在室温下向5‑溴‑8‑(二溴甲基)‑6‑氟喹喔啉(450mg，1.13mmol)在hcooh(10ml)中的溶液加入甲酸钠(404mg，5.94mmol)、nh2oh.hcl(165mg，2.38mmol)和水(3ml)。得到的混合物在85℃搅拌15小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至17％)，获得8‑溴‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈，为白色固体(240mg，84％)。ms：m/z＝253.8[m h] 。[1336]8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈：依据方法r和6，采用8‑溴‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈和(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，8分钟梯度：5％至65％；检测器，uv254nm。获得8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈，为黄色固体(55mg，两步骤产率：48％)。[1337]化合物342：hplc：99.2％纯度，rt＝1.08min。ms：m/z＝286.3[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.7hz，1h)，8.88(d，j＝1.7hz，1h)，7.88(d，j＝12.2hz，1h)，4.05(d，j＝12.0hz，1h)，3.76(d，j＝12.6hz，1h)，3.49‑3.32(m，1h)，3.1‑3.04(m，1h)，3.02‑2.90(m，1h)，2.28‑1.92(m，2h)，1.21‑1.16(m，1h)，1.00(d，j＝6.6hz，3h)。[1338]实施例91：化合物343(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺)的合成[1339][1340]方法30[1341]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺：在室温下向8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈(50mg，0.17mmol)在dmf(3ml)中的溶液加入3，3‑二甲基丁酸(48mg，0.42mmol)、hobt(29mg，0.22mmol)、edci(51mg，0.27mmol)和diea(107mg，0.83mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入水(5ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：45％至67％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3‑二甲基丁酰胺，为黄色固体(35mg，52％)。[1342]化合物343：hplc：99.5％纯度，rt＝1.85min。ms：m/z＝384.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.09‑8.95(m，2h)，8.43(d，j＝12.9hz，1h)，7.73(d，j＝7.7hz，1h)，3.72‑3.93(m，3h)，3.03‑2.96(m，1h)，2.87‑2.78(m1h)，1.97‑1.94(m，4h)，1.13‑0.89(m，13h)。[1343]实施例92：化合物344(7‑氟‑8‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈)的合成[1344][1345]7‑氟‑8‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈：依据方法m，采用8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈和1‑溴‑2‑甲氧基乙烷为起始材料制备7‑氟‑8‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：42％至43％；检测器，uv254nm。获得7‑氟‑8‑[(3r，5s)‑3‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈，为黄色油(13mg，22％)。[1346]化合物344：hplc：98.6％纯度，rt＝1.39min。ms：m/z＝344.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.85(m，2h)，8.10(d，j＝12.7hz，1h)，4.16‑4.11(m，1h)，3.86‑3.76(m，1h)，3.61‑3.49(m，2h)，3.38(s，3h)，3.14‑2.83(m，5h)，2.18(d，j＝12.4hz，1h)，2.01‑1.88(m，1h)，1.13‑0.96(m，4h)。[1347]实施例93：化合物345和化合物346((2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺)的合成[1348][1349](2r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺和(2s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺：依据方法30，采用2‑氨基‑3，3，3‑三氟丙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈为起始材料制备顺‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑3，3，3‑三氟丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，10分钟梯度：40％至45％；检测器，uv254nm。分离获两种非对映异构体。[1350]异构体1：(34mg，16％，黄色固体)hplc：97.1％纯度，rt＝1.04min。ms：m/z＝411.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.05‑8.95(m，2h)，8.42(d，j＝12.8hz，1h)，8.30(d，j＝7.7hz，1h)，4.10‑3.70(m，4h)，3.11‑2.95(m，1h)，2.94‑2.78(m，1h)，2.38‑2.22(m，2h)，2.07‑1.91(m，2h)，1.26‑1.10(m，1h)，0.92(d，j＝6.2hz，3h)。异构体2：(34mg，16％，黄色固体)hplc：96.4％纯度，rt＝2.16min。ms：m/z＝411.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.07‑8.97(m，2h)，8.43(d，j＝12.8hz，1h)，8.32(d，j＝7.8hz，1h)，4.05‑3.80(m，3h)，3.74(d，j＝12.8hz，1h)，3.12‑2.96(m，1h)，2.94‑2.78(m，1h)，2.38‑2.20(m，2h)，2.06‑1.92(m，2h)，1.22‑1.08(m，1h)，0.92(d，j＝6.3hz，3h)。[1351]实施例94：化合物347(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺)的合成[1352][1353]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺：依据方法j，采用用8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑氟喹喔啉‑5‑腈和2‑(二甲基氨基)乙酸为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：42％至43％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑6‑氟喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(二甲基氨基)乙酰胺，为黄色固体(23mg，37％)。[1354]化合物347：hplc：97.5％纯度，rt＝0.91min。ms：m/z＝371.1[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.11‑8.95(m，2h)，8.41(d，j＝12.9hz，1h)，7.69(d，j＝8.4hz，1h)，4.06‑3.92(m，1h)，3.83‑3.67(m，2h)，3.20‑3.04(m，1h)，2.95‑2.76(m，3h)，2.19(s，6h)，2.00‑1.84(m，2h)，1.32‑1.16(m，1h)，0.91(d，j＝6.3hz，3h)。[1355]以类似方式合成以下化合物：[1356]化合物587(2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：99％纯度，rt＝1.90min。ms：m/z＝449.30[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.93(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.95(d，j＝7.5hz，1h)，7.57(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.54(dd，j＝7.6，1.1hz，1h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，4.13(s，1h)，3.13(d，j＝11.6hz，2h)，2.76(t，j＝11.4hz，2h)，2.69(dd，j＝7.4，3.6hz，2h)，2.46(d，j＝10.9hz，1h)，2.16(d，j＝12.0hz，1h)，2.12(s，3h)，1.99(d，j＝6.9hz，2h)，1.85‑1.77(m，2h)，1.63‑1.49(m，3h)，1.44(q，j＝12.2hz，1h)，1.15(dq，j＝9.1，5.9，4.7hz，2h)。[1357]化合物588(3‑羟基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和3‑羟基‑3‑甲基‑丁酸为起始材料制备。hplc：98％纯度，rt＝2.06min。ms：m/z＝356.30[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.91(dd，j＝4.1，1.8hz，1h)，8.47(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.85(d，j＝7.7hz，1h)，7.55(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.51(dd，j＝7.6，1.1hz，1h)，7.08(d，j＝7.6hz，1h)，4.77(s，1h)，3.16(dd，j＝10.9，2.9hz，1h)，2.65(d，j＝0.9hz，3h)，2.38(t，j＝10.7hz，1h)，2.30(t，j＝11.1hz，1h)，2.20(s，2h)，2.04(s，1h)，1.99(d，j＝13.3hz，1h)，1.13(d，j＝1.2hz，6h)，1.04(q，j＝11.9hz，1h)，0.94(d，j＝6.4hz，3h)。[1358]化合物589(2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和环丙基‑羟基‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.09min。ms：m/z＝354.30[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.91(ddd，j＝4.2，1.8，0.8hz，1h)，8.48(ddd，j＝8.5，2.7，1.8hz，1h)，7.59‑7.48(m，2h)，7.08(dd，j＝7.6，4.1hz，1h)，5.28(s，1h)，4.07(s，0h)，3.55‑3.48(m，1h)，3.28(d，j＝11.0hz，1h)，3.16(d，j＝10.0hz，1h)，2.65(t，j＝0.9hz，2h)，2.47(dd，j＝10.7，2.1hz，1h)，2.31(t，j＝11.1hz，1h)，1.95(d，j＝12.6hz，1h)，1.24‑1.10(m，1h)，1.11‑0.91(m，3h)，0.43‑0.23(m，3h)。[1359]化合物590(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.71min。ms：m/z＝395.40[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.91(dd，j＝4.1，1.8hz，1h)，8.47(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.79(d，j＝7.6hz，1h)，7.54(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.51(dd，j＝7.5，1.1hz，1h)，7.07(d，j＝7.6hz，1h)，3.15(d，j＝10.6hz，1h)，2.68(d，j＝3.3hz，2h)，2.64(d，j＝1.0hz，3h)，2.32(dt，j＝18.2，10.9hz，2h)，2.10(s，3h)，1.97(d，j＝6.8hz，2h)，1.94(s，1h)，1.82‑1.72(m，2h)，1.62‑1.48(m，3h)，1.13(dd，j＝10.2，6.1hz，2h)，1.03(q，j＝12.1hz，1h)，0.93(d，j＝6.5hz，3h)。[1360]化合物591(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和(1‑甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.65min。ms：m/z＝381.40[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.91(dd，j＝4.1，1.8hz，1h)，8.47(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.82(d，j＝7.6hz，1h)，7.55(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.51(dd，j＝7.6，1.2hz，1h)，7.07(dd，j＝7.7，1.4hz，1h)，4.02(s，1h)，3.16(d，j＝11.4hz，2h)，2.64(d，j＝0.9hz，3h)，2.40(ddd，j＝9.1，6.3，2.7hz，4h)，2.36‑2.25(m，3h)，2.20(d，j＝3.6hz，3h)，2.12(dt，j＝7.7，1.5hz，2h)，2.10‑2.04(m，2h)，2.03(s，1h)，1.96(d，j＝13.2hz，2h)，1.34(tdd，j＝13.0，7.3，5.8hz，1h)，1.03(q，j＝12.0hz，1h)，0.93(d，j＝6.5hz，3h)。[1361]实施例95：化合物348(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4，4‑二氟哌啶‑1‑基)乙酰胺)的合成[1362][1363]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4，4‑二氟哌啶‑1‑基)乙酰胺：依据方法18、19和j，采用8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈、4，4‑二氟哌啶、2‑溴乙酸甲酯和2‑(二甲基氨基)乙酸为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4，4‑2氟哌啶‑1‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，7分钟梯度：42％至55％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(4，4‑2氟哌啶‑1‑基)乙酰胺，为黄色固体(13mg，三步骤产率：2.7％)。[1364]化合物348：hplc：99.4％纯度，rt＝1.51min。ms：m/z＝429.3[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.86(d，j＝1.7hz，1h)，8.02(d，j＝8.3hz，1h)，7.21(d，j＝8.4hz，1h)，7.18‑6.98(m，1h)，4.46‑4.37(m，1h)，4.36‑4.21(m，2h)，3.14(s，2h)，2.85‑2.68(m，6h)，2.23‑2.00(m，6h)，1.30‑1.14(m，1h)，1.03(d，j＝6.6hz，3h)。[1365]以类似方式合成以下化合物：[1366]化合物350(2‑(4，4‑二氟哌啶‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和2‑(4，4‑2氟哌啶‑1‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.1％纯度，rt＝2.83min。ms：m/z＝471.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.6hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.1hz，1h)，4.15‑4.05(m，1h)，3.51‑3.30(m，2h)，3.02(s，2h)，2.57‑2.35(m，6h)，2.12‑1.93(m，6h)，1.25‑1.21(m，1h)，0.96(d，j＝6.5hz，3h)。[1367]化合物354(2‑(4，4‑二氟哌啶‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和2‑(4，4‑2氟哌啶‑1‑基)乙酸为起始材料制备。hplc：99.0％纯度，rt＝2.00min。ms：m/z＝472.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(d，j＝1.7hz，1h)，8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.19‑3.95(m，3h)，3.06‑2.97(m，2h)，2.87‑2.81(m，1h)，2.58‑2.49(m，5h)，2.07‑1.58(m，6h)，1.35‑1.20(m，1h)，0.94(d，j＝6.3hz，3h)。[1368]实施例96：化合物349(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺)的合成[1369][1370]方法31[1371]2‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)丙酸乙酯：在0℃下向2‑(吡啶‑4‑基)乙酸乙酯(1.90g，11.50mmol)在n，n‑二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液缓慢地加入lihmds溶液(1m在thf中的溶液，14.4ml，14.4mmol)。得到的溶液在室温搅拌0.5小时，然后缓慢地加入ch3i(2.61g，18.4mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。再在0℃下加入加入lihmds溶液(1m在thf中的溶液，14.4ml，14.4mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时。当反应完成时，加入水(50ml)淬灭反应。所得的混合物用dcm(150mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至25％)，获得2‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)丙酸乙酯，为黄色固体(1.20g，54％)。ms：m/z＝194.1[m h] 。[1372]2‑甲基‑2‑(哌啶‑4‑基)丙酸乙酯：在压力罐中向2‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)丙酸乙酯(1.14g，5.92mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入rh/al2o3(285mg，2.77mmol)。得到的混合物在室温和4bar氢气压下进行加氢反应12小时。当反应完成时，将反应混合物用硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至50％)，获得2‑甲基‑2‑(哌啶‑4‑基)丙酸乙酯，为黄色油(300mg，25％)。ms：m/z＝200.1[m h] 。[1373]方法32[1374]2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸乙酯：室温下向2‑甲基‑2‑(哌啶‑4‑基)丙酸乙酯(180mg，0.90mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入聚甲醛(836mg，9.28mmol)、naoac(1.56g，18.99mmol)。得到的混合物在室温搅拌2小时，然后在室温加入nabh4(541mg，14.31mmol)。所得的混合物在室温另外搅拌12小时。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得的溶液用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至25％)，获得2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸乙酯，为无色油(160mg，83％)。ms：m/z＝214.1[m h] 。[1375]方法33[1376]乙基2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸酯：室温下将2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸乙酯(160mg，0.75mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入氢氧化钠(355mg，8.86mmol)在水(2ml)中的溶液。得到的混合物在80℃搅拌12小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％tfa)，9分钟梯度：0％至15％；检测器，uv254nm。获得2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸，为无色油(100mg，58％)。ms：m/z＝186.0[m h] 。[1377]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺：依据方法30，采用8‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]喹喔啉‑5‑腈和2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：26％至45％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺，为黄色固体(28mg，39％)。[1378]化合物349：hplc：99.9％纯度，rt＝0.67min。ms：m/z＝379.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.82(m，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.4hz，1h)，4.37‑4.10(m，3h)，3.00‑2.78(m，3h)，2.72‑2.65(m，1h)，2.26(s，3h)，2.04‑1.96(m，4h)，1.69‑1.25(m，6h)，1.13(s，6h)，1.00(d，j＝6.3hz，3h)。[1379]以类似方式合成以下化合物：[1380]化合物351(2‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺)：采用2‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺和2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸为起始材料制备。hplc：96.3％纯度，rt＝3.56min。ms：m/z＝477.2[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.69(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32‑7.16(m，2h)，4.20‑4.05(m，1h)，3.50‑3.30(m，2h)，2.84‑2.70(m，2h)，2.50‑2.35(m，1h)，2.15‑1.85(m，5h)，1.80‑1.65(m，2h)，1.50‑1.10(m，7h)，1.05‑0.90(m，9h)。[1381]化合物355(2‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和2‑甲基‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)丙酸为起始材料制备。hplc：97.7％纯度，rt＝2.35min。ms：m/z＝478.3[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.95‑8.86(m，2h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.30(d，j＝8.3hz，1h)，4.30‑4.05(m，3h)，3.09(d，j＝11.2hz，2h)，2.90‑2.72(m，1h)，2.66‑2.50(m，1h)，2.40(s，3h)，2.30‑1.96(m，4h)，1.75‑1.60(m，3h)，1.51‑1.26(m，4h)，1.15(s，6h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1382]实施例97：化合物352和化合物353((3s)‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮和(3r)‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮)的合成[1383][1384](3s)‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮和(3r)‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮：依据方法16，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和3‑溴‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮为起始材料制备顺‑1‑甲基‑3‑[[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]氨基]吡咯烷‑2‑酮。粗产物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x250mm10um；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3h2o)，7分钟梯度：36％至43％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得两种非对映异构体产物：柱：lux5ucellulose‑4，axiapacked，2.12x25cm，5um；流动相：乙醇在己烷中的溶液，12分钟等梯度：50％；检测器，uv254nm。[1385]异构体1：(25mg，19％，黄色固体)hplc：95.4％纯度，rt＝2.06min。ms：m/z＝430.3[m na] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.08‑8.95(m，2h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.29(d，j＝11.5hz，1h)，4.03(d，j＝11.6hz，1h)，3.47‑3.21(m，4h)，3.05‑2.98(m，1h)，2.74(s，3h)，2.60‑2.45(m，1h)，2.38‑2.22(m，1h)，2.18‑2.08(m，1h)，1.99‑1.85(m，2h)，1.73‑1.58(m，1h)，0.95‑0.92(m，4h)。[1386]异构体2：(24mg，18％，黄色固体)hplc：94.7％纯度，rt＝2.22min。ms：m/z＝430.3[m na] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.08‑8.95(m，2h)，8.05(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，4.29(d，j＝11.5hz，1h)，4.03(d，j＝11.6hz，1h)，3.47‑3.21(m，5h)，3.05‑2.98(m，1h)，2.74(s，3h)，2.60‑2.45(m，1h)，2.38‑2.22(m，1h)，2.10‑2.00(m，1h)，1.99‑1.85(m，1h)，1.73‑1.58(m，1h)，0.95‑0.92(m，4h)。[1387]实施例98：化合物356(2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺)的合成[1388][1389]2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺：依据方法30、18和6，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈，2‑溴乙酸和氮杂环丁烷‑3‑基氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，10分钟梯度：2％至33％；检测器，uv254nm。获得2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺，为黄色固体(34mg，29％)。[1390]化合物356：hplc：97.8％纯度，rt＝0.96min。ms：m/z＝380.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ9.10‑8.90(m，2h)，8.21(d，j＝8.4hz，1h)，7.66(d，j＝8.1hz，1h)，7.27(d，j＝8.5hz，1h)，4.39‑3.85(m，3h)，3.70‑3.37(m，4h)，3.07‑2.60(m，7h)，1.98‑1.82(m，2h)，1.33‑1.24(m，1h)，0.93‑0.76(m，3h)。[1391]实施例99：化合物357和358(n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑((1r，5s，6r)‑3‑甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酰胺和n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑((1s，5r，6s)‑3‑甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酰胺)的合成[1392][1393]苄基二(甲氧基甲基)胺：室温下向苯基甲胺(95g，886.58mmol)在甲醇(1l)中的溶液加入环丁酮(6.8g，96.62mmo)、氯三甲基硅烷(22.8g，210.74mmol)和znbr2(21.7g，96.17mmol)。得到的混合物在室温搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(500ml)淬灭反应。减压除去溶剂，残留物通过减压蒸馏法(10mmhg)纯化，在70～72℃收集馏分，获得苄基二(甲氧基甲基)胺，为无色液体(104.0g，75％)。[1394]苄基二(甲氧基甲基)胺：室温下向苄基二(甲氧基甲基)胺(16.0g，81.94mmol)在dcm(200ml)中的溶液加入聚甲醛(78.4g，870.08mmol)。得到的溶液在70℃搅拌过夜。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(200mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至90％)，获得3‑苄基‑6，6‑二甲氧基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚烷，为浅黄色油(6.4g，32％)。ms：m/z＝248.3[m h] 。[1395]苄基二(甲氧基甲基)胺：室温下将3‑苄基‑6，6‑二甲氧基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚烷(3.6g，14.56mmol)加入三氟乙酸(100ml)。得到的溶液在50℃搅拌13小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩，用水(50ml)稀释。用饱和碳酸钠溶液将所得混合物的ph值调至9。混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑酮，为褐色油(2.5g，84％)。ms：m/z＝202.0[m h] 。[1396]2‑[3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑亚基]乙酸乙酯：在0℃下向3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑酮(2.0g，9.83mmol)在乙烯乙二醇二甲醚(100ml)中的溶液缓慢地加入氢化钠(294mg，12.25mmol)。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入2‑(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.9g，17.29mmol)。反应混合物在0℃再搅拌1.5小时。当反应完成时，加入饱和nh4cl溶液淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱法纯化，洗脱液是甲醇在dcm中的溶液(梯度：0％至10％)，获得2‑[3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑亚基]乙酸乙酯，为浅黄色油(1.4g，53％)。ms：m/z＝272.1[m h] 。[1397]2‑[3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑亚基]乙酸乙酯：室温和氮气气氛条件下向2‑[3‑苄基‑3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑亚基]乙酸乙酯(1.4g，5.16mmol)在甲醇(100ml)中的溶液加入pd/c(10％，400mg)。反应烧瓶抽真空，用氢气吹扫。反应混合物在550℃和氢气压下在氢气球内进行加氢反应16小时。反应完成后，将反应混合物用硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩，获得2‑[3‑氮杂二环[3.1.1]庚‑6‑基]乙酸乙酯，为浅黄色油(800mg，85％)。ms：m/z＝184.2[m h] 。[1398]n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑((1r，5s，6r)‑3‑甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酰胺和n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑((1s，5r，6s)‑3‑甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酰胺：依据方法32、19和30，采用8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基哌啶‑1‑基)喹喔啉‑5‑腈、2‑(3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酸乙酯和聚甲醛为起始材料制备n‑((3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基)‑2‑(3‑甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.1]庚‑6‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，19x150mm10um；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：29％至33％；检测器，uv254nm。分离获得两种非对映异构体。[1399]异构体1：(5mg，三步骤产率：4％，浅黄色固体)hplc：96.9％纯度，rt＝2.90min。ms：m/z＝419.1[m na] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.89(m，2h)，8.10(d，j＝8.3hz，1h)，7.30(d，j＝8.4hz，1h)，4.43‑4.28(m，2h)，4.17‑4.10(m，1h)，3.16‑3.07(m，2h)，2.85‑2.63(m，4h)，2.54(d，j＝8.0hz，2h)，2.41(s，3h)，2.33‑2.31(m，1h)，2.18‑1.99(m，5h)，1.69‑1.66(m，1h)，1.30‑1.14(m，1h)，1.02(d，j＝6.5hz，3h)。[1400]异构体2：(6mg，三步骤产率：4.4％，浅黄色固体)hplc：97.7％纯度，rt＝1.16min。ms：m/z＝419.5[m na] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.89(m，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.38‑4.31(m，2h)，4.15‑4.09(m，1h)，3.17‑3.04(m，2h)，2.92‑2.80(m，2h)，2.79‑2.51(m，3h)，2.41(s，3h)，2.37‑2.30(m，4h)，2.11‑2.03(m，2h)，1.92‑1.75(m，2h)，1.23‑1.15(m，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)。[1401]实施例100：化合物359(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺)的合成[1402][1403]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺：依据方法32，采用2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺和聚甲醛为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：25％至31％；检测器，uv254nm。获得n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺，为黄色固体(5mg，12％)。[1404]化合物359：hplc：97.2％纯度，rt＝0.84min。ms：m/z＝379.2[m h] 。1hnmr(300mhz，cd3od，ppm)δ8.99‑8.88(m，2h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，4.36‑4.31(m，2h)，4.12‑4.04(m，1h)，3.55‑3.50(m，2h)，3.03‑2.98(m，2h)，2.90‑2.60(m，3h)，2.45(d，j＝7.7hz，2h)，2.33(s，3h)，2.15‑1.94(m，2h)，1.26‑1.10(m，1h)，0.99(d，j＝6.3hz，3h)。[1405]以类似方式合成以下化合物：[1406]化合物360(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺和聚甲醛为起始材料制备。hplc：94.0％纯度，rt＝2.27min。ms：m/z＝421.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.52(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.92(d，j＝7.4hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，4.01‑3.99(m，1h)，3.48‑3.21(m，3h)，2.81‑2.70(m，2h)，2.51‑2.28(m，4h)，2.16(s，3h)，2.09‑1.95(m，3h)，1.18‑0.91(m，4h)。[1407]化合物363(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]乙酰胺和聚甲醛为起始材料制备。hplc：93.5％纯度，rt＝5.81min。ms：m/z＝422.3[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.08‑8.95(m，2h)，8.07(d，j＝8.2hz，1h)，7.91(d，j＝7.6hz，1h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，4.23‑4.04(m，2h)，3.92‑3.81(m，1h)，3.43‑3.26(m，2h)，2.80‑2.65(m，5h)，2.34‑2.31(m，2h)，2.16(s，3h)，1.95‑1.83(m，2h)，1.21‑1.02(m，1h)，0.93(d，j＝6.2hz，3h)。[1408]化合物364(n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)乙酰胺)：采用2‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑[8‑(二氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑基]乙酰胺和聚甲醛为起始材料制备。hplc：88.7％纯度，rt＝1.24min。ms：m/z＝403.1[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.89(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.60(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.93(dd，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.83‑7.55(m，2h)，7.24(d，j＝7.9hz，1h)，4.25‑4.12(m，1h)，3.59‑3.43(m，3h)，2.98‑2.93(m，2h)，2.79‑2.75(m，1h)，2.51‑2.36(m，4h)，2.30(s，3h)，2.13‑2.07(m，2h)，1.19‑0.97(m，5h)。[1409]实施例101：化合物366(顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺)的合成[1410][1411][1412]5‑溴‑8‑氟喹喔啉：依据方法1至5，采用2‑溴‑5‑氟苯胺、乙酰氯和乙二醛为起始材料制备5‑溴‑8‑氟喹喔啉。粗产物通过通过快速色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯在己烷中的溶液(梯度：0％至10％)，获得5‑溴‑8‑氟喹喔啉，为白色固体(637mg，五步骤产率：71％)。ms：m/z＝226.8[m h] 。[1413]方法34[1414]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯：室温下向5‑溴‑8‑氟喹喔啉(66mg，0.29mmol)在叔丁醇(10ml)中的溶液加入n‑(5‑环丙基哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.26mmol)、ruphos(29mg，0.06mmol)、cs2co3(151.6mg，0.44mmol)和第二代ruphos预催化剂(23mg，0.03mmol)。得到的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(20ml)淬灭反应。所得的混合物用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，将残留物加载在c18凝胶柱上，并通过反相快速色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3)(30分钟梯度：0％至60％)，获得n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(32mg，29％)。ms：m/z＝387.2[m h] 。[1415]顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺：依据方法6，采用n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：35％至65％；检测器，uv254nm。获得顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺，为黄色固体(7mg，29％)。[1416]化合物366：hplc：99.0％纯度，rt＝1.78min。ms：m/z＝278.1[m h] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02‑8.92(m，2h)，7.57(dd，j＝10.2，8.6hz，1h)，7.16(dd，j＝8.7，4.9hz，1h)，3.86‑3.72(m，2h)，2.93‑2.88(m，1h)，2.50‑2.40(m，2h)，2.33‑2.29(m，1h)，2.15‑1.90(m，2h)，1.02‑1.1(m，2h)，0.65‑0.32(m，3h)，0.16‑0.14(m，2h)。[1417]实施例102：化合物367(顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺)的合成[1418][1419]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：依据方法j，采用顺‑5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(吗啉‑4‑基)乙酸为起始材料制备顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：36％至47％；检测器，uv254nm。获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为黄色固体(50mg，62％)。[1420]化合物367：hplc：99.9％纯度，rt＝1.09min。ms：m/z＝413.4[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.86(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.65(dt，j＝8.7，1.6hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.42(dd，j＝10.7，8.4hz，1h)，7.22(dd，j＝8.4，4.2hz，1h)，4.19‑4.12(m，1h)，3.74‑3.67(m，4h)，3.45‑3.26(m，2h)，3.02(s，2h)，2.70‑2.47(m，6h)，2.26‑2.14(m，1h)，1.43‑1.20(m，2h)，0.63‑0.45(m，3h)，0.29‑0.12(m，2h)。[1421]实施例103：化合物368(顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺的合成[1422][1423]方法35[1424]顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺：室温下向顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(l5ml)中的溶液滴加入氢化钠(17mg，0.73mmol)。混合物在室温搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(294mg，2.07mmol)。得到的混合物在室温再搅拌14小时。当反应完成时，加入水(20ml)淬灭反应。所得混合物用dcm(50mlx3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mmx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，8分钟梯度：32％至40％；检测器，uv254nm。获得顺‑n‑[5‑环丙基‑1‑(8‑氟喹啉‑5‑基)哌啶‑3‑基]‑n‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺，为浅褐色固体(10mg，9％)。[1425]化合物368：hplc：95.5％纯度，rt＝0.91min。ms：m/z＝427.3[m h] 。1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)δ8.87(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.64(dt，j＝8.7，1.8hz，1h)，7.63(dd，j＝8.7，4.3hz，1h)，7.43(dd，j＝10.6，8.4hz，1h)，7.23(dd，j＝8.4，4.2hz，1h)，4.27‑4.14(m，3h)，4.03‑3.98(m，4h)，3.75‑3.66(m，4h)，3.48‑3.47(m，1h)，3.42(s，3h)，2.71‑2.51(m，2h)，2.27‑2.21(m，1h)，1.36‑1.25(m，3h)，0.63‑0.59(m，1h)，0.53‑0.43(m，2h)，0.21‑0.18(m，2h)。[1426]实施例104：化合物369和化合物370((2r)‑2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺和(2s)‑2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)的合成[1427][1428](2r)‑2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺和(2s)‑2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺：依据方法j和6，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基)哌啶‑3‑胺和2‑(3‑(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)丙酸为起始材料制备2‑(3‑氨基氮杂环丁烷‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺。粗产物首先通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，19x250mm10um；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4hco3和0.1％nh3.h2o)，7分钟梯度：30％至50％；检测器，uv254nm。然后通过手性制备型hplc在下列条件下分离获得两种非对映异构体产物：柱：chiralpakic，2x25cm，5um；流动相：乙醇(0.1％dea)在己烷中的溶液，18分钟等梯度：30％；检测器，uv254/220nm。[1429]异构体1：(18mg，26％，黄色固体)hplc：98.1％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝437.5[m na] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06‑8.94(m，2h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.57(d，j＝8.0hz，1h)，7.25(d，j＝8.3hz，1h)，4.20‑3.85(m，3h)，3.54‑3.35(m，3h)，2.86‑2.51(m，6h)，2.02‑1.85(m，2h)，1.35‑0.85(m，8h)。[1430]异构体2：(28mg，26％，黄色固体)hplc：91.6％纯度，rt＝1.28min。ms：m/z＝437.4[m na] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06‑8.94(m，2h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.53(d，j＝8.0hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.14‑3.97(m，3h)，3.49‑3.32(m，3h)，2.87‑2.52(m，4h)，2.20‑1.85(m，4h)，1.31‑0.89(m，8h)。[1431]以类似方式合成以下化合物：[1432]化合物371和化合物372((2r)‑2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺和(2s)‑2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑基]丙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑[8‑(三氟甲基)喹喔啉‑5‑基]哌啶‑3‑胺和2‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)丙酸为起始材料制备。异构体1：hplc：91.9％纯度，rt＝1.44min。ms：m/z＝466.5[m na] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06‑8.94(m，2h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.72(d，j＝7.8hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，4.62‑4.46(m，1h)，4.20‑3.90(m，3h)，3.50‑3.34(m，1h)，3.14‑3.00(m，1h)，2.85‑2.50(m，4h)，2.30‑2.05(m，2h)，2.03‑1.87(m，2h)，1.79‑1.63(m，2h)，1.46‑1.17(m，3h)，1.07(d，j＝6.8hz，3h)，0.93(d，j＝6.2hz，3h)。异构体2：hplc：97.0％纯度，rt＝5.48min。ms：m/z＝466.5[m na] 。1hnmr(300mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.09‑8.95(m，2h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.77‑7.63(m，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，4.62‑4.48(m，1h)，4.24‑3.90(m，3h)，3.49‑3.30(m，1h)，3.03‑3.01(m，1h)，2.83‑2.53(m，4h)，2.21‑2.12(m，2h)，1.95‑1.92(m，2h)，1.79‑1.68(m，2h)，1.42‑1.38(m，2h)，1.24‑1.20(m，1h)，1.09(d，j＝6.8hz，3h)，0.94(d，j＝6.2hz，3h)。[1433]实施例105：化合物373(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺)的合成[1434][1435]1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺：依据方法20、q和v，采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、1‑(2‑氨基乙基)哌啶和1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸为起始材料制备1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺，三步骤产率：11％。[1436]化合物373：hplc：97.0％纯度，rt＝1.13min。ms：m/z＝369[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.83(d，j＝5.4hz，1h)，8.75(d，j＝1.7hz，1h)，6.91(d，j＝5.4hz，1h)，6.36(s，1h)，4.47(dt，j＝12.7，2.9hz，2h)，3.38(q，j＝5.7hz，2h)，3.30‑3.12(m，2h)，2.51‑2.38(m，6h)，2.10‑2.01(m，4h)，2.00‑1.84(m，1h)，1.60(p，j＝5.6hz，4h)，1.53‑1.39(m，2h)。[1437]以类似方式合成以下化合物：[1438]化合物379(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、n，n‑二乙基乙烯二胺和1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸为起始材料制备。hplc：93.2％纯度，rt＝1.06min。ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.96(d，j＝1.7hz，1h)，8.81(d，j＝5.3hz，1h)，8.74(d，j＝1.7hz，1h)，6.89(d，j＝5.4hz，1h)，6.26(s，1h)，4.45(dt，j＝11.4，2.9hz，2h)，3.32(q，j＝5.5hz，2h)，3.17(ddd，j＝12.7，8.3，6.1hz，2h)，2.70‑2.49(m，6h)，2.51‑2.38(m，1h)，2.17‑1.95(m，4h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1439]化合物380(4‑[(2‑二乙基氨基‑乙酰基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑羧酸叔丁酯)：采用8‑氯‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪、2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐和1‑boc‑4‑(氨基甲基)哌啶为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.92(s，1h)，8.77(dd，j＝5.8，2.5hz，1h)，8.70(s，1h)，7.57(t，j＝6.3hz，1h)，6.85(dd，j＝5.8，2.5hz，1h)，4.43(d，j＝12.2hz，3h)，3.23(d，j＝6.6hz，4h)，3.14‑2.96(m，5h)，2.54(q，j＝6.5hz，7h)，1.85(d，j＝11.3hz，5h)，1.55(q，j＝12.2hz，4h)，1.01(t，j＝6.9hz，10h)。[1440]化合物432(1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：91.4％纯度，rt＝1.95min。ms：m/z＝381[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.00(d，j＝8.3hz，1h)，7.06(d，j＝8.4hz，1h)，4.24(dt，j＝12.3，2.6hz，2h)，3.44‑3.29(m，2h)，3.19‑3.07(m，2h)，2.58(s，5h)，2.44(s，2h)，2.21‑1.95(m，4h)，1.20‑0.83(m，6h)。[1441]实施例106：化合物374(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑氟‑2‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)的合成[1442][1443]4‑[(2‑二乙基氨基‑乙基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑羧酸苄酯：将4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶(2.0g；8.09mmol)、n，n‑二乙基乙烯二胺(1.4m1；9.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g；8.90mmol)在无水1，2‑二氯乙烷(80ml)中的溶液在65℃搅拌3小时。冷却无色混浊溶液，用二氯甲烷(250ml)稀释，饱和碳酸钠水溶液(2x250ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残留物溶解在dcm中，通过色谱法(puriflash40g30μm)纯化，洗脱液梯度是甲醇在dcm中的溶液，获得4‑[(2‑二乙基氨基‑乙基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑羧酸苄酯(1.5g，43％)。ms：m/z＝348[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ7.52‑7.17(m，5h)，5.06(s，2h)，3.99(d，j＝13.2hz，2h)，2.77(s，2h)，2.48‑2.34(m，10h)，1.68(d，j＝12.6hz，[1444]2h)，1.62‑1.47(m，1h)，1.01(td，j＝12.2，4.2hz，2h)，0.93(t，j＝7.1hz，6h)。[1445]4‑{[叔丁氧基羰基‑(2‑二乙基氨基‑乙基)‑氨基]‑甲基}‑哌啶‑1‑羧酸苄酯：4‑[(2‑二乙基氨基‑乙基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑羧酸苄酯(1.5g；4.32mmol)、三乙胺(1.2ml；8.63mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2ml；5.18mmol)在无水thf(15ml)中的溶液在室温搅拌过夜。无色溶液减压浓缩，将残留物溶解在dcm中，通过色谱法(puriflash柱，40g15μm)纯化，洗脱液梯度是甲醇在dcm中的溶液，获得4‑{[叔丁氧基羰基‑(2‑二乙基氨基‑乙基)‑氨基]‑甲基}‑哌啶‑1‑羧酸苄酯(1.57g；68％)。ms：m/z＝448[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)d7.46‑7.21(m，5h)，5.06(s，2h)，3.99(d，j＝13.1hz，2h)，3.17(d，j＝4.7hz，2h)，3.05(d，j＝7.2hz，2h)，2.77(s，2h)，2.45(q，j＝7.0hz，4h)，1.86‑1.69(m，1h)，1.56(d，j＝13.3hz，2h)，1.38(s，9h)，1.03(td，j＝12.3，4.0hz，2h)，0.94(t，j＝7.2hz，6h)。[1446]4‑[(2‑二乙基氨基‑乙基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑羧酸苄酯：将4‑{[叔丁氧基羰基‑(2‑二乙基氨基‑乙基)‑氨基]‑甲基}‑哌啶‑1‑羧酸苄酯(1.6g；3.46mmol)在甲醇(70ml)中的溶液泵送至配有20mol％pd(oh)2/c催化剂筒的h‑cube流动氢化器，加热至50℃(全氢模式，流速：1ml/min)。得到的无色溶液减压浓缩，无色油在真空条件下干燥，获得(2‑二乙基氨基‑乙基)‑哌啶‑4‑基甲基‑氨基甲酸叔丁酯(1.06g；98％)。ms：m/z＝314[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ3.34(s，1h)，3.12(t，j＝7.4hz，2h)，3.02(d，j＝7.2hz，2h)，2.92(d，j＝12.1hz，2h)，2.48‑2.35(m，8h)，1.69‑1.55(m，1h)，1.48(d，j＝12.4hz，2h)，1.38(s，9h)，1.01(td，j＝12.0，3.7hz，2h)，0.94(t，j＝7.1hz，6h)。[1447]n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑氟‑2‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺：依据方法v和q，采用4‑氯‑6‑氟‑2‑甲基喹啉和(2‑二乙基氨基‑乙基)‑哌啶‑4‑基甲基‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑氟‑2‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺，两步骤产率：43％。[1448]化合物374：hplc：＞99％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝373[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ7.96(dt，j＝8.3，3.2hz，1h)，7.56(d，j＝10.4hz，1h)，7.38(t，j＝8.8hz，1h)，6.77(s，1h)，3.57(d，j＝11.8hz，2h)，2.80(t，j＝11.7hz，2h)，2.76‑2.69(m，2h)，2.70‑2.63(m，4h)，2.64‑2.51(m，5h)，1.96(d，j＝12.8hz，2h)，1.80‑1.69(m，1h)，1.59(q，j＝11.9hz，2h)，1.05(t，j＝6.8hz，5h)。[1449]以类似方式合成以下化合物：[1450]化合物375(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑氟‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑6‑氟喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.23min。ms：m/z＝359[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.69(t，j＝3.8hz，1h)，8.12‑7.98(m，1h)，7.61(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，7.42(td，j＝8.0，6.8，3.9hz，1h)，6.87(t，j＝3.8hz，1h)，3.59(d，j＝11.7hz，2h)，2.83(t，j＝12.0hz，2h)，2.72(q，j＝6.2，5.7hz，2h)，2.65(d，j＝6.1hz，2h)，2.64‑2.47(m，6h)，1.96(d，j＝12.8hz，2h)，1.79‑1.68(m，3h)，1.60(q，j＝12.2hz，2h)，1.05(t，j＝7.0hz，6h)。[1451]化合物376(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(7‑三氟甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑7‑(三氟甲基)喹诺酮、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.65min。ms：m/z＝409[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.79(d，j＝5.0hz，1h)，8.35(s，1h)，8.12(d，j＝8.8hz，1h)，7.64(dd，j＝8.8，1.9hz，1h)，6.93(d，j＝5.0hz，1h)，3.64(d，j＝12.1hz，2h)，2.88(td，j＝12.1，2.3hz，2h)，2.73(t，j＝6.2hz，2h)，2.66(d，j＝6.6hz，2h)，2.63‑2.40(m，6h)，2.05‑1.92(m，2h)，1.77(ddt，j＝13.9，6.6，3.7hz，1h)，1.61(qd，j＝12.1，3.8hz，2h)，1.05(t，j＝7.1hz，6h)。[1452]化合物377(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑三氟甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑6‑(三氟甲基)喹诺酮、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.59min。ms：m/z＝409[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.80(d，j＝5.1hz，1h)，8.32(s，1h)，8.14(d，j＝8.8hz，1h)，7.82(dd，j＝8.9，2.1hz，1h)，6.92(d，j＝5.1hz，1h)，3.64(d，j＝12.3hz，2h)，2.90(td，j＝11.9，2.0hz，2h)，2.73(t，j＝6.2hz，2h)，2.67(d，j＝6.6hz，2h)，2.60(t，j＝6.0hz，2h)，2.56(q，j＝7.1hz，4h)，1.99(d，j＝10.6hz，2h)，1.77(ddd，j＝12.9，8.9，5.3hz，1h)，1.64(td，j＝12.7，4.0hz，2h)，1.28(s，2h)，1.05(t，j＝7.1hz，6h)。[1453]化合物378([1‑(6‑氟‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑胺)：采用4‑氯‑6‑氟喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.59min。ms：m/z＝409[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.69(d，j＝5.0hz，1h)，8.05(dd，j＝9.2，5.6hz，1h)，7.61(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，7.43(ddd，j＝9.2，8.0，2.9hz，1h)，6.88(d，j＝4.9hz，1h)，3.59(d，j＝12.4hz，1h)，2.83(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，2.78(t，j＝6.3hz，2h)，2.66(d，j＝6.6hz，2h)，2.51(t，j＝6.3hz，2h)，2.44(t，j＝5.3hz，4h)，2.05(s，0h)，1.97(dd，j＝12.3，2.8hz，2h)，1.77(ddtd，j＝14.1，10.3，6.8，3.6hz，1h)，1.70‑1.52(m，6h)，1.47(p，j＝5.6，5.1hz，2h)。[1454]化合物381([1‑(6‑氟‑2‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑胺)：采用4‑氯‑6‑氟‑2‑甲基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.34min。ms：m/z＝385[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ7.94(dd，j＝9.2，5.5hz，1h)，7.54(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，7.36(ddd，j＝9.2，8.0，2.9hz，1h)，6.75(s，1h)，3.55(d，j＝12.3hz，2h)，2.80(dd，j＝12.0，2.4hz，2h)，2.74(t，j＝6.3hz，2h)，2.65(s，3h)，2.63(d，j＝6.7hz，2h)，2.47(t，j＝6.3hz，2h)，2.40(s，4h)，1.94(dd，j＝13.2，3.5hz，2h)，1.79‑1.67(m，1h)，1.64‑1.49(m，6h)，1.49‑1.34(m，2h)。[1455]化合物382(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑甲氧基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑6‑甲氧基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.31min。ms：m/z＝371[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.60(d，j＝4.9hz，1h)，7.95(d，j＝9.1hz，1h)，7.31(dd，j＝9.1，2.9hz，1h)，7.27(d，j＝2.8hz，1h)，6.83(d，j＝5.0hz，1h)，3.94(s，3h)，3.58(d，j＝11.7hz，2h)，3.29(s，2h)，3.25(d，j＝6.8hz，2h)，2.77(t，j＝11.8hz，2h)，2.57(q，j＝7.1hz，6h)，1.86(d，j＝10.9hz，3h)，1.68‑1.53(m，2h)，1.48(s，9h)，1.06(t，j＝7.1hz，6h)。[1456]化合物383(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(7‑氟‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺：采用4‑氯‑7‑氟喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝1.20min。ms：m/z＝359[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.68(d，j＝5.0hz，1h)，7.99(dd，j＝9.3，6.2hz，1h)，7.64(dd，j＝10.2，2.6hz，1h)，7.23(ddd，j＝9.3，8.0，2.6hz，1h)，6.80(d，j＝5.1hz，1h)，3.59(d，j＝12.4hz，2h)，2.84(td，j＝12.1，2.1hz，2h)，2.70(t，j＝6.1hz，2h)，2.63(d，j＝6.6hz，2h)，2.58(t，j＝6.1hz，2h)，2.54(q，j＝7.1hz，4h)，1.94(dd，j＝12.4，3.2hz，2h)，1.73(dtt，j＝14.1，6.8，3.9hz，1h)，1.57(qd，j＝12.2，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1457]化合物384(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑6‑甲基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.36min。ms：m/z＝355[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.64(d，j＝4.9hz，1h)，7.92(d，j＝8.6hz，1h)，7.75(s，1h)，7.46(dd，j＝8.6，2.0hz，1h)，6.80(d，j＝5.0hz，1h)，3.61(d，j＝12.3hz，2h)，2.80(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，2.71(t，j＝6.1hz，2h)，2.64(d，j＝6.6hz，2h)，2.58(t，j＝5.8hz，2h)，2.57‑2.49(m，7h)，1.94(dd，j＝12.6，3.3hz，2h)，1.73(ddp，j＝9.8，6.4，3.8，3.3hz，1h)，1.60(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1458]化合物385(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(6‑氟‑2，3‑二甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑6‑氟‑2，3‑二甲基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：97.2％纯度，rt＝1.33min。ms：m/z＝387[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ7.93(dd，j＝9.1，5.5hz，1h)，7.74(s，1h)，7.33(ddd，j＝9.1，8.0，2.9hz，1h)，3.33(s，2h)，3.17(d，j＝11.8hz，2h)，2.72(t，j＝6.2hz，2h)，2.68‑2.61(m，5h)，2.60(d，j＝5.8hz，2h)，2.55(q，j＝7.1hz，4h)，2.37(s，3h)，1.86(d，j＝12.1hz，2h)，1.73(s，1h)，1.51(q，j＝11.7hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1459]化合物386(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(7‑氟‑2‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑7‑氟‑2‑甲基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.13min。ms：m/z＝373[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ7.92(dd，j＝9.2，6.2hz，1h)，7.56(dd，j＝10.4，2.6hz，1h)，7.17(ddd，j＝9.2，8.0，2.6hz，1h)，6.69(s，1h)，3.57(d，j＝12.3hz，2h)，2.81(td，j＝12.1，2.3hz，2h)，2.70(t，j＝6.1hz，2h)，2.64(s，3h)，2.63(d，j＝6.6hz，2h)，2.58(t，j＝6.0hz，2h)，2.53(q，j＝7.1hz，4h)，1.93(dd，j＝12.6，2.4hz，2h)，1.73(dtd，j＝13.9，7.5，6.7，3.6hz，1h)，1.56(qd，j＝12.1，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1460]化合物387((2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑[1‑(6‑三氟甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑胺)：采用4‑氯‑6‑(三氟甲基)喹诺酮、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：89.3％纯度，rt＝1.57min。ms：m/z＝421[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.78(d，j＝5.1hz，1h)，8.29(s，1h)，8.12(d，j＝8.8hz，1h)，7.80(dd，j＝8.8，2.1hz，1h)，6.90(d，j＝5.1hz，1h)，3.62(d，j＝12.6hz，2h)，2.88(td，j＝12.2，2.4hz，2h)，2.74(t，j＝6.3hz，2h)，2.65(d，j＝6.7hz，2h)，2.47(t，j＝6.3hz，2h)，2.39(s，4h)，1.97(dd，j＝12.7，3.2hz，2h)，1.76(dt，j＝11.4，3.0hz，1h)，1.67‑1.50(m，6h)，1.44(td，j＝6.2，3.3hz，2h)。[1461]化合物389(n，n‑二乙基‑n′‑[1‑(7‑甲基‑喹啉‑4‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙烷‑1，2‑二胺)：采用4‑氯‑7‑甲基喹啉、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：96.5％纯度，rt＝1.29min。ms：m/z＝355[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.65(d，j＝5.0hz，1h)，7.88(d，j＝8.5hz，1h)，7.80(s，1h)，7.29(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，6.77(d，j＝5.0hz，1h)，3.62(d，j＝12.4hz，2h)，2.81(td，j＝12.1，2.3hz，2h)，2.70(t，j＝6.1hz，2h)，2.63(d，j＝6.6hz，2h)，2.62‑2.44(m，9h)，1.93(dd，j＝12.6，2.3hz，2h)，1.73(ddq，j＝13.9，6.7，3.6hz，1h)，1.58(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1462]化合物401(5‑{4‑[(2‑二乙基氨基‑乙基氨基)‑甲基]‑哌啶‑1‑基}‑喹啉‑8‑腈)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑甲酰基‑n‑cbz‑哌啶和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.67min。ms：m/z＝366[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.43(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝11.9hz，2h)，2.87(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，2.71(t，j＝6.1hz，2h)，2.64(d，j＝6.6hz，2h)，2.62‑2.46(m，6h)，1.96(tt，j＝12.4，2.1hz，3h)，1.73(dtt，j＝14.0，6.7，3.7hz，1h)，1.58(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，5h)。[1463]实施例107：化合物393(顺‑5‑(2，6‑二甲基‑吗啉‑4‑基)‑喹唑啉‑8‑腈)的合成[1464][1465]顺‑5‑(2，6‑二甲基‑吗啉‑4‑基)‑喹唑啉‑8‑腈：依据方法h，采用5‑溴‑喹唑啉‑8‑腈和顺‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备顺‑5‑(2，6‑二甲基‑吗啉‑4‑基)‑喹唑啉‑8‑腈，产率：79％。[1466]化合物393：hplc：＞99％纯度，rt＝2.70min。ms：m/z＝269[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.61(s，1h)，9.43(s，1h)，8.16(d，j＝8.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.2hz，1h)，4.03(dqd，j＝10.2，6.3，2.1hz，2h)，3.41(dt，j＝11.8，1.8hz，2h)，2.77(dd，j＝12.2，10.3hz，2h)，1.28(d，j＝6.3hz，6h)。[1467]以类似方式合成以下化合物：[1468]化合物455(顺‑5‑(2，6‑二甲基‑吗啉‑4‑基)‑8‑氟‑吡啶并[3，4‑b]吡嗪)：采用5‑氯‑8‑氟吡啶并[3，4‑b]吡嗪和顺‑2，6‑二甲基吗啉为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.38min。ms：m/z＝263[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.96(d，j＝1.9hz，1h)，8.80(d，j＝1.8hz，1h)，8.23(d，j＝1.3hz，1h)，4.72‑4.56(m，2h)，3.91(dqd，j＝10.4，6.2，2.2hz，2h)，2.81(dd，j＝12.9，10.4hz，2h)，1.27(d，j＝6.3hz，6h)。[1469]实施例108：化合物395(n‑[1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑二乙基氨基‑乙酰胺)的合成[1470][1471]n‑[1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑二乙基氨基‑乙酰胺)：依据方法20、q和h，采用5‑溴‑喹唑啉‑8‑腈、2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐和1‑boc‑4‑(氨基甲基)哌啶为起始材料制备n‑[1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑二乙基氨基‑乙酰胺)，三步骤产率：40％。化合物395：hplc：＞99％纯度，rt＝1.88min。ms：m/z＝381[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.54(s，1h)，9.39(s，1h)，8.12(d，j＝8.2hz，1h)，7.62(t，j＝5.9hz，1h)，7.05(d，j＝8.2hz，1h)，3.65(dt，j＝13.0，2.8hz，2h)，3.31(t，j＝6.5hz，2h)，3.06(s，2h)，3.01(td，j＝12.2，2.4hz，2h)，2.58(q，j＝7.1hz，4h)，1.93(dd，j＝13.3，3.1hz，2h)，1.84(dtt，j＝14.4，6.9，4.0hz，1h)，1.62(qd，j＝12.4，3.9hz，2h)，1.05(t，j＝7.1hz，6h)。[1472]以类似方式合成以下化合物：[1473]化合物397(1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹唑啉‑8‑腈、1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.75min。ms：m/z＝381[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.58(s，1h)，9.41(s，1h)，8.13(d，j＝8.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.2hz，1h)，6.28(s，1h)，3.69(dt，j＝12.1，2.4hz，2h)，3.34(q，j＝5.1hz，2h)，3.06(ddd，j＝12.3，10.3，3.8hz，2h)，2.63‑2.47(m，6h)，2.39(tt，j＝10.2，5.1hz，1h)，2.19‑2.03(m，4h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1474]化合物398(n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑2‑二乙基氨基‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐和2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：98.8％纯度，rt＝2.13min。ms：m/z＝380[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.60(s，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝11.9hz，2h)，3.32(t，j＝6.5hz，2h)，3.07(s，2h)，2.86(td，j＝12.0，2.2hz，2h)，2.59(q，j＝7.1hz，4h)，1.90(d，j＝12.6hz，2h)，1.78(dtt，j＝14.4，6.8，3.6hz，1h)，1.62(qd，j＝12.1，3.8hz，2h)，1.06(t，j＝7.1hz，6h)。[1475]化合物403(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：96.7％纯度，rt＝2.07min。ms：m/z＝392[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，6.22(s，1h)，3.54(d，j＝12.3hz，2h)，3.37(q，j＝5.6hz，2h)，2.91(td，j＝11.9，2.8hz，2h)，2.76‑2.23(m，7h)，2.13(qd，j＝12.2，11.3，3.8hz，2h)，2.08‑1.94(m，2h)，1.73‑1.52(m，4h)，1.53‑1.36(m，2h)。[1476]化合物407(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、1‑叔丁氧基羰基哌啶‑4‑羧酸和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：98.2％纯度，rt＝2.01min。ms：m/z＝380[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，6.25(s，1h)，3.53(d，j＝12.6hz，2h)，3.34(q，j＝5.5hz，2h)，2.90(td，j＝11.8，2.8hz，2h)，2.69‑2.44(m，6h)，2.35(tt，j＝11.1，4.3hz，1h)，2.22‑1.92(m，4h)，1.03(t，j＝7.1hz，6h)。[1477]实施例109：化合物404(2‑(3‑甲氧基‑苯基氨基)‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)的合成[1478][1479]方法36[1480]2‑(3‑甲氧基‑苯基氨基)‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺：将2‑[(3‑甲氧基苯基)氨基]乙酸(77.7mg；0.429mmol)和1，1′‑羰基二咪唑(69.6mg；0.429mmol)在无水thf(2.0ml)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后加入c‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基)‑甲基胺盐酸盐(80.0mg；0.286mmol)。反应混合在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留物溶解在dcm中，通过色谱法(puriflash柱nh235g30μm)纯化，洗脱液梯度是甲醇在dcm中的溶液，获得2‑(3‑甲氧基‑苯基氨基)‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺(63mg；54.2％)。[1481](注意：在方法36中，溶剂也可以是dmf，代替thf)[1482]化合物404：hplc：＞99％纯度，rt＝1.93min。ms：m/z＝407[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.4hz，1h)，8.71(d，j＝1.7hz，1h)，7.11(t，j＝8.1hz，1h)，6.87(s，1h)，6.85(d，j＝5.5hz，1h)，6.37(ddd，j＝8.2，2.3，0.8hz，1h)，6.24(ddd，j＝8.1，2.3，0.9hz，1h)，6.18(t，j＝2.3hz，1h)，4.40(d，j＝12.4hz，2h)，3.82(s，2h)，3.76(s，3h)，3.27(t，j＝6.4hz，2h)，3.02(td，j＝12.4，2.4hz，2h)，1.95‑1.73(m，3h)，1.51(qd，j＝12.0，3.9hz，2h)。[1483]以类似方式合成以下化合物：[1484]化合物406(2‑叔丁基氨基‑n‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基甲基)‑乙酰胺)：采用c‑(1‑吡啶并[2，3‑b]吡嗪‑8‑基‑哌啶‑4‑基)‑甲基胺盐酸盐和2‑(叔丁基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：98.1％纯度，rt＝1.11min。ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(d，j＝1.7hz，1h)，8.79(d，j＝5.4hz，1h)，8.72(d，j＝1.7hz，1h)，7.67(s，1h)，6.87(d，j＝5.4hz，1h)，4.44(d，j＝12.1hz，2h)，3.33‑3.19(m，4h)，3.07(td，j＝12.5，2.3hz，2h)，1.90‑1.84(m，2h)，1.73‑1.64(m，1h)，1.57(qd，j＝12.3，11.8，3.8hz，2h)，1.09(s，8h)。[1485]化合物413(2‑叔丁基氨基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和2‑(叔丁基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：97.7％纯度，rt＝2.19min。ms：m/z＝380[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.05(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.73(s，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.50(d，j＝12.3hz，3h)，3.32(t，j＝6.5hz，2h)，3.29(s，2h)，2.85(td，j＝12.0，2.3hz，2h)，1.91(d，j＝12.0hz，2h)，1.78(dddd，j＝17.6，10.3，6.8，3.1hz，1h)，1.62(qd，j＝12.0，3.8hz，2h)，1.12(s，9h)。[1486]实施例110：化合物425(n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺)的合成[1487][1488]n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺：依据方法20，采用5‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺，产率：39％。[1489]化合物425：hplc：96.6％纯度，rt＝2.16min。ms：m/z＝374[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.11(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.06(d，j＝7.9hz，1h)，7.87(s，1h)，7.57(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.14(d，j＝8.0hz，1h)，4.63(s，1h)，3.51(q，j＝10.7，10.3hz，1h)，3.41(q，j＝12.4hz，1h)，3.37‑3.16(m，2h)，3.06‑2.84(m，2h)，2.45‑2.31(m，1h)，2.28(s，6h)，1.56(s，1h)。[1490]实施例111：化合物436(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑乙基]‑酰胺)的合成[1491][1492]1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸[2‑(乙基‑甲基‑氨基)‑乙基]‑酰胺：依据方法v、i和20，采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(2‑氨基乙基)(乙基)甲基胺为三步骤产率：48％。[1493]化合物436：hplc：98.3％纯度，rt＝2.55min。ms：m/z＝409[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.97(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，6.25(s，1h)，3.47(dt，j＝12.6，3.5hz，2h)，3.40(d，j＝6.2hz，2h)，2.86(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.53(s，4h)，2.42‑2.20(m，4h)，2.13(qd，j＝12.1，11.3，3.8hz，2h)，2.04(dd，j＝12.8，3.6hz，2h)，1.10(t，j＝5.9hz，3h)。[1494]以类似方式合成以下化合物：[1495]化合物441(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑哌啶‑1‑基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮、哌啶‑4‑羧酸乙酯和1‑(2‑氨基乙基)哌啶为起始材料制备。hplc：98.0％纯度，rt＝2.63min。ms：m/z＝435[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.03(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，6.24(s，1h)，3.47(dt，j＝11.9，2.6hz，2h)，3.37(td，j＝6.1，4.8hz，2h)，2.86(td，j＝11.8，2.7hz，2h)，2.47(t，j＝6.0hz，2h)，2.44‑2.27(m，5h)，2.13(qd，j＝12.1，11.3，3.8hz，2h)，2.08‑1.96(m，2h)，1.59(p，j＝5.6hz，4h)，1.52‑1.38(m，2h)。[1496]化合物442(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基甲基)‑酰胺)：采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)甲胺为起始材料制备。hplc：98.7％纯度，rt＝2.55min。ms：m/z＝421[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.97(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝7.9hz，1h)，6.12(d，j＝7.8hz，1h)，3.66(ddd，j＝13.7，7.9，2.5hz，1h)，3.47(dt，j＝12.1，3.3hz，2h)，3.13(ddd，j＝13.7，4.1，2.4hz，1h)，3.07(ddd，j＝9.3，6.8，2.5hz，1h)，2.86(tt，j＝11.8，3.2hz，2h)，2.46‑2.38(m，1h)，2.33(s，3h)，2.24(td，j＝9.4，7.5hz，1h)，2.14(qt，j＝11.3，3.3hz，2h)，2.03(dd，j＝13.5，3.6hz，2h)，1.96‑1.83(m，1h)，1.80‑1.65(m，2h)，1.60‑1.47(m，2h)。[1497]化合物446(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺)：采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮、哌啶‑4‑羧酸乙酯和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝2.63min。ms：m/z＝423[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.49(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.97(d，j＝8.1hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，6.25(s，1h)，3.47(dt，j＝11.8，2.8hz，2h)，3.34(q，j＝5.3hz，2h)，2.86(td，j＝11.8，2.8hz，2h)，2.63‑2.49(m，6h)，2.34(tt，j＝11.2，4.3hz，1h)，2.12(qd，j＝12.2，11.2，3.8hz，2h)，2.07‑1.97(m，2h)，1.04(t，j＝7.1hz，6h)。[1498]实施例112：化合物443(2‑二乙基氨基‑n‑[1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺)的合成[1499][1500]2‑二乙基氨基‑n‑[1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺：依据方法v、q和20，采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉，4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和2‑(二乙基氨基)乙酸盐酸盐为起始材料制备2‑二乙基氨基‑n‑[1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺，三步骤产率：55％。化合物443：hplc：＞99％纯度，rt＝2.76min。ms：m/z＝423[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.45(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.95(d，j＝8.1hz，1h)，7.60(s，1h)，7.44(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.04(d，j＝8.0hz，1h)，3.43(dt，j＝12.7，2.9hz，2h)，3.32(t，j＝6.5hz，2h)，3.06(s，2h)，2.81(td，j＝11.9，2.3hz，2h)，2.58(q，j＝7.2hz，4h)，1.89(dd，j＝12.8，3.0hz，2h)，1.77(ddtd，j＝13.6，10.0，6.6，3.6hz，1h)，1.62(qd，j＝11.9，3.8hz，2h)，1.05(t，j＝7.2hz，6h)。[1501]以类似方式合成以下化合物：[1502]化合物448(2‑哌啶‑1‑基‑n‑[1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑基甲基]‑乙酰胺)：采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉，4‑(boc‑氨基甲基)哌啶和哌啶‑1‑基‑乙酸为起始材料制备。hplc：97.6％纯度，rt＝2.79min。ms：m/z＝435[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.03(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.46(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96(d，j＝8.0hz，1h)，7.45(dd，j＝8.6，4.2hz，2h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，3.44(dt，j＝11.7，2.4hz，2h)，3.33(t，j＝6.5hz，2h)，2.99(s，2h)，2.82(td，j＝11.9，2.3hz，2h)，2.49(t，j＝5.3hz，4h)，1.89(dd，j＝12.3，2.6hz，2h)，1.77(tdd，j＝10.0，8.6，5.0hz，1h)，1.70‑1.54(m，6h)，1.54‑1.42(m，2h)。[1503]实施例113：化合物444和化合物445(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((r)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺和1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((s)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺)的合成[1504][1505]1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((r)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺和1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((s)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺：依据方法20，采用1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸和1‑(环丙基甲基)吡咯烷‑3‑胺为起始材料制备1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((r)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺和1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((s)‑1‑环丙基甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺，两步骤产率：62％。通过手性sfc色谱法分离对映异构体。(柱：1.0x25.0cmluxamylose‑1)；co2共溶剂(溶剂b)：乙醇，含0.5％二甲基胺；等梯度方法：55％共溶剂，流速：10ml/min；系统压力：100bar；柱温：40℃)。[1506]异构体1：hplc：98.6％纯度，rt＝2.84min。ms：m/z＝447[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.49(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝7.9hz，1h)，5.95(s，1h)，4.50(dddd，j＝10.6，8.5，4.5，2.8hz，1h)，3.47(d，j＝12.5hz，2h)，3.02(td，j＝8.7，3.5hz，1h)，2.84(td，j＝11.8，2.6hz，2h)，2.77(dd，j＝10.1，2.4hz，1h)，2.53(dd，j＝10.0，6.5hz，1h)，2.41‑2.19(m，5h)，2.12(qd，j＝12.0，11.5，3.7hz，2h)，2.06‑1.96(m，2h)，1.63(dtd，j＝11.9，7.9，3.7hz，1h)，0.89(dddd，j＝11.5，8.1，4.8，2.4hz，1h)，0.58‑0.45(m，2h)，0.13(ddd，j＝6.7，4.9，3.7hz，2h)。[1507]异构体2：hplc：＞99％纯度，rt＝2.84min。ms：m/z＝447[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.49(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.96(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.06(d，j＝8.0hz，1h)，5.96(s，1h)，4.52(s，1h)，3.47(d，j＝11.9hz，2h)，3.04(s，1h)，2.84(td，j＝11.9，2.7hz，2h)，2.78(d，j＝8.2hz，1h)，2.54(dd，j＝10.1，6.5hz，1h)，2.47‑2.19(m，4h)，2.12(qd，j＝11.9，11.4，3.7hz，2h)，2.02(d，j＝12.8hz，2h)，1.62(s，2h)，0.98‑0.82(m，1h)，0.65‑0.41(m，2h)，0.14(q，j＝5.0hz，2h)。[1508]实施例114：化合物447(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺)的合成[1509][1510]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺：依据方法20，采用5‑[(3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑1‑哌啶基]喹唑啉‑8‑腈盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹唑啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺，产率：77％。[1511]化合物447：hplc：97.2％纯度，rt＝2.01min。ms：m/z＝353[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，pppm)δ9.61(s，1h)，9.41(s，1h)，8.11(d，j＝8.2hz，1h)，7.14(d，j＝8.9hz，1h)，7.11(d，j＝8.2hz，1h)，4.34‑4.20(m，1h)，3.92(ddt，j＝11.7，4.0，1.9hz，1h)，3.61(ddd，j＝12.3，4.0，2.0hz，1h)，2.96(s，2h)，2.76‑2.59(m，2h)，2.30(s，6h)，2.26‑2.05(m，2h)，1.18(q，j＝11.9hz，1h)，1.01(d，j＝6.5hz，3h)。[1512]以类似方式合成以下化合物：[1513]化合物460(2‑二甲基氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑吡啶并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑吡啶并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.65min。ms：m/z＝347[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.94(d，j＝1.8hz，1h)，8.82(d，j＝1.8hz，1h)，8.21(d，j＝1.4hz，1h)，7.12(d，j＝8.5hz，1h)，4.90(ddt，j＝12.3，4.1，1.8hz，1h)，4.66(ddt，j＝12.7，3.8，1.8hz，1h)，4.25‑4.13(m，1h)，3.01‑2.89(m，2h)，2.79(dd，j＝12.3，10.7hz，1h)，2.61(dd，j＝12.7，11.0hz，1h)，2.30(s，6h)，2.22‑2.14(m，1h)，2.08(dddt，j＝14.9，10.8，7.8，3.6hz，1h)，1.13(q，j＝11.8hz，1h)，1.00(d，j＝6.7hz，3h)。[1514]化合物466(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑吗啉‑4‑基‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑吗啉代乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.62min。ms：m/z＝383[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.93(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.54(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.48‑7.38(m，2h)，7.02(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(s，1h)，4.42‑4.26(m，1h)，3.71(t，j＝4.6hz，4h)，3.52(ddt，j＝10.8，4.1，1.7hz，1h)，3.22(ddt，j＝11.4，3.7，1.7hz，1h)，3.08‑2.93(m，2h)，2.74(d，j＝0.9hz，3h)，2.60‑2.44(m，4h)，2.39(td，j＝10.8，2.1hz，2h)，2.24‑2.07(m，2h)，1.11‑0.93(m，4h)。[1515]化合物469(2‑二甲基氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备。hplc：94.0％纯度，rt＝1.70min。ms：m/z＝345[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.55(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.50(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.29(dd，j＝10.4，8.3hz，1h)，7.07(d，j＝8.5hz，1h)，7.02(dd，j＝8.3，4.2hz，1h)，4.32(dddd，j＝14.6，10.5，8.4，4.1hz，1h)，3.52(ddt，j＝10.9，4.1，1.8hz，1h)，3.20(ddt，j＝11.3，3.7，1.8hz，1h)，2.93(d，j＝2.2hz，2h)，2.39(q，j＝10.9hz，2h)，2.28(s，6h)，2.21‑2.04(m，2h)，1.11‑0.92(m，4h)。[1516]化合物470(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑吗啉‑4‑基‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑吗啉代乙酸盐酸盐为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.73min。ms：m/z＝387[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.55(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.50(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.29(dd，j＝10.4，8.3hz，1h)，7.03(dd，j＝8.3，4.2hz，1h)，6.99(s，1h)，4.41‑4.23(m，1h)，3.71(s，4h)，3.55‑3.46(m，1h)，3.25‑3.16(m，1h)，3.00(s，2h)，2.51(s，4h)，2.44‑2.27(m，2h)，2.22‑2.05(m，2h)，1.11‑0.90(m，4h)。[1517]化合物471(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑1‑(8‑氟‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和1‑甲基‑4‑哌啶乙酸为起始材料制备。hplc：＞99％纯度，rt＝1.84min。ms：m/z＝399[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.95(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.55(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.51(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.29(dd，j＝10.4，8.3hz，1h)，7.01(dd，j＝8.3，4.2hz，1h)，5.25(d，j＝8.0hz，1h)，4.31(ddq，j＝16.1，8.3，4.1hz，1h)，3.63‑3.48(m，1h)，3.26‑3.08(m，1h)，2.81(t，j＝10.3hz，2h)，2.35(dt，j＝17.8，10.8hz，2h)，2.25(s，3h)，2.21‑2.07(m，2h)，1.93(tdd，j＝11.7，5.4，2.6hz，2h)，1.80(dp，j＝11.2，3.5hz，1h)，1.74‑1.64(m，2h)，1.34‑1.21(m，2h)，1.04‑0.91(m，4h)。[1518]实施例115：化合物449和化合物450(n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺和n‑[(s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺)的合成[1519][1520]n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺和n‑[(s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺：依据方法20，采用5‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺和n‑[(s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑二甲基氨基‑乙酰胺，产率：25％。通过手性sfc色谱法分离对映异构体。(柱：1.0x25.0cmchiralpakia；co2共溶剂(溶剂b)：甲醇，含0.5％二甲基胺；等梯度方法：45％共溶剂，流速：6ml/min；系统压力：100bar；柱温：30℃)。[1521]异构体1：hplc：＞99％纯度，rt＝2.06min。ms：m/z＝374[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.11(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.06(d，j＝7.9hz，1h)，7.87(s，1h)，7.57(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.14(d，j＝7.9hz，1h)，4.63(s，1h)，3.51(dd，j＝21.5，10.2hz，1h)，3.43(d，j＝11.9hz，1h)，3.35‑3.18(m，2h)，3.04‑2.90(m，2h)，2.46‑2.30(m，2h)，2.28(s，6h)。[1522]异构体2：hplc：＞99％纯度，rt＝2.08min。ms：m/z＝374[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.11(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.06(d，j＝7.9hz，1h)，7.86(s，1h)，7.57(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.14(d，j＝7.9hz，1h)，4.63(s，1h)，3.51(q，j＝10.4hz，1h)，3.43(d，j＝11.9hz，1h)，3.37‑3.17(m，2h)，3.04‑2.90(m，2h)，2.46‑2.29(m，2h)，2.28(s，6h)。[1523]实施例116：化合物451(甲基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑胺盐酸盐)的合成[1524][1525]甲基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑胺盐酸盐：依据方法35和q，采用[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯和碘甲烷为起始材料制备甲基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑胺盐酸盐胺，两步骤产率：68％。[1526]化合物451：hplc：98.8％纯度，rt＝2.74min。ms：m/z＝324[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ9.21(dt，j＝8.7，1.3hz，1h)，9.13(dt，j＝5.2，1.4hz，1h)，8.41(d，j＝8.3hz，1h)，8.08(ddd，j＝8.5，5.2，1.1hz，1h)，7.55(d，j＝8.3hz，1h)，3.86(d，j＝11.2hz，1h)，3.72(tt，j＝7.7，3.8hz，1h)，3.51(d，j＝12.1hz，1h)，3.07(t，j＝11.0hz，1h)，2.85(s，3h)，2.62(t，j＝11.8hz，1h)，2.47(d，j＝12.5hz，1h)，2.36‑2.21(m，1h)，1.34(q，j＝12.0hz，1h)，1.07(d，j＝6.6hz，3h)。[1527]实施例117：化合物452(2‑二甲基氨基‑n‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)的合成[1528][1529]2‑二甲基氨基‑n‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺：依据方法20，采用甲基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑胺盐酸盐和n，n‑二甲基甘氨酸为起始材料制备2‑二甲基氨基‑n‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺，产率：56％。[1530]化合物452：hplc：95.0％纯度，rt＝3.11min。ms：m/z＝409[m h] 。[1531]实施例118：化合物453(4‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺)的合成[1532][1533]4‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺：依据方法h、q和36，采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、1‑boc‑哌嗪和n，n‑二乙基乙烯二胺为起始材料制备4‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸(2‑二乙基氨基‑乙基)‑酰胺，三步骤产率：11％。[1534]化合物453：hplc：96.4％纯度，rt＝1.85min。ms：m/z＝382[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.84(d，j＝1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.3hz，1h)，7.05(d，j＝8.3hz，1h)，5.36(s，1h)，3.77‑3.59(m，8h)，3.37‑3.25(m，2h)，2.56(s，6h)，1.03(s，6h)。[1535]以类似方式合成以下化合物：[1536]化合物463(4‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸(2‑二甲基氨基‑乙基)‑酰胺)：hplc：＞99％纯度，rt＝1.62min。ms：m/z＝354[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.98(d，j＝1.8hz，1h)，8.83(d，j＝1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.3hz，1h)，7.05(d，j＝8.3hz，1h)，5.28(s，1h)，3.79‑3.67(m，4h)，3.67‑3.57(m，4h)，3.35(dt，j＝5.9，4.8hz，2h)，2.47(t，j＝5.8hz，2h)，2.26(s，6h)。[1537]实施例119：化合物458(5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑8‑腈盐酸盐)的合成[1538][1539]8‑碘代‑6h‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑酮：将h，6h‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑酮(500mg；3.40mmol)和碘(863mg；3.40mmol)在0.4n氢氧化钠溶液(15ml)中的溶液回流加热3小时。将浅黄色悬液冷却至室温，加入水(30ml)，悬液在室温搅拌15分钟。悬液过滤，固体用水洗涤，真空干燥，获得碘代‑6h‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑酮(727mg；76％)，为浅黄色固体。ms：m/z＝274[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ12.15(s，1h)，9.42(s，1h)，9.33(s，1h)，8.13(s，1h)。[1540][(3r，5s)‑1‑(8‑碘代‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：将8‑碘代‑6h‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑酮(300mg；1.10mmol)、n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(283mg；1.32mmol)、pybop(858mg；1.65mmol)和dipea(574μl；3.30mmol)在无水dmso(9ml)中的溶液放置在密封试管中，在40℃加热过夜。将浅黄色溶液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并有机相，用盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过puriflash柱(25g30μm)色谱法纯化，洗脱液是己烷和乙酸乙酯，获得[(3r，5s)‑1‑(8‑碘代‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(212mg；41％)，为黄色固体。ms：m/z＝470[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.41(s，1h)，9.38(s，1h)，8.77(s，1h)，4.45(s，1h)，4.33(ddt，j＝12.4，4.2，1.9hz，1h)，4.02(ddt，j＝12.9，4.0，1.8hz，1h)，3.87(s，1h)，2.24(dd，j＝12.3，10.8hz，1h)，2.66(t，j＝12.1hz，1h)，2.19(d，j＝12.6hz，1h)，2.06(s，1h)，1.45(s，9h)，1.13‑0.95(m，4h)。[1541][(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：将[(3r，5s)‑1‑(8‑碘代‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(100mg；0.213mmol)、氰化锌(62.6mg；0.533mmol)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(19.5mg；0.021mmol)和1，1′‑双(二苯基膦)二茂铁(5.9mg；0.011mmol)在无水dmf(3ml)中的混合物在120℃微波加热2小时。经硅藻土过滤黑色悬液，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。残留物通过puriflash柱(12g30μm)色谱法纯化，洗脱液是己烷和乙酸乙酯，获得[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(50mg；64％)，为黄色固体。ms：m/z＝369[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.54(s，1h)，9.40(s，1h)，8.66(s，1h)，4.70(d，j＝12.7hz，1h)，4.48(d，j＝12.0hz，2h)，3.81(s，1h)，2.89(dd，j＝12.6，11.0hz，1h)，2.75(t，j＝12.4hz，1h)，2.21(d，j＝12.5hz，1h)，1.99(s，1h)，1.45(s，9h)，1.15(q，j＝12.0hz，1h)，1.05(d，j＝6.6hz，3h)。[1542]5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑8‑腈盐酸盐：将盐酸(692μl；2.77mmol)在二噁烷中的4m溶液加入[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(34.0mg；0.092mmol)在甲醇(2ml)中的溶液，反应混合物在室温搅拌过夜。黄色溶液减压浓缩，将残留物溶解在甲醇(1ml)中，加入乙酸乙酯(10ml)。黄色悬液过滤，黄色固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，获得5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑吡啶并[4，3‑d]嘧啶‑8‑腈盐酸盐(18mg；64％)，为黄色固体。[1543]化合物453：hplc：＞99％纯度，rt＝1.42min。ms：m/z＝269[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ9.58(s，1h)，9.32(s，1h)，8.79(s，1h)，4.85(d，j＝12.5hz，1h)，4.38(d，j＝13.7hz，1h)，3.73‑3.62(m，1h)，3.42‑3.33(m，1h)，3.22(t，j＝12.5hz，1h)，2.37(d，j＝12.8hz，1h)，2.08(s，1h)，1.51(q，j＝12.2hz，1h)，1.06(d，j＝6.7hz，3h)。[1544]实施例119：化合物461(顺‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑醇)的合成[1545][1546]顺‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑醇：依据方法v，采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮和顺‑5‑甲基‑哌啶‑3‑醇为起始材料制备顺‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑醇，产率：7％。[1547]化合物461：hplc：95.7％纯度，rt＝3.67min。ms：m/z＝311[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.04(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.44(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.98(dd，j＝8.0，0.9hz，1h)，7.47(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，1h)，4.18‑4.03(m，1h)，3.57(ddt，j＝11.0，4.4，1.9hz，1h)，3.30(ddt，j＝11.7，3.7，1.7hz，1h)，2.59(dd，j＝11.0，10.0hz，1h)，2.38(t，j＝11.3hz，1h)，2.26(dtd，j＝11.8，3.9，1.8hz，1h)，2.10(dddt，j＝11.9，10.6，6.6，4.0hz，1h)，1.12(td，j＝12.1，10.8hz，1h)，1.02(d，j＝6.7hz，3h)。[1548]实施例120：化合物464(1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((3r，4s)‑4‑氟‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺盐酸盐)的合成[1549][1550]1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((3r，4s)‑4‑氟‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺盐酸盐：依据方法v、i、20和q，采用5‑溴‑8‑(三氟甲基)喹诺酮、哌啶‑4‑羧酸乙酯和(3r，4s)‑3‑氨基‑4‑氟‑吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯为起始材料制备1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑4‑羧酸((3r，4s)‑4‑氟‑吡咯烷‑3‑基)‑酰胺盐酸盐，四步骤产率：45％。[1551]化合物464：hplc：＞99％纯度，rt＝2.45min。ms：m/z＝411[m h] 。1hnmr(400mhz，氧化氘，ppm)δ8.97(dd，j＝4.7，1.6hz，1h)，8.79(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.19(d，j＝8.2hz，1h)，7.79(dd，j＝8.6，4.7hz，1h)，7.32(d，j＝8.2hz，1h)，5.42(dt，j＝52.4，3.3hz，1h)，4.92‑4.81(m，1h)，3.95‑3.76(m，3h)，3.52(d，j＝12.2hz，2h)，3.35(t，j＝11.4hz，1h)，3.02‑2.87(m，2h)，2.73‑2.59(m，1h)，2.17‑1.92(m，4h)。[1552]实施例121：化合物465(3‑氨基‑3，n‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺)的合成[1553][1554]3‑氨基‑3，n‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺：依据方法20和q，采用甲基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑胺盐酸盐和3‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑甲基丁酸为起始材料制备3‑氨基‑3，n‑二甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺，两步骤产率：13％。[1555]化合物465：hplc：93.2％纯度，rt＝3.29min。ms：m/z＝423[m h] 。[1556]实施例121：化合物477(1‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲)的合成[1557][1558]1‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲：向(3r，5s)‑1‑[8‑(三氟甲基)喹啉‑5‑基]‑5‑甲基哌啶‑3‑胺(1.0eq.)在thf中的溶液加入diea(5.0eq.)。得到的溶液在室温搅拌10分钟，然后向烧瓶充入(2‑异氰酰基乙基)二甲基胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物过滤，浓缩。粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeprepc18obd柱，5um，19mnx150mm；流动相：乙腈水溶液(含0.05％nh3·h2o)，7分钟梯度：30％至65％；检测器，uv254nm。[1559]化合物477：hplc：＞99％纯度，rt＝2.86min。ms：m/z＝424.2[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.00(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.52(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.65(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，1h)，6.09(d，j＝7.4hz，1h)，5.71(t，j＝5.4hz，1h)，3.56(d，j＝9.2hz，1h)，3.14‑2.98(m，2h)，2.46‑2.33(m，2h)，2.23(t，j＝6.3hz，2h)，2.12(s，6h)，1.98(d，j＝20.5hz，2h)，1.03‑0.88(m，4h)。[1560]实施例122：化合物478(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)的合成[1561][1562]方法37[1563]顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺：将顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐(100mg；0.28mmol)、(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酸(53mg；0.34mmol)和dipea(0.2ml；0.84mmol)在dmso(2ml)中的溶液在室温搅拌5分钟，然后加入bop(149mg；0.34mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物通过反相色谱法(xbridge柱)纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含0.1％nh3.h2o)，洗脱梯度：30％至70％，获得顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺，为白色固体(70mg，54％)。[1564]化合物478：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.01(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.67(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.16(d，j＝8.0hz，1h)，7.70(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，4.32(tt，j＝11.3，4.3hz，1h)，3.76‑3.62(m，2h)，3.16‑2.94(m，2h)，2.87(t，j＝10.8hz，2h)，2.60(t，j＝11.2hz，1h)，2.35(d，j＝12.5hz，1h)，2.27(s，3h)，2.21‑2.11(m，2h)，2.02(ddt，j＝14.5，9.0，2.9hz，2h)，1.90‑1.46(m，4h)，1.32(dt，j＝11.9，5.4hz，2h)。ms：m/z＝460[m h] 。[1565]以类似方式合成以下化合物：[1566]化合物481(顺‑n‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3‑羟基‑3‑甲基‑丁酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和3‑羟基‑3‑甲基‑丁酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.07(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.26(d，j＝8.0hz，1h)，8.02(d，j＝7.5hz，1h)，7.73(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，4.70(s，1h)，4.19(s，1h)，3.57(d，j＝9.3hz，2h)，3.21(s，1h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.65(t，j＝11.3hz，1h)，2.22(s，2h)，1.53(q，j＝12.2hz，1h)，1.16(s，6h)。ms：m/z＝421[m h] 。[1567]化合物484(2‑(1‑羟基‑环己基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和(1‑丁氧基羰基氨基‑环己基)‑乙酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ8.95(d，j＝4.2hz，1h)，8.66(d，j＝8.6hz，1h)，8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝8.7，4.1hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，4.25(s，1h)，3.63(d，j＝11.4hz，1h)，3.40(d，j＝11.6hz，1h)，2.50(q，j＝11.4hz，2h)，2.31(s，2h)，2.14(d，j＝12.6hz，2h)，1.67‑1.35(m，11h)，1.16(q，j＝12.4hz，1h)，1.05(d，j＝6.2hz，3h)。ms：m/z＝449[m h] 。[1568]化合物485(2‑(1‑羟基‑环己基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和3‑羟基‑3‑甲基‑丁酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ8.94(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.67(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，4.26(ddt，j＝17.3，13.6，6.9hz，1h)，3.68‑3.59(m，1h)，3.47‑3.36(m，2h)，2.55‑2.37(m，2h)，2.36(s，2h)，2.17(s，2h)，1.27(d，j＝0.9hz，6h)，1.17(q，j＝12.6hz，1h)，1.05(d，j＝6.4hz，3h)。ms：m/z＝410[m h] 。[1569]化合物490(顺‑n‑[(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑乙酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑乙酸盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.57(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.02(d，j＝7.4hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.12(s，2h)，3.56(t，j＝8.9hz，2h)，3.24(tdd，j＝7.2，4.0，2.1hz，2h)，2.93(t，j＝11.6hz，1h)，2.82‑2.68(m，2h)，2.64‑2.53(m，2h)，2.43‑2.28(m，2h)，2.15(s，3h)，1.50(q，j＝12.3hz，1h)。ms：m/z＝432[m h] 。[1570]化合物491(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑乙酰胺)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(1‑羟基‑环己基)‑乙酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.26(d，j＝8.0hz，1h)，8.06(d，j＝7.4hz，1h)，7.73(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.25(m，1h)，4.57(s，1h)，3.70‑3.48(m，2h)，3.21(d，j＝11.2hz，1h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.64(t，j＝11.2hz，1h)，2.21(s，3h)，1.65‑1.28(m，9h)，1.19(q，j＝10.7，10.1hz，1h)。ms：m/z＝461[m h] 。[1571]化合物496(顺‑n‑[‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑4‑氧代‑丁酰胺)：采用顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯和1‑甲基‑哌嗪为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.02(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.13(d，j＝8.2hz，1h)，3.57(d，j＝11.7hz，1h)，3.41(d，j＝5.0hz，3h)，3.19(s，1h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.70‑2.54(m，2h)，2.41‑2.24(m，3h)，2.15(s，3h)，1.51(q，j＝12.3hz，1h)。ms：m/z＝503[m h] 。[1572]化合物554(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：采用3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和1‑甲基‑4‑哌啶乙酸为起始材料制备。ms：m/z＝396[m h] .1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.03(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.10(s，1h)，7.87‑7.76(m，2h)，4.06‑3.97(m，1h)，3.45‑3.36(m，1h)，3.26‑3.19(m，1h)，2.88(s，3h)，2.74‑2.63(m，2h)，2.42(q，j＝11.0hz，2h)，2.11(s，3h)，2.08‑1.91(m，4h)，1.85‑1.72(m，2h)，1.65‑1.48(m，3h)，1.22‑1.06(m，2h)，1.05(q，j＝11.8hz，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。[1573]化合物555(3‑羟基‑3‑甲基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和β‑羟基异戊酸为起始材料制备。ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.11(s，1h)，7.88(d，j＝7.6hz，1h)，7.80(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，4.77(s，1h)，4.13‑3.95(m，1h)，3.47‑3.37(m，1h)，3.28‑3.18(m，1h)，2.88(s，3h)，2.43(dd，j＝23.0，11.1hz，2h)，2.21(s，2h)，2.12‑1.91(m，2h)，1.14(s，3h)，1.13(s，3h)，1.12‑1.00(m，1h)，0.95(d，j＝6.4hz，3h)。[1574]化合物556(2‑(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑乙酸盐酸盐为起始材料制备。ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.43(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.10(s，1h)，7.85(d，j＝7.6hz，1h)，7.79(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，4.03‑3.95(m，1h)，3.44‑3.35(m，1h)，3.23(ddt，j＝8.4，4.6，2.4hz，3h)，2.88(s，3h)，2.73(td，j＝6.3，2.2hz，2h)，2.61‑2.52(m，1h)，2.41(dt，j＝15.1，11.0hz，2h)，2.32(dd，j＝7.7，1.6hz，2h)，2.14(s，3h)，2.05‑1.93(m，2h)，1.05(q，j＝12.0hz，1h)，0.94(d，j＝6.5hz，3h)。[1575]化合物557(3‑{[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨甲酰基]‑甲基}‑氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和3‑羧基甲基‑氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯为起始材料制备。ms：m/z＝454[m h] 。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.60(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.05(s，1h)，7.79(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，4.25‑4.13(m，1h)，4.05(q，j＝8.0hz，2h)，3.69‑3.58(m，2h)，3.56‑3.52(m，1h)，2.96(s，3h)，2.96‑2.82(m，1h)，2.55‑2.43(m，4h)，2.18‑2.07(m，2h)，1.42(s，9h)，1.41‑1.35(m，1h)，1.14(q，j＝12.6hz，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1576]化合物558((r)‑2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和环丙基‑羟基‑乙酸为起始材料制备。ms：m/z＝355[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.46(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.11(s，1h)，7.80(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.58(d，j＝8.0hz，1h)，5.28(s，1h)，4.13‑4.00(m，1h)，3.51(d，j＝6.2hz，1h)，3.37‑3.33(m，1h)，3.26‑3.22(m，1h)，2.88(s，3h)，2.57(t，j＝10.8hz，1h)，2.41(t，j＝11.2hz，1h)，2.09‑2.01(m，1h)，1.99‑1.90(m，1h)，1.19(q，j＝12.1hz，1h)，1.09‑0.98(m，1h)，0.95(d，j＝6.6hz，3h)，0.42‑0.23(m，4h)。[1577]化合物559((s)‑2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和环丙基‑羟基‑乙酸为起始材料制备。ms：m/z＝355[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.45(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.10(s，1h)，7.80(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.56(d，j＝8.0hz，1h)，5.32(s，1h)，4.11‑4.03(m，1h)，3.53(d，j＝6.0hz，1h)，3.40‑3.34(m，1h)，3.27‑3.20(m，1h)，2.88(s，3h)，2.57(t，j＝10.8hz，1h)，2.41(t，j＝11.2hz，1h)，2.08‑2.03(m，1h)，1.99‑1.94(m，1h)，1.20(q，j＝12.0hz，1h)，1.10‑0.98(m，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)，0.42‑0.25(m，4h)。[1578]化合物560(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和(1‑甲基‑吡咯烷‑3‑基)‑乙酸盐酸盐为起始材料制备。ms：m/z＝382[m h] 。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.60(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.05(s，1h)，7.79(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，4.24‑4.17(m，1h)，3.60‑3.50(m，1h)，2.96(s，3h)，2.85(dt，j＝9.8，7.4hz，1h)，2.75‑2.56(m，3h)，2.49(td，j＝10.9，6.8hz，2h)，2.40(d，j＝4.0hz，3h)，2.35‑2.25(m，3h)，2.22‑1.99(m，j＝5.1hz，4h)，1.53(dp，j＝14.3，7.0hz，1h)，1.14(q，j＝12.5hz，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1579]实施例123：化合物479(顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐)的合成[1580][1581]顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐：依据方法37和q，采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(1‑叔丁氧基羰基氨基‑环己基)‑乙酸为起始材料制备顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐。[1582]化合物479：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.01(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.68(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.70(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.32(d，j＝8.0hz，1h)，4.42‑4.22(m，1h)，3.78‑3.57(m，2h)，3.15‑2.86(m，2h)，2.62(t，j＝11.2hz，1h)，2.42‑2.24(m，3h)，1.70‑1.21(m，11h)。ms：m/z＝460[m h] 。[1583]以类似方式合成以下化合物：[1584]化合物483(2‑(1‑氨基‑环己基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和2‑(1‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基)乙酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ8.95(d，j＝4.2hz，1h)，8.66(d，j＝8.6hz，1h)，8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝8.7，4.1hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，4.25(s，1h)，3.63(d，j＝11.4hz，1h)，3.40(d，j＝11.6hz，1h)，2.50(q，j＝11.4hz，2h)，2.31(s，2h)，2.14(d，j＝12.6hz，2h)，1.67‑1.35(m，11h)，1.16(q，j＝12.4hz，1h)，1.05(d，j＝6.2hz，3h)。ms：m/z＝449[m h] 。[1585]化合物486和化合物487(rac‑(r)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑环丙基‑乙酰胺和rac‑(s)‑2‑氨基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑2‑环丙基‑乙酰胺)：采用顺‑5‑((3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和叔丁氧基羰基氨基‑环丙基‑乙酸为起始材料制备。异构体1：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.02(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.71(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，4.34(dq，j＝11.3，5.2，4.3hz，1h)，3.68(d，j＝10.5hz，2h)，3.12‑2.84(m，2h)，2.73‑2.50(m，2h)，1.65(q，j＝12.2hz，1h)，0.99(dtd，j＝13.2，8.3，4.9hz，1h)，0.68‑0.23(m，3h)。ms：m/z＝418[m h] 。异构体2：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.01(dd，j＝4.3，1.6hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.70(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，4.34(ddd，j＝15.4，11.1，4.2hz，1h)，3.82‑3.60(m，2h)，3.18‑2.87(m，2h)，2.69‑2.52(m，2h)，2.38(d，j＝12.5hz，1h)，1.63(q，j＝12.2hz，1h)，1.03(qt，j＝8.3，4.9hz，1h)，0.72‑0.51(m，2h)，0.41(ddq，j＝45.4，9.3，5.0hz，2h)。ms：m/z＝418[m h] 。[1586]化合物493(2‑(4‑氨基‑四氢‑吡喃‑4‑基)‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺盐酸盐)：采用顺‑5‑(3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(4‑叔丁氧基羰基氨基‑四氢‑吡喃‑4‑基)‑乙酸为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.08(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.78(d，j＝7.1hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.28(d，j＝8.0hz，1h)，8.16(s，3h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.35(d，j＝8.1hz，1h)，3.91‑3.66(m，3h)，3.67‑3.42(m，4h)，3.33‑3.11(m，1h)，2.98(t，j＝11.5hz，1h)，2.78‑2.56(m，3h)，2.25(d，j＝12.3hz，1h)，1.88‑1.41(m，5h)。ms：m/z＝462[m h] 。[1587]化合物561((r)‑2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和叔丁氧基羰基氨基‑环丙基‑乙酸为起始材料制备。ms：m/z＝354[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.51(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.30(s，1h)，8.14(s，1h)，7.67(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.14(d，j＝8.1hz，1h)，4.35‑4.27(m，1h)，3.66‑3.61(m，2h)，3.35‑3.23(m，1h)，3.04(s，3h)，2.88(d，j＝8.9hz，1h)，2.50(td，j＝10.9，6.6hz，2h)，2.20‑2.09(m，2h)，1.16‑1.06(m，1h)，1.03(d，j＝6.5hz，3h)，0.72‑0.53(m，3h)，0.37‑0.33(m，1h)。[1588]化合物562((s)‑2‑氨基‑2‑环丙基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和叔丁氧基羰基氨基‑环丙基‑乙酸为起始材料制备。ms：m/z＝354[m h] 。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.99(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.41(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.10(s，1h)，7.68‑7.48(m，2h)，4.96(bs，3h)，4.25(bs，1h)，3.62‑3.45(m，1h)，3.28‑3.22(m，1h)，3.01(s，3h)，2.61‑2.43(m，1h)，2.39(t，j＝11.1hz，1h)，2.19‑2.04(m，2h)，1.18‑1.05(m，2h)，0.99(d，j＝6.3hz，3h)，0.57(bs，3h)，0.38(bs，1h)。[1589]化合物563(2‑(1‑氨基‑环己基)‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：依据方法q，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和(1‑叔丁氧基羰基氨基‑环己基)‑乙酸为起始材料制备，然后脱de‑boc保护基。ms：m/z＝396[m h] .1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.55(bs，1h)，8.06(s，1h)，7.78(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，4.28‑4.21(m，1h)，3.61‑3.53(m，1h)，3.37‑3.35(m，1h)，2.97(s，3h)，2.70‑2.41(m，4h)，2.20‑2.08(m，2h)，1.88‑1.47(m，9h)，1.45‑1.35(m，1h)，1.16(q，j＝12.6hz，1h)，1.04(d，j＝6.4hz，3h)。[1590]实施例124：化合物480(顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺)的合成[1591][1592]顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯：依据方法37，采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和琥珀酸一甲酯为起始材料制备顺‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯。[1593]方法38[1594]顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺：将顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯(55mg；0.13mmol)在7.0m氨水的甲醇(2.00ml；14.00mmol)溶液中的溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物减压浓缩。残留物通过反相(xbridge柱)色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶化(含0.1％nh3.h2o)，梯度：20％至70％，获得顺‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺(5mg，9％)。[1595]化合物480：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.02(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，7.25(s，1h)，6.70(s，1h)，4.23(d，j＝10.5hz，1h)，3.57(d，j＝11.5hz，2h)，2.94(t，j＝11.6hz，1h)，2.60(t，j＝11.2hz，1h)，2.35‑2.25(m，3h)，2.18(d，j＝12.3hz，1h)，1.50(q，j＝12.3hz，1h)。ms：m/z＝420[m h] 。[1596]以类似方式合成以下化合物：[1597]化合物482(顺‑4‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑4‑氧代‑丁酰胺)：采用顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯和氮杂环丁烷为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.04(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.10(t，j＝7.6hz，3h)，3.79(td，j＝7.8，2.8hz，2h)，3.56(d，j＝11.7hz，2h)，3.20(d，j＝10.9hz，1h)，2.95(t，j＝11.6hz，1h)，2.60(t，j＝11.2hz，1h)，2.38‑1.99(m，7h)，1.50(q，j＝12.3hz，1h)。ms：m/z＝460[m h] 。[1598]化合物492顺‑(n‑‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑n′‑甲基‑琥珀酰胺)：采用顺‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸甲酯和甲基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，8.03(d，j＝7.3hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，2h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，4.15(m，1h)，3.68‑3.50(m，2h)，3.20(d，j＝10.0hz，1h)，2.94(t，j＝11.6hz，1h)，2.54(d，j＝4.6hz，3h)，2.30(qd，j＝6.7，6.0，4.2hz，4h)，2.18(d，j＝12.1hz，1h)，1.50(q，j＝12.3hz，1h)。ms：m/z＝434[m h] 。[1599]化合物564(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和琥珀酸一甲酯为起始材料，然后在50℃与氨水的甲醇溶液反应过夜。ms：m/z＝356[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.10(s，1h)，7.84(d，j＝7.5hz，1h)，7.79(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.24(s，1h)，6.69(s，1h)，4.05‑3.95(m，1h)，3.48‑3.36(m，1h)，3.24(d，j＝10.5hz，1h)，2.88(s，3h)，2.41(q，j＝11.3hz，2h)，2.36‑2.21(m，4h)，2.10‑1.92(m，2h)，1.05(q，j＝12.0hz，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。[1600]化合物565(n‑甲基‑n′‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和琥珀酸一甲酯为起始材料，然后在室温与甲基胺的乙醇溶液反应过夜。ms：m/z＝370[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.10(s，1h)，7.86(d，j＝7.5hz，1h)，7.79(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，7.71(d，j＝5.4hz，1h)，4.05‑3.94(m，1h)，3.43‑3.37(m，1h)，3.24(d，j＝10.1hz，1h)，2.88(s，3h)，2.54(d，j＝4.6hz，3h)，2.41(q，j＝11.2hz，2h)，2.35‑2.24(m，4h)，2.07‑1.93(m，2h)，1.05(q，j＝12.0hz，1h)，0.95(d，j＝6.4hz，3h)。[1601]化合物566(4‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑4‑氧代‑丁酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和琥珀酸一甲酯为起始材料，然后在室温与氮杂环丁烷的乙醇溶液反应过夜。ms：m/z＝396[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，8.41(s，1h)，8.10(s，1h)，7.88(d，j＝7.4hz，1h)，7.80(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，4.09(t，j＝7.7hz，2h)，4.04‑3.96(m，1h)，3.78(td，j＝7.8，2.2hz，2h)，3.42‑3.38(m，1h)，3.25‑3.22(m，1h)，2.88(s，3h)，2.41(td，j＝10.9，7.6hz，2h)，2.35‑2.26(m，2h)，2.26‑2.18(m，2h)，2.18‑2.08(m，2h)，2.08‑1.90(m，2h)，1.05(q，j＝12.0hz，1h)，0.95(d，j＝6.5hz，3h)。[1602]实施例125：化合物488((3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐)的合成[1603][1604]5‑溴‑7‑氟‑8‑甲基‑喹啉：5‑溴‑3‑氟‑2‑甲基‑苯基胺(2.91g；14.3mmol)、油(4.20ml；57.1mmol)、硫酸铁(ii)七水合物(793mg；2.85mmol)和硫酸(4.66ml；85.6mmol)的混合物在120℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后，加入冰(50g)和固体氢氧化钠(4.5g)，混合物搅拌30分钟，用二氯甲烷(70mlx3)萃取。合并有机相，用盐水(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。除去溶剂，残留物通过硅胶色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯和己烷，获得5‑溴‑7‑氟‑8‑甲基‑喹啉(1.10g，32％)。1hnmr(400mhz，氯仿‑d，ppm)δ8.99(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.68(d，j＝8.8hz，1h)，7.50(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，2.70(d，j＝2.5hz，3h)。ms：m/z＝239[m h] 。[1605][(3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：依据方法v，采用5‑溴‑7‑氟‑8‑甲基‑喹啉和((3r，5s)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备[(3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯，产率：56％。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ8.94(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.43(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，7.53(s，1h)，7.04(d，j＝11.5hz，1h)，6.93(d，j＝7.6hz，1h)，3.73(s，1h)，3.36(s，1h)，3.18(d，j＝11.5hz，1h)，2.54(d，j＝2.3hz，3h)，2.34(dt，j＝27.7，10.9hz，2h)，2.08‑1.80(m，2h)，1.39(s，8h)，1.03(q，j＝12.2hz，1h)，0.93(d，j＝6.4hz，3h)。ms：m/z＝374[m h] 。[1606](3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐：依据方法q，采用[(3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备(3r，5s)‑1‑(7‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐，产率：88％。[1607]化合物388：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.01(dd，j＝4.4，1.7hz，1h)，8.56(d，j＝8.3hz，1h)，8.29(s，3h)，7.61(dd，j＝8.5，4.4hz，1h)，.16(d，j＝11.4hz，1h)，3.27‑3.11(m，1h)，2.71‑2.59(m，1h)，2.57(d，j＝2.3hz，3h)，2.43(t，j＝11.3hz，1h)，2.18(d，j＝12.4hz，1h)，2.06(s，1h)，1.18(q，j＝11.9hz，1h)，0.98(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝274[m h] 。[1608]以类似方式合成以下化合物：[1609]化合物389((3r，5s)‑1‑(6‑氟‑8‑甲基‑喹啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基胺)：采用5‑溴‑6‑氟‑8‑甲基‑喹啉和((3r，5s)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ8.89(dd，j＝4.1，1.8hz，1h)，8.58(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.65‑7.54(m，1h)，7.51(dd，j＝13.1，1.2hz，1h)，3.06(d，j＝11.1hz，1h)，2.95(d，j＝11.3hz，2h)，2.78‑2.58(m，5h)，2.02‑1.83(m，2h)，1.60(s，2h)，0.97‑0.84(m，3h)。ms：m/z＝274[m h] 。[1610]实施例126：化合物494和化合物495(4‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑4‑氧代‑丁酰胺和4‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(3s，5r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑4‑氧代‑丁酰胺)的合成[1611][1612]通过手性sfc色谱法处理化合物482，分离出标题化合物。(柱：phenomenex250x21.20mmlux纤维素‑2；co2共溶剂(溶剂b)：甲醇；等梯度方法：40％共溶剂，流速：70g/min；系统压力：100bar；柱温：40℃)。[1613]异构体1：ms：m/z＝460[m h] 。[1614]异构体2：ms：m/z＝460[m h] 。[1615]以类似方式合成以下化合物：[1616]化合物497和化合物498(2‑(1‑氨基‑环己基)‑n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺和2‑(1‑氨基‑环己基)‑n‑[(3s，5r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：通过化合物479获得标题化合物。(柱：chiralpak10x250mmic；co2共溶剂(溶剂b)：乙醇，含0.5％二甲基乙胺；等梯度方法：55％共溶剂，流速：9ml/min；系统压力：100bar；柱温：30℃)。异构体1：ms：m/z＝460[m h] 。异构体2：ms：m/z＝460[m h] 。[1617]化合物520和化合物521((r)‑2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺和s)‑2‑环丙基‑2‑羟基‑n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑乙酰胺)：通过化合物515获得标题化合物。(柱：chiralpak10x250mmadh；co2共溶剂(溶剂b)：甲醇，含0.5％二甲基乙胺；等梯度方法：40％共溶剂，流速：8ml/min；系统压力：100bar；柱温：35℃)。异构体1：ms：m/z＝408[m h] 。异构体2：ms：m/z＝408[m h] 。[1618]化合物522和化合物523(n‑[(s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺和n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺)：通过化合物504获得标题化合物。(柱：chiralpak10x250mmif；co2共溶剂(溶剂b)：乙醇，含0.5％二甲基乙胺；等梯度方法：55％共溶剂，流速：8ml/min；系统压力：100bar；柱温：35℃)。异构体1：ms：m/z＝429[m h] 。异构体2：ms：m/z＝429[m h] 。[1619]化合物527和化合物528((s)‑5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺和(r)‑5，5‑二氟‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺)：通过化合物510获得标题化合物。(柱：chiralpak10x250mmif；co2共溶剂(溶剂b)：乙醇，含0.5％二甲基乙胺；等梯度方法：55％共溶剂，流速：4ml/min；系统压力：100bar；柱温：40℃)。异构体1：ms：m/z＝332[m h] 。异构体2：ms：m/z＝332[m h] 。[1620]实施例127：化合物499(8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐)的合成[1621][1622][(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈(84mg；0.36mmol)、((s)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯(94mg；0.43mmol)、二i碳酸钾(64mg；0.47mmol)和dmso(2ml)的混合物在120℃微波加热1小时。反应混合物通过反相(xbridge柱)色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含0.1％nh3.h2o)，获得[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(d，j＝1.8hz，1h)，8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.25(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.4hz，1h)，7.02(d，j＝7.6hz，1h)，4.85(dt，j＝9.2，4.7hz，1h)，4.49(s，1h)，3.93(d，j＝12.1hz，1h)，3.73(s，1h)，3.17(ddd，j＝13.2，9.1，4.9hz，1h)，3.04(t，j＝10.9hz，1h)，1.76(q，j＝11.1hz，1h)，1.40(s，9h)。ms：m/z＝373[m h] 。[1623]8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐：依据方法q，采用[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐。[1624]化合物499：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.20‑9.07(m，1h)，9.03(d，j＝1.8hz，1h)，8.42‑8.12(m，4h)，7.38(d，j＝8.4hz，1h)，5.19‑4.93(m，1h)，3.93(ddd，j＝33.2，13.0，8.3hz，2h)，3.78(dd，j＝12.6，3.0hz，1h)，2.46‑2.29(m，1h)，2.22‑2.07(m，1h)。ms：m/z＝273[m h] 。[1625]以类似方式合成以下化合物：[1626]化合物500([(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈和((3r，5s)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基)‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.55(d，j＝8.6hz，1h)，8.25(d，j＝8.1hz，1h)，7.71(dd，j＝8.7，4.2hz，1h)，7.30(d，j＝8.1hz，1h)，6.97(d，j＝7.4hz，1h)，4.99(s，1h)，3.85(s，1h)，3.63(s，1h)，3.44(d，j＝11.8hz，1h)，3.00(s，1h)，2.71(t，j＝10.9hz，1h)，2.37(t，j＝11.9hz，1h)，1.70(t，j＝11.1hz，1h)，1.39(s，5h)。ms：m/z＝372[m h] 。[1627]化合物501(8‑((3s，5r)‑3‑氨基‑5‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐)：采用[(3s，5r)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.06(d，j＝1.8hz，1h)，8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.23(d，j＝8.2hz，1h)，7.41(d，j＝8.2hz，1h)，5.16(dt，j＝46.0，2.7hz，1h)，4.55‑4.38(m，1h)，4.05‑3.89(m，1h)，3.81(s，1h)，3.59(ddd，j＝36.7，13.4，1.8hz，1h)，3.38(dd，j＝13.5，1.9hz，1h)，2.58‑2.43(m，1h)，2.39(ddd，j＝15.8，4.4，3.1hz，1h)，2.28(ddd，j＝15.8，4.5，3.1hz，1h)。ms：m/z＝273[m h] 。[1628]实施例128：化合物502(n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺)的合成[1629][1630]n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺：依据方法j，采用(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酸和8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐为起始材料制备n‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.07(d，j＝1.8hz，1h)，8.96(d，j＝1.8hz，1h)，8.24(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(d，j＝7.4hz，1h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，5.00(s，1h)，4.20‑4.01(m，2h)，3.98(d，j＝14.5hz，1h)，3.82(dd，j＝29.6，12.7hz，1h)，3.52(d，j＝11.8hz，1h)，2.97‑2.75(m，2h)，2.33(d，j＝24.5hz，4h)，2.11(d，j＝4.5hz，3h)，2.01(s，3h)。ms：m/z＝412[m h] 。[1631]实施例129：化合物503(n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺)的合成[1632][1633]n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺：依据方法j，采用(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酸和8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐为起始材料制备n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酰胺。[1634]化合物503：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.11(d，j＝1.8hz，1h)，9.01(d，j＝1.8hz，1h)，8.30(d，j＝8.4hz，1h)，8.21(d，j＝7.6hz，1h)，7.41(d，j＝8.4hz，1h)，4.32‑4.11(m，2h)，3.98(s，1h)，3.87‑3.62(m，2h)，2.39(d，j＝13.8hz，5h)，2.14(s，3h)，2.02(s，3h)。ms：m/z＝430[m h] 。[1635]以类似方式合成以下化合物：[1636]化合物504(n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酰胺(外消旋体))：采用(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙酸和8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.09(d，j＝1.8hz，1h)，8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.30(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(d，j＝6.9hz，1h)，7.45(d，j＝8.4hz，1h)，4.80(s，1h)，4.20(s，1h)，4.07(d，j＝13.4hz，1h)，3.79(dd，j＝29.1，13.5hz，2h)，3.16(dd，j＝13.0，10.2hz，2h)，2.71(d，j＝11.4hz，2h)，2.41(m，2h)，2.13(s，3h)，2.06(d，j＝6.8hz，1h)，1.82(t，j＝11.2hz，2h)，1.60(d，j＝12.9hz，2h)，1.18(q，j＝11.9，11.3hz，2h)。ms：m/z＝429[m h] 。[1637]化合物506(2‑氯‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺)：采用2‑氯‑丙酸和8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.10(d，j＝1.8hz，1h)，9.00(d，j＝1.8hz，1h)，8.56(d，j＝6.9hz，1h)，8.31(d，j＝8.3hz，1h)，7.44(dd，j＝8.4，3.6hz，1h)，4.75‑4.45(m，2h)，4.21(s，1h)，3.97(t，j＝11.3hz，1h)，3.82(dd，j＝25.6，13.4hz，1h)，3.41‑3.32(m，1h)，2.44(d，j＝13.2hz，1h)，2.26(s，1h)，1.59(dd，j＝6.8，2.4hz，3h)。ms：m/z＝380[m h] 。[1638]实施例130：化合物505(3‑氨基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑3‑甲基‑丁酰胺盐酸盐)的合成[1639][1640]3‑氨基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑3‑甲基‑丁酰胺盐酸盐：依据方法j和q，采用3‑叔丁氧基羰基氨基‑3‑甲基‑丁酸和8‑(5‑氨基‑3，3‑二氟‑哌啶‑1‑基)‑喹喔啉‑5‑腈盐酸盐为起始材料制备3‑氨基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑3‑甲基‑丁酰胺盐酸盐。[1641]化合物505：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.10(d，j＝1.8hz，1h)，9.01(d，j＝1.8hz，1h)，8.64(d，j＝7.0hz，1h)，8.29(d，j＝8.4hz，1h)，8.00(s，2h)，7.42(d，j＝8.5hz，1h)，4.72(s，1h)，4.26(s，1h)，4.11(d，j＝12.9hz，1h)，3.81(dd，j＝28.3，13.6hz，2h)，3.25(dd，j＝12.9，10.0hz，2h)，2.50(s，2h)，2.19(dtd，j＝30.2，12.3，6.4hz，1h)，1.31(s，6h)。ms：m/z＝389[m h] 。[1642]实施例131：化合物507和化合物508(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺和2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[(r)‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺)的合成[1643][1644]顺‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺和反‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺：2‑氯‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺(30mg；0.08mmol)和氮杂环丁烷(45mg；0.79mmol)在乙腈中的混合物在100℃搅拌2小时。反应混合物通过反相(xbridge柱)色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含0.1％nh3.h2o)，获得顺‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺和反‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺。[1645]异构体1：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.12(d，j＝1.8hz，1h)，9.02(d，j＝1.8hz，1h)，8.31(d，j＝8.3hz，1h)，7.96(d，j＝7.5hz，1h)，7.42(d，j＝8.4hz，1h)，4.50‑4.32(m，1h)，4.21(s，1h)，3.89‑3.68(m，2h)，3.62(dd，j＝12.9，7.7hz，1h)，3.21(q，j＝6.8hz，2h)，3.09(q，j＝6.8hz，2h)，2.79(q，j＝6.8hz，1h)，2.33(s，2h)，1.96(p，j＝6.9hz，2h)，1.02(d，j＝6.8hz，3h)。ms：m/z＝401[m h] 。[1646]异构体2：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.13(d，j＝1.8hz，1h)，9.04(d，j＝1.8hz，1h)，8.31(dd，j＝7.7，4.0hz，2h)，7.42(d，j＝8.3hz，1h)，4.31(td，j＝15.0，14.5，6.6hz，1h)，4.19(d，j＝7.2hz，1h)，3.81(s，1h)，3.65(d，j＝5.0hz，1h)，3.28‑3.19(m，1h)，3.18(q，j＝6.9hz，2h)，3.09(q，j＝6.8hz，2h)，2.77(q，j＝6.8hz，1h)，2.39‑2.16(m，2h)，1.83(p，j＝6.9hz，2h)，1.07(d，j＝6.8hz，3h)。ms：m/z＝401[m h] 。[1647]以类似方式合成以下化合物：[1648]化合物509(n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑2‑吗啉‑4‑基‑丙酰胺)：采用2‑氯‑n‑[1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑基]‑丙酰胺和吗啡为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.11(t，j＝1.9hz，1h)，9.01(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，8.37‑8.16(m，2h)，7.43(dd，j＝8.4，3.9hz，1h)，4.44‑4.14(m，2h)，4.01‑3.85(m，1h)，3.82‑3.71(m，1h)，3.65(dt，j＝13.2，6.8hz，1h)，3.46(q，j＝4.3hz，4h)，2.97(q，j＝6.9hz，1h)，2.51‑2.23(m，6h)，1.14(dd，j＝10.9，7.0hz，3h)。ms：m/z＝431[m h] 。[1649]实施例132：化合物518(1‑环丙基‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲)的合成[1650][1651]1‑环丙基‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲：(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐(60mg；0.17mmol)、乙基‑二异丙基‑胺(0.04ml；0.21mmol)和异氰酰基环丙烷(28mg；0.35mmol)在dmso(1ml)中的混合物在室温搅拌过夜。混合物通过反相(xbridge柱)色谱法纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含0.1％nh3.h2o)，获得1‑环丙基‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲，为白色固体。[1652]化合物518：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，6.09(d，j＝2.7hz，1h)，5.80(d，j＝7.5hz，1h)，3.56(d，j＝8.9hz，1h)，2.48‑2.35(m，3h)，2.14‑1.82(m，2h)，1.06(q，j＝11.9hz，1h)，0.95(d，j＝6.4hz，3h)，0.56(dd，j＝7.0，2.1hz，2h)，0.32(dd，j＝3.7，2.3hz，2h)。ms：m/z＝293[m h] 。[1653]实施例133：化合物525(8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑喹喔啉‑5‑腈)的合成[1654][1655]4‑溴‑7‑二溴甲基‑苯并[1，2，5]噻二唑：4‑溴‑7‑甲基‑苯并[1，2，5]噻二唑(5.00g；21.8mmol)、n‑溴琥珀酰亚胺(8.24g；45.8mmol)和2，2′‑偶氮二(2‑甲基丙腈)(0.54g；3.27mmol)在四氯化碳(150ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。悬液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，获得4‑溴‑7‑二溴甲基‑苯并[1，2，5]噻二唑(8.36g定量产率)，为黄色固体.ms：m/z＝386[m h] 。[1656]7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛：4‑溴‑7‑二溴甲基‑苯并[1，2，5]噻二唑(8.36g；21.61mmol)和硝酸银(9.18g；54.02mmol)在丙酮(100ml)和水(20ml)中的溶液在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得的固体用水洗涤，干燥，获得7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛.ms：m/z＝242[m h] 。[1657]7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛肟：7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛(5.25g；21.6mmol)和乙酸钠(1.95g；23.77mmol)在乙醇(200ml)中的溶液和氯化铵溶液(1.58.mg；22.7mmol)的混合物在70℃搅拌1小时。反应混合物冷却，过滤，固体用乙醇洗涤。滤液减压浓缩，获得7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛肟(4.30g，78％)，为黄色固体。ms：m/z＝257[m h] 。[1658]7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈：7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑甲醛肟(4.30g；16.7mmol)、乙酸铜(ii)(302mg；1.67mmol)和乙酸(2.00ml；35.0mmol)在乙腈(20ml)中的混合物回流一个周末。反应混合物冷却，缓慢地加入水(20ml)和2m氢氧化钠溶液(17.5ml)。混合物减压浓缩至1/3，用水(20ml稀释，过滤。固体用水洗涤，干燥，获得7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈(3.0g，75％)，为浅绿色固体。ms：m/z＝239[m h] 。[1659][(3r，5s)‑1‑(7‑氰基‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：7‑溴‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈(1.80g；7.50mmol)、n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(1.80g；8.25mmol)和乙基‑二iso丙基‑胺(1.61ml；9.00mmol)在dmso(2ml)中的混合物在120℃微波加热60分钟。反应混合物用甲醇(10ml)稀释。沉淀出褐色固体，过滤，获得[(3r，5s)‑1‑(7‑氰基‑苯并[12，5]噻二唑‑4‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(2.16mg，77％)。ms：m/z＝374[m h] 。[1660][(3r，5s)‑1‑(2，3‑二氨基‑4‑氰基‑苯基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：[(3r，5s)‑1‑(7‑氰基‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(2.16g；5.78mmol)和硼氢化钠(0.24g；6.36mmol)在乙醇(130ml)中的混合物回流2天。在反应过程中加入额外的硼氢化钠，直至反应完成。反应混合物冷却，过滤。滤液减压浓缩，用乙醚稀释，盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，获得[(3r，5s)‑1‑(2，3‑二氨基‑4‑氰基‑苯基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(1.6g，80％)，为褐色固体.ms：m/z＝346[m h] 。[1661]8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑喹喔啉‑5‑腈：8‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑喹喔啉‑5‑腈as白色固体。[1662]化合物525：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ8.83(s，1h)，8.08(dd，j＝9.7，8.4hz，1h)，7.13(t，j＝8.7hz，1h)，4.21(s，2h)，3.01‑2.79(m，1h)，2.73(d，j＝2.8hz，3h)，2.57(dt，j＝11.3，5.5hz，1h)，2.02‑1.47(m，4h)，0.99‑0.75(m，3h)。ms：m/z＝282[m h] 。[1663]实施例134：化合物529(1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺)的合成[1664][1665]1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯：依据方法h，采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈和5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐为起始材料制备1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.09(d，j＝1.8hz，1h)，9.01(d，j＝1.8hz，1h)，8.27(d，j＝8.4hz，1h)，7.36(d，j＝8.4hz，1h)，4.39(d，j＝12.5hz，1h)，3.83‑3.72(m，1h)，3.69(s，3h)，3.49‑3.33(m，1h)，3.20(s，1h)，2.31(dtd，j＝31.9，12.8，6.4hz，1h)。ms：m/z＝333[m h] 。[1666]1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸锂：1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯(25mg；0.08mmol)和氢氧化锂(7mg；0.30mmol)在thf(1.0ml)和水(1.0ml)中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，得到的固体干燥，获得1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸锂，为黄色固体。ms：m/z＝319[m h] 。[1667]1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺：依据方法j，采用1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸锂和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为起始材料制备1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺，为白色固体。[1668]化合物529：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.08(d，j＝1.8hz，1h)，8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.26(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(d，j＝7.6hz，1h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，4.73(s，2h)，4.16(d，j＝13.3hz，1h)，3.77‑3.40(m，4h)，3.01(s，2h)，2.71(s，2h)，2.33(s，1h)，2.15(s，3h)，1.93(t，j＝11.1hz，2h)，1.73(d，j＝12.3hz，2h)，1.53‑1.32(m，2h)。ms：m/z＝415[m h] 。[1669]以类似方式合成以下化合物：[1670]化合物530(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.08(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.56(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.28(d，j＝8.0hz，1h)，8.04(d，j＝7.6hz，1h)，7.75(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.36(d，j＝8.1hz，1h)，3.67(s，1h)，3.55‑3.34(m，3h)，3.18‑2.93(m，2h)，2.77‑2.58(m，2h)，2.37(d，j＝12.3hz，1h)，2.30(s，1h)，2.13(s，3h)，1.92(tdd，j＝10.9，5.3，2.2hz，2h)，1.78‑1.60(m，2h)，1.47‑1.26(m，2h)。ms：m/z＝414[m h] 。[1671]化合物531(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和c‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑甲基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.69(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.37(d，j＝8.0hz，1h)，3.79‑3.52(m，2h)，3.26‑3.07(m，4h)，2.88(d，j＝11.8hz，2h)，2.46(s，1h)，2.33(dd，j＝13.6，6.1hz，1h)，2.27(s，3h)，2.07‑1.91(m，2h)，1.71(dd，j＝13.3，3.2hz，2h)，1.52(dtd，j＝14.3，7.6，6.5，4.1hz，1h)，1.29(qd，j＝12.1，3.9hz，2h)。ms：m/z＝428[m h] 。[1672]化合物532(1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑乙基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺)：采用5‑溴‑喹啉‑8‑腈、5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和1‑乙基‑哌啶‑4‑基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.02(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.69(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.69(dd，j＝8.6，4.3hz，1h)，7.38(d，j＝8.0hz，1h)，3.77‑3.64(m，2h)，3.60(d，j＝10.2hz，1h)，3.26‑3.09(m，3h)，2.98(d，j＝25.7hz，3h)，2.45(q，j＝7.2hz，3h)，2.39‑2.17(m，1h)，2.10(dp，j＝7.0，3.5，3.0hz，2h)，1.90(t，j＝13.7hz，2h)，1.57(dd，j＝12.4，8.9hz，2h)，1.12(t，j＝7.2hz，3h)。ms：m/z＝428[m h] 。[1673]化合物537和化合物538(顺‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑酰胺和反‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑乙胺为起始材料制备。异构体1：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ8.92(dd，j＝19.8，1.8hz，2h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，4.41(ddt，j＝12.3，3.6，1.7hz，1h)，4.17(ddd，j＝10.4，4.5，2.5hz，1h)，3.37(d，j＝6.8hz，2h)，3.09(dd，j＝12.3，11.3hz，1h)，2.90‑2.75(m，1h)，2.67(dd，j＝12.5，10.9hz，2h)，2.54(q，j＝10.2，6.8hz，8h)，2.29(s，3h)，2.13‑1.98(m，2h)，1.45(q，j＝13.1，12.7hz，1h)，1.03(d，j＝6.4hz，3h)。ms：m/z＝422[m h] 。异构体2：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.03(dd，j＝24.4，1.8hz，2h)，8.22(d，j＝8.3hz，1h)，7.40(d，j＝8.3hz，1h)，4.60‑4.48(m，1h)，3.67‑3.46(m，2h)，3.46‑3.34(m，3h)，3.14(dd，j＝13.2，3.3hz，1h)，2.96‑2.83(m，1h)，2.75(s，1h)，2.49(td，j＝6.5，1.3hz，3h)，2.43‑2.27(m，4h)，2.10(s，5h)，1.50(ddd，j＝13.2，11.3，5.1hz，1h)，1.06(dd，j＝10.1，6.7hz，3h)。[1674]化合物539(1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和c‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑甲基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.06(d，j＝1.8hz，1h)，8.98(d，j＝1.9hz，1h)，8.20(d，j＝8.3hz，1h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，4.39(dd，j＝13.3，3.5hz，1h)，3.62‑3.38(m，2h)，3.17‑3.05(m，2h)，2.97‑2.85(m，2h)，2.85‑2.71(m，2h)，2.24(s，3h)。2.14‑1.84(m，4h)，1.71(t，j＝16.2hz，2h)，1.56‑1.43(m，2h)，1.37‑1.18(m，2h)，1.08(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝407[m h] 。[1675]化合物540(1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸(1‑乙基‑哌啶‑4‑基)‑酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和1‑乙基‑哌啶‑4‑基胺为起始材料制备。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ9.07(s，2h)，8.20(d，j＝8.3hz，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，1h)，4.45(d，j＝12.4hz，1h)，3.85(ddd，j＝15.5，11.4，4.3hz，1h)，3.59‑3.46(m，1h)，3.13(dd，j＝13.1，3.2hz，1h)，3.01(d，j＝10.2hz，1h)，2.91(dd，j＝11.4，9.8hz，2h)，2.75(t，j＝4.3hz，1h)，2.44(q，j＝7.2hz，2h)，2.18‑1.91(m，4h)，1.82(d，j＝13.0hz，1h)，1.65(qd，j＝12.0，3.9hz，1h)，1.57‑1.39(m，2h)，1.18‑1.00(m，5h)。ms：m/z＝407[m h] 。[1676]化合物541和化合物542(顺‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲基酰胺和反‑1‑(8‑氰基‑喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲基酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和甲胺盐酸盐为起始材料制备。异构体1：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.03(d，j＝1.8hz，1h)，8.96(d，j＝1.8hz，1h)，8.18(d，j＝8.4hz，1h)，7.84(d，j＝5.1hz，1h)，7.24(d，j＝8.5hz，1h)，4.34(d，j＝12.8hz，1h)，4.18(d，j＝12.2hz，1h)，3.05(t，j＝12.0hz，1h)，2.76‑2.63(m，2h)，2.58(d，j＝4.6hz，3h)，1.91(t，j＝15.5hz，2h)，1.35(q，j＝12.1hz，1h)，1.04‑0.86(m，3h)。ms：m/z＝310[m h] 。异构体2：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.12‑9.03(m，1h)，8.99(d，j＝1.8hz，1h)，8.43(d，j＝5.2hz，1h)，8.23(d，j＝8.4hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，3.92(dd，j＝12.9，6.4hz，1h)，3.48(ddd，j＝20.3，12.5，3.6hz，2h)，2.82‑2.68(m，1h)，2.64(d，j＝4.4hz，3h)，2.20‑1.91(m，2h)，1.48(ddd，j＝12.5，7.7，4.7hz，1h)，1.00(d，j＝6.7hz，3h)。ms：m/z＝310[m h] 。[1677]化合物543和化合物544(顺‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑n‑(1‑甲基‑3‑哌啶基)哌啶‑3‑甲酰胺和反‑1‑(8‑氰基喹喔啉‑5‑基)‑5‑甲基‑n‑(1‑甲基‑3‑哌啶基)哌啶‑3‑甲酰胺)：采用8‑溴‑喹喔啉‑5‑腈、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和1‑甲基‑哌啶‑3‑基胺为起始材料制备。异构体1：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.04(dd，j＝1.8，0.7hz，1h)，8.95(t，j＝1.8hz，1h)，8.18(dd，j＝8.5，1.3hz，1h)，7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.24(d，j＝8.5hz，2h)，4.30(s，1h)，4.19(d，j＝12.3hz，1h)，3.69(s，1h)，3.07(t，j＝12.0hz，1h)，2.75‑2.59(m，3h)，2.55(s，2h)，2.14(d，j＝1.5hz，2h)，1.89(s，3h)，1.64(s，3h)，1.43(d，j＝31.3hz，1h)，1.13(d，j＝11.1hz，2h)，0.94(d，j＝6.0hz，3h)。ms：m/z＝393[m h] 。异构体2：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.08(d，j＝1.8hz，1h)，8.97(d，j＝1.8hz，1h)，8.22(d，j＝8.4hz，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，7.26(d，j＝8.5hz，1h)，4.11‑3.99(m，1h)，3.71(d，j＝9.5hz，2h)，3.57‑3.44(m，2h)，2.73(s，2h)，2.60(s，1h)，2.08(s，4h)，1.93‑1.62(m，3h)，1.45(d，j＝47.0hz，4h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝393[m h] 。[1678]化合物547和化合物548(顺‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺和反‑5‑甲基‑1(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)：采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉、5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和c‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑甲基胺为起始材料制备。异构体1：：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.65(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.85(t，j＝5.9hz，1h)，7.66(dd，j＝8.5，4.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，3.21‑3.05(m，2h)，2.98(hept，j＝6.4hz，2h)，2.79(s，2h)，2.66‑2.56(m，2h)，2.26(s，1h)，2.05‑1.96(m，1h)，1.64(dt，j＝22.8，11.5hz，2h)，1.51(t，j＝13.0hz，1h)，1.29(dt，j＝7.7，4.1hz，1h)，1.12(d，j＝6.9hz，1h)，1.10‑0.98(m，1h)。异构体2：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.52(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.90(t，j＝5.8hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.1hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，3.45‑3.32(m，2h)，3.06‑2.86(m，2h)，2.82(t，j＝11.7hz，2h)，2.71(d，j＝11.3hz，2h)，2.41(t，j＝11.3hz，1h)，2.12(s，3h)，1.99(t，j＝14.9hz，2h)，1.76(td，j＝11.6，2.5hz，2h)，1.57(d，j＝12.9hz，2h)，1.30(dd，j＝16.6，8.1hz，2h)，1.12(tt，j＝13.0，6.5hz，2h)，0.95(dd，j＝6.5，3.9hz，3h)。ms：m/z＝449[m h] 。[1679]化合物549(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑[5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑甲酮)：采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉、5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和1‑甲基‑哌嗪为起始材料制备。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.62(ddd，j＝48.2，8.6，1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(ddd，j＝8.6，4.1，1.7hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，3.68‑3.40(m，4h)，3.12‑3.01(m，1h)，2.85(t，j＝11.3hz，1h)，2.44(t，j＝11.5hz，1h)，2.32(d，j＝5.3hz，4h)，2.18(d，j＝1.7hz，3h)，2.10(s，1h)，1.93(d，j＝13.3hz，1h)，1.56(d，j＝13.5hz，1h)，1.23(d，j＝7.2hz，2h)，0.95(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝421[m h] 。[1680]实施例135：化合物533和化合物534(顺‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉和反‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉)的合成[1681][1682][5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑甲醇：向5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑羧酸甲酯(200mg；0.57mmol)在无水thf(2ml)中的溶液加入硼氢化钠(1.14ml；2.27mmol)在thf中的2n溶液，反应混合物在室温搅拌48小时。加入10％柠檬酸溶液(3ml)，调所得的混合物至ph＞8，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，获得[5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑甲醇，为浅黄色固体。1hnmr(400mhz，氯仿‑d)δ9.06(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.99(ddd，j＝8.0，4.1，0.9hz，1h)，7.49(ddd，j＝8.5，4.2，1.0hz，1h)，7.11(t，j＝7.4hz，1h)，4.07‑3.80(m，1h)，3.73‑3.61(m，1h)，3.58(ddd，j＝8.4，7.2，3.2hz，1h)，3.39(ddt，j＝11.7，3.9，1.8hz，1h)，3.28‑3.05(m，1h)，2.27‑2.16(m，1h)，2.16‑2.05(m，1h)，2.06‑1.93(m，1h)，1.38(s，1h)，1.11(d，j＝6.7hz，1h)，1.01(d，j＝6.6hz，2h)，0.88(q，j＝12.2hz，1h)。ms：m/z＝325[m h] 。[1683]甲烷硫酸5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基甲酯：[5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑甲醇(175mg；0.54mmol)、甲烷磺酰基氯(0.05ml；0.70mmol)和乙基‑二异丙基‑胺(0.15ml；0.81mmol)在thf(2ml)中的混合物在室温搅拌1小时。反应混合物直接用在下一步骤，无需纯化。ms：m/z＝403[m h] 。[1684]顺‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉和反‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉：甲烷磺酸5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基甲酯(100mg；0.25mmol)和1‑甲基‑哌嗪(0.31ml；2.48mmol)在thf(1ml)和dmso(1ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物通过反相色谱法(xbridge柱)纯化，洗脱液是乙腈水溶液(含0.1％nh3.h2o)，获得顺‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉和反‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉，为两种对映体的混合物。[1685]异构体1：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.48(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.06(d，j＝8.0hz，1h)，7.64(dd，j＝8.6，4.1hz，1h)，7.18(d，j＝8.1hz，1h)，3.60‑3.45(m，1h)，2.49‑2.33(m，3h)，2.28(q，j＝16.3，13.4hz，5h)，2.21‑2.15(m，2h)，2.12(s，3h)，2.01(d，j＝12.3hz，1h)，1.88(d，j＝12.8hz，1h)，0.94(dd，j＝6.6，1.9hz，3h)，0.74(q，j＝11.8，11.3hz，1h)。ms：m/z＝407[m h] 。[1686]异构体2：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.73(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.1hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，3.18(d，j＝9.0hz，1h)，2.95(d，j＝11.5hz，1h)，2.73(s，2h)，2.42‑2.17(m，6h)，2.15(s，3h)，1.60(d，j＝13.0hz，1h)，1.40(s，1h)，1.04(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝407[m h] 。[1687]以类似方式合成以下化合物：[1688]化合物535和化合物536(顺‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉和反‑5‑[3‑甲基‑5‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基甲基)‑哌啶‑1‑基]‑8‑三氟甲基‑喹啉)：采用5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉，5‑甲基‑哌啶‑3‑羧酸甲酯盐酸盐和4‑哌啶‑4‑基‑吗啉为起始材料制备。异构体1：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ8.93(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.60(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，7.60(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，3.70(t，j＝4.7hz，4h)，3.62(d，j＝11.5hz，1h)，3.41(d，j＝11.5hz，1h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，2.94(d，j＝11.7hz，1h)，2.57(t，j＝4.7hz，4h)，2.40(dt，j＝16.9，11.1hz，2h)，2.33‑2.15(m，4h)，2.15‑1.79(m，6h)，1.60‑1.40(m，2h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h)，0.82(q，j＝11.7hz，1h)。ms：m/z＝477[m h] 。异构体2：1hnmr(400mhz，甲醇‑d4)δ8.93(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.79(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.61(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，3.79‑3.63(m，3h)，3.26(d，j＝12.9hz，1h)，3.10(s，2h)，2.96(d，j＝11.7hz，1h)，2.75(s，2h)，2.58(t，j＝4.7hz，3h)，2.41‑2.11(m，4h)，2.07(t，j＝11.5hz，1h)，1.92(d，j＝10.7hz，2h)，1.72(d，j＝12.8hz，1h)，1.60‑1.40(m，3h)，1.11(d，j＝6.6hz，3h)。ms：m/z＝477[m h] 。[1689]实施例136：化合物545和化合物546((r)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺和(s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5，5‑二氟‑哌啶‑3‑羧酸(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑酰胺)的分离[1690][1691]通过手性sfc色谱法处理化合物531，分离出标题化合物。(柱：chiralpak10x250mmadh；co2共溶剂(溶剂b)：甲醇，含0.5％二甲基乙胺；等梯度方法：45％共溶剂，流速：5ml/min；系统压力：100bar；柱温：35℃)。[1692]异构体1：ms：m/z＝428[m h] 。[1693]异构体2：ms：m/z＝428[m h] 。[1694]实施例137：化合物552(7‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈盐酸盐)的合成[1695][1696]7‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈盐酸盐：依据方法q，采用[(3r，5s)‑1‑(7‑氰基‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑基)‑5‑甲基‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备7‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑甲基‑哌啶‑1‑基)‑苯并[1，2，5]噻二唑‑4‑腈盐酸盐。[1697]化合物552：1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ8.32(s，2h)，8.16(dd，j＝8.3，1.2hz，1h)，6.95(d，j＝8.3hz，1h)，4.94(d，j＝12.1hz，1h)，4.65(d，j＝11.9hz，1h)，3.13(q，j＝12.6，11.8hz，1h)，2.75(t，j＝12.3hz，1h)，2.16(d，j＝12.3hz，1h)，1.88(s，1h)，1.33(q，j＝12.0hz，1h)，0.99(d，j＝6.5hz，3h)。ms：m/z＝354[m h] 。[1698]实施例138：化合物567(n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸)的合成[1699][1700]n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸：依据方法37，采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺二盐酸盐和琥珀酸一甲酯为起始材料，然后依据方法i，将酯通过皂化反应转化为羧酸，制备n‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑甲基‑[1，7]萘啶‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑琥珀酰胺酸，两步骤产率：71％。[1701]化合物567：ms：m/z＝357[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.02(dd，j＝4.1，1.7hz，1h)，8.44(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，8.10(s，1h)，7.90(d，j＝7.5hz，1h)，7.80(dd，j＝8.5，4.1hz，1h)，4.04‑3.97(m，1h)，3.42‑3.37(m，1h)，3.27‑3.20(m，1h)，2.88(s，3h)，2.47‑2.35(m，4h)，2.35‑2.25(m，2h)，2.09‑1.91(m，2h)，1.06(q，j＝12.1hz，1h)，0.95(d，j＝6.4hz，3h)。[1702]实施例139：化合物568(1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮)的合成[1703][1704][(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：将5‑溴‑8‑三氟甲基‑喹啉(600mg；2.0mmol)、n‑[(3r，5s)‑5‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯(486mg；2.27mmol)、碳酸铯(1345mg；4.1mmol)、2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基(48mg；0.1mmol)、氯(2‑二环己基膦基‑2′，6′‑二‑i‑丙氧基‑1，1′‑二苯基)[2‑(2‑氨基乙基苯基)]钯(ii)、甲基‑叔丁醚加合物(84mg；0.1mmol)和叔丁醇(15ml)的混合物放置在20ml微波试管中，脱气，在85℃微波加热8小时。反应混合物过滤。滤液浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱液是乙酸乙酯和己烷，获得[(3r5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(764mg；90％)。ms：m/z＝410[m h] .。[1705]{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯：将二(三甲基硅烷基)酰胺锂(2.3ml；2.38mmol)加入[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(750mg；1.8mmol)和碘化钾(30mg；0.18mmol)在thf(2ml)中的溶液，反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入溴乙酸甲酯(0.8ml；9.1mmol)。反应混合物在60℃搅拌2天1。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化(xbridgeprepc18，10μm，obd30x250mm柱，50‑95％乙腈水溶液(含0.1％nh4oh))，获得{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯(160mg；19％)。ms：m/z＝482[m h] 。[1706](2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑氧代‑乙基)‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯：将{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯(25mg；0.05mmol)和氮杂环丁烷(0.14ml；2.0mmol)在甲醇(1ml)中的混合物在室温搅拌2天。反应混合物浓缩至干，获得粗产物(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑氧代‑乙基)‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(25mg)，无需纯化直接用在下一步骤。ms：m/z＝507[m h] 。[1707]1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮：依据方法q，采用(2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑氧代‑乙基)‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基甲酸叔丁酯为起始材料制备1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮。粗产物通过制备型hplc纯化(xbridgeprepc18，10μm，obd30x250mm柱，10‑60％乙腈水溶液(含0.1％nh4oh))，获得1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮(18mg；90％)。[1708]化合物568：ms：m/z＝407[m h] 。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ8.96(dd，j＝4.2，1.8hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.49(s，1h)，8.06(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.28(d，j＝8.0hz，1h)，4.24(t，j＝7.7hz，2h)，4.08(t，j＝7.8hz，2h)，3.74‑3.65(m，1h)，3.62(s，2h)，3.45‑3.35(m，2h)，2.69(t，j＝10.9hz，1h)，2.47(t，j＝11.4hz，1h)，2.38(q，j＝7.8hz，2h)，2.34‑2.26(m，1h)，2.23‑2.06(m，1h)，1.15(q，j＝11.9hz，1h)，1.06(d，j＝6.6hz，3h)。[1709]以类似方式合成以下化合物：[1710]化合物569(1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮)：采用{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯和甲基胺为起始材料制备。ms：m/z＝381[m h] 。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δ8.95(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.46(s，1h)，8.06(d，j＝8.0hz，1h)，7.62(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.26(d，j＝8.0hz，1h)，3.72‑3.63(m，1h)，3.59(bs，2h)，3.43‑3.35(m，1h)，3.32‑3.27(m，1h)，2.80(s，3h)，2.67(t，j＝10.9hz，1h)，2.46(t，j＝11.4hz，1h)，2.28(d，j＝12.4hz，1h)，2.22‑2.07(m，1h)，1.13(q，j＝11.8hz，1h)，1.05(d，j＝6.6hz，3h)。[1711]化合物570(1‑氮杂环丁烷‑1‑基‑2‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酮)：采用{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯和氨水为起始材料制备。ms：m/z＝367[m h] 。1hnmr(400mhz，甲醇‑d4，ppm)δδ8.96(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.46(s，2h)，8.06(d，j＝8.0hz，1h)，7.63(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.27(d，j＝8.0hz，1h)，3.78‑3.56(m，3h)，3.39(dd，j＝11.9，4.0hz，2h)，2.69(t，j＝10.8hz，1h)，2.47(t，j＝11.4hz，1h)，2.30(d，j＝12.3hz，1h)，2.22‑2.10(m，1h)，1.15(q，j＝11.9hz，1h)，1.06(d，j＝6.6hz，3h)。[1712]实施例140：化合物571([(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸)的合成[1713][1714][(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸甲基ester二盐酸盐：将{叔丁氧基羰基‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑氨基}‑乙酸甲酯(18mg；0.04mmol)和4.0mhcl的二噁烷溶液(186μl；0.75mmol)在甲醇(1ml)中的溶液在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，获得粗产物[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸甲酯二盐酸盐(17mg；＞99％)，无需纯化直接用在下一步反应中。ms：m/z＝382[m h] 。[1715][(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸：将[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸甲酯二盐酸盐(17mg；0.04mmol)和氢氧化锂一水合物(9.4mg；0.2mmol)在thf(1ml)和水(1ml)中的溶液在室温搅拌1小时。反应混合物浓缩，然后通过制备型hplc纯化(xbridgeprepc18，10μm，obd30x250mm柱，5‑60％乙腈水溶液(含0.1％甲酸))，获得[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基氨基]‑乙酸(11mg；80％)。[1716]化合物571：ms：m/z＝368[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.03(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.49(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.07(d，j＝8.0hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.1hz，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，3.73‑3.64(m，1h)，3.48‑3.41(m，1h)，3.34‑3.30(m，1h)，3.28(d，j＝4.6hz，2h)，2.62(t，j＝11.0hz，1h)，2.41(t，j＝11.4hz，1h)，2.20(d，j＝12.3hz，1h)，2.07‑1.95(m，1h)，1.09(q，j＝12.0hz，1h)，0.96(d，j＝6.6hz，3h)。[1717]实施例141：化合物580(1‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3‑(3，3‑二氟‑环丁基甲基)‑脲)的合成[1718][1719]1‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3‑(3，3‑二氟‑环丁甲基)‑脲：将5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐(60mg；0.17mmol)和1，1’‑羰基二咪唑(30mg；0.18mmol)在dmf(1ml)中的溶液搅拌1小时，然后加入c‑(3，3‑二氟‑环丁基)‑甲基胺盐酸盐(32mg；0.20mmol)，反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgec18obdprep柱，5um，19mmx250mm；流动相：乙腈水溶液(含10mmol/lnh4oh)，25分钟梯度：10％至80％；检测器，uv254nm。获得1‑[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑3‑(3，3‑二氟‑环丁基甲基)‑脲(6.8mg，9％)，为白色固体。[1720]化合物580：hplc：＜99％纯度，rt＝4.03min。ms：m/z＝468.3[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.58(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.71(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，1h)，6.13(d，j＝7.7hz，2h)，3.99(s，1h)，3.58(t，j＝10.3hz，2h)，3.12(qt，j＝13.2，6.0hz，3h)，2.93(t，j＝11.5hz，1h)，2.64‑2.54(m，2h)，2.35‑2.16(m，4h)，1.46(q，j＝12.2hz，1h)。[1721]以类似方式合成以下化合物：[1722]化合物581((3r，4s)‑3，4‑二氟‑吡咯烷‑1‑羧酸[(3r，5s)‑1‑(8‑氰基‑喹啉‑5‑基)‑5‑三氟甲基‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用5‑((3r，5s)‑3‑氨基‑5‑三氟甲基‑哌啶‑1‑基)‑喹啉‑8‑腈盐酸盐和(3r，4s)‑3，4‑二氟‑吡咯烷盐酸盐为起始材料制备。hplc：＜99％纯度，rt＝3.73min。ms：m/z＝454.5[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6)δ9.06(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.59(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，8.25(d，j＝8.0hz，1h)，7.72(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，6.39(d，j＝7.4hz，1h)，5.40‑5.18(m，3h)，4.06(s，2h)，3.68(dd，j＝12.6，5.9hz，2h)，3.64‑3.55(m，3h)，3.47‑3.35(m，3h)，2.92(t，j＝11.6hz，2h)，2.64(t，j＝11.3hz，1h)，2.20(d，j＝12.0hz，1h)，1.63(q，j＝12.4hz，2h)。[1723]化合物582(1‑(3，3‑二氟‑环丁基甲基)‑3‑[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑脲)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和c‑(3，3‑二氟‑环丁基)‑甲基胺盐酸盐为起始材料制备。hplc：＜99％纯度，rt＝4.39min。ms：m/z＝457.4[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.66(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，6.02(t，j＝5.9hz，1h)，5.93(d，j＝7.5hz，1h)，3.61‑3.51(m，1h)，3.35(s，1h)，3.11(qt，j＝13.3，6.1hz，2h)，2.62‑2.52(m，2h)，2.41(t，j＝11.0hz，2h)，2.32‑2.16(m，3h)，2.02(s，2h)，1.02(q，j＝11.9hz，1h)，0.95(d，j＝6.4hz，3h)。[1724]化合物583((3r，4s)‑3，4‑二氟‑吡咯烷‑1‑羧酸[(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基]‑酰胺)：采用(3r，5s)‑5‑甲基‑1‑(8‑三氟甲基‑喹啉‑5‑基)‑哌啶‑3‑基胺盐酸盐和(3r，4s)‑3，4‑二氟‑吡咯烷盐酸盐为起始材料制备。hplc：＜99％纯度，rt＝4.08min。ms：m/z＝44.3.4[m h] 。1hnmr(400mhz，dmso‑d6，ppm)δ9.01(dd，j＝4.2，1.7hz，1h)，8.53(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，6.23(d，j＝7.5hz，1h)，5.21(dd，j＝9.6，5.5hz，2h)，3.94(s，1h)，3.73‑3.49(m，3h)，3.49‑3.32(m，4h)，2.48(s，3h)，2.40(t，j＝11.3hz，1h)，2.12‑1.96(m，2h)，1.20(q，j＝12.1hz，1h)，0.96(d，j＝6.4hz，3h)。[1725]实施例142：hek细胞试验[1726]将tlr7/nfkbhek细胞置于30ul不含酚红(gibco#31053)的dmem中，以5000个细胞/孔的密度铺在384培养板(corning3707)中，并向板加入10％i.a.fcs和2mml‑zglutamin。将细胞在37℃、10％二氧化碳以及90％相对湿度的条件下孵育24小时。将3ul对照物、标准品和化合物分配到孔中，孵育30分钟，然后加入在20mmhepes中的3ulr*48激动剂。温育5小时后，使其在室温下静置15分钟。然后加入10ulsteady‑glo底物试剂，以1500rpm离心摇动试验板5分钟。使试验板在室温下静置30分钟，然后在envision上读板。[1727]将结果总结于下面的表中。[1728]a：ic50＜1um[1729]b：ic50：1um‑10um[1730]c：ic50＞10um[1731]表1[1732][1733][1734][1735][1736][1737][1738][1739][1740][1741][1742][1743][1744][1745][1746][1747][1748][1749][1750][1751][1752][1753]实施例77：药物制剂[1754](a)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3l再蒸馏水中的溶液用2n盐酸调它的ph至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。[1755](b)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。[1756](c)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38gnah2po4·2h2o、28.48gna2hpo4·12h2o和0.1g苯扎氯铵在940ml再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的ph调至6.8，再将该溶液配至1l，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。[1757](d)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。[1758](e)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。[1759](f)包衣片剂：类似实施例e压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。[1760](g)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。[1761](h)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60l再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。[1762](i)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10l等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1m1)相当于一剂约0.14mg。[1763]尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。当前第1页12当前第1页12