含有异噻唑烷1,1‑二氧化物和1,4‑丁烷磺内酯的雷帕霉素衍生物及其用途1.优先权要求2.本技术要求2019年3月26日提交的u.s.s.n.62/824,190的优先权，该申请的内容通过援引以其全部内容并入本文。
技术领域：
：3.本披露涉及作为mtorc1抑制剂的c16‑雷帕霉素衍生物。
背景技术：
：：4.在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶点(mtor)激酶以两种不同的多蛋白复合物(称为mtorc1复合物和mtorc2复合物)存在，这两种复合物均可感知营养物和能量的可用性，并整合来自生长因子和应激信号的输入。mtorc1整合来自生长因子和营养物的信号，并调控细胞生长和代谢(laplantem.等人,cell.[细胞],(2012)149(2):274‑93)。mtorc1是蛋白质翻译和自体吞噬的关键调节剂。mtorc1对变构mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapamycinanalog)(所谓的“雷帕霉素类似物(rapalog)”)敏感。雷帕霉素和先前生产的雷帕霉素类似物的作用方式涉及与fk506结合蛋白(例如fkbp12、fkbp12.6、fkbp13、fkbp25、fkbp51或fkbp52)(这些fkbp在本文中被称为“fkbp”或“fkbps”)形成细胞内复合物，然后使fkbp‑雷帕霉素类似物复合物与mtor的frb(fk506‑雷帕霉素结合)结构域结合。a.m.等人,molcellbiol.[分子细胞生物学](2013)33(7):1357‑1367。fkbp‑雷帕霉素类似物复合物与mtorc1的这种相互作用导致mtorc1的变构抑制。雷帕霉素和雷帕霉素类似物(如rad001(依维莫司；))通过抑制与良性和恶性增殖性障碍相关的mtorc1的活性获得了临床相关性。roycem.e.等人,breastcancer[乳腺癌](auckl).(2015)9:73‑79；pleniceanuo.等人,kidneyintrep.[国际肾脏报告](2018)3(1):155‑159，和许多其他适应证。[0005]雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌(streptomyceshygoscopius)产生的大环内酯类抗生素，参见例如mcalpine,j.b.等人,j.antibiotics[抗生素杂志],(1991)44:688；schreiber,s.l.等人,j.am.chem.soc.[美国化学学会会志],(1991)113:7433；美国专利号no.3,929,992。本文件中使用的雷帕霉素及其衍生物的下列编号规定如下所示：[0006][0007]雷帕霉素是有效的免疫抑制剂，也已显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。它已显示可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤障碍如银屑病、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人t细胞白血病/淋巴瘤、恶性癌、心脏炎性疾病、贫血和神经突增生。然而，它作为药物的实用性受到其极低且可变的生物利用度的限制。此外，雷帕霉素的配制具挑战性，因此难以获得稳定的盖仑(galenic)组合物。[0008]在动物模型中，雷帕霉素和雷帕霉素类似物延长寿命并且/或者延缓与年龄有关的疾病的发作。与其他生物过程一样，衰老是由信号传导途径，如tor途径(在这种情况下，命名为“tor”，以包括酵母和秀丽隐杆线虫(celegans)系统)调节，并且在哺乳动物中则由mtorc1途径调节。tor和mtorc1信号传导的调节延长了寿命，并延缓了从蝇到哺乳动物的各种生物体中与年龄有关的疾病发作。例如，通过基因突变对tor途径的抑制延长了酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命，并且对mtorc1途径的抑制延长了小鼠的寿命(kaeberlein等人,science[科学],(2005)310:1193‑1196；kapahi等人,currbiol[当代生物学](2004)14:885‑890；selman等人,science[科学](2009)326:140‑144；vellai等人,nature[自然](2003)426:620；r.a.miller等人agingcell.[衰老细胞](2014)13(3):468‑477)。此外，mtorc1抑制剂雷帕霉素延长小鼠的寿命，即使在晚年(harrison等人,nature[自然],(2009)460(7253):392‑395)。这些数据增加了靶向哺乳动物tor(mtor)途径的药物将对人类衰老和与年龄有关的疾病具有治疗作用的可能性。m.leslie在science[科学],2013,342中描述了在老年男性中使用雷帕霉素的临床试验报告。j.mannick等人在scitranslmed.[科学转化医学](2014)6(268):268ra179中描述了mtorc1抑制改善了老年人的免疫功能。然而，由于其副作用(包括免疫抑制、血细胞减少、口腔炎、胃肠道不适和间质性肺炎)，研究人员一直警惕在人类衰老试验中使用当前可用的mtorc1抑制剂。[0009]在神经损伤之前或紧随之后，mtorc1途径的药理抑制作用可预防动物脑部的病理变化和获得性癫痫模型中的自发性复发性癫痫发作的进展(zeng等人,themammaliantargetofrapamycinsignalingpathwaymediatesepileptogenesisinamodeloftemporallobeepilepsy[雷帕霉素信号传导途径的哺乳动物靶标介导颞叶癫痫模型中的癫痫发生]；j.neurosci.[神经科学杂志],(2009)第6964‑6972页)。因此，认为雷帕霉素和雷帕霉素类似物在此类适应证中也具有潜在价值。[0010]已证明雷帕霉素类似物在低剂量时，对人类的肝和肾纤维化症状有效。[0011]线粒体肌病(mm)是成人发病型线粒体疾病的最常见表现，并表现出多方面的组织特异性应激反应：(1)转录反应，包括代谢性细胞因子fgf21和gdf15；(2)一碳代谢的重构；和(3)线粒体未折叠蛋白反应。khan等人于2017年8月1日在cellmetabolism[细胞代谢]26,419‑428中描述到，这些过程是一个整合的线粒体应激反应(isrmt)的一部分，该反应由骨骼肌中的mtorc1控制。mtdna复制缺陷激活了mtorc1，mtorc1通过atf4激活来驱动整合的线粒体应激反应，从而诱导核苷酸和丝氨酸从头合成、1c循环、以及fgf21和gdf15的产生。雷帕霉素对mtorc1的抑制下调了所述isrmt(整合的线粒体应激反应)的所有组分，改善了所有mm标志，甚至逆转了晚期mm的进程，而不诱导线粒体生物发生。因此，认为雷帕霉素和雷帕霉素类似物在此类适应证中也具有潜在价值。[0012]因此，仍然需要提供新的mtorc1抑制剂，它们是改良的候选药物，在适当的效力、稳定性和生物利用度方面表现出了平衡。技术实现要素：[0013]具有式(i)的化合物是mtorc1抑制剂，并且可用于治疗障碍，特别是与年龄有关的障碍，或目前批准使用雷帕霉素或任何雷帕霉素类似物治疗的疾病和障碍。如本文所述，c16甲氧基的替换提供了在适当的效力、稳定性和生物利用度方面表现出平衡的化合物。在fkbp12水平足以抑制mtorc1的情况下，具有式(i)的化合物通过选择性地与fkbp12结合而有效抑制mtorc1。[0014]在一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[0015][0016]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0017]r2是其中n是1、2或3。[0018]在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。[0019]在一个实施例中，本披露提供了药物组合，该药物组合包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。[0020]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0021]在另一方面，本披露提供了用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，其中与疾病或障碍的病理学相关的靶组织、器官或细胞具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0022]在另一方面，本披露提供了用于治疗具有或已经被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0023]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗与年龄有关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0024]在一个实施例中，该与年龄相关的疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压(highbloodpressure)、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压(hypertension)和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0025]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍选自：[0026]‑移植血管病变；[0027]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0028]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0029]‑哮喘；[0030]‑多药耐药性(mdr)；[0031]‑真菌感染；[0032]‑炎症；[0033]‑感染；[0034]‑与年龄有关的疾病；[0035]‑神经退行性疾病；[0036]‑增殖性障碍，例如癌症；[0037]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0038]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0039]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0040]在一个实施例中，该方法进一步包括pd‑1/pdl‑1抑制剂。[0041]在一个实施例中，该癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、腺癌、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0042]在一个实施例中，该障碍是包括纤维化和/或炎症过程的肝障碍，例如，发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0043]在一个实施例中，该障碍是在肾脏中包括纤维化或炎症过程的肾障碍，例如，肾纤维化，或肾小球硬化症，其发生是急性肾损伤的结果，导致慢性肾脏疾病。在一个实施例中，该肾脏障碍是在糖尿病性肾病情况下引起的慢性肾脏疾病。在一个实施例中，该慢性肾脏疾病导致肾衰竭。[0044]在一个实施例中，该障碍是心脏功能障碍，例如，心肌梗塞或心脏肥大。在一个实施例中，该心脏功能障碍是收缩和/或舒张功能障碍。在一个实施例中，该心脏功能障碍是高血压。在一个实施例中，该心脏功能障碍导致射血分数降低。在一个实施例中，心力衰竭可能具有保留的射血分数。在一个实施例中，该心脏功能障碍导致扩张型心肌病。[0045]在一个实施例中，该障碍是由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老。[0046]在一个实施例中，该障碍是癌症，包括通过免疫疗法治疗的肿瘤。在一个实施例中，该受试者先前已经通过雷帕霉素、rad001或另一种雷帕霉素类似物治疗。在一个实施例中，该癌症包括显示mtor途径被激活的肿瘤，包括其中tsc1基因中存在突变的情况，或其中通过雷帕霉素类似物适当治疗的肿瘤微环境的情况。[0047]本文陈述了本披露的一个或多个实施例的细节。通过附图、具体实施方式、实例和权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是显而易见的。附图说明[0048]图1a和1b描绘了线图，其显示在用化合物1(实线)和rad001(虚线)处理后，野生型(图1a)和fkbp12敲除(图1b)293t细胞中s6k1(thr389)的抑制作用。将细胞以一式三份进行处理。y轴代表相对于使用无雷帕霉素类似物培养基(培养基加dmso)处理的细胞中的水平，ps6k1(thr389)的抑制百分比。x轴代表化合物1和rad001的浓度。具体实施方式[0049]定义[0050]除非另有指明，否则术语“本披露的化合物(compoundsofthedisclosure或compoundofthedisclosure)”是指具有式(i)的化合物及示例化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。[0051]本披露化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学应答(例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的本披露的化合物的量。在一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的如下量，当施用于受试者时，该量有效地(1)至少部分缓解或改善(i)由mtor途径介导、或(ii)与mtor活性相关、或(iii)表征为mtor的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制mtor的活性；或(3)降低或抑制mtor的表达。在一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的如下量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制mtor的活性；或至少部分地降低或抑制mtor的表达。[0052]如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、猫、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。[0053]如本文所用，术语“施用(administer、administering或administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入、或以其他方式引入本发明化合物或其药物组合物。[0054]如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。[0055]如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解、延迟发作或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。在一个实施例中，“治疗(treatment、treat或treating)”需要已经发展或已经观察到疾病、障碍或病症的体征或症状。在其他实施例中，可以在没有疾病或病症的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状已经消退后也可以继续治疗，例如，以延迟或预防复发。[0056]如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。[0057]如本文所用，“与年龄有关的疾病或障碍”是指在人群中的发病率或在个体中的严重程度与年龄进展相关的任何疾病或障碍。更具体地，与年龄有关的疾病或障碍是相对于25‑35岁之间的人类个体而言，在65岁以上的人类个体中发病率至少高1.5倍的疾病或障碍。与年龄有关的障碍的实例包括但不限于：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大、收缩或舒张功能障碍、高血压、扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0058]如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的。[0059]如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述/该(the)”以及在本披露的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。[0060]术语“烷基”是指具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“c1‑6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至5个碳原子(“c1‑5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至4个碳原子(“c1‑4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至3个碳原子(“c1‑3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至2个碳原子(“c1‑2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2至6个碳原子(“c2‑6烷基”)。c1‑6烷基基团的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)(例如，正丙基，异丙基)、丁基(c4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(c5)(例如，正戊基、3‑戊基、戊烷基、新戊基、3‑甲基‑2‑丁烷基、叔戊基)、和己基(c6)(例如，正己基)。[0061]“杂烷基”是指烷基基团，其进一步包括在母链的一个或多个末端位置内(即插入在相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂c1‑6烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1‑5烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1‑4烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1‑3烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1‑2烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c2‑6烷基”)。[0062]“羟基c1‑6烷基”是指被一个或多个‑oh基团取代的烷基基团。羟基c1‑6烷基基团的实例包括ho‑ch2‑、ho‑ch2ch2‑和‑ch2‑ch(oh)ch3。[0063]“羟基”(hydroxy或hydroxyl)是指‑oh。[0064]“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(氟代，‑f)、氯(氯代，‑cl)、溴(溴代，‑br)、或碘(碘代，‑i)。在一个实施例中，卤素是指氟、氯或溴。[0065]如本文所用，当每个表达(例如烷基、m、n等)在任何结构中出现不止一次时，其的定义旨在独立于其在相同结构中其他位置的定义。[0066]以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表,cas版本,handbookofchemistryandphysics[物理化学手册],第75版，内封面进行鉴定，并且具体官能团通常如其中所述被定义。另外，有机化学的一般原理以及特定功能性部分和反应性描述在thomassorrell,organicchemistry[有机化学],universitysciencebooks[大学科学书籍出版社],索萨利托,1999；smith和march,march’sadvancedorganicchemistry[马奇氏高级有机化学],第5版,johnwiley&sons,inc.[约翰·威利父子出版社],纽约,2001；larock,comprehensiveorganictransformations[有机官能团转换],vchpublishers,inc.[vch出版社有限公司],纽约,1989；以及carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis[有机合成的一些现代方法],第3版,cambridgeuniversitypress[剑桥大学出版社],剑桥,1987中。[0067]本披露的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。例如，如果需要本披露化合物的特定对映异构体，则可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并且将辅助基团裂解以提供所希望的纯对映异构体。可替代地，在分子含有碱性官能团(例如氨基)、或酸性官能团(例如羧基)的情况下，通过与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过分步结晶或本领域熟知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，以及随后回收纯对映异构体。[0068]除非另有说明，本文所描绘的结构还意味着包括该结构的几何(或构象)形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本披露化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则本披露化合物的所有互变异构形式都在本披露的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本披露结构的化合物，包括用氘或氚替换氢，或用富含13c‑或14c‑的碳替换碳，都在本披露的范围内。此类化合物例如可用作分析工具，用作生物学测定中的探针或用作根据本披露的治疗剂。[0069]组合物的“对映异构体过量”或“％对映异构体过量”可使用以下所示的方程式计算。在下面所示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如s对映异构体)，和10％的另一种对映异构体(即r对映异构体)。[0070]ee＝(90‑10)/100*100＝80％。[0071]因此，据信含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物具有80％的对映异构体过量。本文所述的化合物或组合物可含有化合物的一种形式(例如，s‑对映异构体)的至少50％、75％、90％、95％、或99％的对映异构体过量。换句话说，此类化合物或组合物含有s对映异构体超过r对映异构体的对映异构体过量。[0072]在特定对映体是优选的情况下，在一些实施例中，它可以基本上不含相应的对映体，并且也可以称为“光学富集的”提供。如本文所用，“光学富集的”意指化合物由显著更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，化合物由按重量计至少约90％的优选的对映异构体组成。在其他实施例中，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选的对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法(包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶)从外消旋混合物中分离，或通过不对称合成制备。参见，例如jacques等人,enantiomers,racematesandresolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](wileyinterscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；wilen,等人,tetrahedron[四面体]33:2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds[碳化合物的立体化学](mcgraw‑hill[麦格劳希尔出版社],ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutions[分辨剂和光学分辨率的表]第268页(e.l.eliel,编辑,univ.ofnotredamepress[圣母大学出版社],巴黎圣母院(notredame),in1972)。[0073]在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。[0074]任何所得的异构体混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。[0075]可以通过已知方法将任何所得的最终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二‑o,o'‑对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑‑10‑磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(hplc)。[0076]本文披露的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氘(2h)、氚(3h)、碳‑13(13c)或碳‑14(14c)。本文披露的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本披露的范围内。此外，本文描述的化合物的所有互变异构形式均旨在落入本披露的范围内。[0077]术语“互变异构体”是指具有可互换形式的特定化合物结构并且在氢原子和电子移位方面变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是h)的运动处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为通过用酸或碱的处理它们快速地相互转化。互变异构的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸‑和硝基‑形式，它们同样是通过用酸或碱处理而形成的。互变异构形式可以与获得目的化合物的最优化学反应性和生物活性相关。[0078]化合物[0079]在一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[0080][0081]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0082]r2是其中n是1、2或3。[0083]在一个实施例中，r1选自由羟基、和组成的组。[0084]在一个实施例中，r2是[0085]在一个实施例中，r2是[0086]在一个实施例中，r2是[0087]在一个实施例中，r1选自由羟基和组成的组；并且r2是[0088]在一个实施例中，该化合物或其药学上可接受的盐选自：[0089][0090][0091]药学上可接受的盐[0092]也考虑这些化合物的药学上可接受的盐用于本文所述的用途。如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐。”术语“药学上可接受的盐”是指保留本文所披露的化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不期望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本文披露的化合物能够形成酸和/或碱盐。[0093]可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。[0094]可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。[0095]可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。[0096]可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。[0097]可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第i至xii列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。[0098]可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。[0099]在另一方面，本披露提供了呈以下形式的具有式(i)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。[0100]药物组合物[0101]在另一方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指涉及携带或运输任何主题组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)在药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0102]本披露的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，本披露的组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如在1,3‑丁烷二醇中的溶液)。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。[0103]为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)因为是天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)可用于制备可注射剂，尤其是其聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素或类似的分散剂)，其通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。[0104]本披露的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。[0105]可替代地，本披露的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0106]本披露的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗的目标包括通过局部应用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道疾病)时。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部配制品。下肠道的局部应用可以直肠栓剂配制品(见上文)或以合适的灌肠配制品进行。也可以使用局部透皮贴剂。[0107]对于局部应用，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于本披露化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯，聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2‑辛基十二烷醇、苄醇和水。[0108]本披露的药学上可接受的组合物也可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物是根据药物配制品领域中熟知的技术制备的，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，以盐溶液的形式制备。可以与载体材料组合以产生单个剂型的组合物的本披露化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。优选地，组合物应该被配制为使得可以将0.01‑100mg/kg体重/天剂量的抑制剂施用接受这些组合物的患者。[0109]同位素标记的化合物[0110]具有式(i)或其药学上可接受的盐也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl、123i、124i、125i。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3h和14c)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(例如2h和13c)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18f或标记的化合物对于pet或spect研究可能是特别期望的。同位素标记的具有式(i)、(ia)或(ib)的化合物或其药学上可接受的盐通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。[0111]此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2h或d)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(i)或其药学上可接受的盐的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。[0112]剂量[0113]可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定本披露的化合物(包括药学上可接受的盐和氘化的变体)的毒性和治疗功效。ld50是50％群体的致死剂量。ed50是50％群体的治疗有效剂量。毒性和治疗效果之间的剂量比(ld50/ed50)是治疗指数。表现出大的治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用表现出有毒副作用的化合物，但是应该小心设计将此类化合物靶向至受影响组织部位的递送系统，从而将对未感染细胞的潜在损伤最小化，并且由此减少副作用。[0114]从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列的用于在人体中使用的剂量。此类化合物的剂量处于包括ed50在内的有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。该剂量可根据所应用的剂型和所使用的施用途径在该范围内变化。对于任何化合物，均可根据细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量，以达到在细胞培养中确定的循环血浆浓度范围，该范围包括ic50(即，供试化合物达到半数最大症状抑制的浓度)。此类信息可用于更精确地确定在人体中有用的剂量。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。[0115]还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断、以及所治疗特定疾病的严重性。本披露的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。[0116]在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。[0117]本披露的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(r)‑、(s)‑或(r,s)‑构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(r)‑或(s)‑构型。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式‑(z)‑或反式‑(e)‑形式存在。[0118]因此，如本文所用，本披露的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体、或其混合物。[0119]任何所得的立体异构体混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶法被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。[0120]可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二‑o,o'‑对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑‑10‑磺酸形成的盐来拆分。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(hplc))拆分。[0121]疾病和障碍[0122]具有式(i)的化合物可用于治疗选自以下的疾病或障碍：[0123]移植血管病变；[0124]导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0125]自身免疫性疾病和炎性病症；[0126]哮喘；[0127]多药耐药性(mdr)；[0128]真菌感染；[0129]炎症；[0130]感染；[0131]与年龄有关的疾病；[0132]神经退行性疾病；[0133]增殖性障碍，例如癌症；[0134]癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0135]线粒体肌病和线粒体应激。[0136]在另一方面，本文披露的化合物可用于治疗已显示使与年龄有关疾病的可能性更高的病症，如衰老诱导性细胞因子(例如il6)增加的情况。[0137]在另一方面，本文披露的化合物可用于治疗包括纤维化和/或炎症过程的障碍，例如肝和肾障碍。实例包括，发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。另一个实例是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果，导致慢性肾脏疾病。糖尿病肾病可诱发肾纤维化和炎症。通常肾脏疾病由于血压升高引起心力衰竭；这也可能与心脏纤维化相关。[0138]在另一方面，本披露的化合物可用于治疗心力衰竭。(buss,s.j.等人,beneficialeffectsofmammaliantargetofrapamycininhibitiononleftventricularremodelingaftermyocardialinfarction.[哺乳动物雷帕霉素靶标抑制对心肌梗死后左心室重构的有益作用]jamcollcardiol[美国心脏病学会杂志].(2009)54(25):2435‑46；buss,s.j.等人,augmentationofautophagybymtor‑inhibitioninmyocardialinfarction:whensizematters.[在心肌梗死中通过mtor抑制增强自噬：当大小很重要时].autophagy[自噬].(2010)6(2):304‑6。[0139]在另一方面，本披露的化合物可用于治疗接受肝移植的患者的肝纤维化。(villamil,f.g.等人fibrosisprogressioninmaintenancelivertransplantpatientswithhepatitiscrecurrence:arandomizedstudyofrad001vs.calcineurininhibitors.[丙型肝炎复发维持性肝移植患者的纤维化进展：rad001与钙调神经磷酸酶抑制剂的随机研究]liverint.[肝脏国际].(2014)34(10):1513‑21)。[0140]移植血管病变包括动脉粥样硬化。[0141]自身免疫性疾病和炎性病症特别地包括具有以下病因的炎性病症，该病因包括自体免疫组分，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritischronicaprogrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。可采用具有式(i)的化合物的特定自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学障碍(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、史蒂文‑约翰逊综合征(steven‑johnsonsyndrome)、特发性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(crohn'sdisease)、内分泌性眼病、格雷夫斯病(gravesdisease)、结节病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(i型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)和幼年型皮肌炎。[0142]本披露的化合物还可用于治疗多药耐药性(mdr)，包括增强其他化学治疗剂在治疗和控制多药耐药病症(例如多药耐药性癌症或多重耐药性aids)中的功效。mdr在对常规化疗没有反应的癌症患者和aids患者中尤其成问题，因为药物通过pgp从细胞中泵出。[0143]本披露的化合物还可用于治疗感染，包括由具有mip或mip样因子的病原体引起的感染。[0144]与年龄有关的疾病还包括：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0145]神经退行性疾病包括亨廷顿氏病、帕金森氏病、3型脊髓小脑性共济失调、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病和周围神经病变。[0146]增殖性障碍包括癌症。此类病症包括美国专利号9,669,032列出的那些，例如肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、腺癌、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0147]癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍包括韦斯特综合症、局灶性皮质发育不良(fcd)、结节性硬化症(tsc)、儿童失神性癫痫、儿童良性局灶性癫痫、青少年肌阵挛癫痫(jme)、颞叶癫痫、额叶癫痫、难治性癫痫、伦诺克斯‑加斯多(lennox‑gastaut)综合征、枕叶癫痫、普罗特斯综合征、半巨脑综合征(hmeg)、巨脑综合征(meg)、巨脑‑毛细血管畸形(mcap)和巨脑‑多小脑回‑多趾‑脑积水综合征(mpph)。[0148]线粒体肌病和线粒体应激是线粒体障碍，如在以下文献中描述的：chinnery,p.f.(2015)；embomol.med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]7,1503‑1512；koopman,w.j.等人,(2016)；embomol.med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]8,311‑327以及young,m.j.和yound与copeland,w.c.(2016)；curr.opin.genet.dev.[遗传学与发展的最新观点].38,52‑62。[0149]已显示使与年龄有关的疾病的可能性更高的可治疗的病症包括衰老，例如，免疫衰老。这可以通过以下来诊断：(i)循环细胞因子(如il‑6)的增加；(ii)在肌肉、肾脏、肝脏、脑、神经元、肝脏、胰腺或心脏中发现的衰老细胞；或(iii)dna修复效率的下降，这可以通过重复元件(包括转座子编码基因)转录的增加来证明。[0150]使用方法[0151]本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗本文所述的疾病和障碍，例如与年龄有关的障碍，或目前批准使用雷帕霉素类似物(例如rad001)治疗的疾病和障碍。[0152]在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0153]在另一方面，本披露提供了用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，其中与疾病或障碍的病理学相关的靶组织、器官或细胞具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0154]在另一方面，本披露提供了用于治疗具有或已经被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0155]在一个实施例中，所述疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大、收缩或舒张功能障碍、高血压、扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0156]在一个实施例中，该障碍是肝纤维化。[0157]在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中该障碍或疾病选自：[0158]‑移植血管病变；[0159]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0160]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0161]‑哮喘；[0162]‑多药耐药性(mdr)；[0163]‑真菌感染；[0164]‑炎症；[0165]‑感染；[0166]‑与年龄有关的疾病；[0167]‑神经退行性疾病；[0168]‑增殖性障碍，特别是癌症；[0169]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0170]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0171]在一个实施例中，该障碍是包括纤维化和/或炎症过程的障碍。[0172]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0173]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0174]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化。[0175]在一个实施例中，该肾纤维化发生是急性肾损伤的结果。[0176]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0177]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0178]在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗与年龄有关的障碍或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述障碍或疾病选自：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0179]在另一方面，本披露提供了在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合。[0180]在一个实施例中，该方法进一步包括pd‑1/pdl‑1抑制剂。[0181]在一个实施例中，该癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0182]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于用作药物。[0183]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗由mtor途径介导的障碍或疾病。[0184]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗选自以下的障碍或疾病：[0185]‑移植血管病变；[0186]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0187]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0188]‑哮喘；[0189]‑多药耐药性(mdr)；[0190]‑真菌感染；[0191]‑炎症；[0192]‑感染；[0193]‑与年龄有关的疾病；[0194]‑神经退行性疾病；[0195]‑增殖性障碍，特别是癌症；[0196]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0197]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0198]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗包括纤维化和/或炎症过程的障碍或疾病。[0199]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0200]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0201]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果。[0202]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0203]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0204]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗与年龄有关的选自以下的障碍或疾病：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0205]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗癌症。[0206]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌。[0207]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。[0208]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的药物的用途。[0209]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗障碍或疾病的药物的用途，该障碍或疾病选自：[0210]‑移植血管病变；[0211]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0212]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0213]‑哮喘；[0214]‑多药耐药性(mdr)；[0215]‑真菌感染；[0216]‑炎症；[0217]‑感染；[0218]‑与年龄有关的疾病；[0219]‑神经退行性疾病；[0220]‑增殖性障碍，例如癌症；[0221]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0222]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0223]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗包括纤维化或炎症过程的障碍或疾病的药物的用途。[0224]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0225]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0226]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果。[0227]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0228]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0229]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与年龄有关的障碍或疾病的药物的用途，所述障碍或疾病选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0230]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。[0231]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗以下癌症的药物的用途：肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌。[0232]制备具有式(i)的化合物的方法[0233]在另一方面，本披露提供了根据方案1和2制备本披露化合物的方法。[0234]方案1：[0235][0236]在用于取代反应的合适试剂(例如，对甲苯磺酸)的存在下，在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)的存在下，具有式(i)的化合物(其中r1是氢并且r2如式(i)所定义)可以通过使雷帕霉素与r2‑h(其中r2如式(i)所定义)反应来获得。例如，适合的条件如下：[0237]1)r2‑h、对甲苯磺酸‑h2o、二氯甲烷、室温[0238]2)r2‑h、三氟乙酸、‑40℃、二氯甲烷(参见ep1212331b1)[0239]3)r2‑h、5mliclo4、et2o(0.1m)、室温(参见tl,1995,43,7823)[0240]4)r2‑h、cp2hfcl2‑agclo4(suzuki's催化剂)、4ams、二氯甲烷、室温(参见tl,1995,43,7823)[0241]5)r2‑h、bf3‑oet2或zn(otf)2、thf、0℃(参见tl,1994,37,6835)[0242]6)r2‑h、zncl2、二氯甲烷、0℃(参见joc,1994,59,6512)。[0243]方案2：[0244][0245]具有式(i)的化合物，其中r1选自由以下组成的组：c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且r2如式(i)所定义，可以通过使雷帕霉素与r1‑h或r1‑x反应以提供中间体1，然后与r2‑h反应得到。在一个实施例中，雷帕霉素与r1‑h或r1‑x在烷基化条件下反应，以提供中间体1。在一个实施例中，在例如本文所提供的取代反应条件下，中间体1与r2‑h反应，以得到具有式(i)的化合物。[0246]实例[0247]本披露设置了以下实例。提供了本技术中描述的合成实例和生物学实例以说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，并且这些实例不应被解释为以任何方式限制其范围。[0248]本文提供的化合物可以使用本领域技术人员熟知的对以下列出的特定合成方案的修饰，由容易获得的起始材料制备。应认识到，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随着使用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序进行决定。[0249]此外，正如本领域技术人员将清楚的，常规保护基团对于保护某些官能团免于经受不希望的反应是必需的。选择用于特定官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域熟知的。例如，众多保护基团及其引入和去除，描述于greene等人,protectinggroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团],第二版,威利出版社,纽约,1991，及其中引用的参考文献中。[0250]雷帕霉素及其衍生物，例如具有式(i)的化合物，以溶剂和ph依赖性平衡的六元和七元半缩酮形式存在，如下面a、b和c所示(方案3)。参见thejournalofantibiotics[抗生素杂志](东京)(1991)44(6):688‑90；和tetrahedronletters[四面体快报](1992)33(33):4139‑4142。雷帕霉素及其衍生物也以以下显示的a和c的顺式和反式酰胺的混合物形式存在。[参见mierke,d.f.,schmieder,p.,karuso,p.和kessler,h.(1991),conformationalanalysisofthecis‑andtrans‑isomersoffk506bynmrandmoleculardynamics[通过nmr和分子动力学对fk506的顺式和反式异构体进行构象分析].helveticachimicaacta[瑞士化学学报],74:1027‑1047]。实例中显示的nmr表征数据仅对应于在报道的氘代溶剂条件下观察到的主要平衡形式。[0251]方案3：[0252][0253]其中：[0254]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0255]r2是其中n是1、2或3。[0256]化合物的制备[0257]本披露的化合物可如以下实例中所述进行制备。[0258]缩写列表[0259]下文使用的以下缩写具有对应的含义：[0260]aꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ埃[0261]cat.ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ催化的[0262]acnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0263]dꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ双重峰[0264]ddꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ双二重峰[0265]dcmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷[0266]dmsoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲亚砜[0267]esimsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ电喷雾离子化质谱法[0268]etoacꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙酸乙酯[0269]eqꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ当量[0270]faꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲酸[0271]hsqcnmrꢀꢀꢀꢀꢀ异核单量子相干核磁共振[0272]hplcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ高效液相色谱法[0273]hrmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ高分辨质谱法[0274]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ小时[0275]hzꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ赫兹[0276]mecnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0277]meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇[0278]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ摩尔[0279]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ多重峰[0280]mgꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫克[0281]mhzꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ兆赫[0282]mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫升[0283]min.ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ分钟[0284]mmolꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫摩尔[0285]nmrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ核磁共振[0286]peiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ聚乙烯亚胺[0287]ppuꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙基吡啶基脲[0288]qꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四重峰[0289]rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温[0290]μlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ微升[0291]μmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ微摩尔[0292]sꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ单峰[0293]sfcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ超临界流体色谱法[0294]tlcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ薄层色谱法[0295]tꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三重峰[0296]tsohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对甲苯磺酸一水合物[0297]实例的纯化中采用的方法[0298]经由正相或反相色谱法进行中间体和终产物的纯化。[0299]快速色谱法[0300]正相色谱法使用预填充的sio2小柱(例如来自特利丹蒂斯科公司(teledyneisco,inc.)的rf柱)，用适当的溶剂体系的梯度洗脱(例如己烷和乙酸乙酯；dcm和meoh；或除非另外指示)来进行。[0301]实例1.化合物1的合成[0302][0303]在反应小瓶中将雷帕霉素(0.549g，0.601mmol)与在无水乙腈(3.0ml)中的异噻唑烷1,1‑二氧化物(0.728g，6.01mmol)合并。添加tsoh(0.011g，0.060mmol)并将反应混合物在室温下搅拌50分钟。将反应混合物用盐水稀释并用etoac萃取三次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，倾析并浓缩，给出黄色油状粗产物(约1g)。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gsilicycle硅胶15‑40umflh‑r10017b‑iso40，tlc40％丙酮‑庚烷，uv下可见)纯化。通过lcms检查含有产物的级分，合并具有最高纯度的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物1(0.315g，0.298mmol，49.7％产率)。[0304]化合物1：esims[m nh4] 1020.7，[m‑h]‑1001.8[0305]hrms：[m na] 1025.5367。[0306]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.39(dd,j＝14.7,10.7hz,1h),6.22(dd,j＝14.7,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝14.9,10.6hz,1h),6.00(d,j＝10.9hz,1h),5.40(d,j＝10.0hz,1h),5.33(dd,j＝14.8,9.8hz,1h),5.24‑5.17(m,1h),5.00(td,j＝5.9,3.5hz,1h),4.57(dd,j＝10.8,2.4hz,2h),4.27(d,j＝3.8hz,1h),4.05‑3.94(m,2h),3.63‑3.48(m,2h),3.39(s,3h),3.33(s,4h),3.30‑3.16(m,2h),3.11‑2.98(m,2h),2.98‑2.85(m,2h),2.68(dd,j＝17.5,6.5hz,1h),2.52(dd,j＝17.3,5.4hz,1h),2.47‑2.38(m,2h),2.38‑2.31(m,1h),2.31‑2.25(m,2h),2.23‑2.15(m,1h),1.99(m,2h),1.92‑1.85(m,1h),1.82(m,5h),1.76‑1.70(m,6h),1.64(m,4h),1.58‑1.43(m,3h),1.40(m,1h),1.34(m,1h),1.25(m,2h),1.18‑1.11(m,1h),1.11‑1.00(m,10h),1.00‑0.84(m,7h),0.57(q,j＝11.9hz,1h)。[0307]实例2.化合物2和3的合成[0308]在反应小瓶中将rad001(依维莫司，1.0g，1.044mmol)与在无水二氯甲烷(5.2ml)中的异噻唑烷1,1‑二氧化物(1.264g，10.44mmol)合并。一次性添加tsoh(0.020g，0.104mmol)。将反应在室温下搅拌22分钟。[0309]将反应混合物用饱和水性nahco3稀释，并且然后用etoac萃取四次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，倾析并浓缩，给出橙色的焦油粗产物(2.181g)。[0310]将粗产物的一部分(1.436g)通过硅胶快速柱色谱法(15％至50％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gsilicycle硅胶15‑40umflh‑r10017b‑iso40，tlc40％丙酮‑庚烷，uv下可见)纯化。经由tlc洗脱观察到两个点。[0311]通过lcms检查含有产物的级分，合并来自第一个洗脱峰的纯度最高的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物2(0.080g，0.073mmol，6.95％产率)。[0312]化合物2：esims[m nh4] 1064.8，[m‑h]‑1046.3。[0313]hrms：c55h86n2o15sna的实验值：1069.5248。[0314]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.45‑6.24(m,2h),6.13(dd,j＝15.1,9.7hz,1h),5.96(d,j＝9.8hz,1h),5.62(dd,j＝15.1,8.6hz,1h),5.48‑5.37(m,1h),5.30(d,j＝5.9hz,1h),5.20(s,1h),5.14(q,j＝5.9hz,1h),4.14(d,j＝6.5hz,1h),3.88‑3.72(m,3h),3.72‑3.65(m,2h),3.62‑3.56(m,2h),3.50‑3.47(m,1h),3.45‑3.38(m,5h),3.33(s,3h),3.28‑3.04(m,6h),3.04‑2.89(m,2h),2.89‑2.71(m,1h),2.71(d,j＝5.6hz,1h),2.34‑2.21(m,4h),2.14‑2.08(m,1h),2.07‑1.98(m,2h),1.97‑1.83(m,3h),1.82(m,1h),1.77‑1.69(m,7h),1.63‑1.48(m,4h),1.44‑1.37(m,3h),1.34‑1.18(m,5h),1.14‑1.09(dd,j＝6.8,2.9hz,4h),1.08‑0.83(m,14h),0.75‑0.64(m,1h)。[0315]通过lcms检查含有产物的级分，合并来自第二个洗脱峰的纯度最高的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物3(0.085g，0.077mmol，7.39％)。[0316]化合物3：esims[m nh4] 1064.7，[m‑h]‑1046.1。[0317]hrms：c55h86n2o15sna的实验值：1069.5630。[0318]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.39(dd,j＝14.7,10.8hz,1h),6.22(dd,j＝14.7,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝14.9,10.6hz,1h),6.00(d,j＝10.8hz,1h),5.41(dt,j＝10.0,1.5hz,1h),5.33(dd,j＝14.9,9.8hz,1h),5.23‑5.17(m,1h),5.00(m,1h),4.59‑4.51(m,2h),4.27(m,1h),4.04‑3.94(m,2h),3.81‑3.72(m,1h),3.69(m,2h),3.63‑3.49(m,3h),3.43(s,3h),3.32(s,3h),3.28‑2.89(m,6h),2.68(dd,j＝17.4,6.4hz,1h),2.55‑2.23(m,8h),2.19(d,j＝16.0hz,1h),2.05‑1.97(m,2h),1.92‑1.77(m,5h),1.76‑1.68(m,6h),1.68‑1.58(m,4h),1.57‑1.47(m,2h),1.47‑1.34(m,2h),1.33‑1.20(m,3h),1.16‑1.10(m,1h),1.04(t,j＝6.5hz,7h),0.99‑0.84(m,11h),0.64(q,j＝12.0hz,1h)。[0319]实例3.化合物4的合成[0320]在反应小瓶中将雷帕霉素(0.464g，0.508mmol)与1,4‑丁烷磺内酰胺(0.892g，6.60mmol)合并。将固体溶解在无水二氯甲烷(2.5ml)中。一次性添加tsoh(9.65mg，0.051mmol)。将反应在室温下搅拌三小时。[0321]将反应用饱和水性nahco3稀释，并用etoac萃取四次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，通过硅藻土真空过滤并浓缩以给出橙黄色固体粗产物(约1.2g)。[0322]将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0‑70％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gredisepgold二氧化硅柱，以50％丙酮‑庚烷进行tlc，uv下可见)纯化，以给出呈黄色固体状的化合物4(0.060g，0.056mmol，11.0％产率)。[0323]化合物4：esims[m nh4] 1037.7，[m‑h]‑1015.7。[0324]hrms：c54h84n2o14sna的实验值：1039.5544。[0325]1hnmr(600mhz,氯仿‑d)δ6.38(dd,j＝14.8,10.8hz,1h),6.22(dd,j＝14.8,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝15.0,10.6hz,1h),5.96(d,j＝10.8hz,1h),5.37(d,j＝10.1hz,1h),5.33(dd,j＝15.0,9.9hz,1h),5.19(d,j＝5.6hz,1h),5.06(dt,j＝9.7,4.4hz,1h),4.84‑4.78(m,1h),4.30(t,j＝2.4hz,1h),4.18(s,1h),4.07(m,1h),4.03(m,1h),3.66(d,j＝13.9hz,1h),3.39(s,3h),3.37‑3.29(m,5h),3.22(dq,j＝10.1,6.6hz,1h),3.16‑3.12(m,1h),3.09‑3.04(m,1h),3.02‑2.97(m,2h),2.96‑2.89(m,1h),2.69(dd,j＝17.7,5.5hz,1h),2.45‑2.38(m,2h),2.33‑2.16(m,5h),2.04‑1.94(m,2h),1.82(s,3h),1.81‑1.68(m,8h),1.65‑1.59(m,7h),1.56‑1.42(m,4h),1.41‑1.20(m,5h),1.13‑0.96(m,9h),0.93(dd,j＝8.9,6.6hz,6h),0.88(m,3h),0.57(q,j＝11.9hz,1h)。[0326]实例4.生物学测定和数据[0327]通过以下体外方法评估根据本披露的化合物的活性。[0328]药理学表征[0329]材料与方法[0330]用于确定雷帕霉素类似物效力的基于细胞的测定法。使用基于meftsc1‑/‑细胞的测定法来确定雷帕霉素类似物的效力。meftsc1‑/‑细胞是结节性硬化复合物1‑tsc1缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞，该结节性硬化复合物负调控mtorc1信号传导，因此显示出组成型mtorc1激活，从而导致下游分子的磷酸化(激活)。这种基于细胞的测定法用于测量雷帕霉素类似物或其他mtor抑制剂对s6和4ebp1的抑制作用(脱磷酸化作用)。[0331]将meftsc1‑/‑细胞铺板在聚‑d‑赖氨酸涂覆的384孔griener透明底板上，并在37℃、5％co2下孵育过夜。在第二天，将细胞用“hardstarve”溶液(1ldpbs 1gd‑( )葡萄糖 10ml7.5％碳酸氢钠 20ml1mhepes)洗涤8次，并在相同溶液中再孵育2小时。接下来用浓度渐降的化合物(8点稀释，3.16倍稀释度)处理细胞，并在37℃、5％co2下孵育2小时。将细胞用4％多聚甲醛固定30min，并用tbs‑edta洗涤5次，然后用针对ps6(ser240/244)(细胞信号传导公司(cellsignaling)#9468)和p4ebp1(thr37/46)(细胞信号传导公司#5123)的荧光标记所标记的抗体进行免疫染色。将细胞核通过hoechst(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific)#h3570)染色进行可视化。使用各自的荧光通道对细胞进行成像(incell600)，并通过ps6ic50(nm)定义mtor抑制剂的效力。[0332]fkpb12敲除293t细胞的产生。使用4d‑nucleofectortmx试剂盒(龙沙公司(lonza)，v4xc‑2032)，使用crispr/cas9系统将含有靶向fkbp12(gccactactcaccgtctcct)的指导rna(grna)序列的核糖核蛋白复合物递送到293t细胞中。通过用抗fkbp12抗体(诺伟思公司(novus)，nb300‑508)进行免疫印迹来筛选细胞克隆，并选择展示完整fkbp12敲除(无可测量的fkbp12)的单个克隆。[0333]用rad001和化合物1处理野生型(wt)和fkbp12敲除293t细胞。将wt和fkbp12敲除293t细胞以每孔30,000个细胞的密度铺板在聚d‑赖氨酸涂覆的96孔板(康宁公司(corning)，#354461)中的补充有10％胎牛血清(赛默飞世尔公司，#16140‑071)的杜氏改良的伊格尔氏培养基(赛默飞世尔公司，#11995‑065)中。将细胞在37℃、5％co2下孵育48小时，直到它们达到约80％融合。一式两份，用rad001和化合物1以1000nm至0.0033nm的12点剂量范围在37℃下处理细胞2小时。将补充有空白二甲亚砜(dmso)的培养基用作这两种化合物的对照。根据制造商的方案，通过夹心elisa试剂盒(细胞信号传导公司，#7063c)检测磷酸化的s6k1(thr389)量。[0334]测定对fk506结合蛋白(fkbp)的结合亲和力的spr测定法。[0335]fkbp12、fkbp51和fkbp52的n‑末端avi‑his6标记的fkbp融合物在大肠杆菌(e.coli)中表达，并使用标准色谱法纯化。随后将每种蛋白质固定在biacore8kspr仪器(ge医疗基团(gehealthcare))中的链霉抗生物素芯片上。使用单循环动力学，在含有50mmtrisph7.5/150mmnacl/0.01％tween20/1mmdtt/2％dmso的缓冲液中，使用2分钟缔合相和30分钟解离相使复合滴定以45ul/min流经每个表面。使用低分子量(lmw)单循环动力学拟合数据。报告了平衡解离常数(kd)。[0336]可以在不同的细胞或组织类型中实现雷帕霉素类似物的不同药理学，这取决于1)这些细胞/组织中fkbp同源物的相对丰度，和2)雷帕霉素类似物与这些不同的fkbp同源物结合的特异性(mol.cellbiol.[分子与细胞生物学],(2013)33:1357‑1367)。[0337]结果[0338]mtor抑制剂的体外效力由针对本披露的化合物的meftsc1‑/‑细胞中的ps6ic50(nm)(表1)定义。[0339]表1[0340]化合物ic50(nm)雷帕霉素0.050rad0010.05011.36222.538.343.4[0341]ic50值计算为多次测定的平均值。[0342]针对本披露的化合物的fkbp12、fkbp51和fkbp52的平衡解离常数(kd)列于表2中。[0343]表2[0344][0345]化合物1对mtorc1的抑制特别地取决于fkbp12，而除fkbp12之外的其他fkbp可能会增强rad001的作用。[0346]在用化合物1或rad001处理的野生型和fkbp12敲除293t细胞中测量s6k1(thr389)的磷酸化量。s6k1是mtorc1的下游靶标，并且其雷帕霉素类似物敏感的thr389位点的磷酸化被用作mtorc1活性的功能性读数(lee,c.h.,inoki,k.和guan,k.l.(2007).mtorpathwayasatargetintissuehypertrophy.[作为组织肥大的靶标的mtor途径]annu.rev.pharmacol.toxicol.[药理学与毒理学年度评论]47,443‑467)。在野生型293t细胞中，化合物1和rad001对s6k1(thr389)的磷酸化的抑制率均达到约70％‑80％(图1a)。在没有fkbp12的情况下，化合物1在任何测试浓度下都不再抑制s6k1(thr389)的磷酸化，而rad001对s6k1(thr389)的抑制作用高达约50％，证明rad001可以通过除fkbp1之外的其他fkbp起作用，而化合物1对于其活性而言需要fkbp12(图1b)。[0347]不希望受理论束缚，这些结果指示化合物1的mtorc1抑制作用仅经由fkbp12介导；即，化合物1对fkbp12具有高度选择性，因此mtorc1的抑制作用需要fkbp12。相反，在rad001的情况下，除fkbp12外的其他fkbp增强了其抑制mtorc1的能力。基于化合物1对于fkbp12的高度特异性，化合物1的药学理作用可能对其中fkbp12是主要同源物并且其中fkbp12以足够水平表达的细胞具有选择性，同时避免在fkbp12表达低(不足)的细胞中的mtorc1抑制作用。[0348]已经如此描述了若干实施例的若干方面，应理解，本领域技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。这些改变、修改和改进旨在成为本披露的一部分，并且旨在落入本披露的精神和范围内。因此，前述的说明书和附图仅是举例来说。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：3.本披露涉及作为mtorc1抑制剂的c16‑雷帕霉素衍生物。
背景技术：
：：4.在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶点(mtor)激酶以两种不同的多蛋白复合物(称为mtorc1复合物和mtorc2复合物)存在，这两种复合物均可感知营养物和能量的可用性，并整合来自生长因子和应激信号的输入。mtorc1整合来自生长因子和营养物的信号，并调控细胞生长和代谢(laplantem.等人,cell.[细胞],(2012)149(2):274‑93)。mtorc1是蛋白质翻译和自体吞噬的关键调节剂。mtorc1对变构mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapamycinanalog)(所谓的“雷帕霉素类似物(rapalog)”)敏感。雷帕霉素和先前生产的雷帕霉素类似物的作用方式涉及与fk506结合蛋白(例如fkbp12、fkbp12.6、fkbp13、fkbp25、fkbp51或fkbp52)(这些fkbp在本文中被称为“fkbp”或“fkbps”)形成细胞内复合物，然后使fkbp‑雷帕霉素类似物复合物与mtor的frb(fk506‑雷帕霉素结合)结构域结合。a.m.等人,molcellbiol.[分子细胞生物学](2013)33(7):1357‑1367。fkbp‑雷帕霉素类似物复合物与mtorc1的这种相互作用导致mtorc1的变构抑制。雷帕霉素和雷帕霉素类似物(如rad001(依维莫司；))通过抑制与良性和恶性增殖性障碍相关的mtorc1的活性获得了临床相关性。roycem.e.等人,breastcancer[乳腺癌](auckl).(2015)9:73‑79；pleniceanuo.等人,kidneyintrep.[国际肾脏报告](2018)3(1):155‑159，和许多其他适应证。[0005]雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌(streptomyceshygoscopius)产生的大环内酯类抗生素，参见例如mcalpine,j.b.等人,j.antibiotics[抗生素杂志],(1991)44:688；schreiber,s.l.等人,j.am.chem.soc.[美国化学学会会志],(1991)113:7433；美国专利号no.3,929,992。本文件中使用的雷帕霉素及其衍生物的下列编号规定如下所示：[0006][0007]雷帕霉素是有效的免疫抑制剂，也已显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。它已显示可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤障碍如银屑病、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人t细胞白血病/淋巴瘤、恶性癌、心脏炎性疾病、贫血和神经突增生。然而，它作为药物的实用性受到其极低且可变的生物利用度的限制。此外，雷帕霉素的配制具挑战性，因此难以获得稳定的盖仑(galenic)组合物。[0008]在动物模型中，雷帕霉素和雷帕霉素类似物延长寿命并且/或者延缓与年龄有关的疾病的发作。与其他生物过程一样，衰老是由信号传导途径，如tor途径(在这种情况下，命名为“tor”，以包括酵母和秀丽隐杆线虫(celegans)系统)调节，并且在哺乳动物中则由mtorc1途径调节。tor和mtorc1信号传导的调节延长了寿命，并延缓了从蝇到哺乳动物的各种生物体中与年龄有关的疾病发作。例如，通过基因突变对tor途径的抑制延长了酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命，并且对mtorc1途径的抑制延长了小鼠的寿命(kaeberlein等人,science[科学],(2005)310:1193‑1196；kapahi等人,currbiol[当代生物学](2004)14:885‑890；selman等人,science[科学](2009)326:140‑144；vellai等人,nature[自然](2003)426:620；r.a.miller等人agingcell.[衰老细胞](2014)13(3):468‑477)。此外，mtorc1抑制剂雷帕霉素延长小鼠的寿命，即使在晚年(harrison等人,nature[自然],(2009)460(7253):392‑395)。这些数据增加了靶向哺乳动物tor(mtor)途径的药物将对人类衰老和与年龄有关的疾病具有治疗作用的可能性。m.leslie在science[科学],2013,342中描述了在老年男性中使用雷帕霉素的临床试验报告。j.mannick等人在scitranslmed.[科学转化医学](2014)6(268):268ra179中描述了mtorc1抑制改善了老年人的免疫功能。然而，由于其副作用(包括免疫抑制、血细胞减少、口腔炎、胃肠道不适和间质性肺炎)，研究人员一直警惕在人类衰老试验中使用当前可用的mtorc1抑制剂。[0009]在神经损伤之前或紧随之后，mtorc1途径的药理抑制作用可预防动物脑部的病理变化和获得性癫痫模型中的自发性复发性癫痫发作的进展(zeng等人,themammaliantargetofrapamycinsignalingpathwaymediatesepileptogenesisinamodeloftemporallobeepilepsy[雷帕霉素信号传导途径的哺乳动物靶标介导颞叶癫痫模型中的癫痫发生]；j.neurosci.[神经科学杂志],(2009)第6964‑6972页)。因此，认为雷帕霉素和雷帕霉素类似物在此类适应证中也具有潜在价值。[0010]已证明雷帕霉素类似物在低剂量时，对人类的肝和肾纤维化症状有效。[0011]线粒体肌病(mm)是成人发病型线粒体疾病的最常见表现，并表现出多方面的组织特异性应激反应：(1)转录反应，包括代谢性细胞因子fgf21和gdf15；(2)一碳代谢的重构；和(3)线粒体未折叠蛋白反应。khan等人于2017年8月1日在cellmetabolism[细胞代谢]26,419‑428中描述到，这些过程是一个整合的线粒体应激反应(isrmt)的一部分，该反应由骨骼肌中的mtorc1控制。mtdna复制缺陷激活了mtorc1，mtorc1通过atf4激活来驱动整合的线粒体应激反应，从而诱导核苷酸和丝氨酸从头合成、1c循环、以及fgf21和gdf15的产生。雷帕霉素对mtorc1的抑制下调了所述isrmt(整合的线粒体应激反应)的所有组分，改善了所有mm标志，甚至逆转了晚期mm的进程，而不诱导线粒体生物发生。因此，认为雷帕霉素和雷帕霉素类似物在此类适应证中也具有潜在价值。[0012]因此，仍然需要提供新的mtorc1抑制剂，它们是改良的候选药物，在适当的效力、稳定性和生物利用度方面表现出了平衡。技术实现要素：[0013]具有式(i)的化合物是mtorc1抑制剂，并且可用于治疗障碍，特别是与年龄有关的障碍，或目前批准使用雷帕霉素或任何雷帕霉素类似物治疗的疾病和障碍。如本文所述，c16甲氧基的替换提供了在适当的效力、稳定性和生物利用度方面表现出平衡的化合物。在fkbp12水平足以抑制mtorc1的情况下，具有式(i)的化合物通过选择性地与fkbp12结合而有效抑制mtorc1。[0014]在一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[0015][0016]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0017]r2是其中n是1、2或3。[0018]在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。[0019]在一个实施例中，本披露提供了药物组合，该药物组合包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。[0020]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0021]在另一方面，本披露提供了用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，其中与疾病或障碍的病理学相关的靶组织、器官或细胞具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0022]在另一方面，本披露提供了用于治疗具有或已经被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0023]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗与年龄有关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0024]在一个实施例中，该与年龄相关的疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压(highbloodpressure)、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压(hypertension)和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0025]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍选自：[0026]‑移植血管病变；[0027]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0028]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0029]‑哮喘；[0030]‑多药耐药性(mdr)；[0031]‑真菌感染；[0032]‑炎症；[0033]‑感染；[0034]‑与年龄有关的疾病；[0035]‑神经退行性疾病；[0036]‑增殖性障碍，例如癌症；[0037]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0038]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0039]在另一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0040]在一个实施例中，该方法进一步包括pd‑1/pdl‑1抑制剂。[0041]在一个实施例中，该癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、腺癌、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0042]在一个实施例中，该障碍是包括纤维化和/或炎症过程的肝障碍，例如，发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0043]在一个实施例中，该障碍是在肾脏中包括纤维化或炎症过程的肾障碍，例如，肾纤维化，或肾小球硬化症，其发生是急性肾损伤的结果，导致慢性肾脏疾病。在一个实施例中，该肾脏障碍是在糖尿病性肾病情况下引起的慢性肾脏疾病。在一个实施例中，该慢性肾脏疾病导致肾衰竭。[0044]在一个实施例中，该障碍是心脏功能障碍，例如，心肌梗塞或心脏肥大。在一个实施例中，该心脏功能障碍是收缩和/或舒张功能障碍。在一个实施例中，该心脏功能障碍是高血压。在一个实施例中，该心脏功能障碍导致射血分数降低。在一个实施例中，心力衰竭可能具有保留的射血分数。在一个实施例中，该心脏功能障碍导致扩张型心肌病。[0045]在一个实施例中，该障碍是由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老。[0046]在一个实施例中，该障碍是癌症，包括通过免疫疗法治疗的肿瘤。在一个实施例中，该受试者先前已经通过雷帕霉素、rad001或另一种雷帕霉素类似物治疗。在一个实施例中，该癌症包括显示mtor途径被激活的肿瘤，包括其中tsc1基因中存在突变的情况，或其中通过雷帕霉素类似物适当治疗的肿瘤微环境的情况。[0047]本文陈述了本披露的一个或多个实施例的细节。通过附图、具体实施方式、实例和权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是显而易见的。附图说明[0048]图1a和1b描绘了线图，其显示在用化合物1(实线)和rad001(虚线)处理后，野生型(图1a)和fkbp12敲除(图1b)293t细胞中s6k1(thr389)的抑制作用。将细胞以一式三份进行处理。y轴代表相对于使用无雷帕霉素类似物培养基(培养基加dmso)处理的细胞中的水平，ps6k1(thr389)的抑制百分比。x轴代表化合物1和rad001的浓度。具体实施方式[0049]定义[0050]除非另有指明，否则术语“本披露的化合物(compoundsofthedisclosure或compoundofthedisclosure)”是指具有式(i)的化合物及示例化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。[0051]本披露化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学应答(例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的本披露的化合物的量。在一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的如下量，当施用于受试者时，该量有效地(1)至少部分缓解或改善(i)由mtor途径介导、或(ii)与mtor活性相关、或(iii)表征为mtor的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制mtor的活性；或(3)降低或抑制mtor的表达。在一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本披露的化合物的如下量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制mtor的活性；或至少部分地降低或抑制mtor的表达。[0052]如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、猫、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。[0053]如本文所用，术语“施用(administer、administering或administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入、或以其他方式引入本发明化合物或其药物组合物。[0054]如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。[0055]如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解、延迟发作或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。在一个实施例中，“治疗(treatment、treat或treating)”需要已经发展或已经观察到疾病、障碍或病症的体征或症状。在其他实施例中，可以在没有疾病或病症的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状已经消退后也可以继续治疗，例如，以延迟或预防复发。[0056]如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。[0057]如本文所用，“与年龄有关的疾病或障碍”是指在人群中的发病率或在个体中的严重程度与年龄进展相关的任何疾病或障碍。更具体地，与年龄有关的疾病或障碍是相对于25‑35岁之间的人类个体而言，在65岁以上的人类个体中发病率至少高1.5倍的疾病或障碍。与年龄有关的障碍的实例包括但不限于：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大、收缩或舒张功能障碍、高血压、扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0058]如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的。[0059]如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述/该(the)”以及在本披露的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。[0060]术语“烷基”是指具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“c1‑6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至5个碳原子(“c1‑5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至4个碳原子(“c1‑4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至3个碳原子(“c1‑3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至2个碳原子(“c1‑2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2至6个碳原子(“c2‑6烷基”)。c1‑6烷基基团的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)(例如，正丙基，异丙基)、丁基(c4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(c5)(例如，正戊基、3‑戊基、戊烷基、新戊基、3‑甲基‑2‑丁烷基、叔戊基)、和己基(c6)(例如，正己基)。[0061]“杂烷基”是指烷基基团，其进一步包括在母链的一个或多个末端位置内(即插入在相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂c1‑6烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1‑5烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1‑4烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1‑3烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1‑2烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c2‑6烷基”)。[0062]“羟基c1‑6烷基”是指被一个或多个‑oh基团取代的烷基基团。羟基c1‑6烷基基团的实例包括ho‑ch2‑、ho‑ch2ch2‑和‑ch2‑ch(oh)ch3。[0063]“羟基”(hydroxy或hydroxyl)是指‑oh。[0064]“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(氟代，‑f)、氯(氯代，‑cl)、溴(溴代，‑br)、或碘(碘代，‑i)。在一个实施例中，卤素是指氟、氯或溴。[0065]如本文所用，当每个表达(例如烷基、m、n等)在任何结构中出现不止一次时，其的定义旨在独立于其在相同结构中其他位置的定义。[0066]以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表,cas版本,handbookofchemistryandphysics[物理化学手册],第75版，内封面进行鉴定，并且具体官能团通常如其中所述被定义。另外，有机化学的一般原理以及特定功能性部分和反应性描述在thomassorrell,organicchemistry[有机化学],universitysciencebooks[大学科学书籍出版社],索萨利托,1999；smith和march,march’sadvancedorganicchemistry[马奇氏高级有机化学],第5版,johnwiley&sons,inc.[约翰·威利父子出版社],纽约,2001；larock,comprehensiveorganictransformations[有机官能团转换],vchpublishers,inc.[vch出版社有限公司],纽约,1989；以及carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis[有机合成的一些现代方法],第3版,cambridgeuniversitypress[剑桥大学出版社],剑桥,1987中。[0067]本披露的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。例如，如果需要本披露化合物的特定对映异构体，则可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并且将辅助基团裂解以提供所希望的纯对映异构体。可替代地，在分子含有碱性官能团(例如氨基)、或酸性官能团(例如羧基)的情况下，通过与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过分步结晶或本领域熟知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，以及随后回收纯对映异构体。[0068]除非另有说明，本文所描绘的结构还意味着包括该结构的几何(或构象)形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本披露化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则本披露化合物的所有互变异构形式都在本披露的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本披露结构的化合物，包括用氘或氚替换氢，或用富含13c‑或14c‑的碳替换碳，都在本披露的范围内。此类化合物例如可用作分析工具，用作生物学测定中的探针或用作根据本披露的治疗剂。[0069]组合物的“对映异构体过量”或“％对映异构体过量”可使用以下所示的方程式计算。在下面所示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如s对映异构体)，和10％的另一种对映异构体(即r对映异构体)。[0070]ee＝(90‑10)/100*100＝80％。[0071]因此，据信含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物具有80％的对映异构体过量。本文所述的化合物或组合物可含有化合物的一种形式(例如，s‑对映异构体)的至少50％、75％、90％、95％、或99％的对映异构体过量。换句话说，此类化合物或组合物含有s对映异构体超过r对映异构体的对映异构体过量。[0072]在特定对映体是优选的情况下，在一些实施例中，它可以基本上不含相应的对映体，并且也可以称为“光学富集的”提供。如本文所用，“光学富集的”意指化合物由显著更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，化合物由按重量计至少约90％的优选的对映异构体组成。在其他实施例中，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选的对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法(包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶)从外消旋混合物中分离，或通过不对称合成制备。参见，例如jacques等人,enantiomers,racematesandresolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](wileyinterscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；wilen,等人,tetrahedron[四面体]33:2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds[碳化合物的立体化学](mcgraw‑hill[麦格劳希尔出版社],ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutions[分辨剂和光学分辨率的表]第268页(e.l.eliel,编辑,univ.ofnotredamepress[圣母大学出版社],巴黎圣母院(notredame),in1972)。[0073]在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。[0074]任何所得的异构体混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。[0075]可以通过已知方法将任何所得的最终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二‑o,o'‑对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑‑10‑磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(hplc)。[0076]本文披露的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氘(2h)、氚(3h)、碳‑13(13c)或碳‑14(14c)。本文披露的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本披露的范围内。此外，本文描述的化合物的所有互变异构形式均旨在落入本披露的范围内。[0077]术语“互变异构体”是指具有可互换形式的特定化合物结构并且在氢原子和电子移位方面变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是h)的运动处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为通过用酸或碱的处理它们快速地相互转化。互变异构的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸‑和硝基‑形式，它们同样是通过用酸或碱处理而形成的。互变异构形式可以与获得目的化合物的最优化学反应性和生物活性相关。[0078]化合物[0079]在一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[0080][0081]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0082]r2是其中n是1、2或3。[0083]在一个实施例中，r1选自由羟基、和组成的组。[0084]在一个实施例中，r2是[0085]在一个实施例中，r2是[0086]在一个实施例中，r2是[0087]在一个实施例中，r1选自由羟基和组成的组；并且r2是[0088]在一个实施例中，该化合物或其药学上可接受的盐选自：[0089][0090][0091]药学上可接受的盐[0092]也考虑这些化合物的药学上可接受的盐用于本文所述的用途。如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐。”术语“药学上可接受的盐”是指保留本文所披露的化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不期望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本文披露的化合物能够形成酸和/或碱盐。[0093]可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。[0094]可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。[0095]可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。[0096]可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。[0097]可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第i至xii列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。[0098]可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。[0099]在另一方面，本披露提供了呈以下形式的具有式(i)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。[0100]药物组合物[0101]在另一方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指涉及携带或运输任何主题组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)在药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0102]本披露的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，本披露的组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如在1,3‑丁烷二醇中的溶液)。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。[0103]为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)因为是天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)可用于制备可注射剂，尤其是其聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素或类似的分散剂)，其通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。[0104]本披露的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。[0105]可替代地，本披露的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0106]本披露的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗的目标包括通过局部应用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道疾病)时。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部配制品。下肠道的局部应用可以直肠栓剂配制品(见上文)或以合适的灌肠配制品进行。也可以使用局部透皮贴剂。[0107]对于局部应用，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于本披露化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯，聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2‑辛基十二烷醇、苄醇和水。[0108]本披露的药学上可接受的组合物也可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物是根据药物配制品领域中熟知的技术制备的，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，以盐溶液的形式制备。可以与载体材料组合以产生单个剂型的组合物的本披露化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。优选地，组合物应该被配制为使得可以将0.01‑100mg/kg体重/天剂量的抑制剂施用接受这些组合物的患者。[0109]同位素标记的化合物[0110]具有式(i)或其药学上可接受的盐也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl、123i、124i、125i。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3h和14c)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(例如2h和13c)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18f或标记的化合物对于pet或spect研究可能是特别期望的。同位素标记的具有式(i)、(ia)或(ib)的化合物或其药学上可接受的盐通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。[0111]此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2h或d)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(i)或其药学上可接受的盐的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。[0112]剂量[0113]可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定本披露的化合物(包括药学上可接受的盐和氘化的变体)的毒性和治疗功效。ld50是50％群体的致死剂量。ed50是50％群体的治疗有效剂量。毒性和治疗效果之间的剂量比(ld50/ed50)是治疗指数。表现出大的治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用表现出有毒副作用的化合物，但是应该小心设计将此类化合物靶向至受影响组织部位的递送系统，从而将对未感染细胞的潜在损伤最小化，并且由此减少副作用。[0114]从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列的用于在人体中使用的剂量。此类化合物的剂量处于包括ed50在内的有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。该剂量可根据所应用的剂型和所使用的施用途径在该范围内变化。对于任何化合物，均可根据细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量，以达到在细胞培养中确定的循环血浆浓度范围，该范围包括ic50(即，供试化合物达到半数最大症状抑制的浓度)。此类信息可用于更精确地确定在人体中有用的剂量。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。[0115]还应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断、以及所治疗特定疾病的严重性。本披露的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。[0116]在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露范围做出限制。[0117]本披露的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(r)‑、(s)‑或(r,s)‑构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(r)‑或(s)‑构型。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式‑(z)‑或反式‑(e)‑形式存在。[0118]因此，如本文所用，本披露的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体、或其混合物。[0119]任何所得的立体异构体混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶法被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。[0120]可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二‑o,o'‑对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑‑10‑磺酸形成的盐来拆分。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(hplc))拆分。[0121]疾病和障碍[0122]具有式(i)的化合物可用于治疗选自以下的疾病或障碍：[0123]移植血管病变；[0124]导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0125]自身免疫性疾病和炎性病症；[0126]哮喘；[0127]多药耐药性(mdr)；[0128]真菌感染；[0129]炎症；[0130]感染；[0131]与年龄有关的疾病；[0132]神经退行性疾病；[0133]增殖性障碍，例如癌症；[0134]癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0135]线粒体肌病和线粒体应激。[0136]在另一方面，本文披露的化合物可用于治疗已显示使与年龄有关疾病的可能性更高的病症，如衰老诱导性细胞因子(例如il6)增加的情况。[0137]在另一方面，本文披露的化合物可用于治疗包括纤维化和/或炎症过程的障碍，例如肝和肾障碍。实例包括，发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。另一个实例是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果，导致慢性肾脏疾病。糖尿病肾病可诱发肾纤维化和炎症。通常肾脏疾病由于血压升高引起心力衰竭；这也可能与心脏纤维化相关。[0138]在另一方面，本披露的化合物可用于治疗心力衰竭。(buss,s.j.等人,beneficialeffectsofmammaliantargetofrapamycininhibitiononleftventricularremodelingaftermyocardialinfarction.[哺乳动物雷帕霉素靶标抑制对心肌梗死后左心室重构的有益作用]jamcollcardiol[美国心脏病学会杂志].(2009)54(25):2435‑46；buss,s.j.等人,augmentationofautophagybymtor‑inhibitioninmyocardialinfarction:whensizematters.[在心肌梗死中通过mtor抑制增强自噬：当大小很重要时].autophagy[自噬].(2010)6(2):304‑6。[0139]在另一方面，本披露的化合物可用于治疗接受肝移植的患者的肝纤维化。(villamil,f.g.等人fibrosisprogressioninmaintenancelivertransplantpatientswithhepatitiscrecurrence:arandomizedstudyofrad001vs.calcineurininhibitors.[丙型肝炎复发维持性肝移植患者的纤维化进展：rad001与钙调神经磷酸酶抑制剂的随机研究]liverint.[肝脏国际].(2014)34(10):1513‑21)。[0140]移植血管病变包括动脉粥样硬化。[0141]自身免疫性疾病和炎性病症特别地包括具有以下病因的炎性病症，该病因包括自体免疫组分，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritischronicaprogrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。可采用具有式(i)的化合物的特定自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学障碍(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、史蒂文‑约翰逊综合征(steven‑johnsonsyndrome)、特发性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(crohn'sdisease)、内分泌性眼病、格雷夫斯病(gravesdisease)、结节病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(i型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)和幼年型皮肌炎。[0142]本披露的化合物还可用于治疗多药耐药性(mdr)，包括增强其他化学治疗剂在治疗和控制多药耐药病症(例如多药耐药性癌症或多重耐药性aids)中的功效。mdr在对常规化疗没有反应的癌症患者和aids患者中尤其成问题，因为药物通过pgp从细胞中泵出。[0143]本披露的化合物还可用于治疗感染，包括由具有mip或mip样因子的病原体引起的感染。[0144]与年龄有关的疾病还包括：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0145]神经退行性疾病包括亨廷顿氏病、帕金森氏病、3型脊髓小脑性共济失调、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病和周围神经病变。[0146]增殖性障碍包括癌症。此类病症包括美国专利号9,669,032列出的那些，例如肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、腺癌、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0147]癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍包括韦斯特综合症、局灶性皮质发育不良(fcd)、结节性硬化症(tsc)、儿童失神性癫痫、儿童良性局灶性癫痫、青少年肌阵挛癫痫(jme)、颞叶癫痫、额叶癫痫、难治性癫痫、伦诺克斯‑加斯多(lennox‑gastaut)综合征、枕叶癫痫、普罗特斯综合征、半巨脑综合征(hmeg)、巨脑综合征(meg)、巨脑‑毛细血管畸形(mcap)和巨脑‑多小脑回‑多趾‑脑积水综合征(mpph)。[0148]线粒体肌病和线粒体应激是线粒体障碍，如在以下文献中描述的：chinnery,p.f.(2015)；embomol.med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]7,1503‑1512；koopman,w.j.等人,(2016)；embomol.med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]8,311‑327以及young,m.j.和yound与copeland,w.c.(2016)；curr.opin.genet.dev.[遗传学与发展的最新观点].38,52‑62。[0149]已显示使与年龄有关的疾病的可能性更高的可治疗的病症包括衰老，例如，免疫衰老。这可以通过以下来诊断：(i)循环细胞因子(如il‑6)的增加；(ii)在肌肉、肾脏、肝脏、脑、神经元、肝脏、胰腺或心脏中发现的衰老细胞；或(iii)dna修复效率的下降，这可以通过重复元件(包括转座子编码基因)转录的增加来证明。[0150]使用方法[0151]本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗本文所述的疾病和障碍，例如与年龄有关的障碍，或目前批准使用雷帕霉素类似物(例如rad001)治疗的疾病和障碍。[0152]在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0153]在另一方面，本披露提供了用于治疗受试者的疾病或障碍的方法，其中与疾病或障碍的病理学相关的靶组织、器官或细胞具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0154]在另一方面，本披露提供了用于治疗具有或已经被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0155]在一个实施例中，所述疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大、收缩或舒张功能障碍、高血压、扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0156]在一个实施例中，该障碍是肝纤维化。[0157]在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中该障碍或疾病选自：[0158]‑移植血管病变；[0159]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0160]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0161]‑哮喘；[0162]‑多药耐药性(mdr)；[0163]‑真菌感染；[0164]‑炎症；[0165]‑感染；[0166]‑与年龄有关的疾病；[0167]‑神经退行性疾病；[0168]‑增殖性障碍，特别是癌症；[0169]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0170]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0171]在一个实施例中，该障碍是包括纤维化和/或炎症过程的障碍。[0172]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0173]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0174]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化。[0175]在一个实施例中，该肾纤维化发生是急性肾损伤的结果。[0176]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0177]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0178]在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗与年龄有关的障碍或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述障碍或疾病选自：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0179]在另一方面，本披露提供了在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合。[0180]在一个实施例中，该方法进一步包括pd‑1/pdl‑1抑制剂。[0181]在一个实施例中，该癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。[0182]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于用作药物。[0183]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗由mtor途径介导的障碍或疾病。[0184]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗选自以下的障碍或疾病：[0185]‑移植血管病变；[0186]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0187]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0188]‑哮喘；[0189]‑多药耐药性(mdr)；[0190]‑真菌感染；[0191]‑炎症；[0192]‑感染；[0193]‑与年龄有关的疾病；[0194]‑神经退行性疾病；[0195]‑增殖性障碍，特别是癌症；[0196]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0197]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0198]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于预防或治疗包括纤维化和/或炎症过程的障碍或疾病。[0199]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0200]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0201]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果。[0202]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0203]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0204]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗与年龄有关的选自以下的障碍或疾病：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0205]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗癌症。[0206]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、或包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于治疗肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌。[0207]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。[0208]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的药物的用途。[0209]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗障碍或疾病的药物的用途，该障碍或疾病选自：[0210]‑移植血管病变；[0211]‑导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；[0212]‑自身免疫性疾病和炎性病症；[0213]‑哮喘；[0214]‑多药耐药性(mdr)；[0215]‑真菌感染；[0216]‑炎症；[0217]‑感染；[0218]‑与年龄有关的疾病；[0219]‑神经退行性疾病；[0220]‑增殖性障碍，例如癌症；[0221]‑癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及[0222]‑线粒体肌病和线粒体应激。[0223]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗包括纤维化或炎症过程的障碍或疾病的药物的用途。[0224]在一个实施例中，该障碍选自肝和肾障碍。[0225]在一个实施例中，该肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。[0226]在一个实施例中，该肾障碍是肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果。[0227]在一个实施例中，该肾障碍是慢性肾障碍。[0228]在一个实施例中，该肾障碍是糖尿病性肾病。[0229]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与年龄有关的障碍或疾病的药物的用途，所述障碍或疾病选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也称作痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压和/或扩张型心肌病)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺疾病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎和ii型糖尿病(包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病)。[0230]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。[0231]在另一方面，本披露提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗以下癌症的药物的用途：肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌。[0232]制备具有式(i)的化合物的方法[0233]在另一方面，本披露提供了根据方案1和2制备本披露化合物的方法。[0234]方案1：[0235][0236]在用于取代反应的合适试剂(例如，对甲苯磺酸)的存在下，在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)的存在下，具有式(i)的化合物(其中r1是氢并且r2如式(i)所定义)可以通过使雷帕霉素与r2‑h(其中r2如式(i)所定义)反应来获得。例如，适合的条件如下：[0237]1)r2‑h、对甲苯磺酸‑h2o、二氯甲烷、室温[0238]2)r2‑h、三氟乙酸、‑40℃、二氯甲烷(参见ep1212331b1)[0239]3)r2‑h、5mliclo4、et2o(0.1m)、室温(参见tl,1995,43,7823)[0240]4)r2‑h、cp2hfcl2‑agclo4(suzuki's催化剂)、4ams、二氯甲烷、室温(参见tl,1995,43,7823)[0241]5)r2‑h、bf3‑oet2或zn(otf)2、thf、0℃(参见tl,1994,37,6835)[0242]6)r2‑h、zncl2、二氯甲烷、0℃(参见joc,1994,59,6512)。[0243]方案2：[0244][0245]具有式(i)的化合物，其中r1选自由以下组成的组：c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且r2如式(i)所定义，可以通过使雷帕霉素与r1‑h或r1‑x反应以提供中间体1，然后与r2‑h反应得到。在一个实施例中，雷帕霉素与r1‑h或r1‑x在烷基化条件下反应，以提供中间体1。在一个实施例中，在例如本文所提供的取代反应条件下，中间体1与r2‑h反应，以得到具有式(i)的化合物。[0246]实例[0247]本披露设置了以下实例。提供了本技术中描述的合成实例和生物学实例以说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，并且这些实例不应被解释为以任何方式限制其范围。[0248]本文提供的化合物可以使用本领域技术人员熟知的对以下列出的特定合成方案的修饰，由容易获得的起始材料制备。应认识到，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随着使用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序进行决定。[0249]此外，正如本领域技术人员将清楚的，常规保护基团对于保护某些官能团免于经受不希望的反应是必需的。选择用于特定官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域熟知的。例如，众多保护基团及其引入和去除，描述于greene等人,protectinggroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团],第二版,威利出版社,纽约,1991，及其中引用的参考文献中。[0250]雷帕霉素及其衍生物，例如具有式(i)的化合物，以溶剂和ph依赖性平衡的六元和七元半缩酮形式存在，如下面a、b和c所示(方案3)。参见thejournalofantibiotics[抗生素杂志](东京)(1991)44(6):688‑90；和tetrahedronletters[四面体快报](1992)33(33):4139‑4142。雷帕霉素及其衍生物也以以下显示的a和c的顺式和反式酰胺的混合物形式存在。[参见mierke,d.f.,schmieder,p.,karuso,p.和kessler,h.(1991),conformationalanalysisofthecis‑andtrans‑isomersoffk506bynmrandmoleculardynamics[通过nmr和分子动力学对fk506的顺式和反式异构体进行构象分析].helveticachimicaacta[瑞士化学学报],74:1027‑1047]。实例中显示的nmr表征数据仅对应于在报道的氘代溶剂条件下观察到的主要平衡形式。[0251]方案3：[0252][0253]其中：[0254]r1选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、羟基c1‑6烷基和杂c1‑6烷基；并且[0255]r2是其中n是1、2或3。[0256]化合物的制备[0257]本披露的化合物可如以下实例中所述进行制备。[0258]缩写列表[0259]下文使用的以下缩写具有对应的含义：[0260]aꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ埃[0261]cat.ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ催化的[0262]acnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0263]dꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ双重峰[0264]ddꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ双二重峰[0265]dcmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷[0266]dmsoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲亚砜[0267]esimsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ电喷雾离子化质谱法[0268]etoacꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙酸乙酯[0269]eqꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ当量[0270]faꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲酸[0271]hsqcnmrꢀꢀꢀꢀꢀ异核单量子相干核磁共振[0272]hplcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ高效液相色谱法[0273]hrmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ高分辨质谱法[0274]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ小时[0275]hzꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ赫兹[0276]mecnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0277]meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇[0278]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ摩尔[0279]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ多重峰[0280]mgꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫克[0281]mhzꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ兆赫[0282]mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫升[0283]min.ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ分钟[0284]mmolꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫摩尔[0285]nmrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ核磁共振[0286]peiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ聚乙烯亚胺[0287]ppuꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙基吡啶基脲[0288]qꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四重峰[0289]rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温[0290]μlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ微升[0291]μmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ微摩尔[0292]sꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ单峰[0293]sfcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ超临界流体色谱法[0294]tlcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ薄层色谱法[0295]tꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三重峰[0296]tsohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对甲苯磺酸一水合物[0297]实例的纯化中采用的方法[0298]经由正相或反相色谱法进行中间体和终产物的纯化。[0299]快速色谱法[0300]正相色谱法使用预填充的sio2小柱(例如来自特利丹蒂斯科公司(teledyneisco,inc.)的rf柱)，用适当的溶剂体系的梯度洗脱(例如己烷和乙酸乙酯；dcm和meoh；或除非另外指示)来进行。[0301]实例1.化合物1的合成[0302][0303]在反应小瓶中将雷帕霉素(0.549g，0.601mmol)与在无水乙腈(3.0ml)中的异噻唑烷1,1‑二氧化物(0.728g，6.01mmol)合并。添加tsoh(0.011g，0.060mmol)并将反应混合物在室温下搅拌50分钟。将反应混合物用盐水稀释并用etoac萃取三次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，倾析并浓缩，给出黄色油状粗产物(约1g)。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gsilicycle硅胶15‑40umflh‑r10017b‑iso40，tlc40％丙酮‑庚烷，uv下可见)纯化。通过lcms检查含有产物的级分，合并具有最高纯度的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物1(0.315g，0.298mmol，49.7％产率)。[0304]化合物1：esims[m nh4] 1020.7，[m‑h]‑1001.8[0305]hrms：[m na] 1025.5367。[0306]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.39(dd,j＝14.7,10.7hz,1h),6.22(dd,j＝14.7,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝14.9,10.6hz,1h),6.00(d,j＝10.9hz,1h),5.40(d,j＝10.0hz,1h),5.33(dd,j＝14.8,9.8hz,1h),5.24‑5.17(m,1h),5.00(td,j＝5.9,3.5hz,1h),4.57(dd,j＝10.8,2.4hz,2h),4.27(d,j＝3.8hz,1h),4.05‑3.94(m,2h),3.63‑3.48(m,2h),3.39(s,3h),3.33(s,4h),3.30‑3.16(m,2h),3.11‑2.98(m,2h),2.98‑2.85(m,2h),2.68(dd,j＝17.5,6.5hz,1h),2.52(dd,j＝17.3,5.4hz,1h),2.47‑2.38(m,2h),2.38‑2.31(m,1h),2.31‑2.25(m,2h),2.23‑2.15(m,1h),1.99(m,2h),1.92‑1.85(m,1h),1.82(m,5h),1.76‑1.70(m,6h),1.64(m,4h),1.58‑1.43(m,3h),1.40(m,1h),1.34(m,1h),1.25(m,2h),1.18‑1.11(m,1h),1.11‑1.00(m,10h),1.00‑0.84(m,7h),0.57(q,j＝11.9hz,1h)。[0307]实例2.化合物2和3的合成[0308]在反应小瓶中将rad001(依维莫司，1.0g，1.044mmol)与在无水二氯甲烷(5.2ml)中的异噻唑烷1,1‑二氧化物(1.264g，10.44mmol)合并。一次性添加tsoh(0.020g，0.104mmol)。将反应在室温下搅拌22分钟。[0309]将反应混合物用饱和水性nahco3稀释，并且然后用etoac萃取四次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，倾析并浓缩，给出橙色的焦油粗产物(2.181g)。[0310]将粗产物的一部分(1.436g)通过硅胶快速柱色谱法(15％至50％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gsilicycle硅胶15‑40umflh‑r10017b‑iso40，tlc40％丙酮‑庚烷，uv下可见)纯化。经由tlc洗脱观察到两个点。[0311]通过lcms检查含有产物的级分，合并来自第一个洗脱峰的纯度最高的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物2(0.080g，0.073mmol，6.95％产率)。[0312]化合物2：esims[m nh4] 1064.8，[m‑h]‑1046.3。[0313]hrms：c55h86n2o15sna的实验值：1069.5248。[0314]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.45‑6.24(m,2h),6.13(dd,j＝15.1,9.7hz,1h),5.96(d,j＝9.8hz,1h),5.62(dd,j＝15.1,8.6hz,1h),5.48‑5.37(m,1h),5.30(d,j＝5.9hz,1h),5.20(s,1h),5.14(q,j＝5.9hz,1h),4.14(d,j＝6.5hz,1h),3.88‑3.72(m,3h),3.72‑3.65(m,2h),3.62‑3.56(m,2h),3.50‑3.47(m,1h),3.45‑3.38(m,5h),3.33(s,3h),3.28‑3.04(m,6h),3.04‑2.89(m,2h),2.89‑2.71(m,1h),2.71(d,j＝5.6hz,1h),2.34‑2.21(m,4h),2.14‑2.08(m,1h),2.07‑1.98(m,2h),1.97‑1.83(m,3h),1.82(m,1h),1.77‑1.69(m,7h),1.63‑1.48(m,4h),1.44‑1.37(m,3h),1.34‑1.18(m,5h),1.14‑1.09(dd,j＝6.8,2.9hz,4h),1.08‑0.83(m,14h),0.75‑0.64(m,1h)。[0315]通过lcms检查含有产物的级分，合并来自第二个洗脱峰的纯度最高的级分并浓缩以给出呈白色固体状的化合物3(0.085g，0.077mmol，7.39％)。[0316]化合物3：esims[m nh4] 1064.7，[m‑h]‑1046.1。[0317]hrms：c55h86n2o15sna的实验值：1069.5630。[0318]1hnmr(400mhz,氯仿‑d)δ6.39(dd,j＝14.7,10.8hz,1h),6.22(dd,j＝14.7,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝14.9,10.6hz,1h),6.00(d,j＝10.8hz,1h),5.41(dt,j＝10.0,1.5hz,1h),5.33(dd,j＝14.9,9.8hz,1h),5.23‑5.17(m,1h),5.00(m,1h),4.59‑4.51(m,2h),4.27(m,1h),4.04‑3.94(m,2h),3.81‑3.72(m,1h),3.69(m,2h),3.63‑3.49(m,3h),3.43(s,3h),3.32(s,3h),3.28‑2.89(m,6h),2.68(dd,j＝17.4,6.4hz,1h),2.55‑2.23(m,8h),2.19(d,j＝16.0hz,1h),2.05‑1.97(m,2h),1.92‑1.77(m,5h),1.76‑1.68(m,6h),1.68‑1.58(m,4h),1.57‑1.47(m,2h),1.47‑1.34(m,2h),1.33‑1.20(m,3h),1.16‑1.10(m,1h),1.04(t,j＝6.5hz,7h),0.99‑0.84(m,11h),0.64(q,j＝12.0hz,1h)。[0319]实例3.化合物4的合成[0320]在反应小瓶中将雷帕霉素(0.464g，0.508mmol)与1,4‑丁烷磺内酰胺(0.892g，6.60mmol)合并。将固体溶解在无水二氯甲烷(2.5ml)中。一次性添加tsoh(9.65mg，0.051mmol)。将反应在室温下搅拌三小时。[0321]将反应用饱和水性nahco3稀释，并用etoac萃取四次。合并有机萃取物，经na2so4干燥，通过硅藻土真空过滤并浓缩以给出橙黄色固体粗产物(约1.2g)。[0322]将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0‑70％丙酮‑庚烷，iscocombiflash梯度洗脱，40gredisepgold二氧化硅柱，以50％丙酮‑庚烷进行tlc，uv下可见)纯化，以给出呈黄色固体状的化合物4(0.060g，0.056mmol，11.0％产率)。[0323]化合物4：esims[m nh4] 1037.7，[m‑h]‑1015.7。[0324]hrms：c54h84n2o14sna的实验值：1039.5544。[0325]1hnmr(600mhz,氯仿‑d)δ6.38(dd,j＝14.8,10.8hz,1h),6.22(dd,j＝14.8,10.6hz,1h),6.07(dd,j＝15.0,10.6hz,1h),5.96(d,j＝10.8hz,1h),5.37(d,j＝10.1hz,1h),5.33(dd,j＝15.0,9.9hz,1h),5.19(d,j＝5.6hz,1h),5.06(dt,j＝9.7,4.4hz,1h),4.84‑4.78(m,1h),4.30(t,j＝2.4hz,1h),4.18(s,1h),4.07(m,1h),4.03(m,1h),3.66(d,j＝13.9hz,1h),3.39(s,3h),3.37‑3.29(m,5h),3.22(dq,j＝10.1,6.6hz,1h),3.16‑3.12(m,1h),3.09‑3.04(m,1h),3.02‑2.97(m,2h),2.96‑2.89(m,1h),2.69(dd,j＝17.7,5.5hz,1h),2.45‑2.38(m,2h),2.33‑2.16(m,5h),2.04‑1.94(m,2h),1.82(s,3h),1.81‑1.68(m,8h),1.65‑1.59(m,7h),1.56‑1.42(m,4h),1.41‑1.20(m,5h),1.13‑0.96(m,9h),0.93(dd,j＝8.9,6.6hz,6h),0.88(m,3h),0.57(q,j＝11.9hz,1h)。[0326]实例4.生物学测定和数据[0327]通过以下体外方法评估根据本披露的化合物的活性。[0328]药理学表征[0329]材料与方法[0330]用于确定雷帕霉素类似物效力的基于细胞的测定法。使用基于meftsc1‑/‑细胞的测定法来确定雷帕霉素类似物的效力。meftsc1‑/‑细胞是结节性硬化复合物1‑tsc1缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞，该结节性硬化复合物负调控mtorc1信号传导，因此显示出组成型mtorc1激活，从而导致下游分子的磷酸化(激活)。这种基于细胞的测定法用于测量雷帕霉素类似物或其他mtor抑制剂对s6和4ebp1的抑制作用(脱磷酸化作用)。[0331]将meftsc1‑/‑细胞铺板在聚‑d‑赖氨酸涂覆的384孔griener透明底板上，并在37℃、5％co2下孵育过夜。在第二天，将细胞用“hardstarve”溶液(1ldpbs 1gd‑( )葡萄糖 10ml7.5％碳酸氢钠 20ml1mhepes)洗涤8次，并在相同溶液中再孵育2小时。接下来用浓度渐降的化合物(8点稀释，3.16倍稀释度)处理细胞，并在37℃、5％co2下孵育2小时。将细胞用4％多聚甲醛固定30min，并用tbs‑edta洗涤5次，然后用针对ps6(ser240/244)(细胞信号传导公司(cellsignaling)#9468)和p4ebp1(thr37/46)(细胞信号传导公司#5123)的荧光标记所标记的抗体进行免疫染色。将细胞核通过hoechst(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific)#h3570)染色进行可视化。使用各自的荧光通道对细胞进行成像(incell600)，并通过ps6ic50(nm)定义mtor抑制剂的效力。[0332]fkpb12敲除293t细胞的产生。使用4d‑nucleofectortmx试剂盒(龙沙公司(lonza)，v4xc‑2032)，使用crispr/cas9系统将含有靶向fkbp12(gccactactcaccgtctcct)的指导rna(grna)序列的核糖核蛋白复合物递送到293t细胞中。通过用抗fkbp12抗体(诺伟思公司(novus)，nb300‑508)进行免疫印迹来筛选细胞克隆，并选择展示完整fkbp12敲除(无可测量的fkbp12)的单个克隆。[0333]用rad001和化合物1处理野生型(wt)和fkbp12敲除293t细胞。将wt和fkbp12敲除293t细胞以每孔30,000个细胞的密度铺板在聚d‑赖氨酸涂覆的96孔板(康宁公司(corning)，#354461)中的补充有10％胎牛血清(赛默飞世尔公司，#16140‑071)的杜氏改良的伊格尔氏培养基(赛默飞世尔公司，#11995‑065)中。将细胞在37℃、5％co2下孵育48小时，直到它们达到约80％融合。一式两份，用rad001和化合物1以1000nm至0.0033nm的12点剂量范围在37℃下处理细胞2小时。将补充有空白二甲亚砜(dmso)的培养基用作这两种化合物的对照。根据制造商的方案，通过夹心elisa试剂盒(细胞信号传导公司，#7063c)检测磷酸化的s6k1(thr389)量。[0334]测定对fk506结合蛋白(fkbp)的结合亲和力的spr测定法。[0335]fkbp12、fkbp51和fkbp52的n‑末端avi‑his6标记的fkbp融合物在大肠杆菌(e.coli)中表达，并使用标准色谱法纯化。随后将每种蛋白质固定在biacore8kspr仪器(ge医疗基团(gehealthcare))中的链霉抗生物素芯片上。使用单循环动力学，在含有50mmtrisph7.5/150mmnacl/0.01％tween20/1mmdtt/2％dmso的缓冲液中，使用2分钟缔合相和30分钟解离相使复合滴定以45ul/min流经每个表面。使用低分子量(lmw)单循环动力学拟合数据。报告了平衡解离常数(kd)。[0336]可以在不同的细胞或组织类型中实现雷帕霉素类似物的不同药理学，这取决于1)这些细胞/组织中fkbp同源物的相对丰度，和2)雷帕霉素类似物与这些不同的fkbp同源物结合的特异性(mol.cellbiol.[分子与细胞生物学],(2013)33:1357‑1367)。[0337]结果[0338]mtor抑制剂的体外效力由针对本披露的化合物的meftsc1‑/‑细胞中的ps6ic50(nm)(表1)定义。[0339]表1[0340]化合物ic50(nm)雷帕霉素0.050rad0010.05011.36222.538.343.4[0341]ic50值计算为多次测定的平均值。[0342]针对本披露的化合物的fkbp12、fkbp51和fkbp52的平衡解离常数(kd)列于表2中。[0343]表2[0344][0345]化合物1对mtorc1的抑制特别地取决于fkbp12，而除fkbp12之外的其他fkbp可能会增强rad001的作用。[0346]在用化合物1或rad001处理的野生型和fkbp12敲除293t细胞中测量s6k1(thr389)的磷酸化量。s6k1是mtorc1的下游靶标，并且其雷帕霉素类似物敏感的thr389位点的磷酸化被用作mtorc1活性的功能性读数(lee,c.h.,inoki,k.和guan,k.l.(2007).mtorpathwayasatargetintissuehypertrophy.[作为组织肥大的靶标的mtor途径]annu.rev.pharmacol.toxicol.[药理学与毒理学年度评论]47,443‑467)。在野生型293t细胞中，化合物1和rad001对s6k1(thr389)的磷酸化的抑制率均达到约70％‑80％(图1a)。在没有fkbp12的情况下，化合物1在任何测试浓度下都不再抑制s6k1(thr389)的磷酸化，而rad001对s6k1(thr389)的抑制作用高达约50％，证明rad001可以通过除fkbp1之外的其他fkbp起作用，而化合物1对于其活性而言需要fkbp12(图1b)。[0347]不希望受理论束缚，这些结果指示化合物1的mtorc1抑制作用仅经由fkbp12介导；即，化合物1对fkbp12具有高度选择性，因此mtorc1的抑制作用需要fkbp12。相反，在rad001的情况下，除fkbp12外的其他fkbp增强了其抑制mtorc1的能力。基于化合物1对于fkbp12的高度特异性，化合物1的药学理作用可能对其中fkbp12是主要同源物并且其中fkbp12以足够水平表达的细胞具有选择性，同时避免在fkbp12表达低(不足)的细胞中的mtorc1抑制作用。[0348]已经如此描述了若干实施例的若干方面，应理解，本领域技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。这些改变、修改和改进旨在成为本披露的一部分，并且旨在落入本披露的精神和范围内。因此，前述的说明书和附图仅是举例来说。当前第1页12当前第1页12
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