lomniczi,etal.inhibitionofsalivarysecretionbylipopolysaccharide:possibleroleofprostaglandins.amjphysiolendocrinolmetab.2001）。但对雌激素缺乏导致的口腔干燥，no供体硝酸盐反而有利于改善唾液分泌（yipuxuetal.dietarynitrateprotectssubmandibularglandfromhyposalivationinovariectomizedratsviasuppressingcellapoptosis.biochembiophysrescommun.2018）。糖尿病所致的口腔干燥也存在no降低（paabadi,etal.comparisonofsalivarynitricoxideandoralhealthindiabeticpatientswithandwithoutxerostomia.diabetesmetabsyndr.2020）。
6.引起唾液分泌减少的因素包括年龄（老年人唾液分泌减少的发生率较高）、糖尿病等代谢性疾病（尤其是1型糖尿病）、sjogren's综合征、进行性系统性硬化病、颌下腺炎、igg4相关性疾病、颌下腺放射损伤等疾病以及某些化学药物（包括抗胆碱能药物；抗组胺药苯海拉明；三环抗抑郁药阿米替林；四环抗抑郁药盐酸马普替林）等。
7.因此，治疗口腔干燥的药物主要针对以上环节。但目前可供临床使用的治疗口腔干燥的药物主要是乙酰胆碱类药物。该类药物作用广泛，存在其他心血管不良反应。因此，仍然需要寻找其他促进唾液分泌的药物。
8.狭花马钱碱a是一种天然呫吨酮（mitkamitchevaetal.effectofbenzophenonesfromhypericumannulatumoncarbontetrachloride
‑
inducedtoxicityinfreshlyisolatedrathepatocytes.redoxrep.2006;zhubaokunetal.twonewxanthonesfromswertiaangustifolia.janpr2012；施宝盛等.青叶胆化学成分和药理作用研究进展.昆明医科大学学报2017），在龙胆等植物中发现比较多。中国医学科学院药用植物研究所海南分所的专利cn201610522727.5发明了一种含四氢或二氢狭花马钱碱胆木总生物碱提取物，具有抗炎作用。此类物质引起了国内外的普遍研究兴趣（botetal.separationmethodsforpharmacologicallyactivexanthones.jchromatogrbanalyttechnolbiomedlifesci.2004），关于此类物质抗氧化、抗炎、抗癌、肝保护等作用的研究较多（imperatof.bioactivenaturalxanthones.currenttopicsinphytochemistry.2004；boonnakn,etal.nitricoxideinhibitoryactivityofxanthonesfromthegreenfruitsofcratoxylumformosumssp.pruniflorumaustralianjournalofchemistry,2010等等）。对于此类物质的研究仍在继续例如铁力木呫吨酮a等等，被认为具有良好的应用价值和研究意义。
技术实现要素：
9.针对上述问题，本发明的目的是提供一种治疗口腔疾病的经口给药药物，为治疗唾液分泌减少以及预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病提供新的经口给药药物。
10.该经口给药药物除了含有药用辅料，还含有狭花马钱碱a。其中狭花马钱碱a（angustina；cas：1415795
‑
50
‑
4）是一种存在于龙胆科植物青叶胆（云南獐牙菜，swertiamileensis）等植物中的活性成分。
11.其中所述的经口给药药物不仅包括经口进入胃肠道的片剂、胶囊、颗粒剂、溶液剂、混悬液等口服药物，也包括口腔局部给药的药物，如口含片、口腔咀嚼片、口腔膜剂、口
腔糊剂、口腔含漱剂等等。
12.其中口含片的稀释剂可以选择乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇的一种或多种；口含片的粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；口含片的润滑剂可以选择硬脂酸镁；口含片也可以加入矫味剂，如阿巴斯甜、柠檬香精、橙子香精的一种或多种。作为促进唾液分泌的药物使用时，如果口含片的稀释剂含有甘露醇、山梨醇，应当增加饮水。因为甘露醇、山梨醇渗透性脱水作用比较强。一种狭花马钱碱a口含片例子是：取狭花马钱碱a20～70g、乳糖30～90g、木糖醇80～140g、羧甲基纤维素钠2.0～6.0g、硬脂酸镁0.5～1.8g，将上述原辅料粉碎过100目筛，将狭花马钱碱a、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，40
°
c～60
°
c干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
13.其中口腔膜剂的膜材可以选择聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；口腔膜剂的增塑剂通常选择甘油，口腔膜剂的表面活性剂通常选择聚山梨酯80。一种狭花马钱碱a口腔膜剂例子是：取聚乙烯醇（17
‑
88）2.0～12g加10～60ml注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱a4.0～20g、甘油1.8～3.0g、聚山梨酯801.2～4.0g混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17
‑
88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。其中含漱剂，可将狭花马钱碱a加入水中使用。
14.其中经口进入胃肠道的混悬液也可将狭花马钱碱a加入水中口服使用，也可加入适量聚山梨酯80。其中经口进入胃肠道的颗粒剂或胶囊剂可将狭花马钱碱a与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒，分装如复合膜袋或胶囊壳。其中经口进入胃肠道的片剂可以将狭花马钱碱a与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒压片。一种狭花马钱碱a普通口服片剂的例子是：取狭花马钱碱a30～150g、低取代羟丙基纤维素10～60g、乳糖60～150g、聚乙烯吡咯烷酮k306.0～16.0g粉碎过80目筛混匀，加水制软材，24目筛制粒，40
°
c～60
°
c干燥20目筛整粒；取滑石粉0.6～2.4g、硬脂酸镁0.6～2.4g粉碎过80目筛，与整粒所得颗粒混合均匀，压片。
15.本发明的发明人发现，狭花马钱碱a与sjogren's综合征、颌下腺炎等相关疾病的多个靶点存在关联，包括tlr1、tlr2等，通过唾液分泌、颌下腺指数、血清因子分析等显示，狭花马钱碱a经口给药对sjogren's综合征模型具有一定的促进唾液分泌和抑制颌下腺肿胀效果；对lps颌下腺炎模型的颌下腺肿胀和血清no也有一定抑制作用。推测对放射所致的口腔干燥和糖尿病伴随的口腔干燥也有作用。因此，适用于促进唾液分泌，用于治疗sjogren's综合征、颌下腺炎、放疗及糖尿病导致的口腔干燥，预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病。
具体实施方式
16.以下是本发明的部分实施例子。
17.实施例1一种狭花马钱碱a口含片处方：狭花马钱碱a60g乳糖60g木糖醇120g
羧甲基纤维素钠4.5g硬脂酸镁1g工艺：取上述原辅料分别粉碎过100目筛。将狭花马钱碱a、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，55
°
c干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
18.实施例2一种狭花马钱碱a口腔膜剂处方：狭花马钱碱a10g甘油2.1g聚山梨酯80、3g聚乙烯醇（17
‑
88）10g工艺：取聚乙烯醇（17
‑
88）加50ml注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱a、甘油、聚山梨酯80混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17
‑
88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。
19.实施例3一种狭花马钱碱a普通口服片剂处方：狭花马钱碱a120g低取代羟丙基纤维素30g乳糖90g聚乙烯吡咯烷酮k309.7g滑石粉1.2g硬脂酸镁1.1g工艺：取上述原辅料分别粉碎过80目筛，将狭花马钱碱a、低取代羟丙基纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮k30混匀，加水制软材，24目筛制粒，55
°
c干燥20目筛整粒；加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。
20.实施例4sjogren's综合征大鼠研究健康雄性wistar大鼠（200
±
20g），依文献方法（林青,张前德.《黄芪丹参对干燥综合征模型大鼠颌下腺组织的水通道蛋白
‑
5表达的影响》.口腔医学2010年第30卷第8期）建立sjogren's综合征大鼠模型。取造模成功大鼠24只，随机分为4组，6只/组。分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水、狭花马钱碱a三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱a水混悬液3.5mg/只（以狭花马钱碱a计，下同）、7.0mg/只、14.0mg/只。各组大鼠灌胃14日，1次/日。
21.给药结束后4小时，取干燥棉球，置大鼠舌下，用棉球吸取唾液。计算棉球吸取唾液前后重量差，作为唾液分泌量数据（mg），测定完毕后处死各组大鼠，剥离双侧颌下腺称重，以双侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为颌下腺指数。比较各组大鼠唾液分泌量和颌下腺指数的差异。
22.结果如表1所示，组间比较表明，狭花马钱碱a7.0mg、14.0mg两组唾液分泌量（mg）高于模型组，颌下腺指数（mg/g）低于模型组，差异均有统计学意义。
23.表1sjogren's综合征大鼠模型唾液分泌量、颌下腺指数
*:与模型组比较p<0.01。
24.实施例5颌下腺炎模型研究健康雄性wistar大鼠（280
±
20g）随机分为4组，6只/组，分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水，狭花马钱碱 a三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱 a水混悬液4.9 mg/只（以狭花马钱碱 a计，下同）、9.8 mg/只、19.6mg/只。灌胃1次。给药结束后3小时，各组大鼠麻醉后于右侧颌下腺注射lps生理盐水溶液（0.5 mg/ml，50μl/只）。lps注射完毕1.5小时颌下腺即出现肿胀。3小时后，各组大鼠眼眶采血，处死大鼠剖取右侧（颌下腺炎患侧）颌下腺称重。以患侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为患侧颌下腺指数。血样常规离心，分离血清，elisa法测定血清no浓度（μmol/l)。
25.结果如表2所示，组间比较表明，预先给药后颌下腺注射lsp时，狭花马钱碱 a 4.9 mg/只、9.8 mg/只、19.6mg/只都显著降低颌下腺炎模型患侧颌下腺指数（mg/g）及血清no（μmol/l)。
26.表2颌下腺炎大鼠患侧颌下腺指数及血清no*:与模型组比较p<0.01。
6.引起唾液分泌减少的因素包括年龄（老年人唾液分泌减少的发生率较高）、糖尿病等代谢性疾病（尤其是1型糖尿病）、sjogren's综合征、进行性系统性硬化病、颌下腺炎、igg4相关性疾病、颌下腺放射损伤等疾病以及某些化学药物（包括抗胆碱能药物；抗组胺药苯海拉明；三环抗抑郁药阿米替林；四环抗抑郁药盐酸马普替林）等。
7.因此，治疗口腔干燥的药物主要针对以上环节。但目前可供临床使用的治疗口腔干燥的药物主要是乙酰胆碱类药物。该类药物作用广泛，存在其他心血管不良反应。因此，仍然需要寻找其他促进唾液分泌的药物。
8.狭花马钱碱a是一种天然呫吨酮（mitkamitchevaetal.effectofbenzophenonesfromhypericumannulatumoncarbontetrachloride
‑
inducedtoxicityinfreshlyisolatedrathepatocytes.redoxrep.2006;zhubaokunetal.twonewxanthonesfromswertiaangustifolia.janpr2012；施宝盛等.青叶胆化学成分和药理作用研究进展.昆明医科大学学报2017），在龙胆等植物中发现比较多。中国医学科学院药用植物研究所海南分所的专利cn201610522727.5发明了一种含四氢或二氢狭花马钱碱胆木总生物碱提取物，具有抗炎作用。此类物质引起了国内外的普遍研究兴趣（botetal.separationmethodsforpharmacologicallyactivexanthones.jchromatogrbanalyttechnolbiomedlifesci.2004），关于此类物质抗氧化、抗炎、抗癌、肝保护等作用的研究较多（imperatof.bioactivenaturalxanthones.currenttopicsinphytochemistry.2004；boonnakn,etal.nitricoxideinhibitoryactivityofxanthonesfromthegreenfruitsofcratoxylumformosumssp.pruniflorumaustralianjournalofchemistry,2010等等）。对于此类物质的研究仍在继续例如铁力木呫吨酮a等等，被认为具有良好的应用价值和研究意义。
技术实现要素：
9.针对上述问题，本发明的目的是提供一种治疗口腔疾病的经口给药药物，为治疗唾液分泌减少以及预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病提供新的经口给药药物。
10.该经口给药药物除了含有药用辅料，还含有狭花马钱碱a。其中狭花马钱碱a（angustina；cas：1415795
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4）是一种存在于龙胆科植物青叶胆（云南獐牙菜，swertiamileensis）等植物中的活性成分。
11.其中所述的经口给药药物不仅包括经口进入胃肠道的片剂、胶囊、颗粒剂、溶液剂、混悬液等口服药物，也包括口腔局部给药的药物，如口含片、口腔咀嚼片、口腔膜剂、口
腔糊剂、口腔含漱剂等等。
12.其中口含片的稀释剂可以选择乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇的一种或多种；口含片的粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；口含片的润滑剂可以选择硬脂酸镁；口含片也可以加入矫味剂，如阿巴斯甜、柠檬香精、橙子香精的一种或多种。作为促进唾液分泌的药物使用时，如果口含片的稀释剂含有甘露醇、山梨醇，应当增加饮水。因为甘露醇、山梨醇渗透性脱水作用比较强。一种狭花马钱碱a口含片例子是：取狭花马钱碱a20～70g、乳糖30～90g、木糖醇80～140g、羧甲基纤维素钠2.0～6.0g、硬脂酸镁0.5～1.8g，将上述原辅料粉碎过100目筛，将狭花马钱碱a、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，40
°
c～60
°
c干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
13.其中口腔膜剂的膜材可以选择聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；口腔膜剂的增塑剂通常选择甘油，口腔膜剂的表面活性剂通常选择聚山梨酯80。一种狭花马钱碱a口腔膜剂例子是：取聚乙烯醇（17
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88）2.0～12g加10～60ml注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱a4.0～20g、甘油1.8～3.0g、聚山梨酯801.2～4.0g混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17
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88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。其中含漱剂，可将狭花马钱碱a加入水中使用。
14.其中经口进入胃肠道的混悬液也可将狭花马钱碱a加入水中口服使用，也可加入适量聚山梨酯80。其中经口进入胃肠道的颗粒剂或胶囊剂可将狭花马钱碱a与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒，分装如复合膜袋或胶囊壳。其中经口进入胃肠道的片剂可以将狭花马钱碱a与淀粉混合，加水润湿制粒后，干燥整粒压片。一种狭花马钱碱a普通口服片剂的例子是：取狭花马钱碱a30～150g、低取代羟丙基纤维素10～60g、乳糖60～150g、聚乙烯吡咯烷酮k306.0～16.0g粉碎过80目筛混匀，加水制软材，24目筛制粒，40
°
c～60
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c干燥20目筛整粒；取滑石粉0.6～2.4g、硬脂酸镁0.6～2.4g粉碎过80目筛，与整粒所得颗粒混合均匀，压片。
15.本发明的发明人发现，狭花马钱碱a与sjogren's综合征、颌下腺炎等相关疾病的多个靶点存在关联，包括tlr1、tlr2等，通过唾液分泌、颌下腺指数、血清因子分析等显示，狭花马钱碱a经口给药对sjogren's综合征模型具有一定的促进唾液分泌和抑制颌下腺肿胀效果；对lps颌下腺炎模型的颌下腺肿胀和血清no也有一定抑制作用。推测对放射所致的口腔干燥和糖尿病伴随的口腔干燥也有作用。因此，适用于促进唾液分泌，用于治疗sjogren's综合征、颌下腺炎、放疗及糖尿病导致的口腔干燥，预防唾液分泌减少引起的牙龈炎、龋齿、口腔黏膜损伤等相关口腔疾病。
具体实施方式
16.以下是本发明的部分实施例子。
17.实施例1一种狭花马钱碱a口含片处方：狭花马钱碱a60g乳糖60g木糖醇120g
羧甲基纤维素钠4.5g硬脂酸镁1g工艺：取上述原辅料分别粉碎过100目筛。将狭花马钱碱a、乳糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠混匀，加水制软材，24目筛制粒，55
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c干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
18.实施例2一种狭花马钱碱a口腔膜剂处方：狭花马钱碱a10g甘油2.1g聚山梨酯80、3g聚乙烯醇（17
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88）10g工艺：取聚乙烯醇（17
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88）加50ml注射用水，30℃水浴溶化为胶液；取狭花马钱碱a、甘油、聚山梨酯80混匀，缓慢加入聚乙烯醇（17
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88）胶液，除去气泡，涂膜、脱膜后分装。
19.实施例3一种狭花马钱碱a普通口服片剂处方：狭花马钱碱a120g低取代羟丙基纤维素30g乳糖90g聚乙烯吡咯烷酮k309.7g滑石粉1.2g硬脂酸镁1.1g工艺：取上述原辅料分别粉碎过80目筛，将狭花马钱碱a、低取代羟丙基纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮k30混匀，加水制软材，24目筛制粒，55
°
c干燥20目筛整粒；加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。
20.实施例4sjogren's综合征大鼠研究健康雄性wistar大鼠（200
±
20g），依文献方法（林青,张前德.《黄芪丹参对干燥综合征模型大鼠颌下腺组织的水通道蛋白
‑
5表达的影响》.口腔医学2010年第30卷第8期）建立sjogren's综合征大鼠模型。取造模成功大鼠24只，随机分为4组，6只/组。分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水、狭花马钱碱a三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱a水混悬液3.5mg/只（以狭花马钱碱a计，下同）、7.0mg/只、14.0mg/只。各组大鼠灌胃14日，1次/日。
21.给药结束后4小时，取干燥棉球，置大鼠舌下，用棉球吸取唾液。计算棉球吸取唾液前后重量差，作为唾液分泌量数据（mg），测定完毕后处死各组大鼠，剥离双侧颌下腺称重，以双侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为颌下腺指数。比较各组大鼠唾液分泌量和颌下腺指数的差异。
22.结果如表1所示，组间比较表明，狭花马钱碱a7.0mg、14.0mg两组唾液分泌量（mg）高于模型组，颌下腺指数（mg/g）低于模型组，差异均有统计学意义。
23.表1sjogren's综合征大鼠模型唾液分泌量、颌下腺指数
*:与模型组比较p<0.01。
24.实施例5颌下腺炎模型研究健康雄性wistar大鼠（280
±
20g）随机分为4组，6只/组，分别进行等体积灌胃给药：模型组灌胃注射用水，狭花马钱碱 a三个剂量组分别灌胃狭花马钱碱 a水混悬液4.9 mg/只（以狭花马钱碱 a计，下同）、9.8 mg/只、19.6mg/只。灌胃1次。给药结束后3小时，各组大鼠麻醉后于右侧颌下腺注射lps生理盐水溶液（0.5 mg/ml，50μl/只）。lps注射完毕1.5小时颌下腺即出现肿胀。3小时后，各组大鼠眼眶采血，处死大鼠剖取右侧（颌下腺炎患侧）颌下腺称重。以患侧颌下腺重（mg）与体重（g）的比值作为患侧颌下腺指数。血样常规离心，分离血清，elisa法测定血清no浓度（μmol/l)。
25.结果如表2所示，组间比较表明，预先给药后颌下腺注射lsp时，狭花马钱碱 a 4.9 mg/只、9.8 mg/只、19.6mg/只都显著降低颌下腺炎模型患侧颌下腺指数（mg/g）及血清no（μmol/l)。
26.表2颌下腺炎大鼠患侧颌下腺指数及血清no*:与模型组比较p<0.01。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
