合成材料类粉剂及其在止血体系的应用的制作方法

1.本发明涉及一种复合止血粉体系，具体涉及合成材料类粉剂及其在止血体系的应用。


背景技术：

2.长期以来，临床上传统的结扎、缝合、电凝、可吸收性止血夹及止血带等止血方法，不仅加大了医务工作者的手术难度，而且会影响手术视野，形成医疗事故隐患。近年来，针对止血密封，人们开发了各种各样的材料，包括止血粉，止血凝胶，止血绷带等等。对于止血凝胶，在大的血流的冲刷下，凝胶难以涂覆在伤口的表面，这严重限制了他们的应用；对于止血绷带，不能够适用于不规则形状的伤口，不能封堵深层次伤口的止血。相比较而言，止血粉因其能够处理大的血流，而且能够完整的覆盖于伤口之上受到了人们的关注。止血粉放置于伤口后会吸收血液或者吸附血细胞形成胶状体，浓缩血细胞和止血因子从而达到止血的目的。但是，止血粉形成的胶状体强度不高，在伤口处血流的冲击下，容易破碎；止血粉与伤口处的组织没有相互作用，在使用的过程中必须经过特殊的固定，造成使用的不便。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系及其制备方法与应用，所述的复合止血粉具有吸水迅速、交联后强度大、能够与组织发生相互作用、降解速度可调节等特点。
4.本发明所提供的基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉，其中合成材料类粉剂为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇衍生物中的一种分子合成分子1，其中吸水粉剂可以为天然类多糖、蛋白质、胶原等吸水物质及其衍生物。合成分子1和吸水粉剂在血液存在的条件下可以通过化学反应形成化学键从而形成凝胶，增强止血粉的强度，同时与组织发生相互作用，其中
5.所述的复合止血粉体系中，所述合成分子1可为式i、式ii、和式iii中任一种：
6.各式中，m、n和p可为2～200之间的数，具体可为12～156，x代表臂数，可为 1～8，具体可为1、2、4和6。
7.r1为醚键、乙酰基、酯键、氨酯键、酰胺键或碳原子数为1～30的直链状、支链状或环状的亚烷基以及他们的组合，优选为醚键、酯键或酰胺键；
8.r2为氨基、羧基、琥珀酰亚胺酯、醛基、巯基、烯基、炔基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、叠氮基团、环氧基、马来酰胺基团、邻苯二酚基团、酚羟基、环糊精、金刚
烷和偶氮苯中任一种，优选为氨基、琥珀酰亚胺酯、巯基、炔基或叠氮基团；
9.本发明所述合成分子1具体可为如下1)
‑
4)中任一种：
10.1)如式i所示，其中，m为14～22或35，n为28～36、18或56，p为4～20或14， x为3，r1为酯键，r2为氨基
11.2)如式ii所示，其中，m为46～142、26或152，x为4，r1为醚键，r2为氨基
12.3)如式iii所示，其中，m为48，x为6，r1为酯键，r2为炔基
13.4)如式ii所示，其中，m为66，x为4，r1为酰胺键，r2为氨基
14.所述的基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系中，所述合成分子1的粒径为0.00001～10000μm的颗粒状。
15.所述的复合止血粉中，所述吸水粉剂可为商用的止血粉如再生纤维素类的止血粉、壳聚糖类止血粉、淀粉类止血粉、胶原类止血粉以及沸石类止血粉等，具体可为：福和泰可降解止血粉，美司特速效止血粉、蓝冠止血粉、阿里斯泰止血粉、艾微停微纤维止血胶原和quikclot等等，易可为能够吸水的粉末，如多糖类及其衍生物、蛋白类及其衍生物的粉末。
16.所述吸水粉剂亦可为多糖或其衍生物可为琼脂、琼脂糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉、透明质酸或它们的衍生物。
17.所述吸水粉剂亦可为所述蛋白类及其衍生物可为胶原、明胶、凝血酶、纤维蛋白或者它们的衍生物。
18.本发明进一步提供了所述基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系，包括如下步骤：
19.将所述合成分子1和吸水粉剂按照一定的比例进行混合均匀，即可制得基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系。
20.上述的制备方法中，所述合成分子1和吸水粉剂的质量比可为 0.001～1000:0.001～1000具体可为0.1:100，5:3，200:40。
21.本发明所述基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系在模拟体液环境下、以及体内的降解时间可控，降解周期为1小时～10年。
22.本发明提供的基于可控交联、降解的合成材料类粉剂和吸水粉剂的复合止血粉体系在以下领域具有潜在的应用：
23.(1)医用海绵；
24.(2)表皮止血；
25.(3)脏器止血；
26.(4)动脉止血；
27.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
28.(1)本发明复合止血粉吸水能力相比于市售的止血粉速度更快，能够在伤口流血处快速吸收血液，浓缩凝血因子和血细胞，快速激活内源性凝血；
29.(2)本发明复合止血粉能够和组织发生紧密的相互作用，能够紧密的贴附于伤口的位置，形成物理阻隔层，阻止血液的继续流出，并且不需要额外的方法来对复合止血粉进行固定；
30.(3)本发明复合止血粉的降解时间可以进行调控，满足不同部位、不同程度的伤口
的止血需求；
31.(4)本发明复合止血粉具有良好的生物相容性；
附图说明
32.图1示实施例7本发明复合止血粉用于猪动脉出血的止血示意图。
具体实施方式
33.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
34.下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
35.实施例1、
36.称取140mg四臂聚氧乙烯聚氧丙烯琥珀酰亚胺活化酯(如式i所示，其中，m为36， n为21，p为2，x为4，r1为酯键接2个碳的烷基链，r2为琥珀酰亚胺活化酯)，粒径为2 μm，称取110mg氨基壳聚糖，粒径为2μm，将合成粉末与壳聚糖粉剂混合均匀，即制得复合止血粉。
37.降解测试：将吸水后的复合止血粉末，放入10倍质量的pbs溶液中，然后放入37
±
1℃的恒温摇床中，在100r/min的速度下观察凝胶样品在缓冲溶液中的变化情况，直到离心未见到沉淀的时间，记为凝胶体外降解时间。
38.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为本体重量的290倍，吸水后，复合止血粉成胶状，能够很好的贴合在皮肤的表面，体外降解时间为5天。
39.实施例2、
40.称取500mg四臂聚丙烯酰胺醛基(如式ii所示，其中，m为28，x为4，r1为酯键， r2为醛基)，粒径为0.2μm，称取1g纤维蛋白，粒径为0.5μm，将两种粉末混合均匀，即制得复合止血粉。
41.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为300倍，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为3天。
42.实施例3、
43.称取100mg六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺活化酯(如式iii所示，其中，m为38，x为6， r1为酰胺键接2个碳的烷基链，r2为琥珀酰亚胺活化酯)，粒径为2.5μm，称取200mg 市售的壳聚糖止血粉，粒径为2.5μm，将两种粉末混合均匀，即制得复合止血粉。
44.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为200倍，接近市售的单一的市售的壳聚糖止血粉的吸水能力(70倍)，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为4天。
45.实施例4、
46.称取500mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺活化酯(如式iii所示，其中，m为45，x为4，r1为酯键接苯环，r2为琥珀酰亚胺活化酯)，粒径为2.9μm，称取400mg市售的多聚氨基酸，粒径为0.9μm，将两种粉末混合均匀，即制得复合止血粉。
47.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为198倍，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为4天。
48.实施例5、
49.称取150mg八臂聚氧乙烯聚氧丙烯胺基(如式i所示，其中，其中m为56，n为22， p为10，x为8，r1为酰胺键接2个碳的烷基链，r2为胺基)，粒径为3.4μm，称取2g市售的氧化纤维素
类止血粉，粒径为2.2μm，将两种粉末混合均匀，即制得复合止血粉。
50.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为140倍，超过市售的单一的氧化纤维素类止血粉的吸水能力(45倍)，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为5天。
51.实施例6、
52.称取120mg八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺活化酯(如式iii所示，其中，m为56，x为4， r1为酯键，r2为琥珀酰亚胺活化酯)，粒径为0.03μm，将合成粉末与500mg凝血酶止血粉混合均匀，即制得复合止血粉。
53.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为100倍，超过市售的单一的凝血酶止血粉的吸水能力(10倍)，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为4天。
54.实施例7、
55.称取300mg四臂聚丙烯酰胺巯基(如式ii所示，其中，m为23，r1为酰胺键接5个碳的烷基链，r2为巯基)，粒径为5.6μm，称取5g胶原止血粉，粒径为3.2μm，将两种粉末混合均匀，即制得复合止血粉。
56.本实施例制备的复合止血粉，吸水能力为456倍，远超过市售的单一的胶原止血粉的吸水能力(23倍)，吸水后，复合止血粉成胶状，体外降解时间为4天。
57.肝素化下猪股动脉截断止血测试：在给猪注入肝素(2500u/kg)，确保实验过程中的出血量，暴露出猪的股动脉，采用手术剪刀进行截断(图一)，然后将止血粉涂覆与其上，每隔30秒观察流血情况，观察血液不流动所需要的时间即为止血时间，各实施例的止血效果图如表一所示。
58.图一肝素化条件下猪股动脉截断实验
59.表一：实施例制备的复合止血粉止血效果对比
60.实施例止血时间/s实施例止血时间/s实施例14分30秒实施例54分30秒实施例26分30秒实施例63分30秒实施例33分30秒实施例76分实施例45分
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