一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法与流程

一种n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机化学技术领域，特别涉及一种n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶的合成方法。


背景技术：

2.本发明对于背景技术的描述与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
3.n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶是合成贝尼地平的重要中间体，其通常由3
‑
羟基哌啶在碱性条件下和卤代苄反应生成。由于卤代苄和3
‑
羟基哌啶中的仲胺基和羟基均能发生反应，得到的产物和副产物理化性质相近，难于提纯，产率低至不足60％，难于工业化。


技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是提供一种n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶的合成方法。首先使用硅试剂选择性保护羟基，然后在碱性条件下与卤代苄反应后脱去硅醚保护既得产物。
5.为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
6.第一步，将3
‑
羟基哌啶溶于有机溶剂中，在弱碱性条件下，加入硅保护试剂，室温下，选择性保护羟基；
7.第二步，将上述第一步所得中间体溶于有机溶剂中，在弱碱性条件下，加入卤代苄，升温至70
‑‑
90℃反应，生成3位羟基被保护的n
‑
苄基哌啶；
8.第三步，将上述第二步所得中间体溶于有机溶剂中，在氯化氢作用下，羟基脱保护得到n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶盐酸盐，经碱性游离得n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶。
9.作为一种优选的实施方式，所述第一步中，有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。
10.作为一种优选的实施方式，所述第一步中，碱为三乙胺、三甲胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
11.作为一种优选的实施方式，所述第一步中，硅保护试剂为三甲基氯硅烷(tmscl)、三乙基氯硅烷(tescl)、叔丁基二甲基氯硅烷(tbdmscl)、叔丁基二苯基氯化硅烷(tbdpscl)、三异丙基氯硅烷(tipscl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)、三氟甲磺酸三乙基硅酯(tesotf)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(tbdmsotf)、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯(tbdpsotf)或三氟甲磺酸三异丙基硅酯(tipsotf)。
12.作为一种优选的实施方式，所述第一步中，硅保护试剂为三乙基氯硅烷(tescl)或叔丁基二甲基氯硅烷(tbdmscl)。
13.作为一种优选的实施方式，所述第二步中，有机溶剂为异丙醇、甲苯或n,n
‑
二甲基甲酰胺。
14.作为一种优选的实施方式，所述第二步中，碱为碳酸钠或碳酸钾。
15.作为一种优选的实施方式，所述第二步中，卤代苄为氯化苄或溴化苄。
16.作为一种优选的实施方式，所述第三步中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯。
17.作为一种优选的实施方式，所述第三步中，游离碱为碳酸钠或碳酸钾。采用上述技术方案本发明得到的有益效果为：以3
‑
羟基哌啶为起始原料，使用优选得硅保护试剂选择性保护羟基，然后在弱碱性条件下，和卤代苄反应，最后，在酸性条件下脱保护得到n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶盐酸盐，经碱性游离得到n
‑
苄基
‑3‑
羟基哌啶，在盐酸溶液中，硅醚键断裂，同时生成目标产物的盐酸盐，经碱性游离得产品，操作简便，收率高。
附图说明
18.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
19.图1为本发明的反应路线示意图。
具体实施方式
20.下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
21.在本技术的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本技术和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本技术的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个所述特征。在本技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
22.实施例1
23.第一步，向容器中依次加入二氯甲烷1l，3
‑
羟基哌啶(111.1g，1.1mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(181.2g，1.2mol)和三乙胺(166.7g，1.65mol)，室温搅拌12h，水洗(200ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶219.8g，为黄色油状物，摩尔收率98％。
24.第二步，向容器中依次加入异丙醇0.34l，4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶(215g，1mol)，碳酸钾(138g，1mol)。将氯化苄(139.7g，1.1mol)溶于0.27l异丙醇中配成溶液，室温下缓慢滴入上述反应体系中，滴毕，缓慢升温至回流，保温6h。过滤，减压蒸干溶剂，加入0.3l二氯甲烷，水洗(0.1l*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得得n
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苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶288g，为黄色油状物，摩尔收率94％。
25.第三步，向容器中依次加入二氯甲烷1l，n
‑
苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶
(260g，0.85mol)，室温下，缓慢通入氯化氢气体(124.1g，3.4mol)，通毕，室温搅拌1h，过滤，滤饼溶于水0.5l中。将碳酸钾(117.3g，0.85mol)溶于0.5l水中，控温5∽10℃滴入上述溶液中，滴毕搅拌1h，过滤得n
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶盐酸盐184g，为白色固体，摩尔收率95％。
26.实施例2
27.第一步，向容器中依次加入丙酮1l，3
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羟基哌啶(111.1g，1.1mol)，三乙基氯硅烷(181.2g，1.2mol)，和三乙胺(166.7g，1.65mol)，室温搅拌12h。水洗(200ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶217.6g，为黄色油状物，摩尔收率97％。
28.第二步，向容器中依次加入n,n
‑
二甲基甲酰胺0.34l，4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶(215g，1mol)，碳酸钠(106g，1mol)。将氯化苄(139.7g，1.1mol)溶于0.27l异丙醇中配成溶液，室温下缓慢滴入上述反应体系中，滴毕，缓慢升温至80∽85℃，保温6h。加入0.5l水，二氯甲烷萃取(0.1l*3)，饱和食盐水洗(0.1l)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得得n
‑
苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶300g，为黄色油状物，摩尔收率98％。
29.第三步，向容器中依次加入乙酸乙酯1l，n
‑
苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶(260g，0.85mol)，室温下，缓慢通入氯化氢气体(124.1g，3.4mol)，通毕，室温搅拌1h，过滤，滤饼溶于水0.5l中。将碳酸钠(90.1g，0.85mol)溶于0.5l水中，控温5∽10℃滴入上述溶液中，滴毕搅拌1h，过滤得n
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶盐酸盐180g，为白色固体，摩尔收率93％。
30.实施例3
31.第一步，向容器中依次加入四氢呋喃1l，3
‑
羟基哌啶(111.1g，1.1mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(182g，1.2mol)，和二异丙基乙基胺(212.9g，1.65mol)，室温搅拌12h。水洗(200ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶221g，为黄色油状物，摩尔收率98.5％。
32.第二步，向容器中依次加入甲苯0.34l，4
‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶(215g，1mol)，碳酸钾(138g，1mol)。将溴化苄(188.1g，1.1mol)溶于0.27l异丙醇中配成溶液，室温下缓慢滴入上述反应体系中，滴毕，缓慢升温至80∽85℃，保温6h。水洗(0.1l*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得得n
‑
苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶296.8g，为黄色油状物，摩尔收率97％。
33.第三步，向容器中依次加入四氢呋喃1l，n
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苄基
‑4‑
(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶(260g，0.85mol)，室温下，缓慢通入氯化氢气体(124.1g，3.4mol)，通毕，室温搅拌1h，过滤，滤饼溶于水0.5l中。将碳酸钾(117.3g，0.85mol)溶于0.5l水中，控温5∽10℃滴入上述溶液中，滴毕搅拌1h，过滤得n
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苄基
‑4‑
羟基哌啶盐酸盐176g，为白色固体，摩尔收率91％。
34.对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
35.以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。