一种苯并噻唑酮类化合物的合成方法与流程

1.本技术属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种苯并噻唑酮类化合物的合成方法。


背景技术：

2.苯并噻唑酮骨架结构常见于各种生物活性分子例如药物、杀虫剂以及农药分子结构中，具有巨大的潜在应用前景。苯并噻唑酮的骨架结构是许多药物的基本结构基序，具有显著的生物学和医学用途，比如据文献报道一种新型的以苯并噻唑酮结构为主要骨架的分子是一种非传统的抗精神病该药物(对于苯并噻唑酮的制备及用途，可以参考如下文献j.med.chem.1991,34,3316
‑
3328；am.j.psychiatry 2003,160,741
‑
748；am.j.psychiatry 2006,163,611
‑
622；j.med.chem.,1998,41,2010；j.med.chem.,2003,46,3210；j.chem.soc.,1930,125.tetrahedron lett.,2011,52,4330；acs catal.,2013,3,2076.acs catal.,2013,3,2076；org.lett.2016,18,2777
‑
2779)。传统的苯并噻唑酮合成方法通常受限于难以得到的取代邻胺基噻吩，涉及使用具有毒性的一氧化碳或需要多步反应。李正凯等报道了一种一锅法三组分合成苯并噻唑酮的方法，该方法采用2
‑
卤苯胺、硫化钾和dmf为原料，在cuso4(10mol％),2,2'
‑
联吡啶(10mol％),naoh(3equiv),反应温度为120℃,反应时间18小时,最高收率可达到87％。然而，该方法仍然需要使用大量的催化剂/碱用量，反应时间长达18小时，反应成本高以及反应效率低下，以及最高产率为87％仍然有待于进一步提高。本文在参照前人的工作和我们课题组类似对单质硫的高效插入工作的深入学习后，希望利用邻碘苯胺衍生物与单质硫，通过在更为经济、温和、简单、高效的条件下直接插入硫元素得到良好的产率，并与宽范围的官能团相容，最终得到一个方便可行，易于操作，收率较高，绿色环保，一步构建苯并噻唑酮类化合物的高效手段。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于克服现有技术的不足以及丰富苯并噻唑酮类化合物的合成途径，提供一种经济温和、简单高效的制备苯并噻唑酮类化合物的新方法，该方法采用邻碘苯胺、单质硫、和dmf为原料，在经济便宜的铜催化体系下高效地制备获得苯并噻唑酮类化合物，反应时间仅需3小时即可获得高达90％的目标产物产率，并且该合成策略与宽范围的官能团相容。
4.根据本发明提供的一种苯并噻唑酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
5.向反应器中依次加入式i所示的邻碘苯胺类化合物、单质硫、氯化亚铜、碱和dmf，随后加热搅拌反应，反应结束后，经后处理得到式ii所示的苯并噻唑酮类化合物；反应式如下：
[0006][0007]
在所述反应式中，r1表示所连接苯环上的1,2,3,或4个取代基，各个r1取代基彼此独立地选自氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c6‑
20
芳基、
‑
no2、
‑
cn、
‑
oh、c1‑6酰基、c1‑6酰氧基；r2选自氢、c1‑6烷基、c6‑
20
芳基；和/或被选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c3‑8环烷基、c6‑
20
芳基、c6‑
20
芳氧基、
‑
cn、
‑
no2、oh取代的c1‑6烷基或c6‑
20
芳基。
[0008]
优选地，r1表示所连接苯环上的1,2,3,或4个取代基，各个r1取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苯基；r2选自氢、甲基、乙基、叔丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、苄基。
[0009]
根据本发明前述的合成方法，其中，所述的碱选自dbu、k3po4、k2co3、koh中的任意一种，优选地，所述碱为dbu。
[0010]
根据本发明前述的合成方法，其中，式i所示的邻碘苯胺类化合物、单质硫、氯化亚铜、和碱的投料摩尔比为1:(1～2):(0.01～0.05):(1～2)；优选地，式i所示的邻碘苯胺类化合物、单质硫、氯化亚铜、和碱的投料摩尔比为1:1.5:0.05:1.5。
[0011]
根据本发明前述的合成方法，所述加热搅拌反应的反应温度为100～140℃，优选为120℃，反应时间为1～24小时，优选为3～12小时，最优选为3小时。
[0012]
根据本发明前述的合成方法，所述加热搅拌反应的反应气氛为氮气气氛或空气气氛，优选为空气气氛。
[0013]
根据本发明前述的合成方法，所述后处理操作如下：反应完全后，反应混合物用乙醚稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩，然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到式ii所示的苯并噻唑酮类化合物。
[0014]
本发明的方法具有如下有益的效果：
[0015]
(1)本发明首次报道了在廉价的铜催化反应条件下，以邻碘苯胺、单质硫、和dmf为原料一锅法制备获得苯并噻唑酮类化合物的新方法，丰富了现有技术合成苯并噻唑酮类化合物的合成途径。
[0016]
(2)本发明的方法反应时间仅需3小时即可完成，反应效率高，催化剂用量少，经济便宜，目标产物收率高达90％。
具体实施方式
[0017]
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所采用的方法均为本领域的常规方法，所涉及的试剂均可以通过常规商业途径购买获得和/或根据已知的合成手段制备获得。
[0018]
实施例1
‑
12反应条件优化试验
[0019]
以邻碘苯胺作为模板底物，筛选最优反应条件，结果如表1所示，反应式如下：
[0020]
[0021]
表1：
[0022][0023]
基本反应条件：邻碘苯胺(0.5mmol)，单质硫(1.5当量)、dmf(2ml)、碱(1.5当量)、催化剂(0.05当量)；a碱(1当量)；b碱(0.5当量)。
[0024]
以实施例8例为，反应的操作如下：
[0025]
向装有搅拌磁子的10ml压力管中依次加入邻碘苯胺(0.5mmol)，单质硫(1.5equiv)，cucl(0.05equiv)和dmf(2ml)。将反应混合物在空气氛围下，120℃下搅拌3小时。反应结束后，反应混合物用10ml乙醚稀释，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到式ii
‑
1所示的苯并噻唑酮。产率90％。
[0026]
表1实验结果表明，模板反应在各种碱中表现出不同的反应性，在以dbu作为碱，12h作为反应时间时产率最高，以94％的收率得到目标产物。最后，考虑到经济和高效的因素，选择3h作为反应时间，在空气氛围下，120℃反应3h，作为最优条件(实施例8)。
[0027]
在获得优化反应条件的基础上，发明人进一步探究了该最优反应条件对于邻碘苯胺衍生物的底物范围。结果如下：
[0028][0029][0030]
产物结构表征：
[0031]1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ11.76(s,1h),7.28(d,j＝1.8hz,1h),7.06
–
7.02(m,1h),6.99(d,j＝8.1hz,1h),2.27(s,3h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ169.92,133.92,131.72,127.00,123.24,122.51,111.14,20.55。
[0032]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.91(s,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.10(d,j＝6.7hz,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ169.81,157.86(d,j＝238.14hz)132.76,124.67,113.41(d,j＝23.94hz),112.28(d,j＝8.82hz),109.78(d,j＝27.72hz)。
[0033]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.04(s,1h),7.75(s,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.99,140.47,131.67,130.39,127.53,117.97,99.99。
[0034]1h nmr(400mhz,chloroform
‑
d)δ7.60(d,j＝7.3hz,2h),7.57
–
7.39(m,4h),7.22(t,j＝6.1hz,2h),6.83(d,j＝7.2hz,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.54,138.10,134.75,129.95,129.14,127.78,126.23,123.56,122.53,122.47,111.76。
[0035]1h nmr(500mhz,chloroform
‑
d)δ7.39(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.33
–
7.21(m,5h),7.20
–
7.15(m,1h),7.12
–
7.07(m,1h),6.98
–
6.89(m,1h),5.12(s,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.32,136.99,135.18,128.93,127.93,127.16,126.39,123.30,122.63,122.61,111.32,46.21。
[0036]
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。