一种含笑内酯衍生物及应用的制作方法

本发明属于药物，具体涉及一种含笑内酯衍生物及应用。

背景技术：

1、当前含笑内酯结构修饰研究全部聚焦肿瘤、自身免疫性疾病等医药治疗领域，改性策略以提升细胞毒性、抗肿瘤及强效抗炎疗效为核心，现有修饰引入的酯、胺类高活性药效基团以杀伤病变细胞为设计目标，对正常肠道上皮细胞存在非选择性细胞毒副作用，长期口服安全性不足。含笑内酯本身存在水溶性差、胃酸稳定性弱、肠道穿透能力低的三重固有缺陷，目前结构修饰手段无法同时突破上述理化与吸收壁垒。目前国内外尚无同时具备食品级安全性、高水溶性、耐胃酸降解、结肠靶向蓄积特性的含笑内酯衍生物，也无针对膳食应激（高脂、辛辣、熬夜等）所致肠道浅表黏膜损伤的含笑内酯衍生物。

技术实现思路

1、为解决现有技术存在的问题，针对修复肠道膳食应激性浅表炎性黏膜损伤，同时克服含笑内酯水溶性极差、胃酸易降解、肠道上皮穿透效率低、药用改性衍生物毒性偏高，解决其口服利用率低、剂型受限、难以靶向作用结肠的问题，本发明提供一种式（i）所示含笑内酯衍生物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药：

2、

3、式（i）

4、其中，r1为h、c1-7酰基，c1-6烷基。

5、在一些实施方案中，c1-7酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基，氯乙酰基，苯甲酰基；

6、在一些实施方案中，c1-6烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，环戊基，环己基。

7、在一些实施方案中，所述式（i）所示含笑内酯衍生物选自如下化合物：

8、

9、本发明的式（i）所示含笑内酯衍生物可按照以下方法制备：

10、式（i-1）所示化合物与5-羟基尿嘧啶反应得到式（i）所示化合物；

11、

12、其中，r1具有如上所述的定义。

13、在一些实施方案中，式（i）所示含笑内酯衍生物制备是在乙腈溶剂和dbu存在下进行。

14、在一些实施方案中，式（i）所示含笑内酯衍生物制备是在20-30℃和氮气保护条件下进行。

15、在一些实施方案中，式（i-1）所示化合物与5-羟基尿嘧啶的质量比为1-3:1，如1:1、2:1、3:1。

16、本发明还提供一种药物组合物、食品或保健品，其包含式（i）所示含笑内酯衍生物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药中的至少一种。

17、根据本发明的实施方案，所述药物组合物、食品或保健品还包括一种、两种或多种药学/食品上可接受的载体或赋形剂。

18、根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物、保健品制成适于给药的剂型。

19、作为药物时，可按药物的形式给予本发明化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些药物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部（例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药）、肺（例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内）、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。

20、适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明药物、食品或保健品。

21、可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层 或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

22、其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。

23、用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。

24、给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。

25、本发明还提供膳食应激所致肠道浅表黏膜损伤的治疗或修复方法，包括向需要的受试者给药有效量的式（i）所示含笑内酯衍生物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物、食品、保健品。

26、本发明还提供式（i）所示含笑内酯衍生物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药在制备治疗或修复膳食应激所致肠道浅表黏膜损伤的药物、食品、保健品中的用途。

27、有益效果

28、本发明所述式（i）所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药或其药物组合物、食品、保健品，可用于治疗或修复膳食应激所致肠道浅表黏膜损伤，通过食品友好的亲水侧链改性，其口服利用度高，在胃部酸性消化环境下抗降解能力大幅提升，具备优异肠道穿透性能，靶向作用结肠，满足食品级安全。

1.一种含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含笑内酯衍生物结构如式（i）所示：

2.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在，r1选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基，氯乙酰基，苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，环戊基，环己基。

4.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，含笑内酯衍生物选自如下化合物：

5.权利要求1~4任一项所述的含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，式（i）所示含笑内酯衍生物的制备是在乙腈溶剂和dbu存在下进行。

7.根据权利要求5所述含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，式（i）所示含笑内酯衍生物的制备是在20-30℃和氮气保护条件下进行。

8.根据权利要求5所述含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，式（i-1）所示化合物与5-羟基尿嘧啶的质量比为1-3:1。

9.一种药物组合物、食品或保健品，其包含权利要求1-4任一项所述含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐中的至少一种。

10.权利要求1-4任一项所述含笑内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或修复膳食应激所致肠道浅表黏膜损伤的药物中的用途。