一种左氧氟沙星的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种左氧氟沙星的制备方法。

背景技术：

1、左氧氟沙星（levofloxacin），结构式为：，化学名为(s)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，是日本第一制药株式会社于1994年开发上市的第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药物。作为氧氟沙星的s-(-)-对映体，左氧氟沙星的抗菌活性约为外消旋体的2倍，临床上广泛用于治疗敏感菌引起的呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染。随着该药物在全球范围内的广泛应用，其原料药的生产成本、工艺绿色环保性以及产品质量日益成为制药企业关注的核心问题。

2、目前，工业上制备左氧氟沙星的关键步骤通常涉及左氧氟沙星母核（即(s)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7h-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸）与n-甲基哌嗪之间的亲核取代反应，通过选择性取代母核7位上的氟原子引入哌嗪侧链。目前主要包括以下方法：

3、cn102850377b公开了一种采用fe/cu体系（cui与fe(acac)3协同）催化左氧氟沙星母核与n-甲基哌嗪偶联的方法。该方法虽然将部分反应步骤的温度降低至40~100°c，且避免了贵金属的使用，但仍存在明显不足：反应时间长达5~12 h；催化剂体系为均相或半均相，反应后cu+/fe³+难以彻底去除，存在重金属残留风险，不符合原料药生产的严格质量要求；且多步反应需使用dmso、dmf等有机溶剂，后处理需多次萃取、柱层析纯化，操作繁琐，整体收率受限。

4、nakhaei等人在《letters in organic chemistry》（2018, 15, 739-746）中公开了以nano-fe3o4@zro2-so3h（n-fzsa）为磁性固体酸催化剂，在水相中回流（约100°c）条件下催化7-卤-6-氟喹诺酮-3-羧酸与哌嗪衍生物的胺化反应。该方法虽然实现了水相反应和催化剂的磁分离回收，且反应时间缩短至19~29 min，但其反应温度仍需维持在溶剂回流状态（接近100°c），能耗较高；

5、cn111116609b公开了一种利用反应釜偶联转盘逆流萃取塔连续生产左氧氟沙星的方法，通过酸水萃取去除过量的n-甲基哌嗪，并加入抗氧剂抑制n-氧化物的生成。然而，该工艺需要专门的转盘萃取塔及配套的储槽、泵送系统，设备投资大、操作控制复杂；且抗氧剂（如抗氧剂1010、1076等）的引入为后续产品纯化带来了新的杂质来源，增加了质量控制的难度。

6、综上所述，现有技术在制备左氧氟沙星的过程中，普遍面临着“反应条件苛刻（高温/高压/长时）”、“有机溶剂依赖性强”、“催化剂稳定性差或分离困难”、“工艺复杂、设备要求高”等问题。因此，开发一种能够在温和条件（尤其是低温或室温）下快速进行、以水作为绿色溶剂、催化剂易于分离且可循环使用、产品收率和纯度均能满足药用标准的新型制备方法，对于左氧氟沙星的工业化生产具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供一种左氧氟沙星的制备方法。该方法以fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸为催化剂，在水相中于20~40°c的温和条件下即可实现左氧氟沙星母核与n-甲基哌嗪的高效亲核取代反应，具有反应条件温和、反应速度快、收率和纯度高、催化剂可回收循环使用、绿色环保等显著优势。为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

2、一种左氧氟沙星的制备方法，包括以下步骤：

3、化合物1和n-甲基哌嗪在fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂的存在下发生取代反应生成左氧氟沙星，反应式为：

4、。

5、优选地，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

6、更优选地，反应溶剂为水。

7、优选地，化合物1与n-甲基哌嗪的摩尔比为1:(1.0~1.5)；化合物1与fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂的质量比为1:(0.1~0.5)。

8、优选地，反应温度为20~40°c，反应时间为20~60 min。

9、优选地，所述fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂的制备方法包括以下步骤：

10、步骤1：将氯化铁、硫酸亚铁和水加入反应器中，然后加入氨水得到磁性fe3o4；将磁性fe3o4加入到有机溶剂1和水的混合溶液中，超声处理形成均匀悬浮液；在氮气保护下向悬浮液中加入正硅酸乙酯，用氨水调节溶液ph至9.0~9.5，反应得到 fe3o4@sio2微球；

11、步骤2：将硅溶胶、偏铝酸钠、四丙基氢氧化铵与去离子水配制成硅溶胶混合溶液；硅溶胶混合溶液与fe3o4@sio2微球混合后进行水热反应，经煅烧得到fe3o4@sio2@zsm-5前驱体；将上述前驱体浸渍于浓硫酸中进行磺化反应得到fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂。

12、优选地，所述有机溶剂1为甲醇、乙醇或异丙醇。

13、优选地，硅溶胶中sio2: 偏铝酸钠: 四丙基氢氧化铵 : h2o的摩尔比为 1 :(0.01~0.05):(0.1~0.5) :(20~40)。

14、优选地，反应结束后，利用外部磁铁分离出催化剂，然后过滤收集析出的固体得到粗品，粗品经有机溶剂2重结晶得到左氧氟沙星。

15、优选地，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇或异丙醇。

16、与现有技术相比，本发明具有以下显著的有益技术效果：

17、1）本发明将zsm-5分子筛的孔道择形效应与磺酸基团的强brønsted酸性相结合，构建了一种高活性、高稳定性的磁性固体酸催化剂。zsm-5分子筛具有规整的微孔结构和巨大的比表面积，磺酸基团（）均匀锚定在zsm-5骨架及外表面，提供高密度的强质子酸中心，能够有效活化母核7位的c-f键，降低亲核取代反应的活化能。使得反应在水相中于20~40°c的温和条件下即可实现左氧氟沙星母核与n-甲基哌嗪的高效亲核取代反应，具有反应条件温和、反应速度快、收率和纯度高等优点。

18、2）本发明以纯化水作为反应溶剂，彻底避免了dmso、dmf、甲醇等有机溶剂的使用，从源头上消除了有机溶剂残留和回收带来的环保压力与安全风险；反应后处理仅需简单的磁分离、过滤和重结晶，操作步骤简洁，三废排放少，符合当前绿色化学和清洁生产的发展趋势，具有良好的工业化应用前景。

1.一种左氧氟沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物1与n-甲基哌嗪的摩尔比为1:(1.0~1.5)；化合物1与fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂的质量比为1:(0.1~0.5)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为20~40°c，反应时间为20~60 min。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述fe3o4@sio2@zsm-5-so3h固体酸催化剂的制备方法包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1为甲醇、乙醇或异丙醇。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，硅溶胶中sio2 : 偏铝酸钠: 四丙基氢氧化铵 : h2o的摩尔比为 1 : (0.01~0.05):(0.1~0.5)::(20~40)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，利用外部磁铁分离出催化剂，然后过滤收集析出的固体得到粗品，粗品经有机溶剂2重结晶得到左氧氟沙星。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇或异丙醇。