一种苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物及其制备方法与应用

本发明涉及药物化学，具体涉及一种苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、血管生成的异常调控与肿瘤生长及肿瘤转移密切相关。在目前已报道的血管生成因子中，血管内皮生长因子（vegf）及其受体酪氨酸激酶（vegfr-2）是肿瘤血管生成最重要的调控因子。研究表明，当vegfr-2与其配体结合后，会发生受体二聚化及自身磷酸化，并启动下游信号转导通路，最终导致肿瘤血管生成、血管通透性增加、细胞增殖及迁移。因此，抑制vegfr-2的活性已成为癌症治疗中一种具有重要价值的策略。

2、目前，多种vegfr-2抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼和普纳替尼已被fda批准用于多种癌症的治疗。然而很多患者在接受vegfr-2靶向治疗后会出现药物耐药性，影响了治疗效果。为克服耐药性，联合疗法和多靶点抑制剂常用于克服这种耐药性。

3、组蛋白去乙酰化酶（hdac）是一类能够催化组蛋白及非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化反应的重要酶类，在细胞的生长、分化凋亡及基因表达等生物学过程中具有重要调控作用。多种hdac抑制剂如伏立诺他、贝利司他和帕比司他已应用于临床，用于逆转与肿瘤治疗相关的异常表观遗传学改变。越来越多的证据表明，将hdac抑制剂与vegfr-2抑制剂联用在克服vegfr-2抑制剂耐药性和提高抗肿瘤疗效方面具有巨大潜力。hdac6可调控多种重要细胞过程与信号通路，其独特的结构、底物特异性和细胞功能使其成为安全性突出、应用前景更广阔的抗肿瘤靶点。然而，多药联合治疗常伴随显著的副作用、患者依从性差、复杂的药代动力学特性以及药物间相互作用等问题。因此，开发针对 vegfr-2和hdac6的双靶向药物前景广阔。

4、

5、本发明基于药物索拉非尼、舒尼替尼、普纳替尼、伏立诺他、贝利司他和帕比司他的活性片段脲，设计并合成了一种新型结构的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物，从中筛选出高活性化合物以用于抗肿瘤药物的研究。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物及其制备方法，从中筛选出高活性化合物以用于新型抗肿瘤药物的研究。

2、本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

3、本发明的第一个目的是提供一种苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物，其结构式如下：

4、

5、式i中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基中的任意一种。在本发明中，r1、r2、r3、r4、r5可以相同，也可以不同。

6、进一步地，所述烷基为c1-c6烷基；所述烷氧基为c1-c3烷氧基。

7、进一步地，所述卤素为氟或氯；所述烷基为甲基；所述烷氧基为甲氧基。

8、具体地，所述苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的结构式如下：

9、

10、本发明的第二个目的是提供所述苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：

11、(1) 5-硝基吲哚和氯甲基苯甲酸甲酯发生n-烷基化反应，得到中间体a；

12、(2) 中间体a发生还原反应，得到中间体b；

13、(3) 中间体b与氯甲酸苯酯发生缩合反应，得到中间体c；

14、(4) 中间体c与发生取代反应，得到中间体d；

15、(5) 中间体d与盐酸羟胺发生羟肟化反应，得到式i所示的化合物。

16、合成路线如下：

17、

18、进一步地，所述n-烷基化反应在缚酸剂和催化剂的作用下进行；优选地，所述缚酸剂包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱以及三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等有机碱中的至少一种；优选地，所述催化剂包括但不限于碘化钾。

19、进一步地，所述5-硝基吲哚与氯甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为1 : (1~1.2)。

20、进一步地，所述还原反应的还原剂包括但不限于四羟基二硼烷、硫氢化钠中的至少一种。当还原剂采用四羟基二硼烷时，以4,4'-联吡啶作为催化剂。

21、进一步地，所述缩合反应在缚酸剂作用下进行；优选地，所述缚酸剂包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱以及三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等有机碱中的至少一种。

22、进一步地，所述中间体b与氯甲酸苯酯的摩尔比为1 : (1~1.2)。

23、进一步地，所述取代反应的催化剂包括但不限于4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺中的至少一种。

24、进一步地，所述中间体c与的摩尔比为1 : (1~1.2)。

25、进一步地，所述羟肟化反应在碱性条件下进行，碱性由氢氧化钠或氢氧化钾提供。

26、进一步地，所述中间体d与盐酸羟胺的摩尔比为1 : (10~20)。

27、本发明的第三个目的是提供所述苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物在制备vegfr-2/hdac6双靶点抑制剂中的应用。

28、本发明的第四个目的是提供所述苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

29、进一步地，所述肿瘤包括宫颈癌和白血病。

30、本发明的有益效果是：本发明利用分子杂合原理设计并合成了一种新型结构的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物，并测试了这些化合物对宫颈癌细胞（siha细胞）和人急性髓系白血病细胞（k562细胞）的抗增殖活性，其中化合物e6的抑制作用最强，明显强于阳性对照索拉菲尼，有望成为新型抗肿瘤药物或为新型抗肿瘤药物的开发奠定基础。

1.一种苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物，其特征在于，所述苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的结构式如下：

2.权利要求1所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述n-烷基化反应在缚酸剂和催化剂作用下进行；优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的至少一种；优选地，所述催化剂为碘化钾；优选地，所述5-硝基吲哚与氯甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为1 : (1~1.2)。

4.根据权利要求2所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂选自四羟基二硼烷、硫氢化钠中的至少一种；优选地，当还原剂采用四羟基二硼烷时，以4,4'-联吡啶作为催化剂。

5.根据权利要求2所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应在缚酸剂作用下进行；优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的至少一种；优选地，所述中间体b与氯甲酸苯酯的摩尔比为1 : (1~1.2)。

6.根据权利要求2所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代反应的催化剂包括但不限于4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺中的至少一种；优选地，所述中间体c与的摩尔比为1 : (1~1.2)。

7.根据权利要求2所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述羟肟化反应在碱性条件下进行，碱性由氢氧化钠或氢氧化钾提供；优选地，所述中间体d与盐酸羟胺的摩尔比为1 : (10~20)。

8.权利要求1所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物在制备vegfr-2/ hdac6双靶点抑制剂中的应用。

9.权利要求1所述的苯羟肟酸-吲哚-苯基脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括宫颈癌和白血病。