PCSK9抑制剂及其使用方法与流程

背景技术：

1、pcsk9（也称为“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9”）是分泌前蛋白转化酶家族的成员并且在胆固醇代谢中起重要作用。pcsk9通过增强ldlr的降解而不依赖于其催化活性来增加循环ldl胆固醇（ldl-c）的水平。分泌的pcsk9与细胞表面处的ldl受体（ldlr）的表皮生长因子结构域a（egfa）结合，并且pcsk9/ldlr复合物内化到内体/溶酶体隔室中。在晚期内体/溶酶体的酸性ph处pcsk9与ldlr的结合亲和力的增强降低了ldlr受体再循环，并转而靶向ldlr进行溶酶体降解。遗传关联性研究已经证明，pcsk9中的功能缺失突变与低血浆ldl-c水平和不良心血管事件发生率的降低相关联。

2、对于心血管疾病，几乎不存在抑制pcsk9的选项。他汀类实际上通过增加的srebp-2（一种上调ldlr和pcsk9基因两者的转录因子）表达上调了hepg2细胞和人原代肝细胞中的pcsk9。由于pcsk9水平升高降低了细胞表面上的ldlr的丰度，因此增加的他汀类剂量未能达到成比例的ldl-c降低效果。

3、选择性地与细胞外pcsk9结合并防止其与ldlr阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）相互作用的两种单克隆抗体（mab）最近已获得fda批准以用于降低ldl-c水平。在临床试验中，与安慰剂相比，阿利西尤单抗显示ldl水平降低约50%（elbitar2016）。服用依洛尤单抗的患者显示ldl水平降低约60%-75%。这些药物的效力证明了pcsk9抑制剂作为对患有高胆固醇血症和其他心血管疾病的那些患者的有效治疗的潜力。然而，两种抗体药物都需要静脉内施用，并且可能在体内引起过敏反应或其他有害的免疫应答。

4、与可能偶然发生的感染不同，心血管疾病通常需要在人的一生中进行管理。因此，易于给药和施用成为患者依从维持药物治疗的重要因素。需要具有可以用小分子pcsk9抑制剂实现的增加的疗效和更容易施用的pcsk9抑制剂。

5、wo 2020/150473 a2涉及杂芳基化合物及其药物制剂。它还涉及使用所描述的新型杂环化合物治疗或预防心血管疾病的方法，以及治疗败血症或败血性休克的方法。

6、wo 2020/15474 a1涉及pcsk9的抑制剂药效团和结合pcsk9蛋白的杂芳基化合物。

7、wo 2023/084449 a1涉及作为pcks9的调节剂的二氨基环戊基吡啶衍生物。

技术实现思路

1、本文的第一方面提供了一种式(i)的化合物

2、a-b-c (i)

3、或其药学上可接受的盐和互变异构形式或立体异构体，

4、其中a具有下式中的一者：

5、(a1a)

6、

7、其中波浪线指示与b的附接点；

8、x1是n或c-ra3，

9、ra1选自由以下组成的组：

10、(i)h；

11、(ii)卤代基；

12、(iii)cn；

13、(iv)c1-6烃，其任选地被一个或多个oh、cn、c1-6烷基酰基、c1-6烷氧基或一个或多个卤代基基团取代；

14、(v)c1-6烷氧基，其任选地被oh、一个或多个卤代基基团、c1-6烷基酰氨基取代；

15、(vi)c1-6烷基酯；

16、(vii)c1-6烷基酰基；以及

17、(viii)oh；

18、ra2选自由以下组成的组：

19、(i)h；

20、(ii)卤代基；

21、(iii)cn；

22、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6烷基酰基、c1-6烷氧基或一个或多个卤代基基团取代；

23、(v)c1-6烷氧基，其任选地被oh、c1-6烷基酰氨基或一个或多个卤代基基团取代；

24、(vi)c1-6酰基酰氨基（其中酰基任选地被h或甲基取代）；

25、(vii)c1-6硫代烷基；

26、(viii)c1-6烷基酯；

27、(ix)c1-6烷基酰基；

28、(x)c4-5杂环基；

29、(xi)c5杂芳基；

30、(xii)c1-6烷基酰氨基，其任选地被c1-3烷基酰氨基、cn、oh、c2-3炔基、c4-6杂环基、c1-3烷基取代，其中c1-3烷基任选地被一个或多个卤代基或oh基团取代；

31、(xiii)oh；以及

32、(xiv)c1-6烷基氨基；

33、ra3选自由以下组成的组：

34、(i)h；

35、(ii)卤代基；

36、(iii)cn；

37、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6硫代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基酰基、c1-6酰氧基、羧基、c1-6烷基酯、c1-6烷基氨基、-c(=o)nh2、c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基酰基酰氨基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基或一个或多个卤代基基团取代；

38、(v)oh；

39、(vi)c1-6烷氧基，其任选地被oh、nh2、c4杂环基或一个或多个卤代基基团取代；

40、(vii)c1-6酰氧基；

41、(viii)c4杂环基；

42、(ix)nh2；

43、(x)c1-6烷基氨基，其任选地被cn、oh、c4杂环基取代；

44、(xi)c1-6二烷基氨基，其任选地被-nh2取代；

45、(xii)c1-6酰基酰氨基（其中酰基取代基是h或me）；

46、(xiii)脒基或甲基-脒基；

47、(xiv)羧基氨基；

48、(xv)c1-6硫代烷基，其任选地被oh或nh2取代；

49、(xvi)c1-6烷基亚磺酰基；

50、(xvii)c1-6烷基磺酰基，其任选地被一个或多个卤代基基团取代；

51、(xviii)c1-6磺酰亚胺基；

52、(xix)c1-6烷基氧膦基；

53、(xx)羧基；

54、(xxi)c(=o)nh2；

55、(xxii)c1-6烷基酯；

56、(xxiii)c1-6烷基酰基，其任选地被一个或多个卤代基基团取代；以及

57、(xxiv)c1-6烷基酰氨基；

58、或者其中ra3和ra2与它们所结合的碳原子一起形成：

59、(i)任选取代的c5-7杂环；

60、(ii)任选取代的c5-7杂芳族环；

61、(iii)任选取代的c6碳芳族环；

62、(iv)任选取代的c5-7碳环

63、其中，当存在时，一个、两个、三个或四个任选的取代基独立地选自c1-6烷基、卤代基、c1-6烷氧基、nh2、c1-6烷基氨基、oh和cn；

64、(a2a)

65、 (a2a)

66、其中波浪线指示与b的附接点；

67、z1选自o或s；

68、ra5选自由以下组成的组：

69、(i)h；

70、(ii)卤代基；

71、(iii)cn；

72、(iv)c1烷基，其任选地被一个或多个oh、cn或一个或多个卤代基基团取代；以及

73、(v)c1烷氧基，其任选地被一个或多个卤代基基团取代；

74、ra6选自由以下组成的组：

75、(i)h；

76、(ii)卤代基；

77、(iii)cn；

78、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6烷基酰基、c1-6烷氧基或一个或多个卤代基基团取代；

79、(v)c1-6烷氧基，其任选地被c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基膦酰基或一个或多个卤代基基团取代；

80、(vi)c1-6烷基氨基；

81、(vii)c1-6硫代烷基；

82、(viii)c1-6烷基氧膦基；以及

83、(ix)c1-6烷基膦酰基；

84、ra7选自由以下组成的组：

85、(i)h；

86、(ii)卤代基；

87、(iii)cn；

88、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6硫代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基酰基、c1-6酰氧基、c(=o)oh、c1-6烷基酯、c1-6烷基氨基、-c(=o)nh2、c1-6烷基酰氨基、c1-6酰基酰氨基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基或一个或多个卤代基基团取代；

89、(v)c1-6烷氧基，其任选地被nh2、c4杂环基和一个或多个卤代基基团取代；

90、(vi)c4杂环基；

91、(vii)c1-6烷基氨基，其任选地被cn、oh、c4杂环基取代；

92、(viii)c1-6二烷基氨基，其任选地被-nh2取代；和

93、(ix)c1-6硫代烷基，其任选地被oh或-nh2取代；

94、(a2b)

95、

96、其中波浪线指示与b的附接点；

97、z6是n或c-h

98、z7是n或c-ra8

99、z8和z9独立地选自由以下组成的组：

100、(i)h；

101、(ii)卤代基；

102、(iii)cn；

103、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6烷基酰基、c1-6烷氧基或一个或多个卤代基基团取代；

104、(v)c1-6烷氧基，其任选地被c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基膦酰基或一个或多个卤代基基团取代；

105、(vi)c1-6烷基氨基

106、(vii)c1-6硫代烷基，

107、(viii)c1-6烷基氧膦基；以及

108、(ix)c1-6烷基膦酰基；

109、ra8选自由以下组成的组：

110、(i)h；

111、(ii)卤代基；

112、(iii)cn；

113、(iv)c1-6烃，其任选地被oh、cn、c1-6硫代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基酰基、c1-6酰氧基、c(=o)oh、c1-6烷基酯、c1-6烷基氨基、-c(=o)nh2、c1-6烷基酰氨基、c1-6酰基酰氨基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基或一个或多个卤代基基团取代；

114、(v)c1-6烷氧基，其任选地被nh2、c4杂环基和一个或多个卤代基基团取代；

115、(vi)c4杂环基；

116、(vii)c1-6烷基氨基，其任选地被cn、oh、c4杂环基取代；

117、(viii)c1-6二烷基氨基，其任选地被-nh2取代；和

118、(ix)c1-6硫代烷基，其任选地被oh或-nh2取代；

119、(a3a)

120、；或

121、(a3b)

122、

123、其中ra9选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、1-甲基环丙基和2-甲基环丙基；

124、(a4)

125、 (a4)

126、其中ra4选自h、cn、-ocf2h、环丙基、cl和甲基；

127、其中b具有下式

128、(b-1)

129、 (b-1)

130、其中波浪线指示与a和c的附接点；

131、rb1是-h、-oh、=chch2-oh、-c1-4烷基或-c1-4烷基，该c1-4烷基任选地被-oh或ome取代；

132、其中c具有下式：

133、(c-1a)

134、

135、其中x是氢或氟；

136、其中rn是h、甲基，或任选地被c1-3烷氧基基团取代的苄基；

137、rc1和rc2与它们所结合的碳原子一起形成稠合苯环或c6杂芳族环，这些环任选地被一个或多个rc3基团取代；

138、其中rc3选自

139、(i)cn；

140、(ii)p(=o)me2；

141、(iii)c(=o)oh；

142、(iv)c1-6烃，其任选地被c1-6烷氧基取代；

143、(v)c1-6烷氧基；

144、(vi)c1-6烷基酰氨基；

145、(vii)c5-6杂芳基；

146、(viii)卤代基；

147、(ix)c1-6烷基酰基；以及

148、(x)氧代基。

149、第二方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含第一方面的化合物以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。

150、第三方面提供了第一方面的化合物，该化合物用于在治疗方法中使用。第三方面还提供了第一方面的化合物在制造用于治疗心血管疾病的药物中的用途。第三方面还提供了第一方面的化合物，该化合物用于在治疗心血管疾病中使用。第三方面还提供了一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一方面的化合物或根据第二方面的组合物。

151、第四方面提供了选自以下化合物的化合物：

152、；

153、；

154、；

155、；和

156、。

157、本公开包括所描述的方面和优选特征的组合，除非此类组合是明显不允许的或明确避免的。