一种制备阿米替林关键中间体的方法与流程

本发明属于医药合成，具体涉及一种制备阿米替林关键中间体的方法。

背景技术：

1、10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮是制备阿米替林的关键中间体，阿米替林‌作为一种重要的抗抑郁药，自上市以来一直是临床的一线药物，‌其销售情况在全球范围内一直呈现稳步增长的趋势。‌几乎所有的新型抗抑郁药物都需要和盐酸阿米替林进行疗效对比，目前没有其他的抗抑郁药物可以明显超过盐酸阿米替林。根据gir (global inforesearch)的调研，‌2023年全球阿米替林透皮凝胶的收入大约为4300万美元，‌预计到2030年将达到6400万美元，‌期间年复合增长率为5.8%。‌这一增长趋势不仅体现在全球市场，‌也在各个地区和主要国家中得到了体现。‌近些年来‌特别是在亚太地区如中国、日本、‌韩国、‌印度和东南亚各国增长也十分迅速。因此，阿米替林成为抗抑郁药物的热点，进而导致该药物的关键中间体10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮的制备也受到市场的高度关注。

2、关于10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成所见文献报道并不多，主要路线如下：

3、。

4、此技术是以邻苯二甲酸酐为原料与苯乙酸发生f-k酰化反应，然后在碱性条件下进行酸酐的水解，进而在水合肼的条件下发生wolff-kishner反应，最后酸化环合得到10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮。该路线的主要问题是步骤多，所使用的原料价格较高，另外还有高毒性物质水合肼的使用，不绿色环保且收率不高。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种制备阿米替林关键中间体的方法，本发明以2-（2-氯乙基）苯腈为原料，经过傅克反应、水解及关环，得到阿米替林的关键中间体10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮，反应路线如下：

2、。

3、其具体步骤为：

4、（1-1）室温搅拌情况下，向二氯甲烷中加入2-（2-氯乙基）苯腈、苯及三氯化铝，反应完毕，后处理，得2-苯乙基苯腈（化合物ii）；

5、步骤（1-1）中，以摩尔比计，2-（2-氯乙基）苯腈：苯：三氯化铝=1:（1.00-1.05）:（1.00-1.30）。

6、（1-2）向氢氧化钠水溶液中加入2-苯乙基苯腈，升温至回流，保温反应，反应完毕后降至室温，调ph=3-4，析出固体，过滤，淋洗，干燥，得2-苯乙基苯甲酸（化合物iii）；

7、（1-3）将2-苯乙基苯甲酸加入到磷酸水溶液中，搅拌情况下加入五氧化二磷，升至80℃保温反应，反应完毕，降温至0-10℃，滴加水，析出固体，过滤，真空干燥冷却得10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮（化合物iv）。

8、以质量比计，2-（2-氯乙基）苯腈：二氯甲烷：氢氧化钠水溶液：磷酸水溶液：五氧化二磷=1:（4.0-5.0）:（8.0-12.0）:（3.0-5.0）:（1.0-2.0）。

9、所述氢氧化钠水溶液的质量分数为10%，所述磷酸水溶液的质量分数为85%。

10、本发明中，2-（2-氯乙基）苯腈的合成路线为：

11、。

12、其具体合成步骤为：

13、（2-1）将2-溴苯乙醇加入n-甲基吡咯烷酮中，加入醋酸钯，避光滴加铁氰化钾水溶液中，90℃反应，反应完毕，降至室温，后处理，得到溶液i；

14、（2-2）室温下，向溶液i中加入 dmf，滴加氯化亚砜，滴毕，回流至反应完全，降至室温，调ph=7，后处理，得2-（2-氯乙基）苯腈（化合物i）；

15、步骤（2-1）中，以摩尔比计，2-溴苯乙醇：铁氰化钾：氯化亚砜=1：（0.25-0.35）：（1.1-1.3）。

16、步骤（2-2）中，以质量比计： 2-溴苯乙醇：n-甲基吡咯烷酮：醋酸钯：dmf=1：（3.0-4.0）：（0.01-0.02）：（0.025-0.075）。

17、与现有制备方法相比，新路线缩减了合成过程，该方法制备原材料价格低、反应条件温和，避免了高毒性物质水合肼的使用，绿色环保且收率高，总收率达到45%，比现有工艺技术的收率提高15%以上。

1.一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，以2-（2-氯乙基）苯腈为原料，经过傅克反应、水解及关环，得到阿米替林的关键中间体10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮，其反应路线为：

2.根据权利要求1所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，其具体步骤为：

3.根据权利要求2所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，步骤（1-1）中，以摩尔比计，2-（2-氯乙基）苯腈：苯：三氯化铝=1:（1.00-1.05）:（1.00-1.30）。

4.根据权利要求2所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，以质量比计，2-（2-氯乙基）苯腈：二氯甲烷：氢氧化钠水溶液：磷酸水溶液：五氧化二磷=1:（4.0-5.0）:（8.0-12.0）:（3.0-5.0）:（1.0-2.0）。

5.根据权利要求2所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的质量分数为10%。

6.根据权利要求2所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，所述磷酸水溶液的质量分数为85%。

7.根据权利要求1所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，2-（2-氯乙基）苯腈的具体制备步骤为：

8.根据权利要求1所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，步骤（2-1）中，以摩尔比计，2-溴苯乙醇：铁氰化钾：氯化亚砜=1：（0.25-0.35）：（1.1-1.3）。

9.根据权利要求1所述的一种制备阿米替林关键中间体的方法，其特征在于，步骤（2-2）中，以质量比计： 2-溴苯乙醇：n-甲基吡咯烷酮：醋酸钯：dmf= 1：（3.0-4.0）：（0.01-0.02）：（0.025-0.075）。