一种抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用。

背景技术：

1、抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate ,adc)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒性物质的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体-药物偶联物能更精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。

2、喜树碱衍生物通过抑制拓扑异构酶i而具有抗肿瘤作用。喜树碱衍生物依沙替康应用于抗体偶联药物(adc)已有文献报道，但本领域仍需进一步开发疗效更好的喜树碱衍生物。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中用于抗肿瘤的喜树碱衍生物化合物种类不足的缺陷，提供一种抗肿瘤活性好、稳定性高、安全性好的化合物。

2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

3、本发明提供了一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐：

4、；

5、其中，

6、r2为h、氘、卤素、nrnrn、羟基、c1-8烷基或被一个或多个r2-1取代的c1-8烷基；r2-1为氘、卤素、nrnrn或羟基；

7、z为-l-r0；r0为oh或nrn3rn4；rn3和rn4独立地为h或c1-8烷基；

8、l为l0或-(l1-o)m-l2-；端与r0相连；

9、l0、l1和l2独立地为c1-8亚烷基或被一个或多个rc取代的c1-8亚烷基；m为1、2或3；

10、rc独立地为氘、卤素、nrnrn或羟基；

11、rx1为h或c1-8烷基；

12、rn独立地为h或c1-8烷基；r1、r3和y的定义如下任一方案所述：

13、方案一：

14、r1为h、氘、卤素、nrnrn、羟基、c1-8烷基或被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基；r1-1为氘、卤素、nrnrn或羟基；

15、r3为s或o；

16、y为-nra-、-s-、-p(=o)(oh)o-或；端与z相连；

17、n为0、1、2或3；n1和n2独立地为1、2或3；

18、ra为氘、c1-8烷基、-(l3-o)m2-l4-ra-0或被一个或多个ra-1取代的c1-8烷基；ra-0为h、羟基、c1-8烷基或被一个或多个ra-0-1取代的c1-8烷基；

19、l3和l4独立地为c1-8亚烷基或被一个或多个ra-2取代的c1-8亚烷基；m2为1、2或3；

20、rb独立地为卤素、氘、氧代基、羟基、nrnrn、c1-8烷基、c1-8烷氧基或被一个或多个rb-1取代的c1-8烷基；

21、ra-0-1、ra-1、ra-2和rb-1独立地为氘、卤素、nrnrn或羟基；

22、方案二：

23、r1为h、氘、卤素、nrnrn、羟基、c1-8烷基或被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基；r1-1为氘、卤素、nrnrn或羟基；

24、r3为s；

25、y为-nh-、-nra-、-o-、-s-、-p(=o)(oh)o-或；

26、n为0、1、2或3；n1和n2独立地为1、2或3；

27、ra为氘、c1-8烷基、-(l3-o)m2-l4-ra-0或被一个或多个ra-1取代的c1-8烷基；ra-0为h、羟基、c1-8烷基或被一个或多个ra-0-1取代的c1-8烷基；

28、l3和l4独立地为c1-8亚烷基或被一个或多个ra-2取代的c1-8亚烷基；m2为1、2或3；

29、rb独立地为卤素、氘、氧代基、羟基、nrnrn、c1-8烷基、c1-8烷氧基或被一个或多个rb-1取代的c1-8烷基；

30、ra-0-1、ra-1、ra-2和rb-1独立地为氘、卤素、nrnrn或羟基；

31、方案三：

32、r1为h、氘、卤素、nrnrn、羟基或被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基；r1-1为氘、卤素、nrnrn或羟基；

33、r3为s或o；

34、y为-nh-、-nra-、-o-、-s-、-p(=o)(oh)o-或；

35、n为0、1、2或3；n1和n2独立地为1、2或3；

36、ra为氘、c1-8烷基、-(l3-o)m2-l4-ra-0或被一个或多个ra-1取代的c1-8烷基；ra-0为h、羟基、c1-8烷基或被一个或多个ra-0-1取代的c1-8烷基；

37、l3和l4独立地为c1-8亚烷基或被一个或多个ra-2取代的c1-8亚烷基；m2为1、2或3；

38、rb独立地为卤素、氘、氧代基、羟基、nrnrn、c1-8烷基、c1-8烷氧基或被一个或多个rb-1取代的c1-8烷基；

39、ra-0-1、ra-1、ra-2和rb-1独立地为氘、卤素、nrnrn或羟基；

40、在一些实施方案中，所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述（简称“在一些实施方案中”），所述c1-8烷基和取代的c1-8烷基中的c1-8烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基。

41、在一些实施方案中，所述c1-8烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基或乙氧基。

42、在一些实施方案中，所述c1-8亚烷基和取代的c1-8亚烷基中的c1-8亚烷基独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch2ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2c(ch3)2-、-ch(ch2ch2ch3)-、-ch(ch2ch(ch3)2)-或-ch(ch(ch3)ch2ch3)-；例如-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。

43、在一些实施方案中，所述卤素独立地为f、cl、br或i；例如f或cl；又例如f。

44、在一些实施方案中，r2为卤素。

45、在一些实施方案中，r0为oh。

46、在一些实施方案中，l为l0。

47、在一些实施方案中，l0为c1-8亚烷基；例如-ch2ch2-。

48、在一些实施方案中，rx1为h。

49、在一些实施方案中，方案一中，r1为c1-8烷基或被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基。

50、在一些实施方案中，方案一中，r1-1为氘。

51、在一些实施方案中，方案一中，y为-nra-或。

52、在一些实施方案中，方案一中，n为0。

53、在一些实施方案中，方案一中，n1和n2为2。

54、在一些实施方案中，方案一中，ra为c1-8烷基或-(l3-o)m2-l4-ra-0；例如甲基或-(l3-o)m2-l4-ra-0。

55、在一些实施方案中，方案一中，ra-0为h。

56、在一些实施方案中，方案一中，l3为c1-8亚烷基；例如-ch2ch2-。

57、在一些实施方案中，方案一中，l4为c1-8亚烷基；例如-ch2-。

58、在一些实施方案中，方案一中，m2为2。

59、在一些实施方案中，方案二中，r1为被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基。

60、在一些实施方案中，方案二中，r1-1为氘。

61、在一些实施方案中，方案二中，y为-nh-、-nra-或-o-。

62、在一些实施方案中，方案二中，ra为c1-8烷基；例如甲基。

63、在一些实施方案中，方案三中，r1为被一个或多个r1-1取代的c1-8烷基；例如三氘代甲基。

64、在一些实施方案中，方案三中，r1-1为氘。

65、在一些实施方案中，方案三中，y为-nh-、-nra-或-o-。

66、在一些实施方案中，方案三中，ra为c1-8烷基；例如甲基。

67、在一些实施方案中，方案一中，r1为甲基或三氘代甲基。

68、在一些实施方案中，方案二中，r1为甲基或三氘代甲基。

69、在一些实施方案中，方案三中，r1为三氘代甲基。

70、在一些实施方案中，r2为f。

71、在一些实施方案中，方案一中，r3为o。

72、在一些实施方案中，方案三中，r3为o。

73、在一些实施方案中，x为-nhco-y-；端与z相连。

74、在一些实施方案中，方案一中，y为、或。

75、在一些实施方案中，方案二中，y为o、、或。

76、在一些实施方案中，方案三中，y为-o-或。

77、在一些实施方案中，z为。

78、在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为如式i’所示化合物：。

79、在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为如式i-1所示化合物：

80、，其中，r1、r2、r3、ra和l的定义如本技术任一项所述。

81、在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为如式i-2所示化合物：

82、，其中，r1、r2、r3、rb、n1、n2和l的定义如本技术任一项所述。

83、在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为：、、、或。

84、本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：

85、（1）上述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，和

86、（2）药学上可接受的辅料。

87、本发明还提供了上述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐和上述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肿瘤或肿瘤相关的疾病；较佳的，所述肿瘤为肺癌、胃癌、肠癌或肾癌；例如胃癌。

88、术语说明

89、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

90、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数（例如c1~c8）的直链或支链烷基。

91、术语“烷氧基”是指基团rx-o-，其中，rx为上文所定义的烷基。

92、基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，-o-是指氧两端与分子中其他片段连接。

93、结构片段中的“”是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，是指羟基乙基。

94、术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。

95、当任意变量（例如基团r1-1）在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个r1-1取代的c1-8烷基是指c1-8烷基会被3个r1-1取代，3个r1-1的定义互相独立的、互不影响。

96、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的（相对无毒、安全、适合于患者使用）酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。具体参见handbook ofpharmaceutical salts: properties, selection, and use (p. heinrich stahl,2002)。

97、术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典（2020年版）或handbook of pharmaceutical excipients (raymond c rowe, 2009)。

98、术语“治疗”是指下述任一情形：（1）缓解疾病的一种或多种生物学表现；（2）干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；（3）减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。

99、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

100、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

101、本发明所用试剂和原料均市售可得。

102、本发明的积极进步效果在于：本发明的积极进步效果在于：本发明提供的抗肿瘤化合物具有以下一种或多种效果，包括：1）具有体外对肿瘤细胞的抑制增殖活性；2）具有血浆稳定性；3）具有抗转运体转运能力；4）具有体内抑瘤效果；5）具有旁观杀伤效应（bystander effect）；6）具有良好的体内安全性。