一类磺酰胺类GPR40/120双重拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途

本发明涉及一类新型磺酰胺类衍生物、其制备方法及其应用，属于药物化学领域。本发明衍生物结构在该领域具有独特性和新颖性。

背景技术：

1、肥胖症是由饮食结构改变和机体代谢异常引起的慢性代谢性疾病，可增加糖尿病、脂肪肝及心脑血管疾病的发病率，并增加肥胖相关死亡风险，严重危害人类健康。肥胖症发病机制复杂，食欲亢进导致机体能量长期过剩，被认为是诱发肥胖症的关键机制。因此，调控食欲健康稳态、减少能量摄入是肥胖治疗的重要手段。现有的食欲亢进拮抗剂主要靶向中枢食欲控制系统，往往伴随着较多副作用，如味觉减退、心血管风险（西布曲明）。近年来，胰高血糖素样肽-1（glp-1）受体激动剂类药物（如semaglutide、tirzepatide）因优异疗效获批用于肥胖症，但该类药物仍存在注射给药顺应性差及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。因此，以调控食欲健康稳态为导向，针对外周食欲调控靶标开发更为安全有效的新型食欲亢进拮抗剂，将有望为肥胖症及其相关代谢性疾病的治疗提供全新策略。

2、本发明涉及结构新颖的gpr40/gpr120双重拮抗剂，其具有优异的gpr40/gpr120抑制活性、体内降糖调脂及抑制食欲作用。因此，所述gpr40/gpr120拮抗剂及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病、高血脂、脂肪肝、肥胖等相关代谢综合征，具有广阔的药物开发前景。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于，首次提供了一种新型磺酰胺类gpr40/120拮抗剂的制备方法，为gpr40/120拮抗剂应用于治疗和预防糖尿病、高血脂、脂肪肝、肥胖等相关代谢综合征提供可能性。

2、本发明所述的苯磺酰胺类gpr40/120拮抗剂，是含有有效量的通式（i）所示的化合物：

3、

4、（i）

5、其中，

6、r1选自苯环、芳杂环，其中所述苯环、芳杂环任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的基团所取代；

7、r2选自苯环、芳杂环，其中所述苯环、芳杂环任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基的基团所取代；

8、r3选自一个或多个氢、卤素、烷基。

9、优选的具有通式（i）的化合物或其可药用的盐：

10、r1选自苯环、芳杂环，其中所述苯环、芳杂环任选进一步被一个或多个选自氢、f、cl、烷基、烷氧基、c3-c6环烷基、芳基的基团所取代；

11、r2选自苯环、芳杂环，其中所述苯环、芳杂环任选进一步被一个或多个选自氢、f、cl、烷基、烷氧基、c3-c6环烷基、芳基的基团所取代；

12、r3选自一个或多个氢、f、cl、烷基。

13、更优选的本发明化合物包括，但不限于：

14、n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（1）；

15、n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（2）；

16、4-氟-n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（3）；

17、4-氯-n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（4）；

18、n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（5）；

19、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-异丙基苯磺酰胺（6）；

20、n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)喹啉-8-磺酰胺（7）；

21、n-(6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（8）；

22、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-丙基苯磺酰胺（9）；

23、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺（10）；

24、n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]苯磺酰胺（11）；

25、n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（12）；

26、4-氯-n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]苯磺酰胺（13）；

27、4-氟-n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]苯磺酰胺（14）；

28、n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]喹啉-8-磺酰胺（15）；

29、n-(6-氟-4,4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（16）；

30、n-(4',6-二氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氟苯磺酰胺（17）；

31、n-[4-氟-2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺（18）；

32、n-[5-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-甲基苯磺酰胺（19）；

33、n-[6-氟-4-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基]-4-甲基苯磺酰胺（20）；

34、4-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)苯磺酰胺（21）；

35、n-[2'-氯-6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基]-4-甲基苯磺酰胺（22）；

36、n-[4',6-二氟-2',4-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基]-4-甲基苯磺酰胺（23）；

37、n-(6-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（24）；

38、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-甲基苯磺酰胺（25）；

39、n-(6-氟-2',4-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（26）；

40、n-(4'-氯-6-氟-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（27）；

41、n-(5-环丙基-4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺（28）；

42、4-甲基-n-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)苯磺酰胺（29）；

43、4-氟-n-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)苯磺酰胺（30）；

44、n-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（31）；

45、4-甲基-n-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（32）；

46、4-氯-n-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（33）；

47、n-(4,4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（34）；

48、4-氯-n-(4,4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（35）；

49、n-(4'-氯-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（36）；

50、n-(4'-氯-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（37）；

51、4-氯-n-(4'-氯-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯磺酰胺（38）；

52、n-(4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（39）；

53、4-氯-n-[4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-3-基]苯磺酰胺（40）；

54、n-[3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基]喹啉-8-磺酰胺（41）；

55、n-([1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基苯磺酰胺（42）；

56、n-([1,1'-联苯]-3-基)喹啉-8-磺酰胺（43）；

57、4-甲基-n-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺（46）；

58、4-甲基-n-[3-(嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺（47）；

59、4-甲基-n-[2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]苯磺酰胺（48）；

60、4-氯-n-[2-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]苯磺酰胺（49）；

61、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-3-甲基苯磺酰胺（50）；

62、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-乙基苯磺酰胺（51）；

63、4-叔丁基-n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]苯磺酰胺（52）；

64、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（53）；

65、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基]-4-甲基苯磺酰胺（54）；

66、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基苯基]-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（55）；

67、n-[4-氟-2-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基]-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（56）；

68、n-[4-氟-2-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基]-[1,1'-联苯]-4-磺酰胺（57）；

69、n-[4-氟-2-甲基-5-(吡啶-3-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺（58）；

70、n-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-2-甲基苯基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（59）。

71、本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。

72、本发明涉及的化合物或其可药用的盐在制备治疗gpr40/120介导疾病的药物中的用途。

73、本发明同时涉及所述化合物或其药物组合物在制备预防或/和治疗糖尿病、脂肪肝、高脂血症、肥胖、动脉粥样硬化等代谢性疾病中至少一种疾病的药物中的用途。

74、发明的详细说明

75、除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

76、本文中所示的任何通式或结构，包括通式(i)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，在本发明的化合物中，未明确指明为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“h”或“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标明氘（d）的任何原子意在表示氘。

77、“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。