一种地氯雷他定-硫辛酸缀合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物化学，尤其涉及一种地氯雷他定-硫辛酸缀合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、肝癌是全球高发恶性肿瘤，发病率和死亡率均居前列，多数患者确诊时已处于中晚期，现有治疗手段疗效有限且毒副作用大，临床上亟需高效低毒的新型抗肝癌药物。药物重定位（挖掘已上市药物新适应症）因研发周期短、成本低、安全性明确而受到关注。

3、地氯雷他定是第三代抗组胺药物，现有研究揭示其可通过靶向n-肉豆蔻酰转移酶1（nmt1），影响特定蛋白的肉豆蔻酰化修饰，进而阻断nf-κb信号通路，在体外和体内肝癌模型中展现出一定的抗肿瘤活性。然而，单独使用地氯雷他定对肝癌细胞的抑制活性尚不够理想，需要较高浓度才能达到有效抑制。为提升抗肿瘤疗效，研究人员尝试将地氯雷他定与其他活性物质联合使用，但简单物理混合的联合用药策略面临药代动力学行为不一致、协同效果难以充分实现等局限。因此，如何在保留地氯雷他定原有抗肿瘤作用机制的基础上，通过分子层面的结构修饰与改造，进一步提升其抗肝癌活性，是本领域亟待解决的技术难题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供一种地氯雷他定-硫辛酸缀合物及其制备方法和应用。

2、第一方面，本发明提供了一种地氯雷他定-硫辛酸缀合物，具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐：

3、。

4、本发明所述的药学上可接受的盐是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

5、优选的，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

6、第二方面，本发明提供了上述的地氯雷他定-硫辛酸缀合物的制备方法，包括：

7、将地氯雷他定和硫辛酸溶于有机溶剂中，在惰性气体氛围下加入缩合试剂进行反应，反应结束后，经后处理，即得。

8、优选的，所述硫辛酸与地氯雷他定的摩尔比为1:0.8~1.2，优选为1：1；

9、所述缩合试剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐（edci.hcl）、二环己基碳二亚胺（dcc）、二异丙基碳二亚胺(dic)中的一种或多种；优选为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐（edci.hcl）；

10、所述地氯雷他定与缩合试剂的摩尔比为1:1.0~3.0，优选为1:1.5。

11、优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种，优选二氯甲烷及丙酮；

12、所述惰性气体为氮气、氦气或氩气。

13、优选的，所述反应温度为室温，反应时间为1-3h。

14、优选的，所述后处理为：减压除去溶剂，将残余物依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物，将粗产物经硅胶柱层析纯化。

15、第三方面，本发明提供了一种药物组合物,包括上述的地氯雷他定-硫辛酸缀合物， 以及其药学上可接受的辅料。

16、常用的药学上可接受的辅料为赋形剂，比如粘合剂、填充剂、润湿剂、崩解剂等，这些可用在口服给药的片剂、胶囊剂和丸剂中。如有需要，还可加入调味剂、着色剂、稳定剂、润滑剂等其他辅料，或者合适的剂型也可以使用制药学上公知的方法进行包衣。

17、第四方面，本发明提供了一种药物制剂，包括上述的地氯雷他定-硫辛酸缀合物，和至少一种药学上可接受的辅料或药物载体；

18、优选地，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂和注射剂。

19、所述药学上的辅料或药物载体首先应该是与上述第一方面中所述的缀合物相容且不发生反应的，其次，所述辅料或者药物载体均符合药典及ich中的相关规定。本技术所述的辅料可以为赋形剂，比如粘合剂、填充剂、润湿剂、崩解剂等，这些可用在口服给药的片剂、胶囊剂和丸剂中根据需要添加使用。以及，如有需要，本技术所述的药物组合物或制剂中还可含有调味剂、着色剂、稳定剂、润滑剂等其他辅料，或者合适的剂型也可以使用制药学上公知的方法进行包衣。

20、第五方面，本发明提供了上述的地氯雷他定-硫辛酸缀合物或上述的制备方法制备的地氯雷他定-硫辛酸缀合物或上述的药物组合物或上述的药物制剂在用于制备抗肿瘤药物方面的应用，所述肿瘤选自肝癌。

21、第六方面，本发明提供了一种治疗肝癌的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的上述第一方面中所述的地氯雷他定-硫辛酸缀合物或其药学上可接受的盐或者包含该类物质的药物组合物或药物制剂。

22、所述“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。所述“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。

23、本发明化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。

24、虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，作为参考，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以单剂量或分剂量形式给药，例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。

25、与现有技术相比，本发明取得了以下有益效果：

26、（1）本发明首次将地氯雷他定与硫辛酸通过共价键连接，形成了一种全新的地氯雷他定-硫辛酸缀合物（式i所示）。缀合物显著提升了对肝癌细胞的抑制活性。细胞实验结果表明，本发明的缀合物对hepg2及hep3b细胞的半抑制浓度（ic50）显著低于地氯雷他定、硫辛酸及阳性对照药5-氟尿嘧啶。有效解决了现有技术中地氯雷他定抗肝癌活性不足以及联合用药协同性差的技术难题，为开发高效低毒的抗肝癌药物提供了全新的候选实体，具备突出的创新性和临床应用潜力。

27、一方面，缀合物进入体内后，地氯雷他定部分可靶向nmt1并阻断nf-κb信号通路，硫辛酸部分则可同时通过影响信号通路、调节细胞周期、诱导线粒体凋亡等多种途径发挥抗肿瘤作用，二者协同实现双靶点/多通路的抗肿瘤效应，显著提高对肝癌细胞的增殖抑制活性；另一方面，通过化学键将两种药物偶联为单一分子，可有效改善两者在体内的药代动力学同步性，避免物理混合联合用药时因各自不同的吸收、分布、代谢和消除行为导致的协同不足，有利于活性成分同步到达肿瘤组织并发挥协同作用。

28、（2）本发明的缀合物采用可降解的化学键连接，在体内可缓慢释放出原药，兼具前药的优势，可改善两种药物的药代动力学同步性，提升肿瘤部位的药物浓度，同时降低单独用药的副作用，具备良好的成药潜力。