KAT6抑制剂的制作方法

本文公开了用作kat6抑制剂的化合物。本文还公开了此类化合物用于抑制kat6活性和用于治疗乳腺癌的用途。发明背景ε-赖氨酸乙酰化是管理细胞对细胞内和细胞外信号作出反应的能力的关键机制之一。赖氨酸乙酰化水平由赖氨酸乙酰转移酶(kat)和赖氨酸脱乙酰酶(kdac)密切控制。kat是一组高度多样化的酶，其将乙酰基部分从乙酰基-coa转移至赖氨酸残基，而kdac去除这些部分。迄今为止，已表明37种哺乳动物蛋白质具有内源性kat活性，包括myst (moz、ybf2/sas3、sas2、tip60)家族、p300和cbp家族、src/p160家族以及gcn5和pcaf家族的蛋白质(sheikh, b. n.和akhtar, a. (2019). the many lives of kats - detectors,integrators and modulators of the cellular environment.

nat rev genet, 20(1),7-23)。kat6蛋白(kat6a和kat6b)属于乙酰转移酶的myst家族，其包括五个成员：kat5 (也称为tip60)、kat6a (也称为moz、myst3)、kat6b (也称为morf、myst4)、kat7 (也称为hbo1)和kat8 (也称为mof) (sheikh, b. n.和akhtar, a. (2019)。

kat6a在多种肿瘤类型中过表达(wiesel-motiuk, n.和assaraf, y. g. (2020).the lysine acetyltransferases kat6a and kat6b play key roles in physiologyand pathology.

drug resist updat, 53, 100729.)。已知kat6蛋白表达的失调支持肿瘤进展，并且异常组蛋白乙酰化可导致肿瘤形成和癌症进展。

举例来说，在乳腺癌中，发现kat6a在10-15%的乳腺癌和约22% er+ her2-乳腺癌中扩增和/或过表达(yu, l., liang, y., cao, x., wang, x., gao, h., lin, s. y.,li, k. (2017). identification of myst3 as a novel epigenetic activator oferalpha frequently amplified in breast cancer.

oncogene, 36(20), 2910-2918。doi:10.1038/onc.2016.433)。

因此，kat6抑制剂具有治疗乳腺癌的潜在用途。

背景技术：

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本文公开了式(i)化合物：

2、(i)，

3、或其药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体，其中变量(例如，a1、a2、a3、a4、a5、x1、环b、l、r62、r63、r64、r7和n)的值是如本文所述。

4、本文还公开了药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体。

5、本文还公开了一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)化合物或药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体。

6、本文还公开了式(i)化合物或药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的用途，其包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物。

7、本文还公开了式(i)化合物或药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物。

8、本文还公开了式(i)化合物或药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体用于制造可用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药剂的用途。

1. 一种式(i)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中是、、、、、、或。

3.如权利要求1所述的化合物，其中是、、、、、、、、或。

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii-1)：

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中a1是cr1；r1是-or1a；并且r1a是氢、-c1-10氘代烷基、-c1-10烷基或-卤基c1-10烷基；

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x1是n或cr61，

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x1是n或cr61，

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x1是n或cr61，

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x1是n或cr61，

10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x1是n或cr61，

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-1)：

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中a5是n或cr5；如果存在，则r5是氢、卤素、-c1-3烷基或-卤基c1-3烷基；

13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中a5是n或cr5；如果存在，则r5是氢、卤素、-c1-3烷基或-卤基c1-3烷基；

14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中a5是n或cr5；r5是氢，

15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中a5是n或cr5；r5是氢，

16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(vi)：

17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-2)：

18. 如权利要求17所述的化合物，其中环c是二氢呋喃基或二氢-吡喃基；

19.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-1)：

20.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-1)：

21.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-2)：

22.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-4)：

23.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-4)：

24.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-5)：

25.如权利要求17-24中任一项所述的化合物，其中

26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中l是-ch2-或-(ch2)2。

27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中l是-ch2-。

28. 如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中各r7独立地是氢、-c1-10烷基、-nh2、-nh(-c1-6烷基)或-n(-c1-6烷基)2。

29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中

30.一种化合物，所述化合物选自

31.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

32.一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-30中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其氘化类似物或其n-氧化物或其互变异构体。