一种手性亚磺酰胺的制备方法

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种手性亚磺酰胺的制备方法。

背景技术：

1、含硫官能团在药物和天然产物中普遍存在，是药物化学中的优势骨架结构。其多样化的氧化态能够实现灵活的分子几何构型，增强代谢稳定性，并具有可调节的药理特性。2017至2021年间美国fda批准了近30种含硫药物，充分证明了硫在现代药物研发中的关键作用。其中，高对映体纯度的s-手性亚磺酰胺已成为研究焦点。这类化合物可作为立体选择性转化中的关键试剂，用于制备结构复杂的含硫分子(如亚磺酰亚胺氟化物、硫亚胺和硫氧亚胺)。此外，它们还能作为不对称催化和双官能团化试剂，促进烯烃的氨芳基化等反应。基于这些多功能应用特性，近几十年来手性亚磺酰胺的合成研究受到了广泛关注。

2、传统制备手性亚磺酰胺的方法通常依赖于多步反应过程及手性助剂的使用。虽然这类化学计量法行之有效，但其固有缺陷不容忽视，包括原子经济性差、纯化步骤繁琐等问题。相比之下，催化对映选择性策略提供了更高效、可持续的替代方案。基于miller、ellman、shibata等研究团队在不对称亚磺酰化反应中的开创性工作，催化不对称合成领域已取得重大突破。例如，tan、yan、guo和robin课题组分别开发了高效亚磺酰化方案，实现了从亚磺酸盐或磺酰氰化物到多样化手性亚磺酸酯/亚磺酰胺的合成。近期，yu等学者还创新性地采用硫代酰胺作为硫试剂来制备亚磺酰胺。近年来，亚磺酰亚胺(r-nso)作为一种新型亲电性硫源崭露头角，为传统依赖手性助剂、硫醇、二硫化物或对水分敏感的磺酰氯的方法提供了独特替代方案。这类试剂具有合成简便、空气/水分稳定性好、避免使用恶臭硫醇等优势，因而在多种应用中展现出吸引力。特别值得关注的是，亚磺酰亚胺可通过亲核加成或杂烯反应转化为手性亚磺酰胺。例如，shi课题组与本课题组分别利用芳基硼试剂与亚磺酰亚胺，独立开发了构建s-手性芳基亚磺酰胺的对映选择性合成方法[14g,14h]。尽管取得这些进展，但采用芳基卤化物(而非化学计量的有机金属试剂)的催化策略，对于提升原子经济性与步骤经济性仍具迫切需求。willis团队通过钯催化芳基卤化物与亚磺酰亚胺反应合成亚磺酰胺的突破性工作，目前该转化的对映选择性版本尚未实现，这阻碍了通过该途径获取高对映体纯度亚磺酰胺的进程。

3、因此，本领域亟需开发一种对映选择性高的手性亚磺酰胺的制备方法，以满足药物开发的需要。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种全新的手性亚磺酰胺化合物的制备方法。

2、本发明的另一个目的是提供一种式i-c所示的手性亚磺酰胺化合物。

3、在本发明的第一方面，提供了一种式i-c所示的亚磺酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：

4、

5、在惰性气氛下，在碱、添加剂、钴源和手性配体的存在下，式i-b所示的亚磺酰亚胺与式i-a所示的芳基碘化物发生反应，得到式i-c所示的亚磺酰胺化合物；

6、式中，选自下组：苯基、萘基，或含有1-3个各自独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基；

7、r1各自独立地选自下组：h、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；或者，两个相邻碳原子上的r1与其共同连接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；所述的取代是指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基；

8、n为0,1,2,3,4或5；m为1或2；

9、所述的杂环基和杂芳基各自独立地含有1-3个各自独立地选自n、o和s的杂原子。

10、在另一优选例中，m为1。

11、在另一优选例中，n为0,1,2或3。

12、在另一优选例中，r1不在i的邻位。

13、在另一优选例中，r1在i的对位或间位。

14、在另一优选例中，r1中卤素和卤代中的卤原子为氟、氯或溴；较佳地为氟、氯。

15、在另一优选例中，选自下组：苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶、哒嗪、咪唑基、吡唑基。

16、在另一优选例中，r1选自下组：h、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、羟基c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；或者，两个相邻碳原子上的r1与其共同连接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；所述的取代是指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基、羟基c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷氧基。

17、在另一优选例中，式i-c所示的亚磺酰胺化合物为s构型、r构型，或其混合物。

18、在另一优选例中，式i-c所示的亚磺酰胺化合物具有如下所示的构型：

19、

20、在另一优选例中，当式i-a所示的芳基碘化物中含有一个碘时，当m为1时，式i-c所示的亚磺酰胺化合物具有如下所示的结构：

21、

22、较佳地，式i-c所示的亚磺酰胺化合物具有如下所示的结构：

23、在另一优选例中，所述的式i-c所示的亚磺酰胺化合物的ee值≥85％；较佳地ee值≥90％；较佳地ee值≥92％；较佳地ee值≥95％；更佳地ee值≥97％(≥99％)。

24、在另一优选例中，所述式i-c所示的亚磺酰胺化合物具有如下所示的构型：

25、

26、式中，n，r1和m如本发明第一方面所述。

27、在另一优选例中，反应温度为0-100℃；较佳地为30-80℃；更佳地为55-70℃。

28、在另一优选例中，反应时间为6-48h。

29、在另一优选例中，所述的手性配体为手性膦配体，较佳地，所述的手性配体为选自下组的一种或多种手性膦配体：

30、

31、在另一优选例中，所述的手性配体为选自下组的一种或多种手性膦配体：

32、

33、在另一优选例中，所述的手性配体为选自下组的一种或多种手性膦配体：

34、

35、在另一优选例中，所述的钴源为钴、二价钴、三价钴，或其组合；所述的钴源为为选自下组的一种或多种：cocl2、cof2、coi2、cobr2、cocl2·6h2o、coso4·7h2o、co(oac)2·4h2o、co(acac)2、co(acac)3。

36、在另一优选例中，所述的钴源为二价钴；较佳地为cof2、coi2、cobr2。

37、在另一优选例中，所述的钴源和手性配体形成手性钴配体参与反应。

38、在另一优选例中，所述的钴源和手性配体在原位合成手性钴配体参与反应。

39、在另一优选例中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自下组：醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、醇类溶剂、烷烃类溶剂、酮类溶剂、砜类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂，或其组合；较佳地为四氢呋喃、三氟甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚、甲基环戊醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、氟苯、丙酮、二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯，或其组合。

40、在另一优选例中，所述的碱选自下组：有机碱、无机碱，或其组合；较佳地，所述的碱选自下组：三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、醋酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠，或其组合。

41、在另一优选例中，所述的添加剂选自下组：分子筛、分子筛、分子筛、碘化钠、乙酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸锌、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银、六氟磷酸银、四氟硼酸银、氟化银、硫酸银、碳酸银，或其组合。

42、在另一优选例中，所述的添加剂选自下组：分子筛、分子筛、分子筛，或其组合。

43、在另一优选例中，所述的式i-b所示的亚磺酰亚胺与式i-a所示的芳基碘化物的摩尔比的摩尔比为1：(1～4)；较佳地为1：(1-3)。

44、在另一优选例中，所述的式i-b所示的亚磺酰亚胺类化合物与钴源的摩尔比为1：(0.01～0.5)；较佳地为1：(0.05～0.3)；更佳地为1：(0.05～0.1)。

45、在另一优选例中，所述的式i-b所示的亚磺酰亚胺类化合物与手性配体的摩尔比为1：(0.01～0.5)；较佳地为1：(0.05～0.3)；更佳地为1：(0.05～0.15)。

46、在另一优选例中，所述的式i-b所示的亚磺酰亚胺类化合物与碱的摩尔比为1：(0.01～6)；较佳地为1：(0.5-4)；更佳地为1：(1-2)。

47、在另一优选例中，所述的式i-b所示的亚磺酰亚胺类化合物与添加剂的摩尔比为1：(0.01～6)；较佳地为1：(0.02-4)；更佳地为1：(0.05-2)。

48、在另一优选例中，所述的方法包括步骤：

49、向钴源和手性膦配体在惰性溶剂中的溶液中加入添加剂、碱、式i-b所示的亚磺酰亚胺与式i-a所示的芳基碘化物，在0-100℃下反应6-48h，得到式i-c所示的亚磺酰胺化合物。

50、在另一优选例中，所述的反应还进一步包括：手性分离。

51、在另一优选例中，所述反应包括后处理。

52、在另一优选例中，所述的后处理包括：过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离，得到相应的手性亚磺酰胺化合物。

53、在本发明的第二方面，提供了一种式i-c1所示的化合物：

54、

55、式中，

56、选自下组：苯基、萘基，或含有1-3个各自独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基；

57、r1各自独立地选自下组：h、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；或者，两个相邻碳原子上的r1与其共同连接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；所述的取代是指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基；

58、n为0,1,2,3,4或5；m为1或2；

59、所述的杂环基和杂芳基各自独立地含有1-3个各自独立地选自n、o和s的杂原子

60、在另一优选例中，式i-c1所示的化合物选自下组：

61、

62、在另一优选例中，所述的式i-c1所示的化合物由本发明第一方面所述的方法制备。

63、本发明的第三方面，提供了一种式i-c1所示的化合物的用途，用于制备如下所示的化合物：

64、

65、其中，r1、n如本发明第一方面所定义。

66、本发明的第四方面，提供了一种式i-c1所示的化合物的用途，用于制备如下所示的化合物：

67、

68、其中，r1、n如本发明第一方面所定义。

69、本发明的第五方面，提供了一种式i-c1所示的化合物的用途，用于制备如下所示的化合物：

70、

71、其中，r1、n如本发明第一方面所定义。

72、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。