含杂环酰胺的肟醚衍生物及其制备方法、农用杀菌剂和应用与流程

本发明涉及农业化学，特别是涉及含杂环酰胺的肟醚衍生物及其制备方法、农用杀菌剂和应用。

背景技术：

1、随着分子生物学研究的深入和发展，人们越来越深刻地认识到，不同物种的药敏性差异与其细胞和药靶蛋白结构的特异性有关，也与药物在宿主体内的代谢（钝化或活化）水平有关，对疾病的控制效果还与药物的递送方式和途径有关。近年，基于病理机制和化学生物学的基础研究，安全高效的靶向药创制得到前所未有的快速发展，为人类许多恶性疾病的治疗提供了崭新武器。

2、在农业领域，优质、高产的现代化农业生产方式，使得植物病害防控愈发重要。引起植物病害的病原微生物种类多，繁殖与变异快，常给农业生产造成突发性的毁灭性损失。采用杀菌剂进行化学防控，一直是国内外控制重大农作物病害流行的最主要应急手段。

3、然而，随着安全高效的选择性杀菌剂大面积长期使用，抗药性问题日益突出。例如，目前用于防治卵菌病害的主要药剂，如苯酰胺类、羧酸酰胺类、甲氧基丙烯酸酯类以及氧甾醇结合蛋白抑制剂（osbpi） 等，防治真菌病害的苯并咪唑类、dmis、qois、sdhis等几乎所有的选择性杀菌剂均已在田间或实验室条件下监测到不同程度的抗药性菌株。抗药性问题的出现，大大缩短了农药的使用寿命，使人们控制重大作物病害面临着严峻挑战。因此，发现具有新作用机制和安全高效的先导物及新型杀菌剂是治理抗药性、保障重大植物病害可持续绿色防控的迫切需求。

4、病原物的细胞壁是药物渗透进入细胞的第一道屏障，其组成对药物的吸收和活性具有决定性的影响。真菌细胞壁的主要组分是疏水性极强的几丁质和少量β-葡聚糖及甘露聚糖；卵菌的细胞壁组成则是纤维素和β-1,4-葡聚糖；而细菌细胞壁的主要组分是脂肽聚糖。这三类病原物细胞壁的理化性质存在巨大差异，这种差异为设计和创制可专利性的选择性抗菌新药物提供了可能。

5、将不同的活性基团进行合理拼接并进行分子结构优化，是发现具有新作用机制的先导物或改善抗菌谱和抗菌活性的新型杀菌剂创制的重要策略。肟醚结构是许多具有农用或医用生物活性分子的重要药效团，在杀菌剂领域，已有如肟菌酯（trifloxystrobin）等含有肟醚结构的成功上市品种，但其主要用于防治真菌病害。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供含杂环酰胺的肟醚衍生物抗菌先导物及其结构优化的分子制备方法、农用杀菌剂和应用，提供的含杂环酰胺的肟醚衍生物能够高效、选择性地抑制植物病原卵菌的生长，同时兼具一定的抗真菌和抗细菌活性，且与现有作用机制的杀菌剂无交互抗性，利于植物吸收与传导，可用于防治对常规药剂产生抗药性的顽固病害。

2、为实现上述目的，本发明提供了含杂环酰胺的肟醚衍生物，其特征在于：具有式i所示结构：

3、；

4、其中，m选自取代含氧五元杂环、取代含硫五元杂环中的一种；

5、取代含氧五元杂环、取代含硫五元杂环为含氧五元杂环、含硫五元杂环上的氢原子被取代基团取代，取代基团的数量为1~3，其中至少1个取代基团是卤素，取代基团包括h、f、cl、br、i、c1~c4烷基中的1~3种。

6、优选的，含氧五元杂环选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基中的一种或多种；

7、含硫五元杂环选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基中的一种或多种。

8、上述含杂环酰胺的肟醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物ii、化合物iii、催化剂与有机溶剂混合，进行酰胺化反应，得到含杂环酰胺的肟醚衍生物；

9、化合物ii的结构式如式ii所示，化合物iii的结构式如式iii所示：

10、；；

11、其中，r为c1~c4烷基；m同式i选自取代含氧五元杂环、取代含硫五元杂环中的一种；

12、催化剂选自碱性催化剂、金属催化剂、铝催化剂中的一种，有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种。

13、上述含杂环酰胺的肟醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物ii、化合物iv、催化剂与有机溶剂混合，进行酰胺化反应，得到含杂环酰胺的肟醚衍生物；

14、化合物iv的结构式如式iv所示：

15、；

16、其中，m同式i选自取代含氧五元杂环、取代含硫五元杂环中的一种；

17、催化剂选自路易斯酸催化剂、有机催化剂、缩合催化剂、三苯基膦催化体系、dmap催化体系中的一种，有机溶剂选自dmf、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯。

18、上述含杂环酰胺的肟醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物ii、化合物v、缚酸剂与有机溶剂混合，进行酰胺化反应，得到含杂环酰胺的肟醚衍生物；化合物v如式v所示：

19、；

20、其中，m同式i选自取代含氧五元杂环、取代含硫五元杂环中的一种；

21、缚酸剂为有机碱或无机碱，有机溶剂选自dmf、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯中的一种。

22、农用杀菌剂，包括含杂环酰胺的肟醚衍生物、其农业生产上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物中的一种，含杂环酰胺的肟醚衍生物包括(z)型异构体、(e)型异构体或(z)型异构体和(e)型异构体的混合物。

23、上述农用杀菌剂在防治植物卵菌病害和植物真菌病害中的应用，植物卵菌病害为霜霉目植物病原卵菌引起的病害，植物真菌病害为担子菌引起的病害、子囊菌引起的病害或半知菌引起的病害。

24、本发明的有益效果：

25、（1）本发明提供的含杂环酰胺的肟醚衍生物由四唑、肟醚、吡啶酰胺与取代含氧五元杂环或取代含硫五元杂环四部分组合而成，其含氧五元杂环或含硫五元杂环至少被一个卤素取代，大幅度提高了抗菌活性；同时，本发明提供了三种制备含杂环酰胺的肟醚衍生物的方法，分别采用含氧五元杂环或含硫五元杂环的甲酸酯、甲酸、甲酰氯为原料，合成方法简单，操作便捷。

26、（2）本发明的含杂环酰胺的肟醚衍生物对植物病原卵菌中的霜霉(downymildew)、疫霉(

phytophthora)及腐霉(

pytium)均表现出高效抑制活性，对植物病原真菌中的丝核菌（

rhizoctonia）、镰孢菌（

fusarium）、梨孢菌（

pyricularia）、灰霉（

botrytis）和链格孢（

alternaria）也表现出选择性抑菌活性，少数化合物对植物病原细菌也表现了良好的抗菌活性。

27、（3）本发明提供的含杂环酰胺的肟醚衍生物结构新颖，不仅对多种植物病原菌具有极高的生物活性，而且利于植物吸收和传导，对植物安全，对环境具有适应性；其用于农作物和园林作物病害防治时具有选择性，符合安全、高效、低毒、低残留、与环境相容的新型靶向杀菌剂发展方向，符合保障环境生态安全的要求；同时，其与现有杀菌剂没有交互抗性，可以与多种杀菌剂组合使用防治抗药性病害，尤其能够解决多重抗药性病害无药可治的问题；此外其抗菌活性高、持效期长、单位面积用量少、使用成本低，适宜用药时间长，投入产出比高，经济效益好，符合现代农业发展要求。

28、下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。