诱导Tau蛋白降解的化合物

本发明属于医药领域，涉及诱导tau蛋白降解的化合物，以及其在治疗tau蛋白聚集相关疾病中的用途。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是一种发病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，严重影响患者的认知和行为能力。截至当前，全球阿尔茨海默症患者已超过5000万。随着全球人口老龄化的加剧，根据《世界阿尔茨海默病报告》预计，到2050年全球的ad患者将达到1.31亿。现有针对ad的药物仅能缓解症状，无法逆转疾病进展，针对ad药物的研发存在巨大的未满足的临床需求。

2、tau蛋白是一种神经元特异性微管相关蛋白，在中枢神经系统中广泛表达。tau蛋白通过与微管结合，促进微管蛋白的聚合与组装，稳定微管结构。然而，异常磷酸化的tau蛋白会从微管解离，并聚集成可溶性寡聚体，进一步聚集会形成不可溶的神经原纤维缠结(nft)，这些异常磷酸化的tau聚集体会损害突触功能。tau病理不仅存在于阿尔茨海默病(ad)中，还存在于许多其他疾病中，包括进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底节变性(cbd)、匹克病和额颞叶痴呆(ftd)等。

3、当前临床上针对tau病理的药物研发主要包括：反义寡核苷酸、单克隆抗体、tau蛋白聚集抑制剂、tau蛋白磷酸化抑制剂、免疫疗法以及微管稳定剂。然而，现有的治疗方式存在诸多不足。例如，反义寡核苷酸通过下调mrna的表达来调控tau蛋白含量，但其选择性较差，不能区分正常tau蛋白和病变的tau蛋白。单抗等生物大分子无法跨过细胞膜，只能拮抗细胞外病变的tau蛋白，而且穿越血脑屏障的能力较差。目前全球针对tau蛋白开展了多项临床试验，但并未取得较大突破。

4、靶向诱导蛋白降解嵌合体(protac)是一类异双功能分子，其分子一端作用于目标蛋白，另一端与e3泛素连接酶结合，通过诱导蛋白被泛素化修饰，利用蛋白酶体系统促使目标蛋白降解。protac具有催化功能，可催化靶标蛋白降解，并可延长分子作用时效。目前常被用于开发protac的e3连接酶主要有crbn以及vhl。其中，crbn配体分子量小，口服成药性好，已报道的临床上的口服protac分子大多使用crbn配体。此前，m catarina silva等人利用crbn配体泊马度胺设计了一类tauprotac降解剂qc-01-175，其可在ftd神经元细胞模型中诱导tau蛋白的降解(elife 2019,8,e45457)。weijin wang等人基于vhl配体设计了c004019，在体外实验中该类降解剂可以选择性地诱导病理tau蛋白降解，皮下注射给药后，化合物c004019显著降低了野生型、人tau蛋白转基因以及3xtg-ad小鼠大脑中的tau蛋白水平，同时改善了它们的突触和认知功能(theranostics 2021,11(11),5279-5295.)。目前针对tau蛋白设计的protac降解剂均处于早期临床前研究阶段。但此类分子仍然存在需要穿越血脑屏障以及实现口服成药等问题。

5、因此，本领域迫切需要利用新型的crbn配体开发新型的protac分子，从而有效诱导tau蛋白降解，以克服现有技术的不足。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的可诱导tau蛋白降解的化合物，利用具有双环和三环结构改造的crbn配体，在细胞水平上显著降低了tau蛋白水平。

2、本发明的第一方面，提供了一种式i化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，

3、t-l-e(i)

4、其中，

5、t是tau蛋白结合部分；

6、l为不存在或为取代或未取代的选自下组的取代基：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基、c6-c10芳基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基、-nh-c1-c6烷基、-nh-c(o)-c1-c6烷基、-c(o)-c1-c6烷基、-c(o)-nh-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-c(o)-、-c1-c6亚烷基-c(o)o-、-c1-c6亚烷基-nh-c(o)-、-c1-c6亚烷基-c(o)-nh-、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c1-c6烷基、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c(o)-、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c(o)o-、-c1-c6亚烷基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c1-c6烷基-c(o)-、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-c1-c6烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-c3-c8杂环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c1-c6烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c1-c6亚烷基-c3-c8亚环烷基-c1-c6烷基；

7、所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基、c6-c10芳基；

8、e的结构选自下组：

9、

10、其中，r1和r2各自独立地选自下组：卤素、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基；

11、n选自下组：1、2或3。

12、在另一优选例中，所述t的结构为：

13、

14、其中，

15、r3和r5各自独立地为h或c1-c6烷基：

16、r4为不存在或选自下组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基、c6-c10芳基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基、-c1-c6亚烷基-c(o)-、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c1-c6烷基、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c(o)-、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-c1-c6烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8亚环烷基-c1-c6烷基、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8亚环烷基-c(o)-。

17、在另一优选例中，所述t具有以下结构：

18、

19、在另一优选例中，l选自下组：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基、c6-c10芳基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基、-nh-c1-c6烷基、-nh-c(o)-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-c(o)-、-c1-c6亚烷基-c(o)o-、-c1-c6亚烷基-nh-c(o)-、-c1-c6亚烷基-c(o)-nh-、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c1-c6烷基、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c(o)-、-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c(o)o-、-c1-c6亚烷基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c1-c6烷基-c(o)-、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-c1-c6烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-c3-c8杂环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的5-7元杂芳基-含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环亚烷基-c1-c6烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c3-c8环烷基、含有1-3个选自n、o或s杂原子的c3-c8杂环烷基-c1-c6亚烷基-c3-c8亚环烷基-c1-c6烷基。

20、在另一优选例中，l的结构选自下组：

21、

22、其中，

23、m选自下组：0、1、2、3、4、5；

24、p选自下组：1、2、3；

25、r选自下组：0、1、2；

26、r6选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基(c＝o)。

27、在另一优选例中，所述l具有以下结构：

28、

29、其中，各基团如上定义。

30、在另一优选例中，e的结构选自下组：

31、

32、其中，r1和r2如上定义；

33、n为1或2。

34、在另一优选例中，e具有以下结构：

35、

36、其中，n如上定义。

37、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

38、

39、

40、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：

41、(i)如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐；以及

42、(ii)药学上可接受的载体。

43、本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗神经炎症相关疾病。

44、在另一优选例中，所述神经炎症相关疾病选自下组：阿尔兹海默病(ad)、额颞叶痴呆(ftd)、帕金森病(pd)、进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底节变性(cbd)、匹克病。

45、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。