表达和/或功能抑制剂的制作方法

本技术提供了适用于治疗用途的抑制剂，例如核酸化合物，例如sirna。此外，本技术提供了制备这些化合物的方法，以及使用此类化合物治疗各种疾病和病况的方法。

背景技术：

1、抑制剂，例如寡核苷/寡核苷酸化合物，是基因表达和/或其他靶标(例如lncrna)的表达或功能的抑制剂，在医学上具有重要的治疗应用。寡核苷酸/寡核苷可用于沉默导致特定疾病的基因。基因沉默通过抑制翻译来阻止蛋白质的形成。重要的是，基因沉默剂是抑制与疾病相关的蛋白质功能的传统小有机化合物的有希望的替代品。sirna、反义rna和microrna是通过基因沉默阻止蛋白质形成的寡核苷/寡核苷酸。

2、特别是在过去二十年间，已开发出多种用于诊断和治疗目的的修饰sirna化合物，包括用于治疗各种疾病(包括中枢神经系统疾病、炎症性疾病、代谢性病症、肿瘤、感染性疾病和眼部疾病)的sirna/rnai治疗剂。

3、本技术涉及抑制剂，例如寡聚体(例如核酸，例如寡核苷/寡核苷酸化合物)，及其在治疗和/或预防疾病中的用途。

4、slc25a5基因属于ant基因家族，该家族本身属于包含编码棕色脂肪线粒体解偶联蛋白和线粒体磷酸载体蛋白的基因的超家族。该基因是溶质载体蛋白基因的线粒体载体亚家族的成员。该基因的产物是腺嘌呤核苷酸转运蛋白2。(ant2)是线粒体通透性转换孔复合物的主要组成部分，该复合物催化线粒体atp与细胞浆adp的交换。由于其反向转运功能，ant2通过调节氧化磷酸化过程中的adp/atp比率来维持线粒体膜电位。当ant2 被sirt4酰化时，它会促进线粒体膜电位的解偶联。虽然膜电位解偶联通常会导致细胞凋亡，但ant2被发现具有抗凋亡作用。因此，它被推测作为mms19-xpd的一个组成部分，介导tfiih依赖的dna损伤反应。

技术实现思路

1、本技术如权利要求书中所定义，并且尤其涉及以下内容：

2、在一个方面，本技术涉及slc25a5/ant2表达和/或功能的抑制剂，其中所述抑制剂与一个或多个配体部分偶联。

3、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述抑制剂为sirna寡聚体。

4、在另一方面，本技术涉及slc25a5/ant2表达和/或功能的抑制剂，其中所述抑制剂是sirna寡聚体。

5、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述抑制剂包含与一个或多个配体部分偶联的sirna寡聚体。

6、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述一个或多个配体部分包含一种或多种galnac配体或包含一种或多种galnac配体衍生物。

7、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述一个或多个配体部分包含一种或多种galnac配体衍生物。

8、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述抑制剂的靶标是slc25a5/ant2。

9、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述抑制剂是用于抑制slc25a5表达的核酸，所述核酸包含双链区段，所述双链区段包含第一链和与所述第一链至少部分互补的第二链，其中第一链：

10、(i) 与转录自slc25a5基因的rna的一部分至少部分互补，并且

11、(ii) 包含与表2中所列的任一第一链序列相差0或1个核苷的至少17个连续核苷。

12、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述抑制剂是用于抑制slc25a5表达的核酸，所述核酸包含双链区段，所述双链区段包含第一链和与所述第一链至少部分互补的第二链，其中所述第一链：

13、(i) 与转录自slc25a5基因的rna的一部分至少部分互补，并且

14、(ii) 包含与表3中所列的任一第一链修饰序列相差0或1个核苷的至少17个连续核苷。

15、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第一链包含权利要求8或9所定义的任一序列的核苷2-18，特别是其中第一链包含表2或3所定义的任一序列的核苷2-18。

16、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述第二链包含与表2中所列的任一第二链序列相差0或1个核苷的至少17个连续核苷的核苷序列，并且其中第二链在17个连续核苷上与第一链具有至少85%互补的区域。

17、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述第二链包含与表4中所列的任一第二序列相差0或1个核苷的至少17个连续核苷的核苷序列，并且其中所述第二链在17个连续核苷上与第一链具有至少85%互补的区域。

18、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第一链包含表2中所列的任一第一链序列。

19、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第一链包含表3中所列的任一第一链修饰序列。

20、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含表2中所列的任一第二链序列。

21、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含表4中所列的任一第一链修饰序列。

22、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第一链包含任一以下序列：seq id no:304、seq id no:323、seq id no:439、seq id no:453和seq id no:496。

23、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述第一链包含seq id no:304或seq id no: 280。

24、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述第一链包含任一以下序列：seq id no:856、seq id no:875、seq id no:991、seq id no:1005和seq id no:1048。

25、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第一链包含seq id no: 856或seq id no: 832。

26、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含任一以下序列：seq id no:580、seq id no:599、seq id no:715、seq id no:729和seq id no:772。

27、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含seq id no:580或seq id no: 556。

28、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含任一以下序列：seq id no:1132、seq id no:1151、seq id no:1267、seq id no:1281和seq id no:1324。

29、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述第二链包含seq id no:1132或seq id no:1108。

30、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一链和第二链，所述第一链和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

31、

32、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一和第二链，所述第一和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

33、

34、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一和第二链，所述第一和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

35、

36、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一和第二链，所述第一和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

37、

38、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一和第二链，所述第一和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

39、

40、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含第一和第二链，所述第一和第二链包含与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列、由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成、或基本上由与第一序列和第二序列的任一以下组合相差0或1个核苷的核苷序列组成：

41、

42、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为具有第一链和第二链的sirna寡聚体，其中：

43、i) sirna的第一链的长度为15至30个核苷，优选为19至25个核苷，更优选为23或25个核苷，甚至更优选为23个核苷；和/或

44、ii) sirna的第二链的长度为15至30个核苷，优选为19至25个核苷，更优选为21个核苷。

45、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第一链的长度为17至30个核苷，优选为19至25个核苷，更优选为19或23个核苷。

46、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二链的长度在17至30个核苷，优选为19至25个核苷，更优选为19或21或23个核苷。

47、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述核酸的双链区段长度为17至30个核苷，更优选为19或21或23个核苷。

48、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中第一链与转录自slc25a5基因的rna部分之间的互补区域长度为17至30个核苷。

49、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中核酸还包含一个或多个单链核苷突出端，任选地，其中所述突出端存在于第一链或第二链上，优选存在于第一链或第二链的3’末端，和/或其中所述突出端包含1至4个核苷，更优选为2个核苷。

50、在另一方面，本技术涉及本技术的抑制剂，其中所述核酸是sirna寡核苷。

51、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二正义链在第二链的末端区域还包含一个或多个无碱基核苷，并且其中所述无碱基核苷通过反向核苷间键与相邻核苷连接。

52、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二链包含：

53、i) 在第二链的末端区域的2个或2个以上的无碱基核苷；和/或

54、ii) 在第二链的5’或3’末端区域的2个或2个以上的无碱基核苷；和/或

55、iii) 在第二链的5’或3’末端区域的2个或2个以上的无碱基核苷，其中所述无碱基核苷存在于如本文所述的突出端中；和/或

56、iv) 第二链末端区域的2个或2个以上的连续无碱基核苷链，其中优选地一个这样的无碱基核苷是末端核苷；和/或

57、v) 第二链的5’或3’末端区域中的2个或2个以上的连续无碱基核苷，其中优选地一个这样的无碱基核苷是第二链的5’或3’末端区域中的末端核苷；和/或

58、vi) 将第二链末端区域中的至少一个无碱基核苷连接至相邻的碱性核苷的反向核苷间键；和/或

59、vii) 将第二链的5’或3’末端区域中的至少一个无碱基核苷连接至相邻的碱性核苷的反向核苷间键；和/或

60、viii) 作为倒数第二个核苷的无碱基核苷，其通过反向键连接到非末端核苷的核苷(本文称为倒数第三个核苷)；和/或

61、ix) 当以朝向末端的方向读取链时，通过5’-3’键连接的作为2个末端核苷的无碱基核苷；

62、x) 当以朝向包含末端核苷的末端的方向读取链时，通过3’-5’键连接的作为2个末端核苷的无碱基核苷；

63、xi) 作为末端2个位置的无碱基核苷，其中倒数第二个核苷通过反向键连接到倒数第三个核苷，并且其中反向键是5-5’反向键或3’-3’反向键；

64、xii) 作为末端2个位置的无碱基核苷，其中倒数第二个核苷通过反向键连接到倒数第三个核苷，并且其中

65、(1) 当朝向包含末端和倒数第二个无碱基核苷的末端读取时，反向键是5-5’反向键，并且末端和倒数第二个无碱基核苷之间的键是3’5’；或

66、(2) 当朝向包含末端和倒数第二个无碱基核苷的末端读取时，反向键是3-3’反向键，并且末端和倒数第二个无碱基核苷之间的键为5’3’。

67、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中反向核苷间键在第二链5’末端区域远端的末端区域，或在第二链3’末端区域远端的末端区域。

68、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中反向核苷间键为3’3反向键。

69、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中反向核苷间键为5’5反向键。

70、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二正义链在第二链的末端区域还包含一个或多个无碱基核苷，并且其中所述无碱基核苷通过反向核苷间键与相邻核苷连接。

71、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二链在其5’末端区域包含2个连续的无碱基核苷，其中一个这样的无碱基核苷是第二链5’末端区域的末端核苷，而另一个无碱基核苷是第二链5’末端区域的倒数第二个核苷，其中：

72、(a) 所述倒数第二个无碱基核苷通过反向核苷间键与相邻的5’近末端区域中相邻的第一碱性核苷连接；

73、(b) 所述反向键为5-5’反向键；以及

74、(c) 当朝向包含末端和倒数第二个无碱基核苷的末端读取时，末端和倒数第二个无碱基核苷之间的键为3’5’。

75、根据本技术的抑制剂、或根据本技术所述用途的抑制剂，其中反向核苷间键在第二链5’末端区域远端的末端区域，或在第二链3’末端区域远端的末端区域。

76、在另一方面，本技术涉及一种根据本技术的抑制剂，其中

77、(i) 第一链和第二链各自具有23个核苷的长度；

78、(ii) 两个硫代磷酸酯核苷间键分别在第二链所述5’近末端区域的三个连续位置之间，其中第一硫代磷酸酯核苷间键存在于(a)的所述相邻第一碱性核苷与第二链的所述5’近末端区域中相邻第二碱性核苷之间，并且第二硫代磷酸酯核苷间键存在于第二链的所述5’近末端区域中相邻第二碱性核苷与相邻第三碱性核苷之间；

79、(iii) 两个硫代磷酸酯核苷间键分别在第一链5’末端区域和3’末端区域的三个连续位置之间，由此分别在所述第一链5’末端区域和3’末端区域上的末端核苷分别通过硫代磷酸酯核苷间键连接至相应的5’和3’相邻的倒数第二个核苷，并且每个第一5’和3’倒数第二个核苷通过硫代磷酸酯核苷间键连接至相应的5’和3’相邻的倒数第三个核苷；并且

80、(iv) 核酸的第二链直接或间接地与第二链3’末端区域的一个或多个配体部分偶联。

81、在另一方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二链5’末端区域中的两个连续的反向无碱基核苷作为以下5’末端基序存在：

82、

83、其中：

84、t代表2’me核糖修饰，

85、b代表第二链5’末端区域前两个碱性核苷的核苷碱基，

86、z代表所述第二链剩余的19个连续碱性核苷。

87、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第一链和/或第二链上的一个或多个核苷被修饰以形成修饰核苷。

88、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述修饰是在核糖2’-oh基团处的修饰，任选地选自2’-me修饰或2’-f修饰。

89、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第一链包含从所述第一链的位置1开始计的位置14、位置2、位置6的任意位置或其任意组合处的2’-f。

90、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第二链包含从所述第二链的位置1开始计的位置7和/或9、和/或位置11和/或13的2’-f修饰。

91、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中第一链和第二链各自包含2’-me修饰和2’-f修饰。

92、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna，其中所述sirna包含至少一个热不稳定修饰，适宜地在第一链从位置1开始计的位置1至9中的一个或多个位置，和/或在第二链上与第一链位置1至9对齐的一个或多个位置，其中所述不稳定修饰选自修饰的非锁核酸(una)和乙二醇核酸(gna)，优选乙二醇核酸。

93、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中从第一链的位置1开始计，所述sirna在第一链的位置7上包含至少一个热不稳定修饰。

94、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna，其中从所述第二链的位置1开始计，所述sirna在第二链的位置7至13上包含3个或更多个2’-f修饰，例如在第二链的位置7至13上包含4、5、6或7个2’-f修饰。

95、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna，其中从所述第二链的位置1开始计，第二链在第二链的位置1至6位上包含至少3个，例如4、5或6个2’-me修饰。

96、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna，其中所述第一链在3’末端区域包含至少5个2’-me连续修饰，优选包括3'末端区域的末端核苷，或至少在距离3’末端区域的末端核苷的1或2个核苷内。

97、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna，其中所述第一链在3’末端区域包含7个2’-me连续修饰，优选包括3’末端区域的末端核苷。

98、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其为sirna寡聚体，其中所述sirna寡聚体还包含一个或多个硫代磷酸酯核苷间键。

99、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述一个或多个硫代磷酸酯核苷间键分别在第二链5’或3’近末端区域的至少三个连续位置之间，其中，所述近末端区域优选与所述末端区域相邻，其中所述第二链的一个或多个无碱基核苷的位置如本文所定义定位。

100、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述一个或多个硫代磷酸酯核苷间键分别在第一链5’和/或3’末端区域的至少三个连续位置之间，其中，优选所述第一链5’和/或3’末端区域的末端位置通过硫代磷酸酯核苷间键与其相邻位置连接。

101、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述寡聚体为sirna，并且所述sirna的第二链直接或间接地与一个或多个配体部分偶联，其中所述配体部分通常存在于第二链的末端区域，优选存在于其3’末端区域。

102、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述配体部分包含

103、i) 一种或多种galnac配体；和/或

104、ii) 一种或多种galnac配体衍生物；和/或

105、iii) 通过接头与所述sirna偶联的一种或多种galnac配体和/或galnac配体衍生物。

106、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述一种或多种galnac配体和/或galnac配体衍生物直接或间接地与sirna寡聚体的第二链的5’或3’末端区域偶联，优选与其3’末端区域偶联。

107、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述配体部分包含

108、

109、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含以下结构：

110、

111、其中：

112、r1每次出现时独立地选自下组：氢、甲基和乙基；

113、r2选自下组：氢、羟基、-oc1-3烷基，-c(=o)oc1-3烷基、卤素和硝基；

114、x1和x2每次出现时独立地选自下组：亚甲基、氧和硫；

115、m为1至6的整数；

116、n为1至10的整数；

117、q、r、s、t、v独立地为0至4的整数，前提是：

118、(i) q和r不能同时为0；以及

119、(ii) s、t和v不能同时都为0；

120、z为寡核苷部分。

121、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含以下结构

122、

123、其中寡核苷酸代表第二链的连续核苷。

124、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含以下结构

125、

126、其中：

127、r和s独立地为选自1至16的整数；以及

128、z为寡核苷部分。

129、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其包含以下结构

130、

131、其中寡核苷酸代表第二链的连续核苷。

132、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其中所述结构与第二链的3’末端区域偶联。

133、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂，其与赋形剂和/或载体一起配制成药物组合物。

134、在另一个方面，本技术涉及药物组合物，其包含前述一个或多个方面的抑制剂以及药学上可接受的赋形剂或载体的组合。

135、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其还包含glp-1激动剂和/或thr-β激动剂。

136、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其中glp-1激动剂是glp-1/gip双重激动剂、glp-1/fgf21双重激动剂、glp-1/gcgr双重激动剂，或glp-1/gip/gcgr三重激动剂。

137、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其中glp-1激动剂为司美格鲁肽(semaglutide)。

138、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其中thr-β激动剂为瑞美替罗(resmetirom)。

139、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其中glp-1/gip双重激动剂为替西帕肽(tirzepatide)。

140、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的药物组合物，其还包含以下中的一种或多种：胰淀素受体激动剂(例如普兰林肽(pramlintide))，和/或胰淀素+降钙素双重受体激动剂，和/或胰高血糖素受体激动剂，和/或fxr受体激动剂(例如西洛菲索(cilofexor)或奥贝胆酸(obeticholic acid))，和/或fgf-21类似物或fgf-21受体激动剂(例如依鲁西夫明(efruxifermin))，和/或fgf-19类似物或fgf-19受体激动剂(例如奥达夫明(aldafermin))，和/或半乳糖凝集素3抑制剂(例如贝拉佩汀(belapectin))，和/或pparα激动剂(例如埃拉菲布拉诺(elafibrinor))，和/或pparγ激动剂(例如吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone))，和/或混合型pparα和/或δ和/或γ激动剂，和/或泛pparαγδ激动剂(例如拉尼兰诺(lanafibranor))，和/或乙酰辅酶a去饱和酶激活剂，和/或ask1抑制剂(例如司隆色替(selonsertib))，和/或loxl2抑制剂(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))，和/或双重ccr2/5抑制剂(例如赛尼克韦罗(cenicriviroc))、和/或从头脂肪生成(dnl)途径中的酶的抑制剂，包括柠檬酸/异柠檬酸载体(cic)、atp-柠檬酸裂解酶(acly)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)和脂肪酸合酶(fas)，和/或胆固醇生物合成途径中酶的抑制剂(例如hmgcoa还原酶抑制剂，如阿托伐他汀(atorvastatin))。

141、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂或本技术的药物组合物，其用于疗法。

142、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂或本技术的药物组合物，其用于预防和/或治疗代谢性疾病或病症，如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症、和/或肥胖症、和/或与脂肪生成相关的疾病或病症，和/或用于减少脂肪生成的用途。

143、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中所述抑制剂或所述药物组合物与glp-1激动剂和/或thr-β激动剂组合使用。

144、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中所述glp-1激动剂为glp-1/gip双重激动剂、glp-1/fgf21双重激动剂、glp-1/gcgr双重激动剂或glp-1/gip/gcgr三重激动剂。

145、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中glp-1激动剂为司美格鲁肽。

146、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中thr-β激动剂为瑞美替罗。

147、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中glp-1/gip双重激动剂为替西帕肽。

148、在另一个方面，本技术涉及根据本技术所述用途的抑制剂或根据本技术所述用途的药物组合物，其中所述抑制剂或药物组合物将与以下中一种或多种组合使用：胰淀素受体激动剂(例如普兰林肽)，和/或胰淀素+降钙素双重受体激动剂，和/或胰高血糖素受体激动剂，和/或fxr受体激动剂(例如西洛菲索或奥贝胆酸)，和/或fgf-21类似物或fgf-21受体激动剂(例如依鲁西夫明)，和/或fgf-19类似物或fgf-19受体激动剂(例如奥达夫明)，和/或半乳糖凝集素3抑制剂(例如贝拉佩汀)，和/或pparα激动剂(例如埃拉菲布拉诺)，和/或pparγ激动剂(例如吡格列酮或罗格列酮)，和/或混合型pparα和/或δ和/或γ激动剂，和/或泛pparαγδ激动剂(例如拉尼兰诺)，和/或乙酰辅酶a去饱和酶激活剂，和/或ask1抑制剂(例如司隆色替)，和/或loxl2抑制剂(例如辛妥珠单抗)，和/或双重ccr2/5抑制剂(例如西尼韦罗)，和/或从头脂肪生成(dnl)途径中的酶的抑制剂，包括柠檬酸/异柠檬酸载体(cic)，atp-柠檬酸裂解酶(acly)，乙酰辅酶a羧化酶(acc)和脂肪酸合酶(fas)，和/或胆固醇生物合成中的酶的抑制剂途径(例如hmgcoa还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀)。

149、在另一个方面，本技术涉及slc25a5/ant2作为鉴定一种或多种治疗剂的靶标的用途，所述治疗剂用于预防和/或治疗代谢性疾病或病症，例如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症、和/或肥胖症和/或与脂肪生成相关的疾病或病症，和/或用于减少脂肪生成。

150、在另一个方面，本技术涉及一种治疗或预防代谢性疾病或病症如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症和/或肥胖症和/或与脂肪生成相关的疾病或病症的方法和/或一种减少脂肪生成的方法，其包括向患者施用slc25a5/ant2表达和/或功能的抑制剂，例如根据本技术的抑制剂。

151、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中slc25a5/ant2表达和/或功能的抑制剂与glp-1激动剂和/或thr-β激动剂一起施用。

152、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中glp-1激动剂是glp-1/gip双重激动剂、glp-1/fgf21双重激动剂、glp-1/gcgr双重激动剂或glp-1/gip/gcgr三重激动剂。

153、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中glp-1激动剂是司美格鲁肽。

154、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中glp-1/gip双重激动剂是替西帕肽。

155、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中thr-β激动剂是瑞美替罗。

156、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的方法，其中slc25a5/ant2表达和/或功能的抑制剂与以下中的一种或多种一起施用：胰淀素受体激动剂(例如普兰林肽)，和/或胰淀素+降钙素双重受体激动剂，和/或胰高血糖素受体激动剂，和/或fxr受体激动剂(例如西洛菲索或奥贝胆酸)，和/或fgf-21类似物或fgf-21受体激动剂(例如依鲁西夫明)，和/或fgf-19类似物或fgf-19受体激动剂(例如奥达夫明)，和/或半乳糖凝集素3抑制剂(例如贝拉佩汀)，和/或pparα激动剂(例如埃拉菲布拉诺)，和/或pparγ激动剂(例如吡格列酮或罗格列酮)，和/或混合型α和/或δ和/或γ激动剂，和/或泛pparαγδ激动剂(例如拉尼兰诺)，和/或乙酰coa去饱和酶激活剂，和/或ask1抑制剂(例如司隆色替)，和/或loxl2抑制剂(例如辛妥珠单抗)，和/或双重ccr2/5抑制剂(例如西尼韦罗)，和/或从头脂肪生成(dnl)途径中的酶抑制剂，包括柠檬酸/异柠檬酸载体(cic)、atp-柠檬酸裂解酶(acly)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)和脂肪酸合酶(fas)，和/或胆固醇生物合成途径中酶的抑制剂(例如hmgcoa还原酶抑制剂，如阿托伐他汀)。

157、在另一个方面，本技术涉及根据本技术的抑制剂或根据本技术的药物组合物在制备用于治疗代谢性疾病或病症如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症和/或肥胖症和/或与脂肪生成相关的疾病或病症、和/或用于减少脂肪生成的药物中的用途。

158、在另一个方面，本技术涉及slc25a5/ant2用作代谢性疾病或病症如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症和/或肥胖症和/或与脂肪生成相关的疾病或病症的生物标志物中的用途。

159、在另一个方面，本技术涉及slc25a5/ant2用于预测对代谢性疾病或病症的易感性的体内方法，所述代谢性疾病或病症例如为与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症和/或肥胖和/或与脂肪生成相关的疾病或病症，通常通过监测从患者获得的样本中slc25a5/ant2的序列和/或表达水平和/或功能进行。

160、在另一个方面，本技术涉及一种预测患者对代谢性疾病或病症例如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的代谢性疾病或病症和/或肥胖症和/或与脂肪生成相关的疾病或病症的易感性的方法，所述方法包括：

161、(a) 从患者中获得样本，

162、(b) 检测从患者中获得的所述样本中slc25a5/ant2的序列和/或表达水平和/或功能，

163、(c) 根据从患者中获得的所述样本中slc25a5/ant2的序列和/或表达和/或功能，预测对代谢性疾病或病症相关疾病，如与非酒精性脂肪性肝病(nafld)相关的疾病或病症，和/或肥胖，和/或与脂肪生成相关的疾病或病症的易感性，

164、(d) 优选向确诊的患者施用有效量的slc25a5/ant2抑制剂。