一种无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯绿色酯化工艺的制作方法

本发明属于药物化学与医药原料药合成领域，涉及一种无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯绿色酯化工艺，具体涉及血管紧张素ⅱ受体拮抗剂美阿沙坦钾的关键中间体阿齐沙坦酯的绿色酯化工艺，尤其涉及一种从源头规避基因毒性杂质、低毒环保的阿齐沙坦酯合成工艺。

背景技术：

1、美阿沙坦钾（azilsartan k）是新一代长效血管紧张素ⅱ受体拮抗剂（arb），通过选择性阻断血管紧张素ⅱ与受体结合，抑制血管收缩与醛固酮分泌，临床上主要用于原发性高血压的治疗。该药物降压效果平稳、耐受性好、不良反应少，目前已在全球多个国家获批上市，国内国产化生产、工艺优化及绿色化改造成为制药行业重点研究方向。

2、目前，美阿沙坦钾的主流合成方法采用ros（route of synthesis）合成路线（图1），包括：坎地沙坦甲酯（或坎地沙坦乙酯）经肟化反应制备氨肟甲酯（或氨肟乙酯），再经环合、水解得到阿齐沙坦，阿齐沙坦与侧链化合物4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应生成阿齐沙坦酯，最后经成盐反应得到终产品美阿沙坦钾。其中，阿齐沙坦酯的酯化反应是整条路线的核心关键工序，直接决定中间体纯度、杂质水平及终产品质量。

3、工业化酯化工艺普遍采用对甲苯磺酰氯（tscl）作为羧基活化试剂，以二氯甲烷（dcm）为反应溶剂，该酯化工艺主要存在以下缺陷：

4、1.基因毒性杂质风险突出：对甲苯磺酰氯参与酯化反应时，会定向生成甲苯磺酸酯类基因毒性杂质（对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯），该类物质具有强致癌、致突变风险，国内外药典（中国药典、usp、ep）对其限量要求达到ppm级别；法规对该类杂质的残留量控制严格，仅依靠常规重结晶、活性炭吸附等后处理手段难以彻底去除，必须增设多步深度精制工序，大幅增加生产负荷与物料损耗。

5、、、。

6、2.溶剂体系安全性差：以二氯甲烷作为主反应溶剂，二氯甲烷属于高毒性、易挥发有机溶剂，职业防护要求高，溶剂残留控制难度大；同时二氯甲烷回收率偏低，有机废气、废溶剂排放量大，环保中作为特殊污染因子，处理成本高。

7、3.工艺副反应多、收率受限：对甲苯磺酰氯的化学性质活泼，反应过程中易引发阿齐沙坦母核降解、异构化等副反应，导致酯化产物收率偏低，收率一般为85～90%，批次间杂质谱差异明显，大规模放大生产时收率、纯度波动较大。

8、4.工艺操作安全性不足：对甲苯磺酰氯具有强刺激性，会损伤人体呼吸道与皮肤；反应体系酸碱波动易导致局部反应剧烈，生产安全管控难度高。

9、为解决上述问题，现有技术多聚焦于酯化后增设除杂工序，例如采用吸附树脂、碱性水洗、多次重结晶等方式去除甲苯磺酸酯杂质，属于“末端治理”思路，无法从根源上消除杂质生成，同时进一步拉长生产周期、提升综合成本。长期以来，本领域形成了“阿齐沙坦酯化必须使用对甲苯磺酰氯作为活化剂”的技术偏见，鲜有彻底替换活化体系、源头阻断基因毒性杂质的成熟工业化方案。

10、因此，开发一种无对甲苯磺酰氯、低毒环保、收率和纯度双提升、适配工业化放大的阿齐沙坦酯酯化工艺，并结合现有成熟成盐路线制备高品质美阿沙坦钾，是本领域亟待突破的技术瓶颈，具备极高的市场价值与绿色化工意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有阿齐沙坦酯的酯化工艺存在的缺陷，提供一种无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯绿色酯化工艺。

2、本发明人经过大量配方与工艺筛选，意外发现：摒弃传统对甲苯磺酰氯活化体系与高毒二氯甲烷，选用碳二亚胺类缩合剂+dmap（4-二甲氨基吡啶）催化体系，搭配乙酸乙酯、甲基四氢呋喃等低毒溶剂，可实现阿齐沙坦与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮侧链的高效酯化反应；本发明催化体系不会生成磺酰类基因毒性杂质，且反应条件温和、副反应少，所制得的阿齐沙坦酯的纯度与收率均优于传统工艺。

3、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

4、一种无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯绿色酯化工艺，包括：以阿齐沙坦为原料，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edc·hcl）为缩合剂、4-二甲氨基吡啶（dmap）为催化剂，在低毒的反应溶剂中，阿齐沙坦与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮发生酯化反应，得到阿齐沙坦酯。

5、所述的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯。

6、所述的阿齐沙坦和反应溶剂的质量体积比为1:8～1:12g/ml，优选为10 g/ml。

7、所述的阿齐沙坦和4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮的摩尔比为1:1.05～1:1.2，优选为1:1.1。

8、所述的阿齐沙坦和edc·hcl的摩尔比为1:1.1～1:1.3，优选为1:1.2。

9、所述的阿齐沙坦和dmap的摩尔比为1:0.05～1:0.15，优选为1:0.1。

10、所述的酯化反应在氮气保护下进行。

11、所述的酯化反应的温度为20～35℃，优选为25℃；酯化反应的终点为阿齐沙坦原料残留≤0.5%。

12、具体的，一种无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯酯化工艺，包括：在氮气保护下，将阿齐沙坦、4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮和低毒的反应溶剂混合，常温搅拌至固体完全溶解；降温至0～10℃，分批加入edc·hcl，加料完毕后，0～10℃保温搅拌活化40 min，再加入dmap，缓慢升温至酯化反应的温度进行酯化反应，生成阿齐沙坦酯。

13、优选的，所述的活化的温度为5℃。

14、一般的，总反应时长（活化的时间和酯化反应的时间的总和）为6～10 h。

15、优选的，还包括后处理：加水淬灭反应，分离出有机相，有机相依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、纯化水洗涤，减压浓缩，得到浓缩液，加入正庚烷，梯度降温至0～5℃进行重结晶，养晶4～6 h，过滤，得到阿齐沙坦酯。

16、所述的稀盐酸的浓度为0.5 mol/l。

17、所述的浓缩液的体积约为反应溶剂体积的1/3.5～1/4。

18、所述的正庚烷和浓缩液的体积比为2:1。

19、所述的降温的速率为2℃/10 min。梯度降温可以使析出得到的阿齐沙坦酯的颗粒大，易于后续过滤。

20、优选的，收集减压浓缩回收的溶剂；重结晶母液升温至85℃，常压蒸馏，收集馏分；将减压浓缩回收的溶剂和常压蒸馏回收的溶剂套用至酯化反应。

21、发明人将阿齐沙坦酯的酯化工艺与现有成盐工序组合，形成从阿齐沙坦到美阿沙坦钾的完整绿色制备路线，全程无需酸碱强调节、深度精制，溶剂可回收循环套用，兼顾质量、环保、成本与工业化可行性。

22、一种美阿沙坦钾的绿色制备方法，包括以下步骤：

23、步骤（1）、以阿齐沙坦为原料，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂、4-二甲氨基吡啶为催化剂，在低毒的反应溶剂中，阿齐沙坦与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮发生酯化反应，得到阿齐沙坦酯；

24、步骤（2）、酯化反应：取阿齐沙坦，按照本发明所述的无对甲苯磺酰氯的阿齐沙坦酯酯化工艺制备得到高纯度的阿齐沙坦酯；

25、步骤（3）、脱色处理：将阿齐沙坦酯搅拌溶解在丙酮中，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，得到滤液；

26、步骤（4）、成盐反应：氮气保护下，向滤液中缓慢滴加2-乙基己酸钾的丙酮溶液，在温度25～30℃下进行成盐反应，析出产物后，降温至0～5℃熟化搅拌；

27、步骤（5）、后处理：过滤，采用冷丙酮多次打浆洗涤，干燥，得到美阿沙坦钾成品。

28、步骤（3）中，优选的，在温度30～35℃下，按照阿齐沙坦酯和丙酮的用量比1:8～1:8.5g/ml将阿齐沙坦酯搅拌溶解在丙酮中，按照活性炭和阿齐沙坦酯的质量比为10:100～10.5:100加入活性炭，在温度30～35℃下脱色0.5～1 h，采用硅藻土过滤，得到滤液。

29、步骤（4）中，所述的2-乙基己酸钾和阿齐沙坦酯的摩尔比为1:1～1.05:1，优选为1.02:1。

30、所述的2-乙基己酸钾的丙酮溶液是按照2-乙基己酸钾和丙酮的质量比1:1.5配制而成的。

31、优选的，在50～70 min内，向滤液中缓慢滴加2-乙基己酸钾的丙酮溶液。

32、优选的，所述的熟化搅拌的时间为2小时。

33、步骤（5）中，所述的打浆洗涤的次数为3次。

34、单次打浆时，丙酮和阿齐沙坦酯的用量比为1:1ml/g。

35、所述的丙酮的温度为0～10℃。

36、所述的干燥的温度为30～35℃，所述的干燥的方式为真空减压干燥。

37、美阿沙坦钾成品的hplc纯度≥99.70%，总杂质≤0.20%，单一最大杂质≤0.10%，未检出甲苯磺酸酯类基因毒性杂质（检出限≤0.1 ppm）；美阿沙坦钾成品的晶型与市售参比制剂完全一致，溶剂残留符合ich q3c及中国药典限度要求。

38、与现有技术相比，本发明的有益效果：

39、（一）、环保效益突出

40、本发明彻底摒弃传统工艺中刺激性对甲苯磺酰氯与高毒二氯甲烷组合体系，从源头阻断甲苯磺酸酯基因毒性杂质生成，无需设置专项除杂工序，满足各国药典杂质管控要求；本发明采用2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮等低毒溶剂替换高毒溶剂二氯甲烷（因其含卤素原子，环保上属于特殊污染因子），有机溶剂可回收、循环套用，溶剂回收率≥90%，降低了职业健康风险与三废处理压力。废水为常规盐类水溶液，经中和、絮凝后即可达标排放，无基因毒性危废，环保运维压力小。

41、以年产5吨美阿沙坦钾原料药计：每年可减少高毒二氯甲烷废液排放约30～40吨，有机废气排放量降低45%以上；无基因毒性危废产生，废水cod值降低50%以上，危废处置成本、环保运维成本大幅下降，完全符合医药化工绿色生产要求。

42、（二）、本发明工艺减少了酯化过程副反应，提升了阿齐沙坦酯收率与色谱纯度，缩小批次间质量差异，提升工艺放大稳定性，适合规模化连续生产。将本发明工艺与传统对甲苯磺酰氯酯化工艺进行多维度对比，结果如下：所得阿齐沙坦酯收率≥91.00%、纯度≥99.70%。

43、。

44、（三）、行业普遍认为：阿齐沙坦侧链酯化反应依赖对甲苯磺酰氯实现高效活化，直接替换活化试剂会导致反应转化率大幅下降、酯化失败，形成固化技术偏见。

45、本发明突破行业固有认知，选用碳二亚胺缩合活化路径，在不使用对甲苯磺酰氯的前提下，不仅保证反应在温和条件下完全进行，无强放热、高压、剧毒气体泄漏风险，车间职业防护难度大幅降低，还实现收率提升、纯度提升、甲苯磺酸酯基因毒性杂质归零的多重技术效果。本发明破除本领域“酯化必须使用对甲苯磺酰氯”的技术偏见，对本领域技术人员而言并非显而易见，具备突出的实质性特点和显著的技术进步。

46、（四）、经济效益显著

47、本发明工艺依托现有ros生产线即可实施，仅替换反应物料与溶剂，无需改造设备、无需新增生产线，设备改造成本为零。以工业化生产成本核算：相较于传统工艺，单批次物料损耗降低8%～12%，溶剂与辅料成本降低18%，环保及危废处理成本降低50%以上；综合计算，美阿沙坦钾单位生产成本降低约22%。按年产5吨原料药计算，年综合节约生产成本超百万元，市场竞争力显著增强。

48、（五）、产品质量与批次稳定性

49、本发明制备的阿齐沙坦酯及美阿沙坦钾成品，杂质谱稳定，无基因毒性杂质风险；经粉末x射线衍射（pxrd）检测，美阿沙坦钾的晶型与原研制剂、市售参比制剂完全一致，无转晶、混晶现象；连续多批次小试、中试数据表明，工艺参数容错区间宽，放大生产无明显放大效应，批次间收率、纯度、杂质指标波动极小，产品质量完全满足国内外药典及药品申报要求。

50、（六）、本发明所用edc·hcl、dmap、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃等均为工业化原料，采购渠道稳定、价格适中，不存在原料卡脖子问题。

51、综上，本发明技术方案具备极强的工业实用性，可直接落地应用于美阿沙坦钾原料药工业化生产。