作为抗癌剂的大环杂环的制作方法

背景技术：

1、癌症(例如，肿瘤、赘生物、转移瘤)是全球第二大死亡原因，估计每年造成约1000万人死亡。许多类型的癌症以参与各种信号传导途径的一种或多种蛋白质的突变为标志，这些突变导致癌细胞不受控制地生长。在一些情况下，已知约25%至30%的肿瘤含有大鼠肉瘤(ras)突变。特别地，kirsten ras致癌基因(kras)中的突变是在包括肺腺癌(luad)和胰腺导管腺癌(pdac)的人类癌症中检测到的最常见的ras突变之一。这些突变通常导致kras和下游信号传导途径的组成性激活，这些信号传导途径调节肿瘤细胞生长、分化、增殖和凋亡，包括磷酸肌醇3-激酶(pi3k)和快速加速纤维肉瘤(raf)途径。

2、ras蛋白长期以来一直被认为是“不可成药的(undruggable)”，部分地是由于对其底物鸟苷-5’-三磷酸(gtp)的高亲和力和/或其没有任何明显靶向区域的光滑表面。特定的g12c kras突变已经被鉴定为可成药的(druggable)靶点，已针对该靶点开发了许多g12c特异性抑制剂。然而，此类疗法的应用仍然有限，因为与其他已知的ras突变(如g12d和g12v)相比，ras中的g12c突变表现出低得多的患病率。耐药性和缺乏持久性进一步限制了此类疗法。

3、pi3k途径的异常激活在人类癌症中被频繁检测到，而ras蛋白与pi3k的ras结合结构域(rbd)的相互作用促进了pi3k的激活。因此，抑制pi3k是用于治疗人类癌症的另一种有吸引力的治疗方法。已报道了许多pi3k抑制剂，其中大多数是可逆的atp竞争性激酶抑制剂。然而，这些疗法通常对ras驱动的癌症无效，主要是由于耐药性和毒性。

技术实现思路

1、鉴于前述内容，仍相当需要一种新的治疗和诊断设计，其可以抑制致癌ras (包括野生型ras、突变体和/或ras相关蛋白)活性以降低ras信号传导输出。对于抑制致癌ras活性特别感兴趣的是ras与pi3k之间的相互作用的抑制剂，以用于治疗ras和/或pi3k介导的疾病(例如，癌症)。此类组合物和方法可用于针对任何致癌ras突变体(如g12c、g12d、g12s、g13d和/或g12v)，从而相对于突变选择性ras抑制剂(例如，kras g12c抑制剂)增加该方法的治疗潜力，并且可以特别用于治疗多种疾病，包括但不限于癌症和瘤形成病况。此外，此类组合物和方法可以对pi3k蛋白(例如，pi3kα)的激酶活性很少或没有影响，与atp竞争性pi3k抑制剂相比，这可以导致减少的副作用和/或改善的疗效。本公开满足了这些需求，并提供了适用于多种疾病的诊断、预后和/或治疗的另外的优势。

2、在某些方面，本公开提供了式(i)的化合物：

3、(i)，

4、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

5、g选自c3-12碳环和3元至12元杂环，其各自任选地被一个或多个rg取代；

6、x1选自n和c(r1)；

7、x2选自n和c(r2)；

8、x3选自n、c(r3)和c(o)；

9、x选自n和c；

10、j选自c3-12碳环和3元至12元杂环，其各自任选地被一个或多个rj取代；

11、l1选自c5-15亚烷基、c5-15亚烯基、c5-15亚炔基、5元至15元亚杂烷基和5元至15元亚杂烯基，其各自任选地被一个或多个rl1取代；

12、a1选自键、c3-12碳环和3元至12元杂环，其中c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被一个、两个或三个ra1取代；

13、l选自键、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-o-、-n(r12)-、-c(o)-、-c(r12)=、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-p(o)r12-、-p(o)r12o-、-n(r12)c(o)-、-n(r12)s(o)-、-n(r12)s(o)2-、-n(r12)p(o)r12-、-op(o)r12-、-c(o)n(r12)-、-s(o)n(r12)-、-s(o)2n(r12)-和-p(o)r12n(r12)-，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基和3元至6元杂炔基各自任选地被一个、两个或三个rl取代；

14、a2选自c3-12碳环和3元至12元杂环，其各自任选地被一个、两个或三个ra2取代；

15、ra选自氢、r20和e，其中e任选地与其所连接的a2组合，是能够共价结合至pi3kα蛋白的c242残基的部分；

16、r1、r2和r3各自独立地选自氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)s(o)2r12、-c(o)r12、-s(o)r12、-oc(o)r12、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)r12、-s(o)2r12、-s(o)(nr12)r12、-s(o)2n(r12)(r13)和-s(o)(nr12)n(r12)(r13)，或r1和r2与它们所连接的原子一起形成c5-8单环碳环或5元至8元单环杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、c5-8单环碳环和5元至8元单环杂环各自任选地被一个、两个或三个r20取代；

17、rg、rl1、rj、ra1、rl和ra2在每次出现时各自独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、-or12、-sf5、-sr12、-n(r12)(r13)、=nr12、=c(r14)2、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)s(o)2r12、-c(o)r12、-s(o)r12、-oc(o)r12、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)r12、-s(o)2r12、-os(o)2r12、-s(o)(nr12)r12、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(o)(nr12)n(r12)(r13)、-n(r12)p(o)r12r13和-p(o)r12r13；其中两个rl1任选地接合以形成c3-12碳环或3元至12元杂环；其中两个ra1任选地接合以形成c3-12碳环或3元至12元杂环；其中两个ra2任选地接合以形成c3-12碳环或3元至12元杂环；并且其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被一个、两个或三个r20取代；

18、r12在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)和-c0-6烷基-(3元至12元杂环)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)和-c0-6烷基-(3元至12元杂环)各自任选地被一个、两个或三个r20取代；

19、r13在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者连接至相同氮原子的r12和r13形成任选地被一个、两个或三个r20取代的3元至10元杂环；

20、r14在每次出现时独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)和-c0-6烷基-(3元至12元杂环)，或者两个r14与它们所连接的碳原子一起形成c3-12碳环或3元至12元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被一个、两个或三个r20取代；

21、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、-or22、-sf5、-sr22、-n(r22)(r23)、=nr22、=c(r21)2、-c(o)or22、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)or22、-n(r22)s(o)2r22、-c(o)r22、-s(o)r22、-oc(o)r22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)r22、-s(o)2r22、-os(o)2r22、-s(o)(nr22)r22、-s(o)2n(r22)(r23)、-s(=o)(=nr22)n(r22)(r23)、-n(r22)p(o)r22r23和-p(o)r22r23；其中两个r20任选地接合以形成c3-12碳环或3元至12元杂环；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or22、-sf5、-sr22、-n(r22)(r23)、=nr22、=c(r21)2、-c(o)or22、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)or22、-n(r22)s(o)2r22、-c(o)r22、-s(o)r22、-oc(o)r22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-n(r22)c(o)r22、-s(o)2r22、-os(o)2r22、-s(o)(nr22)r22、-s(o)2n(r22)(r23)、-s(=o)(=nr22)n(r22)(r23)、-n(r22)p(o)r22r23和-p(o)r22r23的一个或多个取代基取代；

22、r21在每次出现时独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)和-c0-6烷基-(3元至12元杂环)，或两个r21与它们所连接的碳原子一起形成c3-12碳环或3元至12元杂环，其各自任选地被独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和-oh的一个、两个或三个取代基取代；

23、r22在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)和-c0-6烷基-(3元至12元杂环)；

24、r23在每次出现时独立地选自氢和c1-6烷基；或连接至相同氮原子的r22和r23形成3元至10元杂环；并且

25、表示单键或双键，使得满足所有化合价。

26、在一些实施方案中，对于式(i)的化合物，g选自苯基和5元至10元杂芳基，每个杂芳基任选地被一个或多个rg取代，例如一个、两个或三个rg。在一些实施方案中，g选自苯基和苯并呋喃，每个杂芳基任选地被一个或多个rg取代，例如一个、两个或三个rg。

27、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(i-1)的化合物：

28、(i-1)，

29、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中g1是0、1、2或3。

30、在一些实施方案中，对于式(i)或(i-1)的化合物，x1是c(r1)并且x2是c(r2)。在一些实施方案中，r1和r2各自是氢；或者r1和r2与它们所连接的原子一起形成c6芳基或5元杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个r20取代。在一些实施方案中，r1和r2与它们所连接的原子一起形成噻吩、苯、环戊烯或吡唑。在一些实施方案中，x是c。

31、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)或(i-2d)的化合物：

32、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)或(i-2d)，

33、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中g1是0、1、2或3。

34、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)或(i-2d)的化合物，j选自苯基、5元至6元单环杂环和7元至11元双环杂环，其各自任选地被一个或多个rj (如一个、两个或三个rj)取代。在一些实施方案中，j是任选地被一个或多个rj (如一个、两个或三个rj)取代的苯基。在一些实施方案中，rj在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-n(r12)s(o)2r12、-c(o)r12、-oc(o)r12、-c(o)n(r12)(r13)、-n(r12)c(o)r12、-s(o)2r12和-s(o)2n(r12)(r13)-；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被一个、两个或三个r20取代。在一些实施方案中，rj选自卤素和c1-3烷基。

35、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(i-3)的化合物：

36、(i-3)，

37、或其药学上可接受的盐，其中g1是0、1、2或3；并且j1是0、1、2、3或4。

38、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，x3是n。

39、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，rg在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)和-or12；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、2元至6元杂烷基、3元至6元杂烯基、3元至6元杂炔基、-c0-6烷基-(c3-12碳环)、-(2元至6元杂烷基)-(c3-12碳环)、-c0-6烷基-(3元至12元杂环)、-(2元至6元杂烷基)-(3元至12元杂环)、c3-12碳环和3元至12元杂环各自任选地被一个、两个或三个r20取代。在一些实施方案中，rg在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、2元至6元杂烷基和-or12；其中c1-6烷基和2元至6元杂烷基各自任选地被独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和-or22的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，rg在每次出现时独立地选自氟和-o(ch2)2och3。

40、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，l1选自c8-12亚烷基、c8-12亚烯基、8元至12元亚杂烷基和8元至12元亚杂烯基，其各自任选地被一个或多个rl1取代。在一些实施方案中，亚烯基和亚杂烯基包含一个碳-碳双键。在一些实施方案中，亚杂烷基和亚杂烯基包含至少一个氧原子或氮原子。在一些实施方案中，rl1在每次出现时独立地选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。

41、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，a1选自键、4元至10元饱和杂环和5元至8元部分不饱和杂环，其中4元至10元饱和杂环和5元至8元部分不饱和杂环各自任选地被一个、两个或三个ra1取代。在一些实施方案中，a1选自氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、氮杂环庚烷、四氢氮杂䓬和1,4-二氮杂环庚烷，其各自任选地被一个、两个或三个ra1取代。在一些实施方案中，a1是键。在一些实施方案中，ra1在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基和-or12；其中两个ra1任选地接合以形成1至4个原子的桥；其中c1-6烷基、c2-6烯基和1至4个原子的桥各自任选地被独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和-or22的一个或多个取代基取代。

42、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，l选自键、c1-3烷基和-c(o)-，其中c1-3烷基任选地被一个、两个或三个rl取代。在一些实施方案中，rl在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn和c1-6烷基。在一些实施方案中，l是键。

43、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，a2是任选地被一个、两个或三个ra2取代的4元至12元杂环。在一些实施方案中，a2选自9元至10元双环杂环和4元至8元单环杂环，其各自任选地被一个、两个或三个ra2取代。在一些实施方案中，a2选自四氢萘啶、四氢吡唑并吡嗪、吡啶酮、吡唑、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷和2-氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被一个、两个或三个ra2取代。在一些实施方案中，a2选自四氢萘啶和四氢吡唑并吡嗪，其各自任选地被一个、两个或三个ra2取代。在一些实施方案中，ra2在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基和-or12；其中两个ra2任选地接合以形成1至4个原子的桥；其中c1-6烷基、c2-6烯基和1至4个原子的桥各自任选地被独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和-or22的一个或多个取代基取代。

44、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，ra是e。在一些实施方案中，ra选自 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和 ，其各自任选地被一个或两个r20取代。在一些实施方案中，ra是。

45、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-1)、(i-2a)、(i-2b)、(i-2c)、(i-2d)或(i-3)的化合物，rg在每次出现时独立地选自氟和-o(ch2)2och3；a1选自键、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、氮杂环庚烷、四氢氮杂䓬和1,4-二氮杂环庚烷，其中氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、氮杂环庚烷、四氢氮杂䓬和1,4-二氮杂环庚烷各自任选地被一个、两个或三个ra1取代；l是键；a2选自9元至10元双环杂环和4元至8元单环杂环，其各自任选地被一个、两个或三个ra2取代；并且ra是。

46、在某些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。

47、在某些方面，本公开提供了一种修饰pi3kα蛋白的方法，其包括使pi3kα蛋白与有效量的本文所述的化合物或其盐或溶剂化物接触。在一些实施方案中，经修饰的pi3kα蛋白的激酶活性未被显著抑制。在某些方面，本公开提供了一种抑制ras蛋白与pi3kα蛋白之间的相互作用的方法，该方法包括使pi3kα蛋白与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

48、在某些方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。癌症可以表现出pi3kα的异常激活或pi3kα突变中的一种或多种，任选地，其中pi3kα突变选自e81k、e110del、k111e、k111n、g118d、n345k、c420r、e453k、e542k、e545a、e545g、e545k、q546k、q546p、q546r、e726k、m1043i、n1044k、h1047l、h1047r和g1049r。在一些实施方案中，癌症包含ras突变体蛋白。在某些方面，本公开提供了一种在包含ras突变体蛋白的对象中治疗癌症的方法，该方法包括：通过向所述对象施用本文所述的化合物来抑制所述对象的ras突变体蛋白与pi3kα蛋白之间的相互作用。ras突变体蛋白可以是包含g12c、g12d、g12s、g12v、g12r、g12a、g13d、g13a、g13c、g13r、g13s、g13v、q61e、q61k、q61l、q61p、q61r或q61h突变的kras突变体蛋白。本文所述的方法中的癌症可以是实体瘤或血液学癌症。在某些方面，本公开提供了一种抑制细胞生长的方法，其包括向表达pi3kα蛋白的细胞施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而抑制所述细胞的生长。本文所述方法还可以包括施用另外的药剂。

49、援引并入

50、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就像每个单独的出版物、专利或专利申请都具体地且单独地指出通过引用并入本文一样。