含利奈唑胺衍生物及其应用

本发明涉及药物化学与抗菌药物，特别是涉及一种含利奈唑胺衍生物及其应用。

背景技术：

1、细菌感染长期以来一直是威胁人类健康的重大公共卫生问题。自青霉素被发现并应用于临床以来，抗生素的研发和使用为治疗细菌感染提供了有效手段。然而，随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性问题日益突出，多重耐药菌（mdr）、泛耐药菌（xdr）甚至全耐药菌（pdr）不断涌现，导致众多传统抗生素逐步失效。其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）、耐万古霉素肠球菌（vre）等“超级细菌”的传播，已成为全球公共卫生领域最紧迫的威胁之一。

2、噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺（linezolid）是治疗耐药革兰阳性菌感染的关键药物，在临床中发挥了重要作用。其作用机制独特，通过与细菌核糖体50s亚基的肽酰转移酶中心结合，抑制蛋白质合成的起始阶段，因此与其他类别抗生素之间无交叉耐药性，对mrsa、vre等耐药菌均显示出良好的抗菌活性。

3、然而，利奈唑胺在临床应用中仍存在明显不足：长期使用易导致骨髓抑制，主要表现为血小板减少和贫血；其本身具有一定的毒性，且对单胺氧化酶的抑制作用可能引发药物相互作用；随着临床应用的日益广泛，细菌对利奈唑胺的耐药性也逐渐显现，已知的耐药机制包括23s rrna上的靶点突变和获得性耐药基因（如cfr）的传播。此外，目前临床使用的利奈唑胺对革兰氏阴性菌的抑制效果较差，抗菌谱存在一定局限。

4、尽管目前已有部分噁唑烷酮类衍生物进入研究阶段（如torezolid(磷酸特地唑胺)），但普遍存在抗菌活性不足、毒性偏高、对耐药菌的改善效果不显著等问题。因此，开发结构新颖、抗菌活性更强、毒性更低且能有效克服现有耐药性的新型利奈唑胺衍生物，对于解决临床耐药菌感染的治疗难题具有重要意义。

5、

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种含利奈唑胺衍生物及其应用，以解决背景技术中的上述问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明技术方案之一：提供一种含利奈唑胺衍生物，其结构通式i为：

4、；

5、其中，r1为或；

6、r2为、、、、、、、、、、、、、、和中的任意一种。

7、优选地，所述含利奈唑胺衍生物为以下化合物的其中一种：

8、(s)-n-(5-氰基噻吩-3-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基]-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

9、1-(4-((((s)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

10、(s)-n-(1,1-二氧代四氢-2h-硫吡喃-4-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

11、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

12、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

13、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(4-(三氟甲基)环己基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

14、(s)-n-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

15、(s)-n-(1-环丙基哌啶-4-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

16、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

17、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(嘧啶-2-基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

18、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(吡啶-4-基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

19、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

20、(s)-n-(3,5-二氟苄基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

21、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-n-(噻吩-3-基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

22、(s)-n-(5-氰基噻吩-3-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

23、1-(4-((((s)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-n-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

24、(s)-n-(2-环己基乙基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

25、(s)-n-(1,1-二氧代四氢-2h-硫吡喃-4-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

26、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

27、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-n-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

28、(s)-n-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

29、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-n-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

30、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

31、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-n-(吡啶-4-基甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

32、(s)-1-(4-(((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-4-甲基-6-氧代-n-(噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺。

33、本发明技术方案之二：提供一种上述的含利奈唑胺衍生物的制备方法，r1为时，按照路线1制备所述含利奈唑胺衍生物；r1为时，按照路线2制备所述含利奈唑胺衍生物；

34、所述路线1包括以下步骤：将4-氨基苯甲酸与亚硝酸钠在溶剂中混合，进行重氮化反应，得到重氮盐；

35、将所述重氮盐与异氰基乙酸酯类化合物和乙酸钠进行环合与取代反应，得到中间体x2；

36、将所述中间体x2溶于有机溶剂，在缩合剂和碱存在下，与(s)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮进行酰胺缩合反应，得到中间体x3；

37、将所述中间体x3在碱性条件下进行水解反应，酸化后得到中间体x4；

38、将所述中间体x4溶于有机溶剂，在缩合剂和碱存在下，与胺类化合物进行酰胺缩合反应，完成制备；

39、所述路线1中，胺类化合物的种类为4-氨基噻吩-2-腈、1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-胺、1,1-二氧代四氢-2h-硫吡喃-4-胺、(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺、2-(噻吩-2-基)乙胺、4-(三氟甲基)环己胺、5-环丙基-1h-吡唑-3-胺、1-环丙基哌啶-4-胺、1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺、嘧啶-2-基甲胺、吡啶-4-基甲胺、2-(吡啶-3-基)乙胺、3,5-二氟苄胺或噻吩-3-基甲胺；

40、路线1的反应式如下：

41、路线1：含三唑环的利奈唑胺衍生物的制备：

42、；

43、所述路线2包括以下步骤：将4-氨基苯甲酸与亚硝酸钠在溶剂中混合，进行重氮化反应，得到重氮盐；

44、将所述重氮盐与乙酰乙酸乙酯和乙酸铵进行偶合反应，得到中间体y2；

45、将所述中间体y2溶于有机溶剂，在缩合剂和碱存在下，与(s)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮进行酰胺缩合反应，得到中间体y3；

46、将所述中间体y3与(三苯基正膦基)乙酸乙酯在有机溶剂中进行wittig反应，得到中间体y4；

47、将所述中间体y4在碱性条件下进行水解反应，酸化后得到关键中间体y5；

48、将所述中间体y5溶于有机溶剂，在缩合剂和碱存在下，与胺类化合物进行酰胺缩合反应，完成制备；

49、所述路线2中，胺类化合物的种类为4-氨基噻吩-2-腈、1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺、2-环己基乙胺、1,1-二氧代四氢-2h-硫吡喃-4-胺、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺、2-(噻吩-2-基)乙胺、4-(三氟甲基)环己胺、5-环丙基-1h-吡唑-3-胺、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺、嘧啶-2-基甲胺、吡啶-4-基甲胺或噻吩-3-基甲胺；

50、路线2的反应式如下：

51、路线2：含哒嗪酮环的利奈唑胺衍生物的制备：

52、。

53、优选地，所述异氰基乙酸酯类化合物为乙酰乙酸乙酯。

54、优选地，所述缩合剂为n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，所述碱为n-甲基咪唑。

55、本发明技术方案之三：提供一种药物组合物，其活性成分中包含上述的利奈唑胺衍生物。

56、优选地，所述药物组合物中还含有药学上可接受的赋形剂。

57、优选地，所述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。

58、优选地，所述利奈唑胺衍生物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率以及患者的年龄、性别、疾病严重程度来进行调整。成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，所述利奈唑胺衍生物可以以一定间隔分若干次给药（优选为一至六次）。

59、优选地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂、栓剂、滴丸剂、外用搽剂、注射剂或膜剂。

60、优选地，所述载体是药物领域中可得到的常见类型，包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质中的至少一种。

61、药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定，可将其配制成肠衣片剂。

62、本发明技术方案之四：提供一种上述的利奈唑胺衍生物或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防细菌感染性疾病的药物中的应用。

63、优选地，引起所述细菌感染性疾病的细菌种类为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌中的至少一种。

64、本发明的药物组合物适用于治疗由上述细菌引起的皮肤软组织感染、肺炎、血流感染、腹腔感染等疾病。

65、本发明的有益技术效果如下：

66、为了研制出高效的抗耐药革兰氏阳性菌药物，本发明基于药效团融合策略，对利奈唑胺进行了结构修饰与优化，通过分子对接模拟、体外抗菌活性筛选及作用机制研究，调整化合物结构，设计并合成了一系列结构新颖的利奈唑胺衍生物，由此得到了抗菌活性强、安全性好、能克服耐药性的新型抗菌药物。

67、本发明的利奈唑胺衍生物具有强的抑制革兰氏阳性菌的作用，尤其对耐药革兰氏阳性菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）表现出优异抗菌效果，能够用于治疗由革兰氏阳性菌感染所引起疾病。