靶向PTPN蛋白的PROTAC药物及其应用的制作方法

本技术属于生物制药领域，具体涉及一种靶向ptpn蛋白的protac药物及其应用，更具体涉及一种靶向ptpn蛋白的化合物、ptpn蛋白降解剂、药物组合物以及它们的用途。

背景技术：

1、ptpn蛋白是一类非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，其在细胞信号传导中扮演着重要角色，例如具有调节细胞生长、发育、分化、存活和迁移等方面的作用，ptpn家族中的某些成员在癌症免疫治疗中的潜在作用，如ptpn1、ptpn2、ptpn12和ptpn22，在食道癌、胃癌和结直肠癌中的表达与疾病的发生有关。

2、ptpn2(也称为tcptp或t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶)在多种炎症细胞中发挥协同抗炎作用，并调节免疫细胞的发育和分化。此外，ptpn2的表达水平与某些癌症的发生和预后密切相关，例如在胰腺腺癌中，ptpn2的高表达与较差的预后相关，并可能通过激活jak-stat信号通路来促进癌症进展。

3、ptpn1(蛋白酪氨酸磷酸酶1，也称为t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶)在调节细胞信号传导(例如在免疫细胞的激活、增殖和分化过程中)中起着重要作用。ptpn1通过去磷酸化多种底物蛋白，参与调节细胞内信号传导，特别是在t细胞的发育和功能中。研究发现，ptpn1除了与肿瘤免疫相关外，还有负调控胰岛素信号通路的作用与肥胖、2型糖尿病也密切相关。因此，开发一种高靶向ptpn2蛋白降解剂十分重要。

技术实现思路

1、本技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本技术提供了一种靶向ptpn蛋白的protac药物及其应用。

2、本技术是基于发明人的下列发现而完成的：

3、ptpn1和ptpn2蛋白虽然都是与肿瘤免疫相关的靶点。但研究发现，ptpn2蛋白单一地与肿瘤免疫相关，而ptpn1蛋白除了与肿瘤免疫相关外还有负调控胰岛素信号通路的作用与肥胖、2型糖尿病也密切相关。但目前的ptpn小分子抑制剂普遍对ptpn1和ptpn2没有选择性。因此，开发一种选择性靶向ptpn2有更好的安全性优势。

4、基于此，本技术开发的ptpn-protac降解剂对ptpn2具有显著的选择性降解，而对ptpn1降解率很低或者几乎不降解，其具有更好的安全性前景。

5、因此，在本技术的第一方面，本技术提出了一种化合物。根据本技术的实施例，所述化合物为式(i)所示化合物、或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

6、e——l——a (1)；

7、其中，e用于靶向e3泛素连接酶复合体；

8、a具有式(ii)所示的结构：

9、

10、其中，r1、r2、r3各自独立地为h、-oh、卤素、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6羟代烷基；

11、r4为空、任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-、任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c1～6亚烷基-、或任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c(o)-c1～6亚烷基-；

12、r5、r6各自独立地为h、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6羟代烷基；

13、环a为空、任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基、或任选被一个或多个rb取代的5-10元杂环烷基；

14、环b为空、任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环、任选被一个或多个rc取代的5-12元桥环、任选被一个或多个rc取代的5-12元杂桥环、任选被一个或多个rc取代的5-12元并环、任选被一个或多个rc取代的5-12元杂并环；

15、每个ra、rb、rc各自独立地选自-oh、卤素、氧代(＝o)、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6烷氧基；

16、n为0或1；

17、l具有式(iii)所示的结构：

18、

19、其中，l1为-n(r7)-、任选被一个或多个rd取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个rd取代的-c1～6亚烯基-(4-10)元杂环烷基、或任选被一个或多个rd取代的-c1～6亚炔基-(4-10)元杂环烷基，所述4-10元杂环烷基或-c1～6亚烯基-(4-10)元杂环烷基中含有一个或多个n原子；

20、l2为任选被一个或多个re取代的-c3～15亚烷基-、任选被一个或多个re取代的-r8-(o-c1～6亚烷基)m-、任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元环烷基-、任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-、任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元杂环烷基-、任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-c(o)-、任选被一个或多个re取代的-c(o)-c1～10亚烷基-、或任选被一个或多个re取代的-(5～10)元杂芳基-；

21、l3为空、-c(o)-、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的5-12元螺环、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的-(5-10)元杂芳基-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(6-10)元芳基-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的-c(o)-c1～6亚烷基-c(o)-、任选被一个或多个rf取代的-n(r9)-(5-12)元螺环-、或任选被一个或多个rf取代的-(5-10)元杂芳基-c1～6亚烷基-(5-12)元螺环-；

22、r7、r9各自独立地为h、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6羟代烷基；

23、r8为任选被一个或多个rg取代-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rg取代-c(o)-c1～6亚烷基-、或任选被一个或多个rg取代-c1～6亚烷基-(6-10)元芳基-；

24、每个rd、re、rf、rg各自独立地选自-oh、卤素、氧代(＝o)、-c1～6烷基、或-c1～6卤代烷基、-c1～6烷氧基；

25、m为1、2、3、4、5或6；

26、*为e的连接位点，**为a的连接位点。

27、本技术的化合物可有效抑制ptpn2蛋白活性，可有效预防和治疗ptpn蛋白相关疾病。

28、根据本技术的实施例，a用于靶向ptpn蛋白，尤其是靶向ptpn2；l用于连接a和e。

29、进一步地，本技术的化合物对ptpn2具有显著的选择性降解，而对ptpn1降解率很低或者几乎不降解，其具有更好的安全性前景，可有效预防和治疗ptpn蛋白相关疾病，例如癌症等。

30、根据本技术的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下技术特征中的至少之一：

31、在本技术的一个可选实施例中，a还可满足如下至少一个或多个条件：

32、根据本技术的实施例，r1、r2、r3各自独立地为h、-oh、卤素、-c1～3烷基、-c1～3卤代烷基、或-c1～3羟代烷基。

33、根据本技术的实施例，r1为-oh。

34、根据本技术的实施例，r2为卤素。

35、在本技术的一个可选实施例中，r2为f。

36、根据本技术的实施例，r3为h。

37、在本技术的一个可选实施例中，环b为空时，n为0。

38、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个ra取代的5-10元杂环烷基时，环b为空、r4为空为0、n为0。

39、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个ra取代的6-8元杂环烷基。

40、根据本技术的实施例，环a为*为r4连接位点。

41、根据本技术的实施例，a具有如下结构：

42、

43、根据本技术的实施例，环a为空时，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c1～6亚烷基-、或任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c(o)-c1～6亚烷基-，且环b为空、n为0。

44、根据本技术的实施例，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c1～6亚烷基-、或任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-c(o)-c1～6亚烷基-，r6为h、或-c1～6烷基。

45、根据本技术的实施例，r4为-n(r6)-c1～6亚烷基-、或-n(r6)-c(o)-c1～6亚烷基-，r6为h、或-c1～3烷基。

46、根据本技术的实施例，r4为-nh-c1～3亚烷基-、或-nh-c(o)-c1～3亚烷基-。

47、根据本技术的实施例，a具有如下结构：

48、

49、根据本技术的实施例，环b不为空时，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-，且n为1。

50、根据本技术的实施例，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-，r6为h、或-c1～6烷基。

51、根据本技术的实施例，r4为-n(r6)-，r6为h、或-c1～6烷基。

52、根据本技术的实施例，r4为-nh-。

53、根据本技术的实施例，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环。

54、根据本技术的实施例，环b为任选被一个或多个rc取代的6-10元螺环、或任选被一个或多个rc取代的6-10元杂螺环。

55、根据本技术的实施例，环b为6-10元螺环。

56、根据本技术的实施例，环b为

57、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基。

58、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-8元环烷基。

59、根据本技术的实施例，环a为5-8元环烷基。

60、根据本技术的实施例，环a为*为r4连接位点。

61、根据本技术的实施例，r5为h、或-c1～6烷基。

62、根据本技术的实施例，r5为h。

63、在本技术的一个可选实施例中，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-，环b为空，n为0。

64、在本技术的一个可选实施例中，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，r4为任选被一个或多个ra取代的-n(r6)-，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环，n为1，r5为h、或-c1～6烷基。

65、根据本技术的实施例，每个ra、rb、rc各自独立地选自卤素、-c1～6烷基、或-c1～6卤代烷基。

66、根据本技术的实施例，a具有如下结构：

67、

68、在本技术的一个可选实施例中，l还可满足如下至少一个或多个条件：

69、根据本技术的实施例，l1为-n(r7)-、任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基、任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚烯基-(5-8)元杂环烷基、或任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚炔基-(4-10)元杂环烷基，所述4-10元杂环烷基或-c1～6亚烯基-(4-10)元杂环烷基中含有一个或多个n原子。

70、根据本技术的实施例，r7为h、或-c1～6烷基。

71、根据本技术的实施例，r7为h。

72、根据本技术的实施例，l1中，所述-c1～3亚烯基-(5-8)元杂环烷基中的5-8元杂环烷基、-c1～3亚炔基-(5-8)元杂环烷基中的5-8元杂环烷基、或5-8元杂环烷基为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3。

73、根据本技术的实施例，l1为

74、根据本技术的实施例，l2为任选被一个或多个re取代的-c3～15亚烷基-、任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-、或任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元杂环烷基-。

75、根据本技术的实施例，l2为任选被一个或多个re取代的-c3～15亚烷基-、任选被一个或多个re取代的-c1～3亚烷基-(6～10)元芳基-、或任选被一个或多个re取代的-c1～3亚烷基-(3～10)元杂环烷基-。

76、根据本技术的实施例，l2为-c3～15亚烷基-、-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-、或-c1～6亚烷基-(3～10)元杂环烷基-。

77、根据本技术的实施例，l3为空、-c(o)-、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的5-12元螺环、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-。

78、根据本技术的实施例，l3为空、-c(o)-、任选被一个或多个rf取代的-c1～3亚烷基-、任选被一个或多个rf取代的6-10元螺环、任选被一个或多个rf取代的-c1～3亚烷基-(5-8)元环烷基-c1～3亚烷基-。

79、根据本技术的实施例，l3为空、-c(o)-、-c1～6亚烷基-、5-12元螺环、或-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-。

80、根据本技术的实施例，l3为任选被一个或多个rf取代的如下螺环：

81、

82、根据本技术的实施例，r7、r9各自独立地为h、或-c1～6烷基。

83、在本技术的一个可选实施例中，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c7～15亚烷基-，l3为空。

84、在本技术的一个可选实施例中，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c8～12亚烷基-，l3为空。

85、在本技术的一个可选实施例中，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c5～10亚烷基-，l3为空。

86、在本技术的一个可选实施例中，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c5～6亚烷基-，l3为空。

87、在本技术的一个可选实施例中，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基、任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚烯基-(5-8)元杂环烷基、或任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚炔基-(4-10)元杂环烷基，所述-c1～3亚烯基-(5-8)元杂环烷基中的5-8元杂环烷基、-c1～3亚炔基-(5-8)元杂环烷基中的5-8元杂环烷基、或5-8元杂环烷基为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3；l2为任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元环烷基-、或任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-；l3为任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-。

88、在本技术的一个可选实施例中，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基、或任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚炔基-(4-10)元杂环烷基，所述-c1～3亚炔基-(5-8)元杂环烷基中的5-8元杂环烷基、或5-8元杂环烷基为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3；l2为任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-；l3为任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-。

89、在本技术的一个可选实施例中，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3；l2为任选被一个或多个re取代的-c3～15亚烷基-；l3为空。

90、在本技术的一个可选实施例中，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3；l2为任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元杂环烷基-；l3为任选被一个或多个rf取代的5-12元螺环、任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-。

91、根据本技术的实施例，每个rd、re、rf各自独立地选自卤素、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6烷氧基。

92、根据本技术的实施例，l具有如下结构：

93、

94、

95、在本技术的一个可选实施例中，-l-a还可满足如下至少一个或多个条件：

96、根据本技术的实施例，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c5～15亚烷基-，l3为空。

97、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基、且环b为空时，l1为-n(r7)-，l2为任选被一个或多个re取代的-c7～15亚烷基-，l3为空。

98、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环，l2为任选被一个或多个re取代的-c5～10亚烷基-，l3为空。

99、根据本技术的实施例，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，l2为任选被一个或多个re取代的-c3～15亚烷基-，l3为空。

100、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基、且环b为空时，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，l2为任选被一个或多个re取代的-c8～15亚烷基-，l3为空。

101、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，l2为任选被一个或多个re取代的-c3～6亚烷基-，l3为空。

102、根据本技术的实施例，l1为5-8元杂环烷基。

103、根据本技术的实施例，l1为其中，q1和q2各自独立地选自1、2、或3。

104、根据本技术的实施例，l1为

105、根据本技术的实施例，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基、任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚烯基-(5-8)元杂环烷基、或任选被一个或多个rd取代的-c1～3亚炔基-(4-10)元杂环烷基，l2为任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(6～10)元芳基-，l3为任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-。

106、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基、且环b为空时；或者

107、环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环。

108、根据本技术的实施例，l1为任选被一个或多个rd取代的5-8元杂环烷基，l2为任选被一个或多个re取代的-c1～6亚烷基-(3～10)元杂环烷基-，l3为任选被一个或多个rf取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rf取代的-c1～6亚烷基-(3-10)元环烷基-c1～6亚烷基-。

109、根据本技术的实施例，环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基、且环b为空时；或者

110、环a为任选被一个或多个rb取代的5-10元环烷基，环b为任选被一个或多个rc取代的5-12元螺环、或任选被一个或多个rc取代的5-12元杂螺环。

111、根据本技术的实施例，l-a具有如下结构：

112、

113、

114、

115、根据本技术的实施例，e具有式(iv)所示的结构：

116、

117、其中，r9、r10各自独立地选自h、氧代(＝o)、-c1～6烷基、-c1～6卤代烷基、或-c1～6羟代烷基；y1、y2各自独立地为-ch-、c＝或n。

118、根据本技术的实施例，与y2连接，y2为-ch-或c＝，优选为c＝。

119、根据本技术的实施例，与n连接，y1、y2均为-ch-。

120、根据本技术的实施例，与y2连接，y1为-ch-、或n，优选为n。

121、根据本技术的实施例，r9、r10不同时为h。

122、根据本技术的实施例，e具有式(iva)或(ivb)所示的结构：

123、

124、根据本技术的实施例，e具有如下结构：

125、

126、根据本技术的实施例，所述式(i)所示化合物具有如下结构：

127、

128、

129、

130、

131、

132、在本技术的第二方面，本技术提出了一种ptpn蛋白抑制剂。根据本技术的实施例，所述ptpn蛋白抑制剂包括第一方面所述的化合物。

133、在本技术的第三方面，本技术提出了一种药物组合物。根据本技术的实施例，所述药物组合物包括第一方面所述的化合物。

134、根据本技术的实施例，所述药物组合物还可以进一步包括药学上可接受的辅料、载体、媒介物。

135、在本技术的第四方面，本技术提出了一种第一方面所述的化合物、第二方面所述的ptpn蛋白抑制剂、或第三方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：

136、抑制ptpn蛋白，和/或

137、免疫治疗，和/或

138、预防和/或治疗ptpn蛋白相关疾病，和/或

139、制备免疫治疗的药物，和/或

140、制备预防和/或治疗ptpn蛋白相关疾病的药物；

141、在本技术的一个可选实施例中，所述治疗ptpn蛋白相关疾病选自癌症。

142、在本技术的一个可选实施例中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌。

143、在本技术的第五方面，本技术提出了一种免疫治疗的方法。根据本技术的实施例，所述方法包括：向受试者施用药学上可接受剂量的第一方面所述的化合物、第二方面所述的ptpn蛋白抑制剂、或第三方面所述的药物组合物。

144、在本技术的第六方面，本技术提出了一种预防和/或治疗ptpn蛋白相关疾病的方法。根据本技术的实施例，所述方法包括：向受试者施用药学上可接受剂量的第一方面所述的化合物、第二方面所述的ptpn蛋白抑制剂、或第三方面所述的药物组合物。

145、在本技术的一个可选实施例中，药学上可接受剂量可选自有效剂量(或称有效量)。

146、本技术所述的化合物的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

147、本技术的化合物、或药物组合物可掺入适用于药物中，这些药物可以被制备成各种形式，例如液体、半固体和固体剂型等，包括但不限于固体剂型、半固体剂型、液体剂型和气体剂型等。本技术的化合物、药物组合物或药物给药的各种方式是可以预期的，包括腹膜、静脉、肌肉、皮下、皮层、口服、局部、鼻腔、肺部、直肠和涂抹，但是本技术不限于这些已举例的给药方式。

148、在本技术的一个可选实施例中，所述治疗ptpn蛋白相关疾病选自癌症。

149、在本技术的一个可选实施例中，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌。

150、本技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本技术的实践了解到。