用于治疗疟疾的蛋白酶体抑制剂

背景技术：

技术实现思路

1、在某些方面，本公开涵盖具有式(i)-1、式(i)-1’、式(i)-1’’、式(i)-2或式(i)-3的化合物，或其盐：

2、,

3、,,

4、，或

5、其中：

6、d为h、-ch2ch2och3、磺酰基、取代的磺酰基、或；

7、e为-oh、、

8、、、、或；

9、r1-r5各自独立地为氢、卤素、氰基、可选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、醚、酯、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、可选地经c3-c6取代的杂环烷基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、-c3-c6环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基，r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳环，或不存在；

10、x1-x6各自独立地为碳或氮；

11、a、b、c、z和y各自独立地为碳、氮、氧、硫、或不存在；

12、w为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选经取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选经c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选经取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、烷基胺、羧酸、-ch2nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、3-甲基噁唑-2(3h)-酮、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的三唑、噻唑、磺酰基或取代的磺酰基；

13、n为0、1或2；

14、r6和r7各自独立地为氢或甲基；

15、r8为h、烷基或羟基；

16、或者r8和r23相连形成3至6元环烷基环；

17、r9-r10各自独立地为h、氘、烷基或环的组成部分；

18、r11-r13均为氢、氘、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基、r11和r12相互连接形成环烷基环；r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

19、其中，c1-c6取代的烷基可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6的烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、吡唑、磺酰基、取代的磺酰基；r1和r5相互连接形成取代的吡唑环；r1和r5相互连接形成芳环；r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

20、r10为氢、氰基、c1-c6烷基（可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基），r10和r11相互连接形成取代的吡唑环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环杂烷基、取代或未取代的杂环芳族、芳环或杂芳基，或不存在；以及

21、r20-r28各自独立地为氢、烷基、烷氧基、胺、酰胺、杂环烷基或烷基胺；或

22、r20、r22-r25以及r27-r28各自独立地为氢、烷基、烷氧基、胺、酰胺、杂环烷基或烷基胺，r21和r26相互连接形成3至6元环烷基环。

23、其中卤素为f、cl、br或i。

24、在某些实施方式中，该化合物为s-对映异构体。

25、在某些实施方式中，该化合物在连接至-(co)-e的碳原子上具有s-对映异构体构型。

26、在某些方面，本公开涵盖具有式(i)-1、式(i)-1’、式(i)-1’’、式(i)-2或式(i)-3的化合物，或其盐：

27、,

28、,

29、,

30、，或

31、其中：

32、d为h、-ch2ch2och3、磺酰基、取代的磺酰基、或；

33、e为-oh、、

34、、、、或；

35、r1-r5各自独立地为氢、卤素、氰基、可选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、醚、酯、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、可选被c3-c6取代的杂环烷基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、-c3-c6环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基，r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳环，或不存在；

36、x1-x6各自独立地为碳或氮；

37、a、b、c、z和y各自独立地为碳、氮、氧、硫，或不存在；

38、w为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、烷基胺、羧酸、-ch2nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、3-甲基噁唑-2(3h)-酮、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的三唑、噻唑、磺酰基或取代的磺酰基；

39、n为0、1或2；

40、r6和r7各自独立地为氢或甲基；

41、r8为h、烷基或羟基；

42、或r8和r23相连形成3至6元环烷基环；

43、r9-r10各自独立地为h、氘、烷基或环的组成部分；

44、r11-r13为氢、氘、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、杂环烷基、可选被c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基、r11和r12相互连接形成环烷基环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

45、其中，c1-c6取代的烷基可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、吡唑、磺酰基、取代的磺酰基；r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳基环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

46、r10为氢、氰基、c1-c6烷基（可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基），r10和r11相互连接形成取代的吡唑环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环杂烷基、取代或未取代的杂环芳族、芳环或杂芳基，或不存在；以及

47、r20-r28各自独立地为氢、烷基、烷氧基、胺、酰胺、杂环烷基或烷基胺；或

48、r20、r22-r25、r27-r28各自独立地为氢、烷基、烷氧基、胺、酰胺、杂环烷基或烷基胺，，r21和r26相互连接形成3至6元的环烷基环。

49、其中卤素为f、cl、br或i。

50、在某些实施方式中，该化合物为s-对映异构体。

51、在某些实施方式中，该化合物在连接至-(co)-e的碳原子上具有s-对映异构体构型。

52、在某些方面，本公开涵盖式(ii)-1、式(ii)-2、式(ii)-3所示的化合物或其盐：

53、；

54、；

55、；或

56、

57、其中：

58、r1-r5各自独立地为氢、卤素、氰基、可选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、醚、酯、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、-c3-c6环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基），r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳环，或不存在；

59、x1-x6各自独立地为碳或氮；

60、a、b、c、z和y各自独立地为碳、氮、氧、硫或不存在；

61、w为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、烷基胺、羧酸、-ch2nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、3-甲基噁唑-2(3h)-酮、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的三唑、噻唑、磺酰基、或取代的磺酰基；

62、n为0、1或2；

63、r6-r9各自独立地为氢、甲基或不存在；

64、r11-r13为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、吡唑、磺酰基、取代的磺酰基；r11和r12相互连接形成环烷基环；r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

65、其中，c1-c6取代的烷基可选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、吡唑、磺酰基、取代的磺酰基，r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳环，或不存在；

66、r10为氢、氰基、c1-c6烷基（可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、环烷基、硝基、吡唑、磺酰基），r10和r11相互连接形成取代的吡唑环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基或芳环，或不存在；且

67、其中卤素为f、cl、br或i。

68、在某些实施方式中，该化合物为s-对映异构体。

69、在某些实施例中，x1和x2各自独立地为碳或氮，x3-x6为碳，r1为氢、甲基、三氟甲基、环丙基、甲氧基或氰基，a为硫；b为氮，c为碳，z为碳或氮，r2-r10为氢，y为氧，r11为甲基、乙基或氟乙基，r12和r13不存在；且n=1。

70、在某些实施方式中，该化合物具有式(ii)-1所示的结构，且该化合物为

71、。

72、在某些实施方式中，该化合物为

73、。

74、在某些实施方式中，该化合物具有式(ii)-2所示的结构，且该化合物选自由以下化合物：

75、；

76、；以及

77、。

78、在某些实施方式中，该化合物可具有式(ii)-2所示的结构，且该化合物可以是

79、。

80、在某些实施方式中，该化合物可以是

81、。

82、在某些实施方式中，该化合物可以是

83、。

84、在某些实施方式中，该化合物可以是

85、。

86、在某些实施方式中，该化合物可具有式(ii)-2所示的结构，且该化合物可为

87、。

88、在某些实施方式中，该化合物可具有式(ii)-2，且该化合物可为

89、。

90、在某些实施方式中，该化合物可具有式(ii)-2所示的结构，且该化合物可为

91、。

92、在某些实施方式中，该化合物可以是

93、。

94、在某些实施方式中，该化合物可具有式(ii)-3所示的结构，且该化合物可为

95、。

96、在某些方面，本公开涵盖式(i)-1所示的化合物或其盐：

97、，

98、其中

99、d为h、-ome、-ch2ch2och3、磺酰基、取代的磺酰基、或；

100、e为-oh、、、、、或；

101、r1-r5各自独立地为氢、卤素、氰基、可选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、醚、酯、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、-c3-c6环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基，r1和r5相互连接形成取代的吡唑环，r1和r5相互连接形成芳环，或不存在；

102、x1-x6各自独立地为碳或氮；

103、a、b、c、z和y各自独立地为碳、氮、氧、硫，或不存在；

104、w为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、烷基胺、羧酸、-ch2nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、3-甲基噁唑-2(3h)-酮、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的苯并噻唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的三唑、噻唑、磺酰基或取代的磺酰基；

105、n为0、1或2；

106、r6和r7各自独立地为氢或甲基；

107、r8为h、烷基或羟基；

108、r9-r10各自独立地为h、氘、烷基或环的组成部分；

109、r11-r13为氢、氘、卤素、氰基、羟基、烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6取代的烷基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、带取代基或未取代的吡唑、带取代基或未取代的吡啶、带取代基或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基，r11和r12相互连接形成环烷基环；r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

110、其中，c1-c6取代烷基可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、可选取代的芳基、杂芳基、可选取代的杂芳基、c3-c6杂环烷基、可选c3-c6取代的杂环烷基、环烷基、可选取代的环烷基、醚、酯、醛、酮、胺、酰胺、羧酸、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、硝基、吡唑、磺酰基、取代的磺酰基；r1和r5相互连接形成取代的吡唑环；r1和r5相互连接形成芳环；r10和r11相互连接形成一个取代或未取代的c3-c6环烷基、杂环烷基，或不存在；

111、r10为氢、氰基、c1-c6烷基（可选地被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、取代的烷氧基、c1-c6烷基硫醇、-c(o)ch3、-c(o)och3、芳基、杂芳基、-c(o)nhch3、-c(o)h、-c(o)nch3ch3、-c(o)oh、环烷基、硝基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、磺酰基、取代的磺酰基，r10和r11相互连接形成取代的吡唑环，r10和r11相互连接形成取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环杂烷基、取代或未取代的杂环芳香族、芳环或杂芳基，或不存在；以及

112、r20-r28各自独立地为氢、烷基、烷氧基、胺、酰胺、杂环烷基或烷基胺。

113、其中，卤素为f、cl、br或i。

114、在某些实施方式中，该化合物为

115、。

116、在某些方面，本公开涵盖选自以下的化合物：

117、、、、、、、、、、、、、、、、,、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

118、在某些方面，本公开涉及一种药用组合物，其包含上述一种或多种化合物以及药学上可接受的赋形剂。

119、在某些方面，本公开涉及一种用于治疗有此需要的受试者疟疾的方法。该方法包括向受试者施用上述任一化合物。

120、在某些实施方式中，该化合物或药用组合物可与青蒿素共同施用。

121、在某些实施方式中，青蒿素可选自由二氢青蒿素（dha）、蒿甲醚、二氢青蒿琥酯、青蒿琥酯、蒿乙醚或青蒿酮。

122、在某些实施方式中，该化合物或药物组合物可与蛋白酶体β2抑制剂共同施用。

123、在某些实施方式中，蛋白酶体β2抑制剂可选自包括硼替佐米、mg-132、环氧霉素和wlw-vs。

124、在某些实施方式中，该疟疾可与恶性疟原虫感染相关。