一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法及系统

本发明涉及生物信息学，特别涉及一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法及系统。

背景技术：

1、治疗性抗体已成为治疗感染性疾病、癌症等人类重大疾病的重要生物药物。抗体对抗原的特异性识别主要由互补决定区介导，其中重链第三互补决定区（cdr-h3）序列多样性最高、构象柔性最强，在抗体-抗原结合界面中占据核心地位。现有计算抗体设计方法大多依赖三维结构建模，或将序列生成、结合亲和力预测和可开发性评估分割为独立步骤。三维结构建模计算复杂度高、资源消耗大，难以在大规模序列空间中高效探索；分步式设计难以协同优化抗原特异性与生物物理可开发性，常导致候选抗体虽具有预测亲和力，却易聚集、稳定性差或生产困难，下游体外实验失败率高。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法及系统。

2、本发明的第一个方面提供了一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法，包括：

3、s1、获取目标抗原序列；

4、s2、提取目标抗原序列的抗原特征，基于所述抗原特征构建条件先验分布，采样隐变量并解码，生成候选互补决定区序列；

5、s3、将所述候选互补决定区序列与抗体重链骨架序列融合，构建完整抗体重链序列；

6、s4、对所述完整抗体重链序列与所述目标抗原序列进行结合预测，得到相互作用概率及结合亲和力得分；并对所述候选互补决定区序列进行可开发性筛选，得到硬过滤结果和可开发性风险得分；

7、s5、判断满足结合概率与硬过滤条件的候选序列数量是否达到预设目标数量；若否，则更新生成参数，并返回s2，以重新生成候选互补决定区序列并继续执行s3至s5；若是，则根据结合概率得分、可开发性风险得分和序列新颖性得分进行加权排序，输出优选抗体序列。

8、进一步，所述生成候选互补决定区序列采用条件变分自编码器，所述条件变分自编码器包含残基级一维卷积编码器和条件先验分布网络，且在天然抗体免疫库数据集上预训练，并在抗原-抗体配对数据集上完成条件微调；所述候选互补决定区序列为重链第三互补决定区序列。

9、进一步，s4中所述结合预测，包括：

10、利用预训练蛋白质语言模型分别提取抗体重链序列表征和抗原序列表征；

11、通过双向交叉注意力机制计算抗体残基对抗原残基的注意力更新表征：；

12、通过双向交叉注意力机制计算抗原残基对抗体残基的注意力更新表征：；

13、分别对抗体表征与抗原表征进行均值池化，得到抗体池化向量和抗原池化向量；

14、拼接所述抗体池化向量、抗原池化向量、二者元素级差值绝对值及哈达玛积，构建联合配对表征；

15、将所述联合配对表征输入多层感知机，输出抗体抗原结合概率。

16、进一步，所述可开发性筛选的硬过滤条件包括以下至少一种：候选互补决定区序列长度在 6～30 个氨基酸残基之间；未配对半胱氨酸残基数量为0个；n-糖基化基元n-x-s/t数量为0；脱氨基基元ng或ns数量不超过2个；天冬氨酸异构化基元dg或ds数量不超过2个；连续疏水残基最大长度不超过7个残基；平均疏水性gravy评分小于等于1.2；在ph 7.4环境下的绝对净电荷小于等于6；蛋氨酸残基数量不超过2个。

17、进一步，所述可开发性风险得分根据预设罚分规则累加得到，所述罚分规则包括：糖基化基元罚分系数为3.0～5.0；脱氨基基元罚分系数为1.0～3.0；异构化基元罚分系数为1.0～3.0；多余半胱氨酸罚分系数为3.0～5.0；蛋氨酸氧化风险罚分系数为0.5～1.5；且当绝对净电荷大于门限值2.0～3.0时，追加权重为0.5～1.0的电荷超额惩罚；将各单项指标的发生频次或超额偏差分别与对应的罚分系数相乘并累加。

18、进一步，所述更新生成参数包括更新采样温度和/或生成数量；所述序列新颖性得分基于候选序列与已知抗体序列库的相似度确定。

19、本发明的第二个方面提供了一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计系统，包括：抗原条件序列生成模块、双向交叉注意力结合预测模块、可开发性评估筛选模块、多目标优化排序模块和数据服务器；

20、所述抗原条件序列生成模块连接目标抗原序列输入端，用于利用条件变分自编码器采样生成符合抗原约束且具备天然免疫库特征的候选互补决定区序列；所述双向交叉注意力结合预测模块接入生成的候选互补决定区序列及目标抗原序列，用于评估抗体与抗原间的相互作用概率及结合亲和力；所述可开发性评估筛选模块用于计算候选序列的理化性质及化学修饰风险位点；所述多目标优化排序模块用于根据结合概率、可开发性风险及序列新颖性综合评价排序，并将优选抗体序列保存至数据服务器的数据库中。

21、本发明的第三个方面提供了一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如本发明第一方面所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法中的步骤。

22、本发明的第四个方面提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如本发明第一方面所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法中的步骤。

23、本发明的第五个方面提供了一种计算机程序产品，包括软件代码，所述软件代码中的程序执行如本发明第一方面所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法中的步骤。

24、与现有技术相比，本发明提供的一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法及系统，具备以下有益效果：在序列空间中以抗原特征为条件生成候选互补决定区序列，将候选序列与抗体重链骨架融合后进行结合预测，同时进行可开发性硬过滤与风险评分，并根据结合概率、可开发性风险及序列新颖性进行加权排序；若候选数量未达预设目标，则更新生成参数并返回生成步骤，形成迭代闭环。本发明无需三维结构建模，直接在序列空间实现抗原条件生成、结合预测与可开发性筛选的协同优化，从而显著提高候选抗体设计效率，降低下游实验失败风险。

1.一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生成候选互补决定区序列采用条件变分自编码器，所述条件变分自编码器包含残基级一维卷积编码器和条件先验分布网络，且在天然抗体免疫库数据集上预训练，并在抗原-抗体配对数据集上完成条件微调；所述候选互补决定区序列为重链第三互补决定区序列。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，s4中所述结合预测，包括：

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可开发性筛选的硬过滤条件包括以下至少一种：候选互补决定区序列长度在 6～30 个氨基酸残基之间；未配对半胱氨酸残基数量为0个；n-糖基化基元n-x-s/t数量为0；脱氨基基元ng或ns数量不超过2个；天冬氨酸异构化基元dg或ds数量不超过2个；连续疏水残基最大长度不超过7个残基；平均疏水性gravy评分小于等于1.2；在ph 7.4环境下的绝对净电荷小于等于6；蛋氨酸残基数量不超过2个。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可开发性风险得分根据预设罚分规则累加得到，所述罚分规则包括：糖基化基元罚分系数为3.0～5.0；脱氨基基元罚分系数为1.0～3.0；异构化基元罚分系数为1.0～3.0；多余半胱氨酸罚分系数为3.0～5.0；蛋氨酸氧化风险罚分系数为0.5～1.5；且当绝对净电荷大于门限值2.0～3.0时，追加权重为0.5～1.0的电荷超额惩罚；将各单项指标的发生频次或超额偏差分别与对应的罚分系数相乘并累加。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述更新生成参数包括更新采样温度和/或生成数量；所述序列新颖性得分基于候选序列与已知抗体序列库的相似度确定。

7.一种基于序列多约束的抗原特异性抗体设计系统，其特征在于，包括：抗原条件序列生成模块、双向交叉注意力结合预测模块、可开发性评估筛选模块、多目标优化排序模块和数据服务器；

8.一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并在处理器上运行的计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现了根据权利要求1至6中任一项所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法的步骤。

9.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，该程序被处理器执行时实现了根据权利要求1至6中任一项所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法的步骤。

10.一种计算机程序产品，包括软件代码，其特征在于，所述软件代码中的程序执行根据权利要求1至6中任一项所述的基于序列多约束的抗原特异性抗体设计方法的步骤。