一种抗原特异性TCR识别的三态预测方法

本公开实施例涉及t细胞三态预测，尤其涉及一种抗原特异性tcr识别的三态预测方法。

背景技术：

1、t细胞通过t细胞受体（t cell receptor，tcr）识别由主要组织相容性复合体呈递的抗原肽，从而触发特异性免疫反应。准确预测抗原与tcr之间的识别关系，是肿瘤免疫治疗、感染免疫监测、自身免疫风险分析以及tcr候选分子筛选中的重要技术问题。

2、在t细胞免疫治疗中，候选tcr不仅需要能够识别治疗靶抗原，还需要尽量避免识别人体自身或自身免疫相关抗原。已有临床和研究案例表明，tcr交叉反应可能导致对非目标组织或自身相关抗原的识别，从而带来脱靶毒性或免疫相关不良反应。因此，仅判断某一抗原-tcr配对是否结合，已经难以满足安全性评估和候选tcr筛选的需要。

3、随着iedb、vdjdb、mcpas-tcr、cedar等公共数据库和单细胞免疫测序数据的积累，基于计算方法预测抗原-tcr相互作用成为可能。现有方法大致包括以下几类：（1）基于序列特征的方法：直接对抗原肽序列和tcr序列进行编码，再通过机器学习或深度学习模型进行结合预测；（2）基于网络或图结构的方法：将抗原和tcr视为节点，将已知结合关系视为边，通过图神经网络等方法学习节点表示；（3）混合方法：同时使用序列特征和交互网络结构，以提升预测性能。现有主流任务通常为二分类，即只判断抗原-tcr配对是否结合。该类任务设置能够支持一般结合预测，但难以显式区分治疗靶抗原识别和自身免疫相关抗原识别。

4、相关技术中，通常采用单一序列编码、单一网络拓扑建模，或采用序列与网络信息的简单融合方式进行抗原-tcr结合预测。例如，部分方法采用blosum50、atchley因子、cnn、lstm、自编码器或预训练编码器提取序列特征；部分方法将抗原-tcr相互作用建模为异质图，并利用图神经网络传播节点信息。上述方法能够在已知数据分布内获得一定预测效果，但通常仍以“结合/不结合”二分类为主要目标，未对自身免疫相关抗原识别进行独立建模，也难以在未见tcr、未见抗原或跨个体受体库场景下稳定支撑安全性评估。

5、针对上述问题，仍存在以下不足：（1）泛化能力不足。tcr受体库具有极高个体差异，不同个体之间公共tcr比例较低。仅依赖浅层序列特征或有限训练样本的模型，面对未见tcr或未见抗原时容易出现性能波动。（2）风险区分粒度不足。传统二分类方法只能输出“结合”或“不结合”，无法显式区分治疗靶抗原结合与自身免疫相关抗原结合，因而难以辅助识别潜在交叉反应和脱靶风险。（3）序列语义与拓扑结构融合不足。抗原-tcr识别关系具有多对多特性，单独使用配对序列特征容易忽略网络关系；单独使用图结构又可能缺乏高质量序列语义。现有方法往往没有形成序列语义、交互拓扑和潜在相似性之间的统一建模闭环。（4）对同类节点潜在关系利用不足。即使两个tcr没有直接共享已知抗原，或者两个抗原没有直接共享已知tcr，它们仍可能在序列语义空间或功能空间中接近。现有方法通常难以系统利用抗原-抗原和tcr-tcr同类节点之间的潜在相似性。（5）下游免疫响应解释能力不足。常规模型通常只输出配对结合概率，难以进一步结合克隆型频率和受体库多样性，对个体抗原特异性免疫响应进行量化描述。

6、因此，有必要改善上述相关技术方案中存在的一个或者多个问题。

7、需要注意的是，本部分旨在为权利要求书中陈述的本公开的技术方案提供背景或上下文。此处的描述不因为包括在本部分中就承认是现有技术。

技术实现思路

1、本公开实施例的目的在于提供一种抗原特异性tcr识别的三态预测方法，进而至少在一定程度上克服由于相关技术的限制和缺陷而导致的一个或者多个问题。

2、根据本公开实施例，提供一种抗原特异性tcr识别的三态预测方法，包括：

3、步骤s1：构建并训练trident tcr模型，得到训练好的trident tcr模型；其中，trident tcr模型包括数据接入与标准化模块、双塔序列编码模块、异质交互图构建模块、潜在相似性图构建模块、多视图几何图学习模块和三态预测模块；

4、步骤s2：获取抗原肽序列、tcr序列及相应的抗原-tcr交互标签；

5、步骤s3：数据接入与标准化模块对抗原肽序列和tcr序列进行预处理，以生成预处理后的抗原肽序列和tcr序列；

6、步骤s4：双塔序列编码模块对预处理后的抗原肽序列和tcr序列分别进行编码，以生成抗原节点嵌入和tcr节点嵌入；

7、步骤s5：异质交互图构建模块基于抗原-tcr交互标签，以抗原和tcr为两类节点、以已观测交互关系为跨类型边，构建异质交互图；

8、步骤s6：潜在相似性图构建模块基于抗原节点嵌入和tcr节点嵌入，构建抗原-抗原潜在相似性边作为第一潜在相似性图，及构建tcr-tcr潜在相似性边作为第二潜在相似性图；

9、步骤s7：多视图几何图学习模块在异质交互图、第一潜在相似性图和第二潜在相似性图上执行多视图几何图学习，更新抗原节点嵌入和tcr节点嵌入，以得到目标抗原节点表示和目标tcr节点表示；

10、步骤s8：三态预测模块将目标抗原节点表示和目标tcr节点表示拼接后输入至多层感知机分类器，以输出三类交互状态概率；其中，三类交互状态概率包括普通抗原-tcr结合概率、arag-tcr结合概率和不结合概率。

11、进一步地，步骤s3中的预处理具体包括：

12、保留人源tcrβ cdr3序列；

13、保留长度为10至20个氨基酸的tcrβ cdr3序列；

14、保留长度为8至15个氨基酸的抗原肽序列；

15、去除含小写字符或非标准氨基酸字符的序列；

16、去除重复抗原-tcr序列配对；

17、根据arag注释规则将部分抗原标注为自身免疫相关抗原；

18、在缺乏充分阴性样本时，采用随机错配方式构造非结合样本。

19、进一步地，双塔序列编码模块包括：

20、第一序列编码器和第二序列编码器；其中，

21、第一序列编码器和第二序列编码器具有相同的主干网络结构且参数相互独立；

22、第一序列编码器用于对抗原肽序列进行编码，以生成抗原节点嵌入；

23、第二序列编码器用于对tcr序列进行编码，以生成tcr节点嵌入。

24、进一步地，在异质交互图中，跨类型边被赋予边类型标签，边类型标签包括普通抗原-tcr结合边、arag-tcr结合边和非结合边。

25、进一步地，步骤s6具体包括：

26、将抗原节点嵌入和tcr节点嵌入分别映射至潜在空间，得到抗原节点潜在表示和tcr节点潜在表示；

27、根据抗原节点潜在表示之间的距离，建立抗原-抗原潜在相似性边；

28、根据tcr节点潜在表示之间的距离，建立tcr-tcr潜在相似性边。

29、进一步地，抗原-抗原潜在相似性边和tcr-tcr潜在相似性边过程中，还包括：

30、先统计异质交互图中观测到的邻居数量或平均度，再逐步增大潜在空间半径，直到潜在空间中的邻居数量达到与原始图相同或相当的水平，从而使潜在图密度与原始交互图结构密度相匹配。

31、进一步地，步骤s7具体包括：

32、在低层级中，分别在异质交互图、第一潜在相似性图和第二潜在相似性图上独立执行图神经网络消息传递，更新抗原节点嵌入和tcr节点嵌入；

33、在高层级中，分别将更新后的抗原节点嵌入和tcr节点嵌入进行融合，得到目标抗原节点表示和目标tcr节点表示。

34、进一步地，多层感知机分类器包括第一全连接隐层、第二全连接隐层和输出层，第一全连接隐层和第二全连接隐层采用relu激活，输出层采用softmax激活输出三类交互状态概率。

35、进一步地，trident tcr模型还包括可选免疫响应量化模块，可选免疫响应量化模块根据普通抗原-tcr结合概率和arag-tcr结合概率，输出抗原维度的aire分值和排序结果；其中，

36、aire用于同时考虑克隆多样性、克隆扩增程度以及预测的抗原-tcr结合质量；对于抗原a及其对应的一组抗原特异性t细胞克隆型t={t1,t2,...,tn}，aire定义为：

37、

38、式中，i,a表示由trident tcr模型预测得到的第i个t细胞克隆型ti与抗原a之间的结合概率；fi表示克隆型ti的克隆频率。

39、进一步地，trident tcr模型的训练阶段的损失函数为：

40、

41、其中，为交叉熵损失，为焦点tversky损失，为用于平衡交叉熵损失和焦点tversky损失贡献的标量超参数；

42、交叉熵损失的表达式为：

43、

44、其中，为抗原–tcr配对总数，为相互作用类别数为真实标签的独热编码，为第个样本属于第类的预测概率；

45、焦点tversky损失的表达式为：

46、

47、其中，为聚焦参数，为在所有类别上计算的tversky指数：

48、

49、其中，为第一惩罚，为第二惩罚。

50、本公开的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：

51、本公开的实施例中，通过上述方法，通过三态预测机制，同时区分普通抗原-tcr结合、arag-tcr结合和不结合，能够提供更细粒度的tcr识别结果，有助于候选tcr的安全性辅助评估。采用双塔序列编码结构，分别对抗原肽和tcrβ cdr3序列进行编码，避免将两类序列过早混合，有利于保留各自的序列语义特征。构建抗原-tcr异质交互图，将抗原和tcr的多对多识别关系作为图结构建模对象，能够利用已观测交互拓扑信息提高节点表示质量。构建抗原-抗原和tcr-tcr潜在相似性图，使模型能够利用同类节点之间的潜在语义或功能相似性，缓解原始交互图稀疏和未见节点泛化不足的问题。通过多视图几何图学习框架联合传播交互视图和潜在相似性视图的信息，使模型同时捕获直接交互证据和高阶相似性关系。可通过几何关系标签区分潜在空间中的不同方向关系，使潜在相似性图中的消息传递更加细粒度。可选地将预测概率和克隆型频率融合为aire指标，并以熵形式反映克隆贡献的广度、深度和识别质量，使配对层面的抗原-tcr预测结果能够扩展为抗原维度的免疫响应量化结果。