一种苯磺酸氨氯地平组合物及其制备方法和有机杂质检测方法与流程

本发明属于药品及分析，具体涉及一种苯磺酸氨氯地平组合物及其制备方法和有机杂质检测方法。

背景技术：

1、氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，是治疗高血压和冠心病、心绞痛的药物。治疗高血压可以单独用药，也可以与其他药物联合应用。对于心绞痛，尤其自发性心绞痛效果比较好，同样可以单独用药或者与其他药物合并使用。主药为氨氯地平的药品目前主要有苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸氨氯地平口服溶液。

2、现行中国药典(chp)、美国药典(usp)、英国药典(bp)、欧洲药典(ep)与日本药典(jp)均已收载氨氯地平原料药质量标准，仅现行版英国药典收载了苯磺酸氨氯地平口服溶液质量标准，其余药典均未收载。然而各国药典收载的苯磺酸氨氯地平原料药质量标准中的有关物质方法，只控制了杂质a、b、d、e、f、g和h，英国药典收载了苯磺酸氨氯地平口服溶液质量标准中的有关物质方法，只控制了已知杂质d、e与f。但发明人在对cmp developmentllc公司2022年2月24日首次在美国上市的原研产品norliqva进行稳定性分析时发现杂质谱明显多于英国药典质量标准收载的杂质，其中还有3个超过鉴定限度的杂质(分别被命名为杂质1、杂质2和杂质3)，该3个杂质在现行版英国药典收载口服溶液质量标准中并未进行研究和提及，并且，采用英国药典收载的苯磺酸氨氯地平口服溶液质量标准对苯磺酸氨氯地平口服溶液进行分析时，所得到的谱图存在杂质2与主峰重合的现状，杂质2为苯磺酸氨氯地平的主要降解杂质之一。综上，现有主药为氨氯地平的药品尤其是苯磺酸氨氯地平口服溶液还存在：(1)生产工艺不够完美且产品稳定性较差，杂质(尤其是苯磺酸氨氯地平降解杂质)含量高，(2)现行版的质量标准无法准确且全面的对苯磺酸氨氯地平口服溶液中的杂质进行有效检测，给临床用药安全性带来隐患等问题。

3、发明人额外查阅了一些相关的文献，其发现：(1)关于生产工艺，现有文献记载的生产工艺投料顺序不合理容易导致杂质含量偏高且其产品质量质控时所监控的杂质种类少等问题。(2)关于有机杂质检测，现有相关文献中所记载的检测方法依然无法全面评估主药为氨氯地平的药品中的有机杂质，如：1)姜云霄,宋斌等人在“高效液相色谱法同时测定苯磺酸氨氯地平片中的13种杂质的含量”中记载的方法，存在主峰与杂质分离度不符合要求、杂质检出能力不足且干扰杂质检测的情况。2)petr gibala,michal douˇsa.identification and structure elucidation of a new degradation impurity inthe multi-component tablets of amlodipine besylate；文献中提到杂质2为高温降解杂质，但文献的分析方法只针对这一种杂质进行研究，无法准确全面控制药品中的所有的有机杂质。3)梁军,孙锦霞等人在“hplc法同时测定苯磺酸氨氯地平片中7个杂质的含量”中记载的方法，存在杂质研究种类少、分析方法专属性差、无法准确全面控制药品中所有有机杂质等问题。

4、综上，急需提供一种苯磺酸氨氯地平稳定性好、杂质含量低的苯磺酸氨氯地平组合物及其制备方法，以及一种能对苯磺酸氨氯地平组合物中有机杂质进行全面且有效检测的检测方法，以保障苯磺酸氨氯地平组合物的临床用药安全。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平组合物及其制备方法和有机杂质检测方法，本发明的苯磺酸氨氯地平组合物中苯磺酸氨氯地平稳定性好、杂质含量低，本发明的检测方法操作简单、专属性强、灵敏度高且耐用性和重复性良好。

2、本发明的目的通过以下技术方案来实现：

3、第一方面，本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平组合物，所述苯磺酸氨氯地平组合物中的杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％；其中，杂质1、杂质2、杂质3的分子结构分别如式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示，

4、

5、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

6、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

7、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

8、杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

9、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

10、杂质d不超过0.7％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

11、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

12、杂质d不超过0.6％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

13、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品中杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％，且成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

14、杂质f不超过0.5％、杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

15、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品中杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％，且成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

16、杂质f不超过0.5％、杂质d不超过0.7％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

17、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物成品中杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％，且成品在存放7天以上，优选为在存放30天以上，更优选为在存放180天以上，最优选为在有效期内，满足以下杂质限量：

18、杂质f不超过0.5％、杂质d不超过0.6％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

19、在本发明的一些实施方式中，所述杂质a、杂质b、杂质e、杂质g和杂质h属于工艺杂质，所述杂质d、杂质1、杂质2和杂质3属于降解杂质，所述杂质f既是工艺杂质也是降解杂质。杂质a、杂质b、杂质d、杂质e、杂质f、杂质g、杂质h、杂质1、杂质2和杂质3的信息如表2所示。

20、表2有机杂质信息汇总表

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24、在本发明的一些实施方式中，杂质d、杂质1、杂质2、杂质3均为苯磺酸氨氯地平的降解产物，随着苯磺酸氨氯地平组合物成品存放时间延长，苯磺酸氨氯地平组合物中可能会出现甚至是富集杂质d、杂质1、杂质2、杂质3。“所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放180天以上满足以下杂质限量：杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％”是指苯磺酸氨氯地平组合物成品在有效期内且存放180天以上，例如，存放至第180天、第190天、第200天、第250天、第300天时，在存放期间内的每天每时每刻，都满足杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。“存放180天以上”中“180天以上”表示第180天或超过180天且不超过有效期中的任意一天(例如，第190天、第200天、第250天、第300天)，当“180天以上”表示第200天时，“所述苯磺酸氨氯地平组合物成品在存放180天以上满足以下杂质限量：杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％”则表示当苯磺酸氨氯地平组合物成品距离生产日期第200天时，在这200天内的每天每时每刻，都满足杂质d不超过1.0％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。第一方面中“7天以上”和“30天以上”与“180天以上”的意思表示相似，仅时间不同，例如，当有效期为730天时，7天以上表示第7天、第8天、第9天、……、第730天中的任意一天，30天以上表示第30天、第31天、第32天、……、第730天中任意一天。

25、在本发明的一些实施方式中，以上所述存放的条件包括温度在0～100℃之间，优选为在0～60℃之间，更优选为在0～40℃之间，进一步优选为在10～30℃之间。

26、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物是指含苯磺酸氨氯地平的制剂，该制剂的活性成分可以仅为苯磺酸氨氯地平，也可以是苯磺酸氨氯地平和其他活性成分的复配物；另外，该制剂的剂型包括但不限于片剂、口服溶液、胶囊。

27、在本发明的一些实施方式中，一种苯磺酸氨氯地平口服溶液(以口服溶液形式存在的苯磺酸氨氯地平组合物)的处方包括：乙醇1～10wt％、丁基羟基苯甲醚0.01～0.05wt％、苯磺酸氨氯地平0.09～0.15wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇5～15wt％、香精0.005～0.020wt％；优选包括：乙醇4～6wt％、丁基羟基苯甲醚0.02～0.04wt％、苯磺酸氨氯地平0.10～0.12wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇10～13wt％、香精0.010～0.018wt％。

28、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平口服溶液的处方为：乙醇1～10wt％、丁基羟基苯甲醚0.01～0.05wt％、苯磺酸氨氯地平0.09～0.15wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇5～15wt％、香精0.005～0.020wt％；优选为：乙醇4～6wt％、丁基羟基苯甲醚0.02～0.04wt％、苯磺酸氨氯地平0.10～0.12wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇10～13wt％、香精0.010～0.018wt％；更优选为：乙醇5.51wt％、丁基羟基苯甲醚0.032wt％、苯磺酸氨氯地平0.11wt％、甘油83.20wt％、麦芽糖醇11.14wt％、香精0.015wt％。

29、在本发明的一些实施方式中，所述乙醇为无水乙醇。

30、在本发明的一些实施方式中，所述麦芽糖醇为液体麦芽糖醇。

31、在本发明的一些实施方式中，所述香精为药学上可接受的香精，包括薄荷香精和/或水果香精。

32、在本发明的一些实施方式中，所述水果香精包括水蜜桃香精、橙汁香精、黑莓香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、荔枝香精、芒果香精、柠檬香精等中一种以上。

33、第二方面，本发明提供了一种第一方面所述的苯磺酸氨氯地平组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：按乙醇、丁基羟基苯甲醚、苯磺酸氨氯地平、甘油、麦芽糖醇、香精的顺序将原料依次加入到反应器中混合，所述混合的温度在25～60℃之间，优选为在30～50℃之间，更优选为在30～40℃之间。

34、在本发明的一些实施方式中，所述混合在搅拌中进行。

35、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物的处方包括：乙醇1～10wt％、丁基羟基苯甲醚0.01～0.05wt％、苯磺酸氨氯地平0.09～0.15wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇5～15wt％、香精0.005～0.020wt％；优选包括：乙醇4～6wt％、丁基羟基苯甲醚0.02～0.04wt％、苯磺酸氨氯地平0.10～0.12wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇10～13wt％、香精0.010～0.018wt％。

36、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物的处方为：乙醇1～10wt％、丁基羟基苯甲醚0.01～0.05wt％、苯磺酸氨氯地平0.09～0.15wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇5～15wt％、香精0.005～0.020wt％；优选为：乙醇4～6wt％、丁基羟基苯甲醚0.02～0.04wt％、苯磺酸氨氯地平0.10～0.12wt％、甘油80～85wt％、麦芽糖醇10～13wt％、香精0.010～0.018wt％；更优选为：乙醇5.51wt％、丁基羟基苯甲醚0.032wt％、苯磺酸氨氯地平0.11wt％、甘油83.20wt％、麦芽糖醇11.14wt％、香精0.015wt％。

37、在本发明的一些实施方式中，所述乙醇为无水乙醇。

38、在本发明的一些实施方式中，所述麦芽糖醇为液体麦芽糖醇。

39、在本发明的一些实施方式中，所述香精为药学上可接受的香精，包括薄荷香精和/或水果香精。

40、在本发明的一些实施方式中，所述水果香精包括水蜜桃香精、橙汁香精、黑莓香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、荔枝香精、芒果香精、柠檬香精等中一种以上。

41、在本发明的一些实施方式中，所述制备方法还包括对混合得到的药液进行过滤。

42、在本发明的一些实施方式中，所述过滤使用孔径为20μm的滤膜进行；优选地，所述滤膜的材质为聚丙烯；和/或，所述过滤为将药液依次经过多组滤膜进行过滤，优选为3组，回收最终得到的滤液。

43、在本发明的一些实施方式中，在药液温度≤30℃时进行过滤。

44、在本发明的一些实施方式中，所述制备方法还包括对混合得到的药液，优选为经过滤后的药液(滤液)进行灌装。

45、在本发明的一些实施方式中，所述灌装包括将药液灌装至钠钙玻璃模制药瓶中；优选地，灌装过程中控制装量范围在160.0±5.0ml内。

46、第三方面，本发明提供了由第二方面所述的制备方法制备得到的苯磺酸氨氯地平组合物；优选地，所述苯磺酸氨氯地平组合物为苯磺酸氨氯地平口服溶液。

47、第四方面，本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平组合物中有机杂质的检测方法，所述检测方法采用高效液相色谱法，色谱条件包括：色谱柱为十八烷基键合硅胶色谱柱，流动相a为磷酸盐缓冲液、甲醇、乙腈的混合相，流动相a中磷酸盐缓冲液、甲醇、乙腈的体积比为(70～80):(12～18):(12～18)；流动相b为甲醇和乙腈的混合相，流动相b中甲醇和乙腈的体积比为(30～70):(70～30)；洗脱时间为90min，流动相a的梯度变化为由95％至5％，流动相b的梯度变化为由5％至95％。

48、在本发明的一些实施方式中，流动相a中磷酸盐缓冲液、甲醇、乙腈的体积比为75:12.5:12.5。

49、在本发明的一些实施方式中，流动相b中甲醇和乙腈的体积比为(40～60):(60～40)，优选为(45～55):(55～45)，更优选为50:50。

50、在本发明的一些实施方式中，采用表1的梯度洗脱程序进行梯度洗脱。

51、表1梯度洗脱程序

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53、在本发明的一些实施方式中，所述磷酸盐缓冲溶液的ph值为5.0～5.5；优选为5.3。

54、在本发明的一些实施方式中，使用碱性试剂调节磷酸盐缓冲溶液的ph值为5.0～5.5，其中所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或多种；优选地，所述碱性试剂为氢氧化钾，和/或，所述碱性试剂的浓度为0.5～1.0mol/l。

55、在本发明的一些实施方式中，所述磷酸盐缓冲溶液中的磷酸盐的浓度为20～50mmol/l；优选地，所述磷酸盐为磷酸钠盐和/或磷酸钾盐。

56、在本发明的一些实施方式中，所述的色谱条件还包括：流速为0.75～0.85ml/min；和/或，柱温为43～47℃，优选为45℃；和/或，检测波长为238nm；和/或，进样量为10～20μl。

57、在本发明的一些实施方式中，所述色谱柱的柱长为100mm，内径为4.6mm，粒径为2.6μm。

58、在本发明的一些实施方式中，所述色谱柱为kinetex c18 100a，100mm×4.6mm，2.6μm。

59、在本发明的一些实施方式中，所述有机杂质包括杂质a、杂质b、杂质d、杂质e、杂质f、杂质g、杂质h、杂质1、杂质2和杂质3中一种以上。

60、在本发明的一些实施方式中，所述苯磺酸氨氯地平组合物包括苯磺酸氨氯地平片和/或苯磺酸氨氯地平口服溶液。在一些具体实施例中，所述苯磺酸氨氯地平口服溶液为第一方面所述的苯磺酸氨氯地平口服溶液或由第二方面所述的制备方法制备得到的苯磺酸氨氯地平口服溶液。

61、在本发明的一些实施方式中，所述检测方法还包括制备供试品溶液的步骤。

62、在本发明的一些实施方式中，当苯磺酸氨氯地平组合物为苯磺酸氨氯地平片时，所述制备供试品溶液的步骤包括将苯磺酸氨氯地平片溶解于流动相a中；优选地，所述供试品溶液中苯磺酸氨氯地平片的浓度为0.8～1.5mg/ml。

63、在本发明的一些实施方式中，当苯磺酸氨氯地平组合物为苯磺酸氨氯地平口服溶液时，所述制备供试品溶液的步骤包括将苯磺酸氨氯地平口服溶液分散于流动相a中；优选地，所述供试品溶液中苯磺酸氨氯地平口服溶液的浓度为0.8～1.5mg/ml。

64、在本发明的一些实施方式中，所述检测方法还包括制备对照品溶液的步骤；优选地，所述制备对照品溶液的步骤包括将苯磺酸氨氯地平对照品溶于流动相a中；更优选地，所述对照品溶液中苯磺酸氨氯地平的浓度为0.7μg/ml。

65、在本发明的一些实施方式中，所述检测方法还包括制备阴性样品溶液的步骤；优选地，所述制备阴性样品溶液的步骤包括将阴性样品溶于流动相a中；更优选地，所述阴性样品溶液中阴性样品的浓度为0.8～1.5mg/ml。

66、第五方面，提供了第四方面所述的检测方法在控制苯磺酸氨氯地平组合物中有机杂质含量中的应用。

67、在本发明的一些实施方式中，所述有机杂质包括杂质a、杂质b、杂质d、杂质e、杂质f、杂质g、杂质h、杂质1、杂质2和杂质3中一种以上。

68、在本发明的一些实施方式中，所述应用包括控制苯磺酸氨氯地平组合物中的杂质1不超过0.2％和/或杂质2不超过0.5％和/或杂质3不超过0.5％。

69、在本发明的一些实施方式中，所述应用包括控制苯磺酸氨氯地平组合物中的杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质d不超过1.0％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

70、在本发明的一些实施方式中，所述应用包括控制苯磺酸氨氯地平组合物中的杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质d不超过0.7％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

71、在本发明的一些实施方式中，所述应用包括控制苯磺酸氨氯地平组合物中的杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质d不超过0.6％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

72、在本发明的一些实施方式中，所述应用包括控制苯磺酸氨氯地平口服溶液中的杂质a不超过0.2％、杂质b不超过0.2％、杂质d不超过0.6％、杂质e不超过0.5％、杂质f不超过0.5％、杂质g+杂质h不超过0.2％、杂质1不超过0.2％、杂质2不超过0.5％、杂质3不超过0.5％。

73、本发明的有益效果如下：

74、本发明的苯磺酸氨氯地平组合物中苯磺酸氨氯地平稳定性好、杂质含量低，而且制备方法简单，在治疗高血压和冠心病、心绞痛方面具有良好的应用前景。

75、本发明的检测方法操作简单、专属性强、灵敏度高且耐用性和重复性良好。当本发明的检测方法中条件均为优选条件时，采用本发明的检测方法，当苯磺酸氨氯地平组合物中存在多种有机杂质时，有机杂质能一次性被检测出来，尤其是当含有杂质1、杂质2或杂质3时，也能检测出来且检测结果准确；本发明的检测方法在控制苯磺酸氨氯地平组合物中有机杂质含量方面具有良好的应用前景。