用于植入到淋巴组织上的载药垫的制作方法

本公开涉及用于治疗癌症的药物释放植入物。

背景技术：

1、转移性癌症是癌细胞从原发肿瘤扩散到远处部位。淋巴系统在转移过程中起着关键作用，充当癌细胞在全身散布的通道。靶向淋巴系统提供了一种有前景的方法，以在转移性癌细胞形成继发性肿瘤之前拦截并清除它们。传统的全身性药物递送方法，例如化疗药物的静脉给药，在治疗淋巴转移方面存在若干局限性。特别是，药物向淋巴的渗透性差，在淋巴转移部位的药物浓度不足，以及在淋巴系统中的滞留时间有限。

2、为了解决全身性药物递送的缺陷，用于局部药物递送的植入物已被开发，其重点在于将药物递送至特定组织部位。然而，现有的药物递送植入物存在局限性，包括无法实现持续的淋巴药物浓度、与淋巴管结合不良、植入物迁移风险、药物有效载荷能力有限，以及缺乏针对淋巴环境的特定受控释放机制。

3、迫切需要能够将药物直接递送至淋巴系统的创新药物递送技术，以最大化其疗效并最小化全身毒性。特别地，仍然存在未满足的需求，即需要一种可植入的药物递送系统，其能够提供药物的受控长期释放、在淋巴系统内维持治疗性药物浓度、最小化全身药物暴露及相关毒性，并允许用于微创放置。

技术实现思路

1、本公开提供一种载药垫，其被施加到靶部位，并且药物从其中释放。所述药物可以是紫杉烷类化疗药物，例如紫杉醇、多西他赛、或卡巴他赛。可使用的其他药物包括专利文献us 2021/0077665（刘江等）中所列出的那些，该文献通过引用的方式并入本文。

2、所述载药垫具有大致扁平的外形，并且可具有任何合适的形状，例如圆形、椭圆形、方形、环形、三角形、矩形条带等。所述载药垫可具有任何合适的尺寸。例如，所述载药垫的厚度可为2-8 mm，并且在某些情况下为3-6 mm。所述载药垫的总质量可为10-50 mg或10-258 mg。其他范围也是可能的，例如≥10 mg。所述载药垫可以是柔性的，以便其能够贴合和粘附于植入的所述靶部位。

3、所述载药垫包括主体基质和由所述主体基质承载的药物颗粒。所述主体基质包括一种或多种可生物降解的聚合物。此类聚合物的实例包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）、聚乳酸（pla）、聚己内酯（pcl）、聚山梨酯、纤维素、壳聚糖、海藻酸盐、胶原蛋白、明胶等。可使用的可生物降解聚合物的其他实例列于专利文献us 2021/0077665（刘江等）中，该文献通过引用的方式并入本文。所述主体基质还可包括一种或多种其他赋形剂成分，例如填充剂、增溶剂、防腐剂、渗透增强剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂等。一种特定的赋形剂成分可以是聚山梨酯（例如tween系列表面活性剂材料）。可使用的赋形剂成分的其他实例列于专利文献us 2021/0077665（刘江等）中，该文献通过引用的方式并入本文。所述主体基质可占所述载药垫的30-75 wt%，并且在某些情况下为45-60 wt%。

4、所述药物颗粒包括所述药物（例如紫杉醇或多西他赛或卡巴他赛）。所述药物颗粒还包括一种或多种可生物降解的聚合物。所述药物颗粒还可包括一种或多种其他赋形剂成分。所述药物颗粒被嵌入或被分散在所述主体基质内。所述药物颗粒可具有适于被淋巴组织吸收的任何合适尺寸。在一些实施方式中，所述药物颗粒的尺寸范围为0.5-10 μm，在某些情况下为0.5-7 μm。在一些实施方式中，所述药物颗粒的尺寸范围为10-500 nm。

5、所述载药垫可包括任何治疗有效量的所述药物。所述药物可占所述载药垫的3-40wt%；在某些情况下为5-25 wt%；在某些情况下为1-15 wt%。所述载药垫中所含药物的总量可为≤12 mg，或≤8 mg，或≤6 mg，或≤5.5 mg。为了限定下限，所述载药垫中所含药物的量可为≥0.2 mg或≥0.5 mg或≥0.7 mg。因此，利用这些参数，所述载药垫中所含药物量的示例性范围包括以下：0.2-12 mg，0.5-8 mg，0.7-6 mg，或0.2-5.5 mg。

6、治疗方法。在另一方面，本公开是一种治疗癌症的方法。将所述载药垫植入到靶淋巴组织上。如本文所用，“淋巴组织”是指淋巴系统的一部分，例如淋巴结、淋巴管、或淋巴样组织。请注意，即使在手术移除淋巴结（留下淋巴结窝）的情况下，淋巴样组织或淋巴结旁组织仍可能留在该部位，其可作为本公开的靶淋巴组织。

7、可将一个或多个载药垫植入到所述靶淋巴组织上。所述载药垫以空间和时间上受控的方式释放药物。所述药物颗粒从所述载药垫中释放，并被淋巴管摄取，向区域性和远端的淋巴结引流。药物颗粒被截留在淋巴结中，因为它们的尺寸和组成（空间控制）。然后所述药物颗粒进一步崩解，在所述靶淋巴组织处释放药物有效载荷（时间控制）。通过所述载药垫给予患者的药物总量可在2-15 mg范围内；在某些情况下为2-11 mg；在某些情况下为3-9mg。在其他实施方式中，通过所述载药垫给予患者的药物总量可在1-60 mg范围内；在某些情况下为3-21 mg。这些剂量是通过对在比格犬中进行的胸膜内植入实验工作外推至人而计算得出的（参见下文）。剂量外推可根据不同的身体腔室而相应变化。所述载药垫可在治疗过程中根据患者所需剂量进行倍增（例如，在同一靶淋巴组织上植入多个载药垫，或将多个垫植入到不同淋巴组织上）。

8、所述载药垫可被施加到所述靶淋巴组织上，而无需缝线或胶水。所述载药垫可吸收水分并自粘附于靶部位。所述载药垫可以是可塑形的，以便其贴合于所述靶淋巴组织。

9、所述载药垫可在移除恶性肿瘤之前或期间作为外科手术过程的一部分植入。所述载药垫可在所述外科手术过程期间术中植入。所述外科手术过程可以是开放手术或微创手术（mis）。对于mis，手术通过内窥镜（例如腹腔镜、胸腔镜、或纵隔镜等）进行，并且所述载药垫通过手术端口或通道植入。所述外科手术过程可以是肿瘤切除手术或诊断性手术（例如探查、淋巴结活检等）。所述癌症可以具有来自原发肿瘤部位的淋巴转移。在此情况下，肿瘤切除手术可以是用于原发肿瘤和/或转移性或可疑淋巴结的切除。所述载药垫的所述靶淋巴组织可以是引流原发肿瘤的淋巴组织，或涉及肿瘤扩散至远处部位的淋巴组织（例如，腹腔内植入可靶向腹膜后和纵隔淋巴结；胸膜内植入可靶向同侧和对侧纵隔淋巴结）。所述载药垫可在淋巴结清扫术（手术移除淋巴结）或淋巴结取样之后施加。

10、植入所述载药垫的位置可以是存在淋巴组织的任何部位。实例包括腹腔内空间（例如用于卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肝胆癌、胰腺癌等）、腹内腔、胸膜内空间（例如用于肺癌、食管癌、纵隔肿瘤等）、腋窝空间（例如用于乳腺癌）、乳腺切除腔、盆腔（例如用于前列腺癌、膀胱癌等）、用于皮肤癌（例如黑色素瘤）的皮下空间，或其他解剖学或手术腔室（例如用于头颈癌）。在植入所述载药垫之后，其降解并从主体基质中释放药物颗粒。所述药物颗粒被靶淋巴组织摄取。所述治疗还可包括对所述载药垫的植入部位或吸收药物颗粒的淋巴组织施加放射治疗。所述治疗还可包括给予全身性治疗。

11、所述载药垫可粘附于靶淋巴组织。所述载药垫的所述主体基质的降解促进药物颗粒的释放。所述载药垫被设计为在植入后缓慢降解。例如，所述载药垫的≥90%的质量可在植入后75天时降解掉。在其他实例中，所述载药垫的≥90%的质量可在植入后45、90、120或150天时降解掉。

12、从所述载药垫释放的药物相对较少地进入患者的全身循环。植入所述载药垫后的最高血浆药物浓度（例如72小时后）可为≤15 ng/ml，或≤10 ng/ml。靶淋巴组织周围组织（例如周围动脉）中的药物量可比靶淋巴组织中的量少2-10倍。