基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法

本技术涉及生物信息学、计算生物学和代谢工程领域，具体地，涉及一种基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法。

背景技术：

1、基因组尺度代谢网络模型（genome-scale metabolic models，gems）通过基因组注释、生化反应知识和化学计量约束描述细胞内代谢过程，被广泛用于通量平衡分析、代谢工程设计、微生物发酵能力预测以及系统生物学研究。gem的预测能力高度依赖反应网络的完整性。对于新测序、非模式或注释信息不足的微生物，自动重建得到的草图gem常常缺失关键反应，从而导致通量中断、目标代谢物不可生成或表型预测失真。

2、现有填隙方法通常依赖预设生物量目标、培养基假设、表型测量或专家人工检查。近年来，基于图神经网络或超图学习的代谢网络填隙方法开始将该问题转化为候选反应排序或超边预测问题，降低了对实验数据的依赖。然而，许多图或超图神经网络方法仍存在两个不足：其一，局部消息传递容易在高连接度代谢物附近造成表示平滑，使货币代谢物和通路特异代谢物的功能差异被削弱；其二，不少方法将反应视为无序代谢物集合，忽略底物和产物在反应中的相反角色，导致反应方向性信息丢失。

3、经过对现有技术的文献检索发现，公开号为cn116665764a的中国专利，提出一种预测代谢网络中的缺失反应的方法，以代谢网络的拓扑结构为基础，利用公开数据库中的代谢反应信息和生物网络数据来预测代谢网络中缺失的反应，为预测和补全代谢网络中的缺失反应提供了一种更通用、准确且具有拓展性的解决方案。然而上述方法未考虑底物和产物在反应中的相反角色，容易导致预测失真。

4、因此，需要一种能够利用代谢网络全局上下文、同时保留符号化学计量方向性的自动化代谢网络填隙方法及代谢调控方法，以提高候选反应排序、模型补全和下游发酵表型预测的准确性。

技术实现思路

1、针对现有技术中的缺陷，本技术的目的是提供一种基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法。

2、根据本技术的第一个方面，提供一种基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法，包括：

3、获取待填隙的gem的代谢物及已知反应数据，构建化学计量矩阵及二值关联矩阵；获取包含若干候选反应的通用反应库；

4、基于所述化学计量矩阵及二值关联矩阵，获取代谢物的结构先验表示；

5、将所述结构先验表示输入基于全局自注意力机制的transformer编码器中，输出包含上下文关联的代谢物精炼表示；

6、基于所述代谢物精炼表示构建代谢物精炼表示矩阵，针对通用反应库中的各候选反应，基于所述候选反应中底物和产物的组成对所述代谢物精炼表示矩阵进行有向池化聚合，得到各候选反应的填隙预测评分；

7、根据所述填隙预测评分选取若干所述候选反应，利用选出的候选反应对待填隙的gem进行填隙处理，得到填隙后的gem；

8、利用所述填隙后的gem执行通量平衡分析，根据通量平衡分析结果生成候选调控靶点列表。

9、可选地，所述获取待填隙的gem的代谢物及已知反应数据，构建化学计量矩阵及二值关联矩阵，包括：

10、获取待填隙的基因组尺度代谢网络模型中的代谢物集合和已知反应数据；

11、基于所述代谢物集合和已知反应数据，构建二值关联矩阵和化学计量矩阵；所述二值关联矩阵用于表征所述代谢物集合中的代谢物与所述已知反应数据中的反应之间的拓扑关联关系；所述化学计量矩阵包含各个代谢物在所述已知反应数据中对应的化学计量系数。

12、可选地，所述基于所述化学计量矩阵及二值关联矩阵，获取代谢物的结构先验表示，包括：

13、基于所述二值关联矩阵计算代谢物共现矩阵；

14、利用所述代谢物共现矩阵构建代谢物共现图，计算所述代谢物共现图的归一化图拉普拉斯矩阵，并提取拉普拉斯位置编码；

15、在所述代谢物共现图的转移矩阵上提取随机游走编码；

16、提取代谢物的标识符，根据所述代谢物的标识符中的区室后缀生成区室编码；

17、基于化学计量矩阵，统计各代谢物参与的反应数量生成度编码，并分析各代谢物在反应中的消耗与生成状态生成死端编码；

18、将所述拉普拉斯位置编码、所述随机游走编码、所述区室编码、所述度编码和所述死端编码进行特征融合，得到代谢物的结构先验表示。

19、可选地，所述transformer编码器包括多头自注意力层、残差连接层、层归一化模块和前馈神经网络，其中：

20、通过所述多头自注意力层对所述结构先验表示进行多头自注意力计算，提取各个所述代谢物之间的全局依赖关系，输出注意力特征表示；

21、通过所述残差连接层将各代谢物的所述结构先验表示与所述注意力特征表示进行叠加融合；并通过所述层归一化模块对叠加融合后的特征进行归一化处理，得到中间特征；

22、通过所述前馈神经网络对所述中间特征进行非线性映射变换，输出包含上下文关联的各代谢物的代谢物精炼表示。

23、可选地，所述基于所述代谢物精炼表示构建代谢物精炼表示矩阵，针对通用反应库中的各候选反应，基于所述候选反应中底物和产物的组成对所述代谢物精炼表示矩阵进行有向池化聚合，得到各候选反应的填隙预测评分，包括：

24、将各代谢物对应的代谢物精炼表示按照所述代谢物在化学计量矩阵中的排列顺序依次排列，得到代谢物精炼表示矩阵；

25、针对通用反应库中的各候选反应，确定各所述候选反应对应的化学计量向量；

26、分离出所述候选反应对应的化学计量向量中的负项和正项，以分离出的所述负项作为底物分配向量，所述正项作为产物分配向量；将所述底物分配向量和所述产物分配向量分别进行归一化；

27、利用归一化后的所述底物分配向量对所述代谢物精炼表示矩阵进行加权池化，得到底物特征表示；利用归一化后的所述产物分配向量对所述代谢物精炼表示矩阵进行加权池化，得到产物特征表示；

28、采用两个不同的权重矩阵分别对所述底物特征表示和所述产物特征表示进行加权变换并融合，得到反应级特征向量；

29、对所述反应级特征向量进行打分，得到各所述候选反应的填隙预测评分。

30、可选地，所述根据所述填隙预测评分选取若干所述候选反应，利用选出的候选反应对待填隙的gem进行填隙处理，得到填隙后的gem，包括：

31、按照所述填隙预测评分对所有候选反应进行降序排序，选取排序后的前预设数量个候选反应作为目标反应；

32、将所述目标反应添加至所述待填隙的gem中，得到填隙后的gem。

33、可选地，所述通量平衡分析至少包括微生物发酵表型预测、代谢通路补全分析和菌株性能评估中的一种。

34、根据本技术的第二个方面，提供一种基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控系统，包括：

35、数据初始化模块，用于获取待填隙的gem的代谢物及已知反应数据，构建化学计量矩阵及二值关联矩阵；获取包含若干候选反应的通用反应库；

36、结构先验提取模块，用于基于所述化学计量矩阵及二值关联矩阵，获取代谢物的结构先验表示；

37、上下文编码模块，用于将所述结构先验表示输入基于全局自注意力机制的transformer编码器中，输出包含上下文关联的代谢物精炼表示；

38、有向打分模块，用于基于所述代谢物精炼表示构建代谢物精炼表示矩阵，针对通用反应库中的各候选反应，基于所述候选反应中底物和产物的组成对所述代谢物精炼表示矩阵进行有向池化聚合，得到各候选反应的填隙预测评分；

39、网络补全模块，用于根据所述填隙预测评分选取若干所述候选反应，利用选出的候选反应对待填隙的gem进行填隙处理，得到填隙后的gem；

40、分析调控模块，用于利用所述填隙后的gem执行通量平衡分析，根据通量平衡分析结果生成候选调控靶点列表。

41、根据本技术的第三个方面，提供一种非临时性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如本技术第一个方面的基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法的步骤。

42、根据本技术的第四个方面，提供一种电子设备，包括：

43、至少一个存储器，用于存储程序指令；

44、至少一个处理器，用于调用所述存储器中存储的程序指令，按照获得的程序指令执行如本技术第一个方面的基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法的步骤。

45、本技术提供的一种基于填隙后的基因组尺度代谢网络模型的代谢调控方法，结构先验表示输入transformer编码器中，通过引入全局自注意力机制，能够有效缓解基因组尺度代谢网络模型中传统局部消息传递机制引发的信息过度平滑问题，增强填隙预测评分对基因组尺度代谢网络模型中全局关联关系的表示能力；通过对底物和产物进行有向池化聚合，可保留反应方向性，避免反应方向性信息丢失；基于填隙预测评分选取合适的候选反应，能够提高基因组尺度代谢网络模型分析预测的准确性。本技术方法能够利用gem内部结构和通用反应库进行gem补全，提升gem分析预测的准确性，进而生成针对目标微生物的精准代谢调控策略。

46、由附加特征带来的其他技术效果将在相应的实施例中进一步阐述。