一种超声驱动治疗手足综合征伤口修复的多功能纳米水凝胶及其应用

本技术属于医用生物材料，具体涉及一种超声驱动治疗手足综合征伤口修复的多功能纳米水凝胶及其应用。

背景技术：

1、手足综合征是肿瘤患者在接受化疗药物（卡培他滨、阿霉素等）或靶向药物（舒尼替尼、索拉非尼等）治疗过程中常见的皮肤毒性反应，在手掌和足底出现红斑、肿胀、疼痛、脱屑、水疱、溃烂等症状。其发生与药物在肢端皮肤局部蓄积、炎症因子释放、氧化应激增强、皮肤屏障功能受损密切相关。虽没有生命危险，但严重影响患者生活质量，导致病人不能从事正常工作和日常活动。目前缓解手足综合征的有效方法是降低抗肿瘤药物剂量、延长给药周期、甚至停药，但会影响整体肿瘤治疗效果。其他措施包括局部冷却、维生素b6、皮质激素等，尚未达到满意疗效。

2、气体治疗作为一种新兴治疗策略，具有分子量小、组织渗透性强、扩散速度快、生物安全性高等优势。其中，氢气因其选择性抗氧化、抗炎和细胞保护作用，在皮肤损伤修复中显示出良好的应用潜力。然而，传统氢气水或吸入式给药方式存在稳定性差、局部滞留时间短、给药方式受限等问题，难以满足手足综合征局部持续治疗的需求。

3、因此，改善传统气体给药方式，调控局部炎症和氧化应激微环境，促进皮肤屏障修复，开发一种有效治疗手足综合征的功能性敷料具有重要临床意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本技术的目的在于提供一种超声驱动治疗手足综合征伤口修复的多功能纳米水凝胶及其应用，本技术提供的多功能纳米水凝胶通过氢气的持续性递送，发挥优异的抗氧、抗氧化、促血管生成的功效，有效促进手足综合征伤口修复。

2、为达到此发明目的，本技术采用以下技术方案：

3、第一方面，本技术提供一种超声驱动治疗手足综合征伤口修复的多功能纳米水凝胶，所述多功能纳米水凝胶由前驱体溶液进行交联得到；所述前驱体溶液包括金属有机框架（简记为mof）、苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化明胶（简记为gelma-pba）和溶剂；所述金属有机框架具有2,5-吡嗪二甲酸、铁离子和钴离子组装形成的三维骨架结构。

4、本技术中，2,5-吡嗪二甲酸、铁离子和钴离子组装形成的mof具有结构可调、孔隙率高、超声响应性等特点，能够在超声刺激下产生氢气，实现气体治疗。超声空化产生的冲击波、微射流和周期性压力会使mof晶格、纳米片发生形变，进而形成瞬态极化电场，促进电子-空穴分离。富集的电子将水或质子还原为氢气，空穴则参与水氧化。mof的多孔结构和活性位点还能进一步增强水分子吸附、质子传递和析氢反应。

5、本技术中，gelma-pba形成的三维凝胶网络作为氢气的递送介质，避免mof直接应用于创面时，存在保湿性不足、稳定性有限、潜在金属离子释放等风险。

6、本技术提供的多功能纳米水凝胶能够在超声刺激下产生氢气，发挥抗炎、抗氧化、促血管生成等作用；力学性能优异，具有稳定的三维多孔结构，实现氢气治疗的持续性递送，延长局部滞留时间，稳定性高，有效促进手足综合征伤口修复。

7、在一些/一种实施方式中，所述金属有机框架由包括如下步骤的方法制备得到：2,5-吡嗪二甲酸和铁离子于有机溶剂中混合，进行反应1；之后与钴离子混合，进行反应2；随后转移至密闭容器中，进行反应3；反应结束后，离心收集沉淀，得到所述金属有机框架。

8、在一些/一种实施方式中，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。

9、在一些/一种实施方式中，所述2,5-吡嗪二甲酸、铁离子和钴离子的摩尔比为(1~2):(1~3):(0.1~0.5)。

10、(1~2)中的具体点值可以为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2等。

11、(1~3)中的具体点值可以为1、1.2、1.5、1.7、2、2.3、2.5、2.8、3等。

12、(0.1~0.5)中的具体点值可以为0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5等。

13、在一些/一种实施方式中，所述反应1的温度为20~30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等；时间为20~40 min，例如可以为20min、22 min、25 min、27 min、30 min、33 min、35 min、38 min、40 min等。

14、在一些/一种实施方式中，所述反应2的温度为20~30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等；时间为20~40 min，例如可以为20min、22 min、25 min、27 min、30 min、33 min、35 min、38 min、40 min等。

15、在一些/一种实施方式中，所述反应3的温度为140~160℃，例如可以为140℃、142℃、145℃、147℃、150℃、153℃、155℃、158℃、160℃等；时间为10~14 h，例如可以为10 h、10.5 h、11 h、11.5 h、12 h、12.5 h、13 h、13.5 h、14 h等。

16、在一些/一种实施方式中，所述苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化明胶由包括如下步骤的方法制备得到：甲基丙烯酰化明胶、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简记为edc）和n-羟基琥珀酰亚胺（简记为nhs）于缓冲液中混合，进行羧基活化；之后与4-氨基苯硼酸（简记为4-apba）混合，进行反应；反应结束后，得到所述苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化明胶。

17、本技术中，gelma-pba的来源方式不局限于上述制备方法。自制的gelma-pba（明胶先甲基丙烯酰化再接枝苯硼酸，或者，明胶先接枝苯硼酸再甲基丙烯酰化）、市售的gelma-pba均适用于本技术。

18、在一些/一种实施方式中，所述缓冲液为mes缓冲液。

19、在一些/一种实施方式中，所述mes缓冲液的浓度为0.05~0.15 m，例如可以为0.05m、0.06 m、0.07 m、0.08 m、0.09 m、0.10 m、0.11 m、0.12 m、0.13 m、0.14 m、0.15 m等；ph为5.5~6.0，例如可以为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0等。

20、在一些/一种实施方式中，所述甲基丙烯酰化明胶中羧基与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺、4-氨基苯硼酸的摩尔比为(0.5~1.5):(3~7):(8~12):(3~7)。

21、(0.5~1.5)中的具体点值可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等。

22、第一个(3~7)中的具体点值可以为3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7等。

23、(8~12)中的具体点值可以为8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12等。

24、第二个(3~7)中的具体点值可以为3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7等。

25、在一些/一种实施方式中，所述羧基活化的温度为40~50℃，例如可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃；时间为0.5~1.5 h，例如可以为0.5h、0.6 h、0.7 h、0.8 h、0.9 h、1.0 h、1.1 h、1.2 h、1.3 h、1.4 h、1.5 h等。

26、在一些/一种实施方式中，所述反应的ph为5.5~6.0，例如可以为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0等；温度为20~30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等；时间为10~14 h，例如可以为10 h、10.5 h、11 h、11.5 h、12 h、12.5h、13 h、13.5 h、14 h等。

27、在一些/一种实施方式中，所述溶剂包括水或磷酸盐缓冲液。

28、在一些/一种实施方式中，所述金属有机框架在前驱体溶液中的浓度为10~30 mg/ml，例如可以为10 mg/ml、12 mg/ml、15 mg/ml、17 mg/ml、20 mg/ml、23 mg/ml、25 mg/ml、28 mg/ml、30 mg/ml等。

29、在一些/一种实施方式中，所述苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化明胶在前驱体溶液中的浓度为50~100 mg/ml，例如可以为50 mg/ml、55 mg/ml、60 mg/ml、65 mg/ml、70 mg/ml、75 mg/ml、80 mg/ml、85 mg/ml、90 mg/ml、95 mg/ml、100 mg/ml等。

30、在一些/一种实施方式中，所述多功能纳米水凝胶通过超声驱动产生氢气。

31、在一些/一种实施方式中，所述超声的功率密度为1~5 w/cm2，例如可以为1 w/cm2、1.5 w/cm2、2 w/cm2、2.5 w/cm2、3 w/cm2、3.5 w/cm2、4 w/cm2、4.5 w/cm2、5 w/cm2等；时间为1~10 min，例如可以为1 min、2 min、3 min、4 min、5 min、6 min、7 min、8 min、9 min、10min等。

32、在一些/一种实施方式中，所述多功能纳米水凝胶由前驱体溶液进行温度交联得到；和/或，所述多功能纳米水凝胶由前驱体溶液中添加光引发剂进行光交联得到。

33、本技术提供的多功能纳米水凝胶具有温度响应性，在不超过28℃时为凝胶态，形成三维交联网络，利于氢气递送。

34、本技术提供的多功能纳米水凝胶还可以通过添加引发剂，光交联实现凝胶化。

35、在一些/一种实施方式中，所述温度交联的温度不超过28℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃等。

36、甲基丙烯酰化明胶（简记为gelma）的高分子链具有可逆螺旋卷曲转变的效果，通过氢键和部分三股螺旋重组形成临时物理交联点，接枝苯硼酸基团（简记为pba）后，引入刚性苯环和硼酸基，产生空间位阻，重新分配链间氢键，调控三股螺旋重组和热凝胶转变温度。

37、在一些/一种实施方式中，所述光交联的波长为320~410 nm，例如可以为320 nm、330 nm、340 nm、350 nm、360 nm、370 nm、380 nm、390 nm、400 nm、410 nm等；时间为5~60s，例如可以为5 s、10 s、15 s、20 s、25 s、30 s、35 s、40 s、45 s、50 s、55 s、60 s等。

38、在一些/一种实施方式中，所述光引发剂在前驱体溶液中的浓度为1~5 mg/ml，例如可以为1 mg/ml、1.5 mg/ml、2 mg/ml、2.5 mg/ml、3 mg/ml、3.5 mg/ml、4 mg/ml、4.5 mg/ml、5 mg/ml等。

39、上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

40、在一些/一种实施方式中，所述光引发剂包括苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂（简记为lap）、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（简记为irgacure 2959）或2,2’-偶氮双(2-甲基-n-(2-羟基乙基)丙酰胺)（简记为va-086）中的任意一种或至少两种的组合。

41、第二方面，本技术提供如第一方面所述的多功能纳米水凝胶在制备手足综合征伤口修复敷料中的应用。

42、与现有技术相比，本技术具备以下有益效果：

43、本技术提供的多功能纳米水凝胶能够在超声刺激下产生氢气，发挥抗炎、抗氧化、促血管生成等作用；力学性能优异，具有稳定的三维多孔结构，实现氢气治疗的持续性递送，延长局部滞留时间，稳定性高，有效促进手足综合征伤口修复。